Tratamiento farmacologico

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES

FARMACOLÓGICAS.

Dr. Sebastià Videla1, Dra. Maria Victòria Ribera2

1Farmacòleg Clínic. Vocal de Societat Catalana de Dolor 2Cap de la Unitat de Dolor. Hospital Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona. Vocal

de Societat Catalana de Dolor.

Los objetivos docentes de la clase son repasar:

1. los fármacos analgésicos no opioides [paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos

(AINEs), ciertos antidepresivos y ciertos anticonvulsivantes] utilizados en el tratamiento del

dolor,

2. los conceptos de interacción farmacológica,

3. las interacciones farmacológicas más frecuentes en las que los analgésicos no opioides están

implicados.

Nota: Este documento pretende ser unos apuntes. Estos apuntes se han de completar con las

lecturas recomendadas.

ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 2/39

Índice: página

Introducción............................................................................................................................. 3 1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS............................................................................ 3

1.1 Clasificación de los AINEs ..................................................................................... 4 1.2 Mecanismo de acción ........................................................................................... 5

Enzima cicloxigenasa ...................................................................................... 5 1.3 Farmacocinética de los AINEs (generalidades) .................................................... 6 1.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico ............................................... 6 1.5 Actividad analgésica de los AINEs ........................................................................ 7 1.6 Reacciones adversas ............................................................................................. 8

2. ANTIDEPRESIVOS Y ANTICONVULSIVANTES CON ACCIÓN ANALGÉSICA....................... 10

2.1 Clasificación ........................................................................................................ 10 2.2 Mecanismo de acción ........................................................................................ 11 2.3 Farmacocinética (generalidades) ...................................................................... 12 2.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico ............................................. 14 2.5 Actividad analgésica ........................................................................................... 15 2.6 Reacciones adversas ........................................................................................... 15

3. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ........................................................................... 17

3.1 Conceptos generales: 3.1.1 Interacción farmacológica ........................................................................ 17 3.1.2 Tipos de interacciones farmacológicas: farmacéutica,

farmacocinética o farmacodinámica ................................................... 17 3.1.3 Efecto placebo / efecto nocebo................................................................ 18 3.1.4 Efecto deseable / efectos indeseables ................................................. 21

Efecto principal ................................................................................... 22 Efecto colateral................................................................................... 22 Efecto secundario ............................................................................... 22 Efecto indeseable................................................................................ 22 Reacción adversa ................................................................................ 22 Reacción adversa grave....................................................................... 23 Reacción adversa inesperada .............................................................. 23 Acontecimiento adverso ..................................................................... 23

3.1.5 Evaluación de causalidad de una reacción adversa................................. 23

3.2 Interacciones farmacológicas de los AINEs.................................................... 25 3.2.1 AINE no selectivos .............................................................................. 25 3.2.2 AINE selectivos (coxib) ........................................................................ 27 3.2.3 Paracetamol ....................................................................................... 30 3.2.4 Pirazolonas ......................................................................................... 31

3.3 Interacciones farmacológicas de los antidepresivos y anticonvulsivantes con acción analgésica ................................................................................... 32

3.3.1 Fármacos antidepresivos ..................................................................... 32 3.3.2 Fármacos antiepilépticos ..................................................................... 35

Referencias (Lecturas recomendadas) ............................................................................ 39


Introducción

Actualmente, la base farmacológica del tratamiento analgésico está constituida por el

paracetamol, el metamizol, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ciertos

antidepresivos, ciertos anticonvulsivantes y los opiáceos.

La eficacia analgésica de algunos antidepresivos (amitriptilina, duloxetina) o de algunos

anticonvulsivantes (carbamazepina, topiramato, gabapentina y pregabalina) ha sido

demostrada en ensayos clínicos y aceptada en sus fichas técnicas, si bien su uso farmacológico

primario no es como fármaco analgésico. A pesar de haberse convertido en analgésicos de

puro derecho, aún hay quien los clasifica como tratamientos analgésicos coadyuvantes.

Los tratamientos coadyuvantes en analgesia se utilizan para mejorar el control del dolor por

parte de los analgésicos. Se entiende como tratamiento coadyuvante aquel fármaco o terapia

no farmacológica sin evidencias de una acción analgésica propia (o no demostrada) que co‐

administrado con los analgésicos contribuye a disminuir el dolor por otros mecanismos (ej.:

corticoides...) o a mejorar la calidad de vida (ej. laxantes, rehabilitación…).

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen uno de los grupos de medicamentos

más prescritos. Además, se trata del grupo de fármacos más consumido como automedicación

en nuestro estado.

1.1 Clasificación de los AINEs

Bajo el término de AINE se agrupan una serie de fármacos que pertenecen a diferentes

familias químicas pero que comparten:

1) el mecanismo de acción: inhibición de la enzima cicloxigenasa;

2) las acciones farmacológicas con interés terapéutico: analgésica, antipirética y

antiinflamatoria. Su eficacia relativa para cada una de estas acciones puede variar entre

AINEs, es decir, un fármaco AINE concreto puede mostrar más actividad analgésica que

antiinflamatoria o viceversa; y

3) una actividad analgésica de intensidad leve o moderada, alcanzando un techo analgésico

claramente inferior al de los analgésicos opioides.


La siguiente tabla muestra una clasificación de los diferentes AINEs disponibles en el mercado. Se ha incluido el paracetamol# aunque carece de acción antiinflamatoria.

AINES: clasificación, dosis, duración y efecto analgésico.

Grupo farmacológico Fármaco

Dosis

vo (mg)

Duración

(h)

Efecto

analgésico

ÁCIDOS

Acético

Fenilacético Diclofenaco 25‐75 6‐8 +++

Indolacético Indometacina 25‐76 6‐8 +++

Pirrolacético Ketorolaco 15‐30 4‐6 +++?

Antranílico Ácido mefenámico 500 6‐8 ++

Enólicos

Oxicams Piroxicam 10‐20 12‐24 +++

Pirazolidindionas Fenibutazona 100‐200 6‐8 ++

Pirazolonas Metamizol o Dipirona 300‐600 6‐8 ?

Propiónico

Ibuprofeno 200‐800 8‐12 +++

Naproxeno 250‐500 8‐12 +++

Ketoprofeno 50‐100 6‐8 ++

Salicílico Aspirina 325‐1000 4‐6 +++

NO ÁCIDOS

Paraaminofenoles Paracetamol# 325‐1000 4‐6 +++

INHIBIDORES DE LA COX‐2

Metilsulfonilfenilo Etoricoxib 30‐40 6‐8 ++

Sulfonamida Celecoxib 200‐400 6‐8 +

Sulfonilpropanamida Parecoxib 40‐80* 6‐12 +++

*por via iv


1.2 Mecanismo de acción

Tal como se ha comentado, tanto las acciones terapéuticas como los efectos adversos derivan

de la inhibición de las cicloxigenasas (COX) del ácido araquidónico. Este enzima convierte el

ácido araquidónico de las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales

se transforman en prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina. Por lo tanto, la inhibición de

la COX se traduce en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxano A2 (TXA2)

y prostaciclina (PGI2).

Todos los AINE se unen a las COX de forma reversible, excepto el ácido acetilsalicílico (AAS,

aspirina) que se une a las COX de forma covalente e irreversible.

Enzima cicloxigenasa. Se han descrito 2 isoformas (distintas formas de la misma proteína que

difieren en la secuencia de aminoácidos) de la enzima cicloxigenasa: la COX‐1 y la COX‐2, y está

en discusión la existencia de una tercera isoforma, la COX‐3.

La COX‐1 es constitutiva en todos los tejidos, responsable de los efectos fisiológicos

especialmente en riñón y tubo gastrointestinal. Participa en la producción de

prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del

epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de

neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular.

La COX‐1 tiene como función la regulación de la proliferación de las células normales o

neoplásicamente transformadas.

La COX‐2 se expresa tras un insulto inflamatorio, aunque es constitutiva en SNC y riñón.

Diversos mediadores pro‐inflamatorios (interferón, factor de necrosis tumoral‐α,

interleucina‐1, factores de crecimiento, etc.) inducen la expresión de COX‐2 en diversas

células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y

osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón,

pulmón y ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos).

Tiene como función mediar en los procesos de inflamación.

La COX3, isoforma de la COX1, se ha observado una abundante expresión del RNA mensajero

de la misma en el córtex cerebral y el corazón en humanos. La inhibición de esta isoforma

podría estar relacionada con el efecto antipirético de muchos AINEs. Se ha hipotetizado


que AINEs con efecto analgésico en el sistema nervioso central pero que aún

desconocemos como actúan, como el paracetamol y el metamizol, podrían ejercer su

efecto antipirético y analgésico por inhibición de esta enzima. El paracetamol se incluye

entre los AINE, a pesar de su poca acción antiinflamatoria.

El AINE prototipo es el ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina). La mayoría de los AINEs

actualmente disponibles en el mercado inhiben (a concentraciones terapéuticas) de manera no

selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la

actividad enzimática de la COX‐1. Los inhibidores selectivos de la COX‐2 (también conocidos

como COXIBs) disponibles no presentan una selectividad total, es decir, muestran cierta

selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX‐2 frente a la COX‐1.

1.3 Farmacocinética de los AINEs (generalidades)

Se absorben casi completamente por vía oral.

Son escasamente afectados por el primer paso hepático, aunque posteriormente son

intensamente metabolizados.

Se fijan en proporción elevada a las proteínas y presentan bajos volúmenes de

distribución.

Su eliminación es fundamentalmente renal.

1.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico

1) Acción ANALGÉSICA:

A nivel periférico: tras un traumatismo o inflamación se liberan prostaglandinas. Éstas

aumentan la sensibilidad de los nociceptores a través de la activación de los canales

iónicos (canales de sodio Na,1.8 o Na,1.9) o del receptor TRPV1 (capsaicina). Los AINEs, al

inhibir la síntesis de prostaglandinas, impiden la sensibilización de los nociceptores.

Además, contribuyen a disminuir la cascada de producción y liberación de sustancias que

también pueden sensibilizar o activar directamente los nociceptores (histamina,

bradicinina).

A nivel central: han sido propuestos diferentes mecanismos de acción analgésica a nivel

central. Entre ellos merece la pena destacar la transmisión glicinérgica de carácter

inhibidor y las lipoxinas (mediadores lipídicos). La transmisión glicinérgica de carácter

inhibidor puede ser bloqueada por la PGE2, causando un estado de hiperexcitabilidad. La

inhibición de esta prostaglandina revierte el estado de hiperexcitabilidad. Por otro lado,


ciertas lipoxinas al actuar sobre la microglia tienen un efecto antihiperalgésico. La AAS es

capaz de generar estas lipoxinas.

2) Acción ANTIPIRÉTICA: se utiliza el AAS, el paracetamol, el metamizol y la indometacina

(fiebre tumoral). La fiebre se produce cuando los pirógenos (citocinas, toxinas, etc.)

provocan la síntesis de prostaglandinas en regiones hipotalámicas especificas. El efecto

antipirético se debe a la inhibición de estas prostaglandinas.

3) Acción ANTIINTLAMATORIA: no se conoce bien el mecanismo, podrían actuar sobre diversos

mediadores.

4) Acción ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA: solo es significativa en el caso del AAS, que acetila

irreversiblemente la COX‐1 plaquetaria e impide la formación del TXA2, que es un

mediador importante de la agregación plaquetaria. Son suficientes dosis de 325 mg cada

72 horas o 80‐125 mg al día.

5) Acción URICOSÚRICA: es consecuencia de la inhibición competitiva (comparten un mismo

sistema) del transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial.

Sólo ocurre con determinados AINEs (dosis elevadas de salicilatos, fenilbutazona v

diclofenaco).

1.5 Actividad analgésica de los AINEs

1. A dosis terapéuticas, Indicados para dolores inflamatorios agudos de intensidad leve o

moderada como los dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas de diversa

etiología, dismenorreas.

2. A dosis elevadas, han demostrado tener eficacia en dolores post‐quirúrgicos, post‐

traumáticos, en cólicos renales, y en las etapas iniciales de los dolores oncológicos

(especialmente dolores en metástasis óseas).

3. Techo analgésico claramente inferior al de los analgésicos opioides (dolores de intensidad

moderada o severa).

4. No altera los umbrales de percepción del dolor nociceptivo, aquel que nos permite

reaccionar ante un estímulo lesivo agudo.

Asimismo, no se debe descuidar que la actividad analgésica de los AINEs y de sus efectos

adversos también está relacionada con:

Su selectividad por una u otra COX.

Su concentración plasmática y semivida.

Variabilidad genética de las COX.


Variabilidad de los enzimas metabolizadotes de los AINEs.

Interacciones con otros fármacos.

Características del paciente.

1.6 Reacciones adversas

1) GASTROINTESTINALES. El mecanismo es doble: local y sistémico, al disminuir el flujo

sanguíneo mucoso por inhibición de prostaglandinas vasodilatadoras. La gastroenteropatía

por AINE puede presentarse independientemente de la vía de administración.

Ocurre principalmente en ancianos.

Son frecuentes los efectos adversas menores (30‐40%): pirosis, dispepsia, gastritis,

epigastralgia, diarrea, estreñimiento. Producen lesiones agudas y crónicas de la mucosa

gástrica (15%) a duodenal (5%), induciendo erosiones y úlceras objetivadas por

endoscopia.

La frecuencia de complicaciones hemorrágicas y/o perforaciones se estima en 1‐1,5%. El

riesgo aumenta si se asocian corticoides a anticoagulantes.

El ibuprofeno, el diclofenaco y el meloxicam son los menos gastrolesivos; el AAS, el

sulindaco, el naproxeno y Ia indometacina se sitúan en un nivel intermedio; el ketorolaco,

el ketoprofeno y el piroxicam son los más gastrolesivos.

La prevención de las lesiones mucosas se debe hacer en grupos de riesgo y se suele hacer

con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol).

2) RENALES.

Toxicidad aguda: en situaciones de compromiso de la perfusión renal, se produce un aumento

de la síntesis de prostaglandinas cuyo papel es esencial para asegurar una velocidad de

filtración y un flujo renal adecuados. Los AINE pueden desencadenar diversas nefropatías

de carácter agudo, por disminución del flujo renal (síndrome nefrítico, nefritis intersticial,

vasculitis, hipoperfusión renal).

Además, los AINE favorecen la retención de sodio y potasio, por lo que pueden provocar

edemas, agravar una insuficiencia cardíaca o una hipertensión.

Toxicidad crónica: el consumo prolongado de AJNE puede producir una nefropatía intersticial

crónica, que desemboque en una necrosis papilar e insuficiencia renal crónica (nefropatía

por analgésicos), observándose sobre todo con la asociación prolongada de paracetamol

más AAS.

Los AINE más nefrotóxicos son la indometacina y el fenoprofeno.


3) HIPERSENSIBILIDAD (1‐2%): rinitis alérgica, edema angioneurótico, erupciones

maculopapulosas. urticaria, síndrome de Stevens‐Johnson, púrpura, síndrome de Lyell,

asma bronquial y shock anafiláctico.

4) HEMATOLOGICAS: anemia aplásica, trombopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica. Son

raras e idiosincrásicas. Los AINE que más las producen son: la fenilbutazona y el

metamizol.

5) NEUROLÓGICOS: tinnitus, sordera, vértigo, cefalea.

6) HEPÁTICOS: aumento transitorio de las transaminasas, citólisis, colestasis, hepatitis.


2. ANTIDEPRESIVOS Y ANTICONVULSIVANTES CON ACCIÓN ANALGÉSICA

Ciertos antidepresivos y antiepilépticos han demostrado tener actividad analgésica propia,

aunque su uso farmacológico primario no es como fármaco analgésico. Su eficacia analgésica

ha sido demostrada en ensayos clínicos y aceptada en sus fichas técnicas. A pesar de haberse

convertido en analgésicos de puro derecho, aún hay quien los clasifica como tratamientos

analgésicos coadyuvantes.

2.1 Clasificación

En la siguiente tabla, de acuerdo a su ficha técnica europea, se recogen los antidepresivos y

antiepilépticos que han sido o son utilizados como analgésicos.

Analgesia aceptada en

la ficha técnica Antidepresivo Antiepiléptico

SI AMITRIPTILINA

DULOXETINA

CARBAMAZEPINA

TOPIRAMATO

GABAPENTINA

PREGABALINA

NO

imipramina

desipramina

nortriptilina

venlafaxina

paroxetina

citalopram

bupropion

mirtazapina

lamotrigina

ácido valproico

fenitoina

oxcarbazepina

tiagabina


2.2 Mecanismo de acción

ANTIDEPRESIVOS:

Amitriptilina: se considera que la acción analgésica de la amitriptilina está mediada por la

potenciación de las vías serotoninérgicas y de las endorfinas a nivel central.

Duloxetina: Inhibidor de la recaptación de serotonina y de noradrenalina. Actúa impidiendo la

recaptación de estos neurotransmisores (5‐hidroxitriptamina (serotonina) y noradrenalina)

en las células nerviosas del cerebro y la medula espinal. Estos neurotransmisores

contribuyen al mantenimiento de un estado de ánimo positivo y a la reducción de la

sensación de dolor.

ANTIEPILÉPTICOS:

Carbamazepina: Se desconoce el mecanismo de acción exacto por el cual ejerce su efecto

analgésico. La carbamazepina inhibe la propagación del impulso nervioso desde el foco

epiléptico. Otras acciones son la reducción de la transmisión nerviosa a nivel del núcleo

trigeminal, sedante, anticolinérgica, antidepresiva, relajante muscular, antiarritmica,

antidiurética e inhibidora de la transmisión neuromuscular. La carbamazepina impide la

aparición de paroxismos dolorosos en la mayoría de los casos de neuralgia esencial del

trigémino.

Topiramato: Se desconoce el mecanismo de acción exacto por el cual topiramato ejerce su

efecto anticonvulsivante y profiláctico de la migraña. El topiramato bloquea de forma

tiempo dependiente los potenciales de acción provocados repetidamente por una

despolarización sostenida de las neuronas, sugiriendo una acción bloqueadora de los

canales de sodio estado‐dependientes. Topiramato aumenta la actividad del ácido γ‐

aminobutirato (GABA), e intensifica la capacidad del GABA de inducir un flujo de iones

cloruro en las neuronas, potenciando así la actividad inhibitoria de este neurotransmisor.

Gabapentina: Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la gabapentina como

analgésico. Gabapentina está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA

pero su mecanismo de acción es diferente al de otros principios activos que interaccionan

con las sinapsis del GABA.


Pregabalina: Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la pregabalina como analgésico.

La pregabalina presenta una estructura similar a la del propio GABA del organismo, pero

sus efectos biológicos son muy diferentes. Se cree que su mecanismo de acción está

relacionado con la entrada de calcio en las células nerviosas, lo que reduce la actividad de

algunas de las células nerviosas del cerebro y de la médula espinal. Esta actividad reducida

de las células nerviosas está asociada a una reducción de la liberación de otros

neurotransmisores implicados en el dolor, la epilepsia y la ansiedad.

2.3 Farmacocinética (generalidades)

ANTIDEPRESIVOS:

Amitriptilina:

Absorción (vo): rápida (Tmax: 6 horas).

Distribución: amplia, por todo el cuerpo. Elevada unión a proteínas plasmáticas y tejidos.

Metabolismo: hepático (CYP1A2, CYP3A4) y posteriormente experimenta conjugación.

Metabolito activo: nortriptilina

Excreción: renal. Prácticamente toda la dosis se excreta como glucurónido o conjugado sulfato

de los metabolitos. T1/2: 9‐25 horas.

Duloxetina:

Nota: la farmacocinética de la duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual

(generalmente 50‐60%), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado

metabolizador del CYP2D6.

Absorción (vo): buena. Cmax: 6 horas. Biodisponibilidad oral absoluta: 32%‐80% (media de

50%). Aunque la administración conjunta con alimentos retrasa la absorción de duloxetina,

no tiene ninguna significancia clínica.

Distribución: rápida. Unión a proteínas plasmáticas: 96%.

Metabolismo: hepático (CYP1A2, CYP2D6) y posteriormente experimenta conjugación. Se

considera que los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos. La

insuficiencia hepática afecta el metabolismo de la duloxetina.

Excreción: T1/2: 8‐17 horas (media: 12 horas). Los pacientes con enfermedad renal en fase

terminal (diálisis) presentan una Cmax y AUC el doble que los voluntarios sanos.


ANTIEPILÉPTICOS:

Carbamazepina:

Nota: como consecuencia de la autoinducción enzimática que provoca, la farmacocinética de

la carbamazepina es diferente si el fármaco se administra en dosis únicas o dosis

reiteradas.

Absorción (vo): gran variabilidad interindividual. La ingesta de alimentos no tiene influencia

significativa en la velocidad y el grado de absorción.

Distribución: dado que es una molécula lipofílica, penetra fácilmente a través de las

membranas celulares en los tejidos y líquidos del organismo. Unión a proteínas

plasmáticas: 70‐80%.

Metabolismo: hepático (96‐97%), dando lugar, entre otros, al metabolito activo

carbamazepina 10,11‐epóxido.

Excreción: renal. El 2‐3% de la dosis administrada se elimina por la orina sin metabolizar y el

resto, como metabolitos. T1/2 dosis única: 25‐65 horas; administración continua: 12‐17

horas.

Topiramato:

Absorción (vo): buena y rápida. Tmax: 2‐3 horas. El efecto de la alimentación sobre la

biodisponibilidad de topiramato no es clínicamente significativo.

Distribución: baja unión a proteínas plasmáticas: 13‐17%.

Metabolismo: solo se metaboliza un 20% de la dosis administrada. Ausencia de metabolitos

activos clínicamente relevantes. El aclaramiento plasmático de topiramato disminuye en

pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave.

Excreción: predominantemente renal. La insuficiencia renal retrasa su eliminación. Topiramato

se puede eliminar del plasma mediante hemodiálisis.

Nota: Las concentraciones plasmáticas de topiramato muestran muy poca variabilidad

interindividual.

Gabapentina:

Absorción (vo): Tmax: 2‐3 horas. La biodisponibilidad de gabapentina tiende a disminuir

cuando se incrementa la dosis. El efecto de la alimentación sobre la biodisponibilidad de

topiramato no es clínicamente significativo.


Distribución: no se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: en el hombre, no hay evidencia que la gabapentina se metabolice.

Excreción: renal únicamente. Se elimina inalterada. T1/2: 5‐7 horas. Se recomienda el ajuste de

la dosis en pacientes con la función renal alterada o sometidos a hemodiálisis.

Nota: Gabapentina está presente en la leche materna de las madres lactantes.

Pregabalina:

Absorción: rápida en ayunas. Biodisponibilidad oral: 90%. Tmax: 2.5 horas. La presencia de

alimentos disminuye su absorción, aunque no tiene relevancia clínica

Distribución: no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: insignificante en humanos.

Excreción: renal (98%). Se elimina inalterada. T1/2: 6.3 horas. Es necesario un ajuste de la dosis

en pacientes con la función renal alterada o en hemodiálisis.

2.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico

ANTIDEPRESIVOS:

Amitriptilina: 1) Antidepresivo, 2) Enuresis nocturna (cuando se ha excluido patología

orgánica), 3) Analgésica.

Duloxetina: 1) Antidepresivo, 2) Ansiolítico, 3) Analgésica.

ANTIEPILÉPTICOS:

Carbamazepina: 1) Antiepiléptica, 2) Psiquiátrica (Manía y tratamiento profiláctico de la

enfermedad maníaco‐depresiva. Depresión endógena y depresión orgánica, trastornos

afectivos bipolares), 3) Analgésica, 4) Deshabituación al alcohol.

Topiramato: 1) Antiepiléptica, 2) Analgésica.

Gabapentina: 1) Antiepiléptica, 2) Analgésica.

Pregabalina: 1) Antiepiléptica (tratamiento ‘complementario’ al tratamiento existente en

pacientes que sufren crisis parciales (crisis epilépticas que surgen en un lugar específico del

cerebro) que no pueden controlarse con su tratamiento actual), 2) Analgésica, 3) Trastorno

de ansiedad generalizada (ansiedad prolongada o nerviosismo en la vida diaria).


2.5 Actividad analgésica

ANTIDEPRESIVOS:

Amitriptilina: Tratamiento del dolor crónico neuropático.

Duloxetina: Tratamiento del dolor neuropático (neuropatía diabética).

ANTIEPILÉPTICOS:

Carbamazepina: Tratamiento de la neuralgia esencial del trigémino y de la neuralgia esencial

del glosofaríngeo.

Topiramato: Tratamiento profiláctico de la migraña en adultos después de una cuidadosa

evaluación de otras posibles alternativas terapéuticas.

Gabapentina: Tratamiento del dolor neuropático periférico: neuropatía diabética dolorosa y la

neuralgia post‐herpética, en adultos.

Pregabalina: Tratamiento del dolor neuropático periférico (neuropatía diabética dolorosa) y la

neuralgia post‐herpética) y dolor neuropático central (lesión en la médula espinal).

2.6 Reacciones adversas

ANTIDEPRESIVOS:

Amitriptilina: Las reacciones adversas más frecuentes incluyen: sequedad bucal, ganancia

notable de peso, náuseas, psicosis, efectos anticolinérgicos, estreñimiento, vértigo, visión

borrosa, trastornos del ritmo cardíaco, hipotensión postural y algunos síntomas

extrapiramidales. Algunos niños, adolescentes y adultos jóvenes han experimentado

sentimientos suicidas durante la administración de amitriptilina.

Duloxetina: Las reacciones adversas más frecuentes incluyen (≥1%, <10%): pérdida de peso,

disminución del apetito, palpitaciones, temblores, parestesia, disgeusia, letargia, visión

borrosa, acúfenos, bostezos, diarrea, vómitos, dispepsia, flatulencia, aumento de la

sudoración y/o sudores nocturnos, erupción, dolor musculoesquelético, tensión muscular

y/o espasmo muscular, rubor, dolor abdominal, escalofríos, disfunción eréctil, disminución

de la libido, agitación, ansiedad, orgasmos anormales, sueños anormales, trastornos del

sueño. Muchos de estas reacciones adversas se ven minimizadas si se ingiere la duloxetina

con alimentos.

ANTIEPILÉPTICOS:

Carbamazepina: Las reacciones adversas más frecuentes, en particular durante las fases

iniciales de la terapia, son: vértigo, somnolencia, inestabilidad, náusea y vómito.


Se han recogido casos de reacciones adversas que pueden amenazar la vida: anemia

aplásica, hepatitis fatal, dermatitis exfoliativa grave y síndrome de Stevens‐Johnson.

Entre las reacciones adversas graves e irreversibles: erupciones eritematosas (3% y 10%).

Topiramato: Las reacciones adversas más frecuentes son: dolor de cabeza, parestesia

(aturdimiento y hormigueo), infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, náuseas,

somnolencia, anorexia (perdida de apetito), insomnio, problemas de memoria, vértigo.

Entre otras reacciones adversas descritas a considerar están los cálculos renales.

Las reacciones adversas más frecuentes que llevan a la descontinuación de la terapia con

topiramato son: ralentización psicomotora, problemas de memoria, fatiga, confusión,

somnolencia.

Gabapentina: Las reacciones adversas más comunes de la gabapentina incluyen: vértigos,

somnolencia y edema periférico (hinchazón de extremidades). Estos efectos se dan

principalmente a dosis elevadas en personas ancianas. Otras reacciones adversas son:

cambios del estado de ánimo de leves a moderados, hostilidad, problemas de

concentración e hiperactividad. Aunque raramente, se han dado algunos casos de

hepatotoxicidad.

La gabapentina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la

función renal debido a su posible acumulación y toxicidad.

Pregabalina: Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia y que conllevan a la

interrupción del tratmiento son mareos y somnolencia. Otras reacciones adversas

frecuentes son el aumento de peso y edema.

La pregabalina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la

función renal debido a su posible acumulación y toxicidad.

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Nota 1. Las indicaciones analgésicas autorizadas pueden variar entre la FDA y la EMA. Ej.

Indicaciones en analgesia de la duloxetina

EMA: 1) dolor causado por una neuropatía diabética periférica (lesión en los nervios de

las extremidades que puede aparecer en pacientes diabéticos)”

FDA: 1) Neuropatía diabética, 2) Fibromialgia; 3) Dolor crónico músculo‐esquelético.


3. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Es importante conocer que la población más SENSIBLE de padecer interacciones

farmacológicas son los:

ancianos,

pacientes polimedicados,

enfermos hepáticos o renales,

enfermos tratados con medicamentos con un margen terapéutico estrecho.

En general, nuestra sociedad es una sociedad ‘polimedicada’. Es habitual que nuestros

pacientes estén recibiendo tratamiento farmacológico por más de una enfermedad en un

mismo momento, y además, cada vez es más habitual que para tratar una enfermedad se

utilicen medicamentos de combinaciones de fármacos a dosis fijas. La analgesia no es una

excepción a este escenario. La aproximación multimodal (actuar sobre diferentes mecanismos

de acción) en el tratamiento del dolor hace que estos pacientes reciban más de un analgésico,

y en consecuencia que sean una población de pacientes susceptible a las interacciones

farmacológicas.

3.1. Conceptos generales

3.1.1 INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA

Se entiende por interacción farmacológica a la acción que un fármaco ejerce sobre otro, de

modo que éste experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos.

En toda interacción farmacológica hay un fármaco cuya acción es modificada (fármaco objeto,

fármaco interferido) y otro u otros que actúan como precipitantes o desencadenantes

(fármaco precipitante, fármaco desencadenante) de la interacción. Las interacciones

farmacológicas pueden ser bidireccionales.

Consecuencias al modificar el efecto de un fármaco:

1) FAVORABLE. Potenciación de sus efectos terapéuticos. La asociación de analgésicos es una

práctica utilizada en el tratamiento del dolor, cuyo objetivo es buscar un efecto favorable:

potenciar el efecto terapéutico, mejorar la relación beneficio‐riesgo. Por ejemplo, al

asociar opioides y AINEs se produce un efecto sinérgico y se potencia la acción analgésica

de los opioides pudiéndose reducir las dosis de éstos.


De las asociaciones de analgésicos usadas en la práctica clínica, sólo se dispone de

evidencias, basadas en ensayos clínicos sobre su eficacia terapéutica favorable, de algunas

asociaciones.

2) DESFAVORABLE. Son las interacciones farmacológicas que más preocupan, dado que son las

que realmente tienen importancia clínica. Estas pueden ser

Por exceso (toxicidad): aparición de efectos adversos.

Por defecto (ineficacia): respuesta terapéutica insuficiente.

3.1.2 TIPOS DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

1) Interacción farmacéutica: se produce cuando existen incompatibilidades de tipo físico‐

químico, que impiden mezclar dos o más fármacos en una misma solución, comprimido,

cápsula. En la práctica clínica, este tipo de interacción se ha de tener en cuenta cuando se

preparan soluciones inyectables.

2) Interacción farmacodinámica: se produce cuando se modifica la respuesta del órgano

efector, dando origen a fenómenos de sinergia y antagonismo.

La interacción farmacodinámica se puede producir a nivel de diferentes mecanismos:

receptores farmacológicos:

o fenómenos de antagonismo. Utilidad clínica: ej. naloxona e intoxicación por

opiáceos,

o agonismo parcial,

o hipersensibilización y

o desensibilización de receptores;

procesos moleculares intracelulares subsiguientes a la activación de receptores;

otros sistemas fisiológicos distintos que se contrarrestan o se contraponen entre sí.

A su vez, las interacciones farmacodinámicas pueden ser

DIRECTAS: se produce cuando 2 fármacos actúan por el mismo mecanismo de acción.

Suelen producirse respuestas exageradas. Ej. efecto depresor del SNC importante con

la co‐administración de opiáceos y alcohol o hipnóticos.


INDIRECTAS: los 2 fármacos que interaccionan comparten diferente mecanismo de

acción, pero como consecuencia se produce una reacción adversa por la conjunción de

los efectos de los 2 fármacos. Ejs:

a) Anticoagulantes+AINEs (proulcerogénicos): aumento del riesgo hemorragia

digestiva.

b) AINEs+antihipertensivos: los AINEs inhiben las PGs renales, causando la retención

de sodio y agua, y como consecuencia una disminución del efecto antihipertensivo de

los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), de los diuréticos o

de los beta‐bloqueantes.

3) Interacción farmacocinética: se produce cuando se modifican del fármaco objeto los

procesos de

absorción,

metabolismo / biotransformación,

distribución y

eliminación.

En resumen, la presencia de un fármaco en el órgano efector (sitio de acción) aumentará si

se favorece la absorción,

disminuye la unión a proteínas plasmáticas,

disminuyen los mecanismos de eliminación o

aumenta la formación de metabolitos activos.

La presencia de un fármaco en el órgano efector disminuirá si ocurren los mecanismos

contrarios.

Las interacciones farmacodinámicas y por alteraciones en el metabolismo son las que con

más frecuencia tienen repercusión clínica. Referente a las interacciones por alteraciones en el

metabolismo, merece especial atención recordar que las enzimas que metabolizan los

fármacos pueden ser inducidas o inhibidas por otros fármacos.

La estimulación del metabolismo de los fármacos aumenta su aclaramiento y, en

consecuencia, disminuye su concentración en la fase estacionaria y su eficacia

terapéutica.


La inhibición del metabolismo de un fármaco incrementa su vida media y su nivel

estable, aumenta la intensidad de su efecto y la probabilidad de que produzca

toxicidad.

En la siguiente tabla se presenta la relación de algunos fármacos analgésicos y las distintas

isoenzimas del citocromo P‐450, el sistema más utilizado en el metabolismo de fármacos.

Aunque este sistema se encuentra principalmente en la fracción microsómica del hígado

(membranas que conforman el retículo endoplásmico liso), ciertas isoenzimas del citocromo P‐

450 también se localizan en el tracto intestinal, pulmón y riñón.

Fármacos utilizados en analgesia, sustratos de varias isoenzimas del citocromo P‐450.

Isoenzima Sustratos Inductores Inhibidores

CYP 1A2 Amitriptilina, imipramina, naproxeno,

paracetamol

Carbamazepina, fenitoína,

fenobarbital, tabaco,

omeprazol, rifampicina

Cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, enoxacino, eritromicina, fluvoxamina isoniazida, ketoconazol,

omeprazol, paroxetina, quinolonas

CYP 2B6 Ketamina, metadona

Artemisinina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina

Orfenadrina, tiotepa

CYP 2C9/C10 Celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno, fenitoína, fenobarbital, naproxeno, piroxicam, tetrahidrocannabinol

Carbamazepina, rifampicina

Amiodarona, cimetidina, cotrimoxazol, fluconazol,

metronidazol, fluvastatina y fenilbutazona

CYP 2C19 Diazepam, mefenitoína y omeprazol Carbamazepina, rifampicina

Felbamato, fluoxetina, fluvoxamina, topiramato y

omeprazol

CYP 2E1 Alcohol, paracetamol Alcohol e isoniazida

Disulfiram

CYP 2D6

Amitriptilina, clomipramina, codeína, dextrometorfano, fluoxetina,

haloperidol, metadona, morfina, nortriptilina, oxicodona, paroxetina, petidina, propranolol, tramadol,

venlafaxina

No se conocen

Amiodarona, celecoxib, cimetidina, clomipramida, fluoxetina, haloperidol, paroxetina,

propafenona, quinidina, ritonavir, sertralina, tioridazina

CYP 3A1 Alcalanos halogenados, isofluorano,

paracetamol, teofilina

Alcohol (crónico), benzenos, isoniacida

Alcohol (agudo), disulfiram

CYP 3A4

Alfentanilo, alprazolam, carbamazepina, celecoxib, clomipramida, codeína,

dexametasona, diazepam, doxacepam, fentanilo, hidrocortisona, imipramina, lidocaína, metadona,

midazolam, paracetamol, prednisona, ropivacaina, sufentanilo, temazepam,

triazolam,

Carbamazepina, corticoides, fenobarbital, fenitoína,

topiramato y rifampicina

Cimetidina, omeprazol, claritromicina, eritromicina,

diltiazem, quinidina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol,

miconazol, fluoxetina y narigenina


Es importante recordar que la carbamazepina (indicada para la neuralgia esencial del

trigémino, y para la neuralgia esencial del glosofaríngeo) es un potente inductor enzimático

del CYP3A4. Otros inductores enzimáticos a tener en cuenta son la fenitoína, el fenobarbital, la

ingesta crónica de alcohol y el tabaco. La hierba de San Juan (hipérico) también es un inductor

del CYP3A4.

Entre los fármacos inhibidores enzimáticos, a recordar: alcohol ingesta aguda en grandes

cantidades, fenilbutazona, fluoxetina. El ácido valproico es el único antiepiléptico que puede

tener una acción inhibidora. El jugo de pomelo también es un inhibidor enzimático.

También es importante recordar que existen diferencias interindividuales e intraétnicas que

pueden afectar el metabolismo de los fármacos, y por tanto participar en las interacciones

farmacológicas. Ejs.

a) La actividad de los enzimas CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en

caucásicos.

b) Respecto al CYP 2D6 se pueden definir 2 fenotipos:

o metabolizador lento (negros 1%, asiáticos 1%, blancos 5‐10% de la población)

o metabolizador rápido.

Antidepresivos (amitriptilina, duloxetina, venlafaxina) y benzodiacepinas (diazepam)

utilizados en analgesia son substratos de estas enzimas (CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2C19), por lo

que en el caso de los pacientes metabolizadores lentos deben administrarse dosis menores.

3.1.3 EFECTO PLACEBO / EFECTO NOCEBO

Placebo: Etimológicamente placebo significa "yo complaceré" en latín. Medicamento prescrito

o administrado para complacer a un paciente. Medicamento sin principio activo y por lo tanto

desprovisto de acción farmacológica específica.

Un placebo puede ser farmacológicamente inerte (placebo puro) o contener sustancias que

sólo son activas en ciertas circunstancias, pero no en el paciente que lo toma (por ej., una

vitamina del complejo B o ácido ascórbico) (placebo impuro). (Glosario de términos utilizados en

investigación clínica. En: Principios básicos de Investigación clínica, 2ª edición, Joan‐Ramon Laporte (editor).

Barcelona, 2001)

Efecto placebo. Resultado, atribuido a la esperanza producida por el poder de sugestión, de la

aplicación o la administración de un placebo. Puede ser favorable o desfavorable. El efecto

placebo también es parte del efecto global de un fármaco activo, y por extensión de cualquier


intervención médica, atribuido al mismo mecanismo. (Glosario de términos utilizados en investigación

clínica. En: Principios básicos de Investigación clínica, 2ª edición, Joan‐Ramon Laporte (editor). Barcelona, 2001)

El efecto placebo juega un papel nada despreciable en la analgesia. Si observamos los

resultados obtenidos en ensayos clínicos en analgesia, doble ciego, controlados con placebo,

podremos ver que el grupo de pacientes que no ha recibido un tratamiento activo (grupo

placebo) también presenta una cifra de respondedores a considerar. Por otro lado, el manejo

del dolor en la sociedad en que vivimos tiene una serie de expectativas, prejuicios, y valores,

que hacen que su control con fármacos puede no ser suficiente. En esta línea, basta con

observar la definición de dolor de la IASP (International Association for the Study of Pain): “una

experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesión tisular existente o

presumida, o bien lo que el sujeto describe utilizando esos mismos términos, sin que exista

una lesión verificable”, para inferir que el efecto analgésico del placebo es parte del efecto

global de un fármaco activo.

Efecto nocebo. Resultado desfavorable tras la administración de placebo, es decir,

empeoramiento del estado físico o mental de un paciente después de tomar una sustancia

inerte o placebo. Podría decirse que es la versión opuesta del efecto placebo, o más

concretamente, es la reacción adversa asociada a placebo.

En los ensayos clínicos en analgesia, doble ciego, controlados con placebo, también se

recogen acontecimientos adversos relacionados con el placebo.

3.1.4 EFECTO DESEABLE / EFECTOS INDESEABLES

Efecto principal: efecto buscado para ser utilizado en terapéutica. Generalmente es el efecto

más importante del fármaco.

Efecto colateral: efecto no deseable terapéuticamente pero inevitable por ser inherente al

propio fármaco. Ej. miosis tras la administración de opiáceos.

Efecto secundario: efecto no directamente debido a la acción del fármaco, consecuencia de su

efecto terapéutico. Ej, sobreinfecciones fúngicas tras la terapia con antibióticos de amplio

espectro.

Efecto indeseable: patología causada por efecto de los fármacos.


Reacción adversa: Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada

(efecto indeseable), y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano

para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración,

corrección o modificación de funciones fisiológicas. Este término incluye también todas las

consecuencias clínicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de

medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las

causadas por errores de medicación. (REAL DECRETO 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la

farmacovigilancia de medicamentos de uso humano).

Reacción adversa grave: Cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en

peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya

existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente o constituya una

anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de su notificación, se tratarán también

como graves aquellas sospechas de reacción adversa que se consideren importantes desde el

punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores, como las que ponen en

riesgo al paciente o requieren una intervención para prevenir alguno de los desenlaces

anteriores. Así mismo, a efectos de su notificación, se tratarán como graves todas las

sospechas de transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento. (REAL DECRETO

1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano)

Reacción adversa inesperada: Cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o

consecuencias no sean coherentes con la información descrita en la ficha técnica. (REAL DECRETO

1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano)

Acontecimiento adverso: cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto

de ensayo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación

causal con dicho tratamiento. (REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos

clínicos con medicamentos).

3.1.5 EVALUACIÓN DE CAUSALIDAD DE UNA REACCIÓN ADVERSA

La dificultad en establecer una relación causal viene condicionada porque una reacción

adversa suele ser consecuencia de la acción conjunta de un factor que la provoca, en este caso

el fármaco, y de otros factores que actuando de forma secuencial o simultánea facilitando su

aparición, a los que llamamos factores de riesgo.


Los algoritmos de causalidad se utilizan para analizar la relación causa‐efecto. Uno de los más

utilizados de estos algoritmos es el de Karch y Lasagna:

Secuencia temporal. Que la manifestación patológica siga una secuencia temporal

razonable después de la administración del fármaco. Es decir, el fármaco se haya dado

antes que el efecto, nunca después, y que el tiempo transcurrido entre el consumo de éste

y la reacción adversa medicamentosa no sea excesivo (ej. no podemos atribuir un

estreñimiento a un fármaco que la persona consumió hace años).

Conocimiento previo (Respuesta al fármaco conocida). La existencia o no de

conocimientos previos en cuanto a la reacción adversa o a su mecanismo farmacológico.

Efecto retirada fármaco. Mejora al retirar el fármaco.

Efecto reexposición. El efecto adverso reaparece al introducirlo de nuevo el fármaco.

Existencia causa alternativa. Que se pueda explicar la manifestación patológica por el

curso de la enfermedad o por otros medicamentos.

Una modificación de este algoritmo nos permite cuantificar numéricamente la imputabilidad.

De esta forma se definen las reacciones adversas como definitiva, probable, posible,

condicional e improbable.

Algoritmo de Karch y Lasagna.

Definida

Probable Posible Condicional

Secuencia temporal Si Si Si Si

Conocimiento previo Si Si Si No

Mejora al retirar el fármaco Si Si Si o No Si o No

Reaparece al re‐introducirlo Si ¿? ¿? ¿?

Explicación alternativa a la reacción adversa

No No Si No


3.2 Interacciones farmacológicas de los AINEs

3.2.1 AINE no selectivos

Los AINE son fármacos ampliamente utilizados por sus características analgésicas, antipiréticas

y antiinflamatorias, que tienen además un efecto antiagregante plaquetario por lo que pueden

presentar interacción farmacodinámica con los anticoagulantes y antiagregantes. La mayor

parte de las interacciones farmacológicas de los AINE pueden pasar desapercibidas.

Interacciones farmacocinéticas

La capacidad de interacción a nivel farmacocinético de los AINE es mucho menor que a nivel

farmacodinámico.

Algunos AINE son sustratos e inhibidores “moderadores débiles” del citocromo P450,

principalmente de las isoenzimas 2C8/9 y 3A4, por lo que en algunos casos podrían provocar

aumentos en las concentraciones plasmáticas y la toxicidad de fármacos que sean sustratos de

estos isoenzimas.

Afinidad e los AINE por el citocromo 450

Isoenzima CYPP450

Inhibidor moderado Inhibidor débil

2C8/9

Flurbiprofeno Ibuprofeno

Indometacina Ácido mefenánico

Ketoprofeno Meloxicam

3A4 Diclofenaco

1A2 Diclofenaco

Mecanismo adicionales de interacciones farmacocinéticas:

El transportador hepático OATP1B3 (SLCO1B3) es responsable de la internalización

hepática de diferentes fármacos como por ejemplo las estatinas. Diclofenaco es sustrato

de este transportador (estudios in vitro). Aunque se ha descrito sólo con diclofenaco y no

con otros AINE, se recomienda precaución.

Ciertos AINE (AAS, naproxeno) pueden producir el desplazamiento de la unión a proteínas

plasmáticas del ácido valproico.

Interacciones farmacodinámicas


Las interacciones farmacodinámicas se producen al asociar fármacos de similar efecto

terapéutico o de perfil de toxicidad.

AINE y Antiagregantes plaquetarios. Puede haber un aumento de las complicaciones

hemorrágicas y de los efectos lesivos sobre la mucosa gastrointestinal en comparación con el

riesgo de utilizar cada fármaco por separado.

Nota: Una alerta de seguridad de la FDA advierte a los profesionales sanitarios sobre una

potencial interacción por un mecanismo de inhibición competitiva de la acetilación de la COX

en las plaquetas entre ibuprofeno (400mg) y AAS a dosis antiagregantes (81mg), con pérdida

del efecto antiagregante y cardioprotector del AAS, además de aumentar el riesgo de

sangrado. El ibuprofeno produce una inhibición reversible de la COX, mientras que el AAS la

inhibe de forma irreversible; cuando el ibuprofeno se libera de su lugar de unión, la COX no

puede ser inhibida porque una gran parte del AAS ya se ha eliminado. Según la agencia, dosis

puntuales de ibuprofeno probablemente no tienen un impacto negativo sobre la

cardioprotección del AAS, y que la interacción puede ser reducida al mínimo si los pacientes

reciben el ibuprofeno al menos 8 horas antes o 30 minutos después del AAS. En pacientes de

alto riesgo cardiovascular, deberían utilizarse otros analgésicos que no afecten la actividad

antiplaquetar del AAS, como puede ser el paracetamol.

Nota: Las fichas técnicas de clopidogrel y prasugrel advierten también que debe tenerse

especial precaución si se administra con un AINE, sobre todo durante las primeras semanas de

tratamiento.

Nota: El jengibre, la ginkgo biloba (fitoterapia) presentan propiedades antiagregantes y

anticoagulantes.

AINE y Anticoagulantes orales. Los antagonistas de la vitamina K, y los nuevos anticoagulantes

recientemente comercializados, dabigatran (inhibidor directo de la trombina) y rivaroxaban y

apixaban (inhibidores directos del Factor Xa), presentan el mismo problema de aumento del

riesgo de sangrado y de complicaciones asociadas.

Nota: La acción gastrolesiva de algunos AINE se puede incrementar, el riesgo de sangrado y sus

complicaciones tras la co‐administración con anticoagulantes orales.


AINE y Bifosfonatos. Se debe seguir las recomendaciones de administración con todos los

bifosfonatos y vigilar cualquier posible signo de aparición de toxicidad (esofagitis, úlcera

gástrica). Es recomendable espaciar la toma de ambos fármacos al menos dos horas.

AINE y Quinolonas. Se han descrito casos de convulsiones y otras formas de toxicidad

neurológica o erupciones cutáneas.

En general, no parece ser necesario tomar precauciones especiales, excepto en los pacientes

epilépticos, en los que se recomienda precaución.

AINE y Diuréticos, antihipertensivos. Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos,

antihipertensivos por su acción sobre las prostaglandinas renales. Como consecuencia se

puede producir un empeoramiento del control de la tensión arterial, de la función renal, y de

la sensibilidad a la insulina en pacientes diabéticos.

En el caso de los diuréticos ahorradores del potasio es importante monitorizar los niveles de

potasio sérico, especialmente si hay otros fármacos como la digoxina asociados al tratamiento.

AINE y aminoglicósidos, ciclosporina, digoxina, litio, metotrexato, probenecid. Los AINE pueden

favorecer la toxicidad renal y la disminución del aclaramiento de estos fármacos, con el

consiguiente aumento sus toxicidades.

Se debe evitar la asociación de indometacina y triamtereno por el riesgo de fallo renal agudo.

AINE y Corticoides. Aunque en pacientes con artritis, la co‐administración tiene un beneficio

terapéutico adicional y permite reducir la dosificación del glucocorticoide, la co‐administración

puede aumentar la incidencia de molestias gástricas, especialmente en tratamientos

prolongados y con dosis elevadas. En estos casos, sería recomendable incluir un protector

gástrico.

3.2.2 AINE selectivos (coxib).

A pesar de estar diseñados para reducir las reacciones adversas gastrointestinales de los AINE

no selectivos, se han descrito perforaciones, úlceras o hemorragias con el uso de los coxib.


Se debe realizar un seguimiento estrecho de las complicaciones digestivas asociadas a los AINE

en pacientes

de edad avanzada,

que estén recibiendo algún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y

con antecedentes de enfermedad digestiva (úlcera, hemorragia digestiva).

Es recomendable reevaluar periódicamente la necesidad de tratamiento con el coxib.

No se recomienda su uso en pacientes con

insuficiencia cardíaca congestiva (clases funcionales II‐IV),

cardiopatía isquémica,

enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.


Interacciones farmacocinéticas de los coxib

Coxib Sustrato

de Fármacos que modifican las concentraciones del coxib

Inhibidor de

Fármacos que ven modificado su efecto por inhibición de su

metabolismo

Celecoxib 2C9 Inihibidores del 2C9: Fluconazol (debe reducirse la dosis del coxib),

ketoconazol (no es necesario ajustes de dosis)

2D6

2C19

Antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, dextrometorfano. Puede ser necesario ajustar las dosis del fármaco que se metabolice por esta via Diazepam, citalopram, imipramina

Etoricoxib 3A4 Inhibidores del 3A4: voriconazol, miconazol

Parecoxib 3A4

2C9

Inhibidores del 3A4 Inductores del 2C9:

Rifampicina, carbamazepina, barbitúricos

Inhibidores del 2C9: Fluconazol (debe reducirse la dosis del coxib),

ketoconazol (no es necesario ajustes de dosis)

2D6

2C19

Flecainida, dextrometorfano Omerazol, fenitoína, diazepam, imipramina

Nota: Celecoxib y parecoxib deben ser administrados con precaución en pacientes con un

genotipo metabolizador lento del citocromo CYP2C9, ya que existe el riesgo de reacciones

adversas dosis‐dependientes; se ha de considerar la reducción a la mitad de la dosis mínima

recomendada y deben evitarse también los fármacos inhibidores de esta isoenzima.


La administración de etoricoxib con anticonceptivos orales y con terapia hormonal sustitutiva

puede aumentar las concentraciones estrogénicas, con un riesgo aumentado de efectos

adversos; el mecanismo que se ha propuesto para esta interacción es el de la inhibición de la

sulfotransferasa humana SULT1E1 por parte del coxib. Debe administrarse con precaución

junto con otros fármacos que se metabolicen por esta misma vía (p.ej. salbutamol oral).

Los AINE en general, y el celecoxib en concreto, disminuyen la excreción renal de litio y

aumentan los niveles plasmáticos de litio; se recomienda monitorizar el tratamiento con litio y

ajustar dosis cuando se introduzca o se interrumpa el AINE37,38,39.

La administración conjunta de coxib y metotrexato puede provocar la acumulación de

metotrexato y un riesgo aumentando de toxicidad, especialmente si se utilizan dosis elevadas

del coxib42.


Coxib y anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban), o coxib y

ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, prasugrel, dipiridamol,

cilostazol, etc) puede provocar hemorragias y úlceras gastrointestinales por efecto aditivo.

Celecoxib y otro AINE. De acuerdo a las fichas técnicas de estos medicamentos, se debe evitar

su uso concomitante con la excepción del ácido acetilsalicílico a dosis antiagregantes.

Coxib y diurético. Al igual que los AINE, los coxib pueden reducir el efecto de los diuréticos y de

los antihipertensivos, ya que pueden provocar retención de líquidos y edemas. Coxib y IECA o

ARA‐II se puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda (normalmente reversible)

por toxicidad directa aditiva, especialmente en aquellos pacientes con la función renal

comprometida y en ancianos. Es necesaria una adecuada hidratación y se considerará la

monitorización de la función renal.

Celecoxib y ciclosporina o tacrolimus. La administración conjunta de celecoxib con ciclosporina

o tacrolimus se asocia a un aumento del efecto nefrotóxico, por lo que debe monitorizarse la

función renal.


3.2.3 Paracetamol

Analgésico (dolor de intensidad leve o moderada) que carece de acción antiinflamatoria.

La utilización de dosis elevadas de paracetamol se ha relacionado con mayor número de

reacciones adversas y de interacciones farmacológicas, y requiere supervisión médica. La dosis

habitual es de 650mg/4‐6h o 1g/6‐8h, hasta un máximo de 4g/día.

Interacciones farmacocinéticas. El paracetamol presenta un extenso metabolismo hepático,

por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías

metabólicas. Algunas de las interacciones más destacadas se indican en la siguiente tabla.

Interacciones farmacocinéticas del paracetamol

Fármaco con el que interacciona el paracetamol

Mecanismo de la interacción Resultado de la interacción Implicaciones clínicas

Resinas de intercambio iónico (colestiramina)

Disminución de la absorción de paracetamol por secuestro intestinal

Disminución de la biodisponibilidad del paracetamol

Espaciar las tomas de ambos fármacos al menos 2 horas

Metoclopramida y domperidona

Aumento del vaciado gástrico

Aumento de la biodisponibilidad oral de paracetamol por aumento de su absorción intestinal

Monitorizar la posible aparición de hepatotoxicidad por paracetamol

Rifampicina Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina, primidona, valproico, topiramato)

Inducción del metabolismo hepático de paracetamol

Disminución de la biodisponibilidad y del efecto del paracetamol Potenciación de la hepatotoxicidad por metabolitos tóxicos de paracetamol

Monitorizar la posible aparición de hepatotoxicidad por paracetamol, aún cuando no se utilicen dosis elevadas de paracetamol

Anticonceptivos (estrógenos)

Competición a nivel de la sulfatación hepática

Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol

Monitorizar la posible aparición de efectos secundarios causados por los anticonceptivos

Cloranfenicol Isoniazida Propranolol Inhibición del metabolismo hepático de paracetamol

Aumento de la biodisponibilidad oral y toxicidad de paracetamol

Monitorizar la posible aparición de hepatotoxicidad

Probenecid

Disminución de la degradación y excreción urinaria de los metabolitos del paracetamol

Aumento de la semivida plasmática del paracetamol

Monitorizar la posible aparición de hepatotoxicidad por paracetamol

Diuréticos del asa

El paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina

Disminución del efecto diurético

Monitorizar la eficacia y toxicidad del tratamiento

Nota: algunos de los metabolitos del paracetamol pueden ser hepatotóxicos, y en condiciones

normales se eliminan por el glutatión hepático. La co‐administración de paracetamol con

potentes inductores enzimáticos puede dar lugar a acumulación de sus metabolitos y producir


reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de

paracetamol o durante períodos de tiempo prolongados.


Los tratamientos prolongados con paracetamol, especialmente con dosis elevadas, pueden

provocar alteraciones hepáticas y sanguíneas. Se debe administrar con precaución en

pacientes que presenten patologías como anemia, alteraciones cardíacas o pulmonares o

insuficiencia renal grave y hepática.

Paracetamol y anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina). El paracetamol puede

interaccionar con los anticoagulantes orales, probablemente consecuencia de la inhibición de

la síntesis hepática de factores de la coagulación por el paracetamol. En general, esta

interacción presenta escasa relevancia clínica y se considera que el paracetamol es una

alternativa más segura que los salicilatos en este tipo de pacientes. No obstante, se

recomienda utilizar dosis bajas de paracetamol y tratamientos de corta duración, así como una

monitorización estrecha del INR.

Paracetamol y AINE. La co‐administración puede incrementar el riesgo de sangrado

gastrointestinal. Es recomendable utilizar protectores gástricos como los inhibidores de la

bomba de protones.

Nota: Esta asociación es frecuente, por lo que se recomienda vigilar cualquier síntoma de

sangrado, especialmente el gastrointestinal (debilidad, náuseas y sangre en heces).

Paracetamol y vacunas. El paracetamol también puede interferir en la respuesta del sistema

inmune tras la administración de algunos tipos de vacunas.

3.2.4 Pirazolonas


Interacciones farmacocinéticas del paracetamol

Fármaco con el que interacciona el metamizol

Mecanismo de la interacción Resultado de la interacción Implicaciones clínicas

Resinas de intercambio Iónico (colestiramina)

Disminución de la absorción de metamizol por secuestro intestinal

Disminución de la biodisponibilidad del metamizol

Espaciar las tomas de ambos fármacos al menos 2 horas

Ciclosporina No establecido, posible inducción del metabolismo de

Disminución del efecto de la ciclosporina

Tratamientos con metamizol de corta duración y dosis


ciclosporina bajas (500mg/8h) no precisan ajustes. En caso contrario, monitorizar las concentraciones plasmáticas y el efecto del inmunosupresor

Anticoagulantes antagonistas de la vitamina K

Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas

Aumento del efecto anticoagulante

Monitorizar el INR

Metotrexato Posible disminución del aclaramiento renal de metotrexato

Aumento de la biodisponibilidad demetotrexato

Monitorizar la posible aparición de toxicidad (ambos fármacos son mielotóxicos), especialmente con dosis elevadas de metotrexato o con alteración de la función renal


Metamizol y clorpromazina. Puede provocar hipotermia grave, por lo que debe prestarse

atención, y junto con el alcohol, pueden potenciarse los efectos depresores, especialmente la

hipotensión.

Metamizol y clozapina, lefllunomida o metotrexato. La co‐administración se ha asociado con la

aparición de discrasias sanguíneas por potenciación del efecto mielosupresor. Si aparecen

reacciones de agranulocitosis o trombocitopenia, se debe interrumpir inmediatamente la

administración de metamizol y controlar el recuento sanguíneo.

3.3 Interacciones farmacológicas de de los antidepresivos y anticonvulsivantes con acción

analgésica

3.3.1. Fármacos antidepresivos

AMITRIPTILINA

La amitriptilina, al igual que el resto de los antidepresivos tricíclicos, antagoniza los receptores

colinérgicos y muscarínicos.

Los pacientes con riesgo cardíaco tienen muchas limitaciones para su utilización porque

prolongan el segmento QT. También pueden provocar trastornos del ritmo cardíaco,

sobretodo bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardiaca congestiva, IAM antiguo. Debe

administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática y se debe disminuir las

dosis en pacientes ancianos. Si existe un tratamiento alternativo se debería evitar la

administración de amitriptilina en pacientes ancianos.



Las más importantes son las que afectan el metabolismo oxidativo de la amitriptilina, ya

que la amitriptilina no es ni inductor ni inhibidor potente de los isoenzimas del P450.

El CYP2D6 es el mayor responsable de su metabolismo, por lo que su asociación con

inhibidores de este isoenzima pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas y el

riesgo de toxicidad (ver tabla “Fármacos utilizados en analgesia, sustratos de varias

isoenzimas del citocromo P‐450”, página 20).


Los antidepresivos, al inhibir la recaptación de noradrenalina, potencian las acciones

farmacológicas de esta amina. Bloquean la acción de los compuestos que para ejercer sus

efectos farmacológicos deben incorporarse a la terminación presináptica, utilizando el

mismo mecanismo de transporte que la noradrenalina.

Uno de los efectos adversos de la amitriptilina es la posible prolongación del segmento QT.

Aunque cuando se utiliza como analgésico las dosis no suelen superar los 75 mg al día, las

arritmias y torsades de pointes son uno de los efectos que se deben controlar. Es

recomendable evitar la co‐administración con fármacos que puedan prolongar el intervalo

QT (amiodarona, cloroquina, quinidina, cisapride, haloperidol, …).

Nota: Dado que en muchas ocasiones los antidepresivos se administran asociados a

analgésicos opioides o antiepilépticos, se debe tener en cuenta que las reacciones adversas

pueden ser el resultado de una interacción farmacodinámica, a causa de la suma o

potenciación de los efectos secundarios de otros fármacos, y en ocasiones puede complicarse

por la coexistencia de interacciones farmacocinéticas.

Amitriptilina y Opiáceos: Se puede potenciar el efecto sedante de los opioides. Amitriptilina y

Morfina: se puede aumentar su efecto análgesico. No obstante, es aconsejable evitar esta

asociación.

Amitriptilina e Inhibidores de la MAO: la co‐administración con amitriptilina puede potenciar la

acción de los IMAO. La co‐administración, amitriptilina e inhibidores de la MAO, está


contraindicada por el alto riesgo de hiperpirexia, convulsiones, crisis hipertensiva, y

excepcionalmente muerte.

Hay que tener precaución con Linezolid, antibiótico con efecto IMAO.

Amitriptilina y Alcohol: No está recomendado el uso concomitante de antidepresivos con

alcohol y otros depresores del SNC por el alto riesgo de la potenciación de los efectos

depresores.

Amitriptilina y Disulfiram: Se puede inhibir el metabolismo de la amitriptilina y aumentar su

efecto terapéutico. También, aunque excepcionalmente, puede ocasionar toxicidad.

DULOXETINA


Tiene importantes interacciones con los inhibidores del CYP1A2, isoenzima responsable del

metabolismo de la duloxetina (ver tabla “Fármacos utilizados en analgesia, sustratos de

varias isoenzimas del citocromo P‐450”, página 20).

La fluvoxamina y el ciprofloxacino son potentes inhibidores del isoenzima CYP1A2. La co‐

administración con duloxetina está contraindicada.


Duloxetina y Antidepresivos IMAO, antipdepresivos tricíclicos e ISRS: El tratamiento

concomitante aumenta el riesgo de aparición del síndrome serotoninérgico. Es recomendable

evitar esta asociación. Si no, vigilar la aparición del síndrome serotoninérgico, que puede

cursar con: hipertensión, hipertermia, agitación, diarrea, hiperreflexia, diaforesia,

incoordinación, mioclono, temblor y alteraciones del estado mental.

Nota: No hay que olvidar que el linezolid, antibiótico de uso hospitalario tiene una estructura

IMAO y deben tenerse las mismas precauciones.


3.3.2 Fármacos antiepilépticos

CARBAMAZEPINA

Es el antiepiléptico con efecto analgésico con más experiencia de uso, por lo cual es el

antiepiléptico mejor conocido respecto a sus interacciones farmacológicas.

Experimenta una considerable metabolización por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450

para transformarse en el metabolito activo carbamazepina‐10,11‐epóxido que más tarde se

metaboliza de nuevo. El uso concomitante de inhibidores o inductores de la CYP3A4 puede dar

lugar a toxicidad o a una disminución de su eficacia.


Es uno de los inductores enzimáticos más potentes y conocidos. Induce el CYP3A4, el

CYP1A2, el CYP2B6, los isoenzimas del CYP2C, la glucuronidación y la epóxido‐

hidroxilación. Por lo que puede aumentar el metabolismo hepático de muchos

medicamentos inhibiendo su efecto terapéutico (ver tabla “Fármacos utilizados en

analgesia, sustratos de varias isoenzimas del citocromo P‐450”, página 20).

También es sustrato del CYP3A4 por lo que puede ser objeto de interacción

farmacocinética.

Carbamazepina y Acetazolamida: aumento de los niveles plasmáticos (30‐50%) de la

carbamazepina, posible potenciación de la toxicidad.

Carbamazepina y Antineoplásicos (bleomicina, ciclofosfamida, cisplatino, daunorubicina,

doxorubicina, metotrexato, vincristina, vinblastina): disminución de los niveles plasmáticos de

la carbamazepina, posible inhibición del efecto de la carbamazepina por la alteración de la

mucosa digestiva causada por los antineoplásicos.

Carbamazepina y Barbitúricos: disminución de los niveles plasmáticos de carbamazepina,

posible inhibición de su efecto.

Carbamazepina y Hipolipemiantes (gemfibrozilo): disminución del aclaramiento de

carbamazepina (23‐38%), posible potenciación de su acción y/o toxicidad.


Carbamazepina y Isotretinoína: aumento del aclaramiento de carbamazepina, posible

inhibición de su efecto. No se ha establecido el mecanismo de esta interacción.

Carbamazepina y Terbinafina: potenciación de la toxicidad de carbamazepina, riesgo de

necrolisis epidérmica tóxica.

Carbamazepina y Topiramato. La carbamazepina podría reducir los niveles plasmáticos de

topiramato en un 50%. También se han descrito casos de sobredosis por carbamazepina en

pacientes tratados con dosis máximas de ésta junto con topiramato.

Carbamazepina y Vigabatrina. Aunque por regla general parece que la vigabatrina no afecta a

la farmacocinética de carbamazepina, se han descrito aumentos y disminuciones de los niveles

plasmáticos de la carbamazepina. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de

carbamazepina al iniciar o terminar un tratamiento con vigabatrina.


Son las menos significativas y en ocasiones a las interacciones farmacodinámicas se le suman

los efectos farmacocinéticos.

Carbamacepina y Bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, vecuronio):

disminución del efecto bloqueante neuromuscular, posible efecto antagónico sobre la placa

neuromotriz.

Carbamacepina y Litio: potenciación de la neurotoxicidad (ataxia, nistagmo, temblores),

posible reacción neurotóxica de origen sinérgico consecuencia de un efecto conjunto sobre el

metabolismo neuronal del sodio.

TOPIRAMATO

Es metabolizado parcialmente por el sistema isoenzimático del citocromo P450.

Induce el CYP3A4 y la ß‐oxidación e inhibe ligeramente el CYP2C19.

Topiramato y Fenitoína: aumento de la concentración plasmática de topiramato en un 25%.


Topiramato y Ácido valproico: reducción de la concentración plasmática de topiramato en un

13%.

Topiramato y Carbamazepina, fenitoína y fenobarbital: reducción de los niveles plasmáticos de

topiramato en más del 50%, por posible inducción enzimática.

Topiramato y Anticonceptivos orales: topiramato reduce sus concentración plasmática.

Topiramato y Digoxina: reducción discreta (12%) de las concentraciones plasmáticas de

digoxina.

GABAPENTINA

La gabapentina no actúa como inhibidor o inductor de los isoenzimas del citocromo P450,

ni tampoco parece que se metabolice por este sistema enzimático, por lo que el riesgo de

interacción es mucho menor que con los antiepilépticos antiguos.

No se han descrito interacciones graves que pongan en peligro la vida del paciente ni que

ocasionen el ingreso hospitalario.

Gabapentina y Antiácidos (que contengan hidróxido de aluminio o magnesio): disminución de

la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%. Se recomienda tomar el fármaco 2 horas

después de la administración de antiácidos.

Gabapentina y Cimetidina: disminución en un 12% de la eliminación de la gabapentina por

reducción de la filtración glomerular.

PREGABALINA

No influye sobre el metabolismo de otros fármacos.

Su eliminación no resulta influida por otros antiepilépticos.

No se han descrito interacciones graves.

Pregabalina y Depresores del Sistema Nervisoso Central: se han notificado casos de

insuficiencia respiratoria y coma en pacientes en tratamiento con pregabalina y otros

medicamentos depresores del SNC.


Pregabalina y Alcohol, lorazepam y oxicodona: se ha descrito un efecto aditivo en la alteración

de la función cognitiva.

Pregabalina y Oxicodona: también se ha descrito un efecto aditivo en la alteración de la

función motora.


Referencias (Lecturas recomendadas):

Feria M. Fármacos analgésicos antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos.

En: Farmacología Humana, 5ª edición, Flórez J (editor). Barcelona: Elsevier Masson

(Elsevier España SL): 2008; 421‐455.

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Ribera MV, Oliveras M, Ibáñez C. Interacciones farmacológicas de los analgésicos y terapia

coadyuvante. Módulo 10 del curso de interacciones organizado por la Sociedad Española

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Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non‐cancer pain. Lancet 2011; 377:2226‐

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Guías de práctica clínica:

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Opioids in palliative care: safe and effective prescribing of strong opioids for pain in palliative

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from the American Heart Association. 2007 Mar 27. NGC:005566.

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Specialty Society, 2008. NGC:007160. http://guideline.gov/content.aspx.

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