TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. 9.3.… · Existen ‘flares’ de la enfermedad si...

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO.

Dr. M.A. ClimentInstituto Valenciano de

Oncología

Influencia hormonal en cáncer de próstata

Hypothalamus

PituitaryTestes

Prostate

LHRH

LH

GnRHReceptor

LeydigCells

SertoliCells FSH

Testosterone

OtherTarget

Tissues Androgen Receptor

ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES

Para la deprivación de la estimulación androgénica:- orquiectomía bilateral- supresión de la LH-RH hipofisaria

- análogos de la LH-RH - estrógenos- antagonistas LH-RH

- inhibición de la acción androgénica en el receptor celular:- antiandrógenos esteroideos- antiandrógenos no esteroideos

- flutamida- nilutamida- bicalutamida- Enzalutamida, ARN509 (apalutamida)

- inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral:- abiraterona

Cholesterol

Pregnenolone Progesterone Corticosterone

17α-OH-pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone

17α –OH-progesterone

Cortisol

AldosteroneDeoxy-corticosterone

DHT5α-reductase

11-Deoxy-cortisol

CYP19: aromatase

Estradiol

Desmolase

Renin

11β-HydroxylaseCYP1717α-

hydroxylase

CYP17C17,20-

lyase

Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales

Mecanismo de acción de enzalutamida

Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:

DHT

1. Bloquea la unión del RA

3. Bloquea la unión y la activación del ADN

EnzalutamidaEnzalutamida RA

Citoplasma Núcleo

2. Impide la translocación nuclear

Enzalutamida

Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona

HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA

PTRRTTTO. NEO-

ADYUVANTE

BIOLÓGICARADIOLO

GICA SINTOMÁTICA

DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA precoz vs tardíaLHRHago vs BAM

CONTINUA VS INTERMITENTEDOCETAXEL X 6 CICLOS en CPHS

LHRH + ABIRATERONA

RECAÍDA

18-20 MESES

ENFERMEDADLOCALIZADA

PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE

?

Epidemiología cáncer de próstata en España


60%

36,48

23,55

28,53

4,58

1,21

4,71

37,69

22,94

28,58

5,48

1,04

3,63

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

Localizado bajoriesgo

Localizado riesgointermedio

Localizado riesgoalto

Localmenteavanzado

Afectación linfáticasin metástasis

Metastásico

CC.AA. Madrid Resto de España

Valor de p : 0´394

Distribución por grupos de riesgo

Gráfico1

Localizado bajo riesgoLocalizado bajo riesgo

Localizado riesgo intermedioLocalizado riesgo intermedio

Localizado riesgo altoLocalizado riesgo alto

Localmente avanzadoLocalmente avanzado

Afectación linfática sin metástasisAfectación linfática sin metástasis

MetastásicoMetastásico

CC.AA. Madrid

Resto de España

36.48

37.69

23.55

22.94

28.53

28.58

4.58

5.48

1.21

1.04

4.71

3.63

Hoja1

CC.AA. MadridResto de España

Localizado bajo riesgo36.4837.69

Localizado riesgo intermedio23.5522.94

Localizado riesgo alto28.5328.58

Localmente avanzado4.585.48

Afectación linfática sin metástasis1.211.04

Metastásico4.713.63

Deprovación androgénica precoz vs tardiaThe New England

Journal of Medicine

IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATIONAFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY

IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER

Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD,E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD

©Copyright, 1999, by the Massachusetts Medical Society

VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24

Hormonal Therapy vs Observation After Surgery for Node-Positive Prostate Cancer

Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 20 40 60 80 100 120

Months

Prostate Cancer-Specific Survival

Immediate Therapy

Observation

P=0.001

Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Years Since Randomization

Surv

ival

(%)

Early Hormones

Late Hormones

Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease

Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.

MRC StudyMedical Research Council

Immediate versus deferred therapyin asymptomatic patients Stage D2 Stage C (T3) 987 patients

Deprivación androgéncia precoz vs tardía

Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007

Tto. hormonal precoz vs tardío

La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ de novo, debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos y/o abiraterona+prednisona

TRATAMIENTO HORMONAL.Efectos secundarios.

• ‘acaloradas’• Disminución de la líbido.• Ginecomastia• Osteopenia• Aumento de peso• Depresión• Anemia• Disminución de masa muscular• Hepatotoxicidad (antiandrógenos)• Aumento de morbi-mortalidad

cardiovascular tardía

ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.

• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).

Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts):– El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%).– No hay diferencias de eficacia por grupos de edad.– El BAM es algo inferior en pacientes M0

TRATAMIENTO HORMONAL.Tratamiento intermitente

• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/mL.

• Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos.

• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.

ADT intermitente vs continuo


40%

QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED


STAMPEDE: diseño


QT en pacientes hormonosensibles: STAMPEDE


QT en pacientes hormonosensibles: metanálisis

ENSAYO LATITUDE


BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA

TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEASIPULEUCEL-T

QUIMIOTERAPIAZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARDIN-Ra223

PROGRESIÓNCASTRACION-RESISTENTE

¿cuándo se considera CPRC?¿debe manteneres de LHRH-ago?

?

PROGRESION

2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIA

HORMONOTERAPIARa 223

OTROS TTOS. PALIATIVOS

?

¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?

Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:

- determinar los niveles de testosterona.

- suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia

- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.

PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?

• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta• Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:

– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal

– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos• Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en

análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.

• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.


BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO/

VISCERAL

TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA

SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223


?

PROGRESION

2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales

Ra 223OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

V1.0

COU-AA-302

COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño

AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 546)

Co-Primary:• rPFS by central review• OS

Secondary:• Time to opiate use (cancer-

related pain)• Time to initiation of

chemotherapy• Time to ECOG-PS

deterioration• TTPP

Efficacy end points

Placebo dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 542)

RANDOMIZED

1:1

• Progressive chemo-naïve mCRPC patients(Planned N = 1088)

• Asymptomatic or mildly symptomatic

Patients

• 1717 varones con CPRCm en progresión

• Asintomático/levemente sintomático

• No Quimioterapia previa

• Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio

Objetivos

Co-primarios:•SG

•rPFS

Enzalutamida160 mg/día(capsulas)

n=872

Placebon=845

RANDOMIZADO

1:1

Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global

NYR = Not Yet Reached


BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO/

VISCERAL




?

PROGRESION

2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. hormonales


ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

TAX 327: docetaxel vs mitoxantrone

TAX 327: resultados

Docetaxel /3s Docetaxelsemanal

Mitoxantrone

SV mediana 19.2 meses 17.8 meses 16.3 meses

SV > 3 años % 18.6 16.8 13.5

J Clin Oncol 26:242-245 2008


BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO




?

PROGRESION


Ra 223OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

TROPIC:Study Design—146 Centers in 26 Countries

*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (MP)

(n=377)

cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (CBZP)

(n=378)mCRPC patients progressing during and after treatment with a

docetaxel-based regimen(N=755)

RANDOMIZE

Premedication• Premedication in the cabazitaxel group:

antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel

• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary

Stratification factors• ECOG PS (0, 1 vs 2)• Measurable vs non-

measurable disease

41

TROPIC: Supervivencia global

Time (months)

Prop

ortio

n of

OS

(%)

377378

299321

195241

94137

3160

919

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

Numberat Risk

MPCBZP

TROPIC: Efectos secundarios más frecuentes

Fase III: COU-AA-301

Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controladocon placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona,en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno ovarios regímenes de quimioterapia

Abiraterona 1000 mg díaPrednisona 5 mg BID

N=797

Objetivo principal• OSObjetivos secundarios

(ITT)

• TTPP

• rPFS

• Repuesta PSA

PlaceboPrednisona 5 mg BID

n=398

ALEA

TOR

IZA

CIÓ

N2:

1

• N=1195

• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel

Pacientes

FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia

• Mediana de seguimiento: 20.2 months• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia

• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles.• Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.

<

Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia

n = 1199mCPRC

1 – 2 regímenes de quimioterapia

previos*

R2:1

Enzalutamida 160 md/día (n = 800)

Placebo por día (n = 399)

*≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se

permitió, pero no se requirió)

• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

• Objetivo primncipal: Supervivencia global• Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario

abreviado del dolor Brief Pain Inventory (

<

AFFIRM: Supervivencia global

<

AFFIRM: resumen de AA

Acontecimientos adversos, n (%)

Acontecimientos totales (todos los grados)

Acontecimientos de grado ≥ 3

Enzalutamida(n = 800)

Placebo(n = 399)

Enzalutamida(n = 800)

Placebo(n = 399)

≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)

Cualquier acontecimiento adverso grave

268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)

Interrupciones debidas a acontecimientos adversos

61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)

Acontecimientos causantes de muerte

23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)

Acontecimientos adversos de interés, n (%)

Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)

Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)

Infarto de miocardio 2 (

ALPHARADIN: RADIUM 223


BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO




?

PROGRESION


Ra 223


ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

Nuevas moléculas en cáncer de próstata

Olaparib en cáncer de próstata

ENFERMEDAD METASTASICA.OTROS TRATAMIENTOS.

• Tratamiento paliativo exclusivo.• Radioterapia paliativa.• Tratamiento focalizado en el hueso:

– Acido zoledrónico– Denosumab

• Isótopos radiactivos:– Estroncio-89– Samarium-153

N=214

N=208

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

22% reduction

Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial

Key Eligibility Criteria• Adult histologically confirmed

prostate cancer• Prior or current radiographic

evidence of at least 1 bone metastasis

• Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA

• Serum testosterone < 50 ng/dL• ECOG1 performance status of 0,

1, or 2• No prior or current IV

bisphosphonate use

Denosumab 120 mg SC+

Placebo IV infusion over 15 minutes

Q4W

Placebo SC+

Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes

Q4W

END

OF

STUDY

ENROLLMENT EOS † *

Study Week

Treatment PeriodScreening/Enrollment

N = 1901

Time to First On-Study SRE

Adverse Events of Interest

Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid(N = 945)Denosumab

(N = 943)Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)

Year 1 5 (0.5) 10 (1.1)Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)

Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis.†P = 0.09

Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation

Enzalutamida

Enzalutamidadocetaxel Ra223Ra223

Castración resistencia:Definición

NO M+CLINICAS M+ CLINICAS

MANTENER CASTRACIÓNEVIDENCIA :III, B

MANTENER CASTRACIÓNEVIDENCIA :III, B

RETIRADA ANTIANDROGENO: A, II3 Ketaconazol II-1,BOBSERVACIÓNTTO. HORMONAL 2ª LINEA

SI M+ OSEAS: ZOLEDRONICO (DENOSUMAB)

SINTOMATICOM+ VICERALESM+ GANGLIONARES?

ASINTOMATICOSIN M+ VISCERALES

SIPULEUCEL TTTO HORMONAL 2ª LINEADOCETAXEL

DOCETAXEL: IA, IMITOXANTRONE?TTO.PALIATIVO?

PROGRESION

CABAZITAXEL IB, AABIRATERONA: IB,ARE-TTO TAXOTEREMITOXANTRONETTO PALIATIVO: radiofármacos

Paciente mayor, frágilComorbilidadesPaliativo¿TRATAMIENTO?: Metronomica, Ra223Taxotere semanal, AA, Enza.

QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL

ENZALUTAMIDACABAZITAXEL

ABIRATERONA

ALPHARADIN (RA 223

SIPULEUCEL-T

ABIRATERONA

ALPHARADIN RA 223

DEN

OSU

MAB

/ZO

LED

RO

NIC

O

RADIOTERAPIA PALIATIVA

ENSAYO CLINICO

ENZALUTAMIDA

Muchas gracias por su atención

��TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO.Número de diapositiva 2Influencia hormonal en cáncer de próstataENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALESNúmero de diapositiva 5Mecanismo de acción de enzalutamidaHISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATAEpidemiología cáncer de próstata en EspañaEpidemiología cáncer de próstata en EspañaNúmero de diapositiva 10Número de diapositiva 11Número de diapositiva 12Deprivación androgéncia precoz vs tardíaTto. hormonal precoz vs tardíoTRATAMIENTO HORMONAL.�Efectos secundarios.ENFERMEDAD METASTASICA. �BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.TRATAMIENTO HORMONAL.�Tratamiento intermitenteADT intermitente vs continuoADT intermitente vs continuoEpidemiología cáncer de próstata en EspañaNúmero de diapositiva 21STAMPEDE: diseñoNúmero de diapositiva 23Número de diapositiva 24ENSAYO LATITUDENúmero de diapositiva 26HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN�¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATACOU-AA-302 y PREVAIL: DiseñoCOU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia globalNúmero de diapositiva 33Número de diapositiva 34HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATANúmero de diapositiva 36 TAX 327: resultadosNúmero de diapositiva 38HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATATROPIC:�Study Design—146 Centers in 26 CountriesTROPIC: Supervivencia globalTROPIC: Efectos secundarios más frecuentesNúmero de diapositiva 43Fase III: COU-AA-301FASE III COU-AA-301 : Análisis Final SupervivenciaNúmero de diapositiva 46Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia Número de diapositiva 48AFFIRM: resumen de AAALPHARADIN: RADIUM 223Número de diapositiva 51Número de diapositiva 52HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATANúmero de diapositiva 54Nuevas moléculas en cáncer de próstataOlaparib en cáncer de próstataENFERMEDAD METASTASICA.�OTROS TRATAMIENTOS.Número de diapositiva 58Número de diapositiva 59Número de diapositiva 60Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trialTime to First On-Study SREAdverse Events of InterestNúmero de diapositiva 64Castración resistencia:�DefiniciónNúmero de diapositiva 66Número de diapositiva 67

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