TRATAMIENTO DE CANCER RENAL

AVANZADORosa Estela Romero Aguilar

R2 UrologíaHRVGF

Carcinoma de células renales (RCC)◦ término que incluye una variedad de cánceres que se originan en riñón y está compuesto por varias entidades histológica, biológica y clínicamente diferentes

1/3 de los pacientes con CCR recién diagnosticados presentan enf. metastásica sincrónica

20%-40% de pacientes con enf. localizada al dx eventualmente desarrollara RCC metastásico

Tasa de supervivencia a los 10 años <5%

FACTORES PRONÓSTICOS

Mejor pronóstico:◦ Intervalo de tiempo largo entre el Dx inicial y la aparición de mets

◦ < número de mets

Mal pronóstico:◦ Pobre estado funcional

◦ Presencia de ganglios linfáticos y/o metshepáticas

Factores pronósticos adversos en 670 pacientes tratados con quimioterapia o

inmunoterapia en el Memorial Sloan-KetteringCancer Center

Karnofsky performance score <80%

DHL elevada (> 1,5 veces el límite superior normal)

Hb baja (<límite inferior normal)

Calcio corregido elevado (> 10 mg/dL)

Ausencia de nefrectomía previa

Los pacientes pueden ser estratificados en 3 grupos pronósticos en base a los factores de mal pronóstico

Grupo de riesgo

# de factores de mal

pronóstico

Supervivencia general

Bueno 0 20 meses

Intermedio 1-2 10 meses

Malo 3-5 4 meses

Tratamiento quirúrgico de carcinoma metastásico de células

renales

Nefrectomía citorreductora en pacientes con CCR metastásico

Se sugiere que la eliminación de los tumores primarios grandes puede proporcionar un beneficio clínico basados en las siguientes observaciones◦ Ocurrencia rara, pero bien descrita, de regresión espontánea de las mets tras nefrectomía

◦ Datos preclínicos sugieren que los tumores primarios grandes pueden inhibir la función de células T

Incapacidad de los agentes sistémicos, en particular citoquinas, para inducir respuestas significativas en los tumores renales primarios en la mayoría de los pacientes

La nefrectomía como única intervención terapéutica, es improbable que altere resultado final, en el contexto de enfmetastásica

Una intervención combinada en la que la nefrectomía es seguida por terapia de citocinas, puede tener un impacto favorable respuesta y la supervivencia.

Progresión postoperatoria rápida de la enfy la morbilidad quirúrgica y médica perioperatoria son los factores + comunes que impiden el inicio de terapia sistémica, lo que sugiere que la selección cuidadosa de los pacientes puede jugar un papel importante en la aplicación con éxito de la modalidad combinada

La prueba más convincente que apoya la nefrectomía citorreductora es proporcionada por 2 estudios de fase III aleatorizados llevados a cabo por el Southwest Oncology Group (SWOG) y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC).◦ 241 pacientes con CCR metastásico recibieron

interferón α-2b, como Tx inicial o después de la

nefrectomía citorreductora.

Criterios de elegibilidad

Dx histológico de Ca de riñón (todos los subtipos histológicos)

estado de buen rendimiento (ECOG 0 o 1)

Presencia de un tumor renal primario resecable

Sin quimioterapia previa, radiación, o inmunoterapia

Función del órgano adecuado.

Aunque no hubo diferencia significativa en las tasas de respuesta al interferón en los dos brazos del estudio, La OS (Overall Survival) mejoró en el grupo de Cx + interferón (11.1 vs 8.1 meses P = 0,05)

El impacto de la nefrectomía citorreductiva en pacientes que reciben VEGF o mTOR no esta bien determinado aun.

Resección de metástasis

La resección de las Mets aisladas es apropiada solo en pacientes seleccionados.

Varios estudios retrospectivos han sugerido que los pacientes sometidos a resección completa de focos metastásicos aislados pueden experimentar largos intervalos libres de enf, con tasas de OS de 35%-50%

Hay varios factores que se asocian con un mejor resultado después de metastasectomía, incluyendo:◦ Resección completa

◦ Presencia de lesiones metastásicas solitarias

◦ <60 años

◦ Tumores pequeños

◦ Presencia de metástasis solo pulmonares

◦ Desarrollo de metástasis metacrónicas.

No existen estudios prospectivos y aleatorizados que demuestren un resultado favorable con metastasectomía. Por lo que es posible que el resultado favorable sea ◦ Reflejo de sesgo de selección de los pacientes

◦ Diferencias en la biología del tumor y la historia natural

◦ Factores de confusión no relacionados con la resección.

Cirugía Paliativa

La Nefrectomía citorreductora se puede realizar con intención paliativa en pacientes con:◦ Dolor intratable◦ Hematuria◦ Síntomas constitucionales◦ Manifestaciones paraneoplásicos hipercalcemia, eritrocitosis, trombocitosis 2ria, o hipertensión.

Los síntomas como dolor y alteraciones de laboratorio, con frecuencia pueden tratarse con manejo médico

Otros síntomas como la hematuria pueden requerir de tratamientos alternativos (ej: angioembolización).

La resección del tumor renal primario no siempre se traduce en un beneficio clínico por lo cual es infrecuente

Se recomienda en ◦ Mets solitarias de cerebro◦ Mets en los huesos que soportan peso o articulaciones

◦ Mets vertebrales con compromiso radicular o de la médula espinal

La resección Qx es a menudo combinada con radiación y/o la terapia sistémica.

MÉTODO INMUNOLÓGICO EN EL MANEJO DE CÉLULAS CLARAS

CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES

Recientemente se ha evaluado una variedad de enfoques novedosos incluyendo inmunoterapia alogénica, vacunas, y moduladores de la función de células T para el Tx de RCC

La mayoría de las estrategias de inmunoterapia se han dirigido a RCC de células claras

Aún no se ha explorado a utilidad de estos, en variantes de células no claras

Interferones

Son un grupo de proteínas con diversas funciones biológicas, incluidas las propiedades inmunomoduladoras.

El interferón-α fue una de las primeras

citocinas en ser utilizadas para el RCC.

Los ensayos demuestran tasas de respuesta global de 10% a 15%

Las respuestas completas duraderas son relativamente raras (<2%).

No se ha demostrado superioridad en los diferentes modos de administración o la dosificación hasta ahora

El interferón era habitualmente el agente de elección en el Tx inicial de RCC metastásico hasta el advenimiento de los antagonistas de la vía del VEGF

Interleucina-2

Estudiada para RCC desde 1980 Aprobada en altas dosis por la FDA desde

1992 Tasas de respuesta de 15-20% basados

en su respuesta a largo plazo 7-9% de los pacientes con altas dosis de

IL-2 alcanzan una regresión completa de tumores metastásicos

> 60% de los que respondieron completamente demuestran ninguna evidencia de recurrencia de la enf a largo plazo

Una limitación importante de de las altas dosis es la toxicidad asociada lo cual limita su uso generalizado. ◦ El síndrome de fuga vascular, y la hipotensión resultante, la retención de líquidos al 3er espacio, compromiso respiratorio, y el daño multiorgánico

Tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento de 2-5%

IL-2 + interferón= tasa de respuesta más alta (18.6%) y supervivencia libre de eventos a 1 año de 20%

Vs. IL-2= tasa de respuesta global del

6.5%, EFS de 1 año 15% Interferón= tasa de respuesta global

7.5%, EFS de 1 año del 12% No hay diferencia significativa en la

supervivencia entre los grupos

Los pacientes con >1 sitio de Mets, con enfermedad metastásica dentro del 1 año de Dx y con Mets hepáticas tenían el peor respuesta, con una OS de 6 meses.

La sobreexpresión de la anhidrasacarbónica IX (CAIX o G250) se asocia con > probabilidad de respuesta a la IL-2

El uso de interferones e ILs se ha limitado con el advenimiento de nuevos fármacos◦ Sin embargo, dada la incapacidad de los nuevos agentes dirigidos para inducir respuestas duraderas las alta dosis de IL-2 sigue siendo una opción en el Tx inicial de pacientes cuidadosamente seleccionados con CCR metastásico de células claras.

Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

Permite la sustitución del sistemas inmune y hematopoyético del huésped o receptor con los de un donante sano, HLA-compatible.

El potencial terapéutico se encuentra en la capacidad del injerto del donante trasplantado para generar una respuesta inmune antitumoral alogénico conocido como el efecto injerto vs tumor.

La supervivencia en pacientes que no responden es <6 meses, vs los que logran respuesta parcial de 2.5.

El 1er paciente sometido a trasplante permanece en remisión completa por >10 años.

Factores favorables para Tx:◦ Karnofsky >80◦ Administración infusiones de linfocitos de donador◦ <3 sitios de Mets

Efectos adversos:◦ Infecciones oportunistas◦ Efecto Injerto vs huésped

Mortalidad relacionada con el trasplante de 11%

Este procedimiento continua en estudio

BASES MOLECULARES DE TERAPIA DIRIGIDA A RCC DE CÉLULAS

CLARAS

Las 1ras pistas sobre el papel central que desempeña el VEGF en la oncogénesis renal fueron de estudios que intentan identificar la base genética del Sx familiar de cáncer de riñón en von Hippel-Lindauen los 90s identificando mutaciones de línea germinal o deleciones en el gen VHL como la base para esta enfermedad

Gen VHL: supresor tumoral, reside en c3p y codifica la proteína VHL

Una función de la proteína VHL es su asociación con elongins B y C y Cul2 para formar un complejo de proteína que sirve para etiquetar ciertas proteínas celulares para la entrega a la degradación y por el sistema de ubiquitina

Las proteínas específicas para ubicuitinación incluyen las subunidades α de un grupo de proteínas transcripcionalmente activas conocidas como factores inducibles por hipoxia (HIF)

En las células con función intacta VHL, los niveles de HIF son controlados principalmente por la tensión de O2 en el ambiente. ◦ La hidroxilación de residuos de prolina sobre HIF promueve su asociación con el complejo VHL/elongina/CUL y su degradación posterior

La hipoxia impide la hidroxilación-prolil de HIF y su degradación, conduciendo a la acumulación intracelular de subunidades HIF-α.

La acumulación de HIF, conduce a la regulación aumentada de una variedad de factores proangiogénicos y de crecimiento, incluyendo VEGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de transformador de crecimiento-α, GLUT-1, y la eritropoyetina, que desempeñan un papel critico en el desarrollo y progresión del RCC de células claras

AGENTES MOLECULARES DIRIGIDOS EN RCC DE CÉLULAS

CLARAS

Este proceso contribuye sustancialmente al desarrollo y la progresión de RCC

RCC de células claras esporádico

Acumulación de HIF x VHL

Sobreexpresión de VEGF y PDGF

Neoangiogénesis

Inhibidores de la tirosina cinasa

Sorafenib Es un inhibidor multicinasa oral con actividad

contra la quinasa Raf-1 serina/treonina, B-Raf, VEGFR-2, PDGFR-b, FLT-3 y c-KIT.

Un ensayo de fase III comparó sorafenib vs placebo después del fracaso de la inmunoterapia sistémica previa o en pacientes no aptos para inmunoterapia.

Se observó mejoría de 3 meses en la supervivencia libre de progresión a favor del sorafenib

La supervivencia parece mejorar en los pacientes que pasaron de placebo a sorafenib

Sunitinib Es un inhibidor de la tirosina quinasa

oxindol.

Inhibe selectivamente PDGFR, VEGFR, c-KIT, y FLT-3 y tiene actividad antitumoral y anti-angiogénica.

Actualmente el inhibidor de quinasa VEGFR oral más utilizado en el Tx inicial de mRCC de células claras

Dosis: 50 mg/dia (4 semanas/2 semanas de descanso)

Sinitinib Vs INF-α:◦ PFS: 11 vs 5 meses

◦ OS: 26.4 vs 21.8 meses

◦ Pacientes que pasaron de INF a sinitinib la supervivencia fue de 26.4 vs 20meses

Pazopanib Inhibidor oral de la angiogénesis dirigido a

VEGFR, PDGFR, y c-KIT.

Pazopanib vs placebo en pacientes no tratados previamente y los tratados con citocinas, hubo una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión y la respuesta del tumor ◦ 9.2 frente vs 4.2 meses

Recomendación=>utilizar pazopanib como 2da opción en el tratamiento de 1ra línea

COMPARZ pazopanib vs sunitinib◦ no muestra diferencias significativas en los parámetros de resultado, solo diferentes perfiles de toxicidad

Axitinib Inhibidor oral selectivo de 2da generación

de VEGFR-1, 2 y 3 que bloquea los receptores VEGFR en concentraciones subnanomolares del fármaco con una inhibición mínima de otros objetivos.

Tiene una vida media corta. AXIS, un estudio fase II, reporta una

respuesta global del 44%, incluyendo dos respuestas completas (4%), y un tiempo medio de progresión de 15.7 meses

La diarrea, fatiga y la hipertensión fueron los eventos adversoso + comunes en grado 3 y 4

Tivozanib Inhibidor oral de la tirosina quinasa

selectivo dirigidas a todos los 3 receptores de VEGF.

Vida media larga.

Tasa de respuesta global del 24 y media de la PFS fue de 11.7 meses

Evento adverso relacionado más frecuente fue la hipertensión de grado 3 y 4

Si se aprueba, podría ser un inhibidor de la TK con eficacia no inferior a la de sorafenib

Anticuerpo monoclonal contra VEGF circulante

Bevacizumab Ac monoclonal humanizado que se une

isoformas de VEGF-A.

10 mg/kg c/2 semanas en pacientes refractarios a la inmunoterapia se asocia a >respuesta global (10%) y en la supervivencia libre de progresión en vs placebo

Bevacizumab+INF-α Vs. sólo IFN-α

◦ respuesta global de 31% vs 13%

◦ Supervivencia libre de progresión aumenta de 5.4 meses a 10.2 meses en pacientes de bajo o moderado grado

La toxicidad global es >para bevacizumab+IFN-α, con ◦ hipertensión de grado 3 (9% vs 0%),

◦ anorexia (17% vs 8%),

◦ fatiga (35% vs 28%),

◦ proteinuria (13% vs 0%).

Diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR)

mTOR es una proteína intracelular clave, componente de varias cascadas de señalización, incluyendo aquellas que median algunos factores de crecimiento.

Parece desempeñar un papel en la regulación de la traducción y la estabilidad de HIF-1α

Modelos preclínicos sugieren que la inhibición del crecimiento en respuesta a los inhibidores de mTOR se correlaciona con un bloqueo en la traducción de HIF-1α

Temsirolimus Es un inhibidor específico del mTOR Pacientes con mRCC de alto riesgo fueron

aleatorizados en un ensayo fase III para recibir un Tx de 1r línea con temsirolimus o IFN-α en monoterapia, o en combinación.

En el grupo de temsirolimus, la supervivencia global fue de 10.9 meses vs 7.3 meses con IFN-α y no se mejoro significativamente en el grupo de temsirolimus + IFN-α

Aprobado por la FDA para el Tx de pacientes con mCCR, y es una opción de 1ra línea en pacientes con características de pobres de riesgo.

Everolimus

PFS mayor (4 meses) en comparación con placebo (1,9 meses)

OS: 8 meses

Aunque ofrece sólo una modesta mejoría en PFS en pacientes con progresión a antagonistas de VEGFR de 1ra línea, es una opción terapéutica razonable y ha sido aprobado por la FDA para esta indicación.