TRATAMIENTO ACTUALIZADO DE LA DISFUNCIÓN DE CÉLULAS...
31
TRATAMIENTO ACTUALIZADO DE LA DISFUNCIÓN DE CÉLULAS DE MUCINA Sección de Cornea: Dra. Blanca García Sandoval Dra. Mayte Ariño Dr. Nicolás Alejandre Dr. Javier San Román Dra. Alicia Garde Dr. Iñigo Jiménez-Alfaro 15-Dic-2017 Reunión anual
Transcript of TRATAMIENTO ACTUALIZADO DE LA DISFUNCIÓN DE CÉLULAS...
TRATAMIENTOACTUALIZADODELADISFUNCIÓNDECÉLULASDE
MUCINA
SeccióndeCornea:Dra.BlancaGarcíaSandovalDra.MayteAriñoDr.NicolásAlejandreDr.JavierSanRománDra.AliciaGardeDr.IñigoJiménez-Alfaro
15-Dic-2017 Reunión anual
MUCINAS
• Glucoproteinasdealtopesomolecularproducidasporcélulasdeepitelios.• Existenalmenos20geneshumanosresponsablesdelacodificacióndemucinas
– MUC1,MUC2,MUC3A,MUC3B,MUC4,MUC5AC,MUC5B,MUC6,MUC7,MUC8,MUC12,MUC13,MUC15,MUC16,MUC17,MUC19,MUC20…..
• Tiposdemucinas:• Secretadas(enlasuperficiedelasmucosasformandopartedefluidosbiológicos)
– Mucinassecretadasgrandes,formadorasdegeles:– MUC2,MUC5AC,MUC5B,MUC6andMUC19
– Mucinassecretadaspequeñas,solublesonoformadorasdegeles– MUC7,MUC8andMUC9,
• MucinasTransmembranaomucinasasociadasamembranasUnidasalamembranaplasmá,caGlicocalix
– MUC1,MUC4,MUC16….(10)
TIPOSDEMUCINAS MUCINASASOCIADASAMEMBRANAS
EPITELIOSSUPERFICIEOCULAR CAPASPELICULALAGRIMAL
Funcionesdelasmucinasenlasuperficieocular
• Funcionesdelasmucinasformadorasdegeles:– Barreras_sicas(facilitacoberturadelasuperficieocular)– Estabilizacióndelapelículalagrimal– Lubricaciónehidratación(capacidaddereteneragua)– Protección,atrapandoorganismospatógenos,alergenosyresiduosparaque
noseunanalascélulasdañándolasyfacilitandoellavadodelamucosa.
CELULASCALICIFORMES
• Lafuentedemucinasformadorasdegelessonlascélulascaliciformesdelaconjunbva
• Célulasglandularesóglándulasexocrinasunicelulares• LaabundanciadeMUC5ACpresenteenlasuperficie
ocularestádeterminadaporelnúmerodecélulascaliciformesylaes,mulacióndelasecrecióndeestascélulas.
GobletCellDensityinOcularSurfaceDisease.ABeTerIndicatorThanTearMucinShigeruKinoshita,MD;TimothyC.Kiorpes,PhD;JudithFriend,MA;etalRichardA.Thof,MDArchOphthalmol.1983;101(8):1284-1287
SecrecióndemucinayCapademucina
• Bajoeshmulo,laproteínaMARCKS(myristylatedalanine-richCkinasasubstrate)coordinalasecrecióndemucinaaparbrdelasvesículas.
• Resultado:Moco,viscoelásbcodemoléculasde
mucinacombinadasconotrassecreciones
• Capademucina;gelricoenhidratosdecarbono,encontactoconelepitelioycondisoluciónprogresivaenlaparteacuosa.
Ojosecopordéficitdemucina
• OjosecoHiposecretor:Deficienciaacuosaomucinosa• Hiposecrecióndemucinapordéficitdecélulascaliciformes;Enfermedadesqueconllevan
deficienciadelacapaacuosadelalágrimay/oenfermedadesinflamatoriasdelasuperficieocular
• NivelesdeMUC5ACdisminuidos• DisminucióndelnumerototaldecélulasCaliciformesasícomoc.Caliciformesvacíasenla
citologíadeimpresión
Enfermedadesocularesasociadasadéficitdec.Caliciformes
S.Down
Penfigoide
Conj.Adenovirica
Quemaduraquimica
TRATAMIENTODISFUNCIÓNDECÉLULASDEMUCINA
Eldiagnosbcocondicionademaneraimportanteelmanejoyeltratamiento.Entreel30-70%delospacientesconDEDcombinanojosecoevaporabvoyojosecohiposecretorsegúncriteriosclínicos.
DEWSIIManejoytratamientoNov20172.TRATAMIENTODEINSUFICIENCIALAGRIMAL
2.1SusbtutosLagrimales• 2.1.1LágrimasarZciciales
– 2.1.1.1Agua» 2.1.1.1.1AgentesViscosantes
• Carboximeblcelulosa(CMC)• Hydroxypropilmeblcelulosa(HPMC)• AcidoHialurónico(HA)• CombinaciondeCMC+HA• Hydroxypropyl-guar(HP-guar)• CombinacióndeHA+HP-guar• Hydroxypropylcelulosa
» 2.1.1.1.2AgentesOsmóZcos» 2.1.1.1.3Osmoprotectores
• L-carnibna• Betaina• Erythritol• Trehalosa
» 2.1.1.1.4AnZoxidantes• Acetylcisteina• VitaminaA• Quercebn• Epigallocatechin..• Visomibn• SelenoproteinP
» 2.1.1.1.5Conservantes• ClorurodeBenzalconio• Conservantesoxidabvos:
• Cloritosodico(Purite)• Perbortosesodio(GenAgua)• Polyquarternium(Polyquad)
» 2.1.1.1.6AgentesinacZvos• Buffers
• Citrato• Fostato• Borato
• Excipientes• Ionicoynoionicos• Macrogolglycerol…
• Electrolitos• Na,k,Cl,MgyCa• Sales.PeBicarbonatosódico
– 2.1.1.2Lípidoss• Fosfolipidos• Acdosgrasossaturasoe
insaturados• Trigliceridosyotro
• 2.1.2SusZtutosBiológicos– SueroAutólogo– SueroAlogénicoadulto– SuerodeCordónumbilical
• 2.1.3Otrosagentes– Mucolíbcos
» Ambroxol» Bromexina» Acetylcisteina
– AntagonistasdereceptoresTRPV1.SYL10012.2.Procedimientosparaconservarlágrimas
• 2.2.1OclusiónPuntoslagrimales• 2.2.2Cámarashúmedasyhumidificadores
2.3Esbmulacióndelágrimas• 2.3.1.Secretagosostópicos
– SecretagogosdeAgua» Diquafosoltetrasodiium» Lacribn
– SecretagogosdeMucina» Diquafosol» Rebamipide» Galecbn-3çMycofenolatomofebl
(MMF)» Eupablin» FactoresTrefoil» NGF
• 2.3.2.EsbmulacionndeLipidos» IGF-1,androgenos,testosterona
• 2.3.3.Secretagosorales– Pilocarpina– Cavimelina
• 2.3.4,Esbmuladoresnasales
DEWSIIManejoytratamientoNov2017
3.TRATAMIENTODELASANOMALIASPALPEBRALES3.1Blefaribsanterior 3.1.1Higienepalpebral SobrecolonizaciondeBacterias InfeccionporDemodex AceitedelarboldeTe Ivermecbna3.2.DisfuncióndeGlandulasdeMeibomio 3.2.1.Lubricantesoculares 3.2.2Compresascalientes Blephasteam MGDRxEyeBag EyeGienemask Disposibvodecompresioninfrarroja 3.2.3Tratamientos_sicos Expresiónforzada Lipiflow LuizIntensaPulasada(IPL) Sondajeintraductal Desbridamiento3.3Anomaliasdelpápadeoyexposiciónocular 3.3.1.Ttoexposicioncorneal 3.3.2Entropionyectropion 3.3.3.Lentesdecontacto LCTerapéubcas LCrigidasgas-permeablesesclerales
4.TERAPIAANTIINFLAMATORIA4.1.CorZcoidestópicos Esteroidespretratamiento Loteprednol Esteroidessinconservantes Esteroidessexuales(andrógenos,estrógenos..)4.2InmunomoduladoresnoGlucocorZcoideos 4.2.1CiclosporinaA 4.2.2.Tacrolimus 4.2.3.AINES 4.2.4.Biológicos Lubricin(Proteoglicano-4) RH-NGFyTavilermida(MIM-D3) TSG-6 IL-Ra TNF-alfa IL-17 4.2.5Neuropépbdos4.3.AntagonistaLFA-1 Lifitegrast4.4Modulacióninflamatoriaconanbbióbcossistémicosytópicos Tetraciclina4.5TerapiaconMacrólidos Azytromicina
5.ABORDAJEQUIRURGICO
LAGRIMASARTIFICIALES
AGENTESVISCOSANTES• Aumentodeladensidaddelasc.Caliciformes• LaslagrimasqueconbenenCarboximeblcelulosa+AcidoHialurónico
(CMC+HA)aumentanmasladensidaddecélulascaliciformesquelaslágrimasdeCMCoHAporseparado(43)
AGENTESOSMÓTICOS• Laslagrimashiposomolarespuedenreverbrlapérdidadec.caliciformes
(58-60)OSMOPROTECTORES• Carnibna,Eritritol,Threalosa• Aumentanelnºdec.Caliciformes
(AGUA)
LAGRIMASARTIFICIALES
CONSERVANTES• ElsistemaBAK(Clorurodebenzalconio)causapérdidadecélulas
caliciformesELECTROLITOS• Unalágrimaformuladaenbasealoselectrolitos(Na,K,Cl,Mg,Ca)
hademostradoaumentarladensidaddec.Caliciformesenconejos(58,59)
• LaadicióndebicarbonatoproducerecuperacióndelafuncióndebarreradelepitelioymanbenelacapademucinadespuésdelaexposiciónBAK(137)
LAGRIMASARTIFICIALES
• Cuandoseinsblaunagotadelagrimasdeunananoemulsióncabónica,interaccionanlananoparhculaposibvaylacarganegabvadelasuperficiedemucina,yestosetraduceenunmayorbempoderetención.145
• EstainteracciónpuedeversealteradaporproteínascabónicasdelalagrimaconLysocyma
(LIPIDOS)
SUSTITUTOSBIOLÓGICOS
SUEROAUTÓLOGOFunciones:
-CicatrizaciónEpitelial:Fibronecbna,Albumina,EGF,NGF-Inflamación:Inhibiciónliberacióndecitoquinas-Neurotrófica-AumentoC.Caliciformesymucina
Mejoría:60%en10d79%en2m
-BUT-Tinciónconfluoresceina-Citología.-NOmejoraSchrimer
Recurrenciasalinterrumpirelyo:
-Masfrecuentesejojosecocrónico
SUSTITUTOSBIOLÓGICOS
• SUEROALOGÉNICO– Alternabvaenniños,enfsistémicasinflamatorias,anemia
crónica,enfinjertovshuésped
• SUERODECORDÓNUMBILICAL– Mayorconcentraciónenfactores:EGF,NGF,TGF-B
(transformingfactor)– Mejorqueelsueroautólogoenaumentarladensidad
decelscaliciformes
• PREPARADOSPLAQUETAS– Mayorcontenidoenfactoresdecrecimientoyportanto
mayorproliferación,peroelsueroproporcionamejormigraciónydiferenciaciónportenermasfibronecbnayvitaminas
SECRETAGOGOSTÓPICOS
– DIQUAFOSOLTETRASODIUM3%(Diquas®)• SoluciónagonistadelreceptorpurinérgicoP2Y2queesbmulalasecrecióndeaguay
mucinadelascélulasepitelialesconjunbvalesydelasc.Caliciformes,produciendomejoríaenlaestabilidaddelapelículalagrimal(14,318,319).Mejorafluo,BUTySchirmer
• Al2%enUSAnoresultadosconcluyentes.NoaprobadoporFDA,sienJapón
Diquafosol(Japón)
SECRETAGOGOSDEAGUA
SECRETAGOGOSTOPICOS
– DIQUAFOSOL– REBAMIPIDE.
• PromuevelaproduccióndeglicoproteínasparecidasalamucinaenlascélulasepitelialescornealesaumentandoMUC1,MUC4yMUC16atravésdeseñalesinvolucradasenlaacbvacióndelreceptordeEGF(EpidermalGrowthFactor).AprobadoenJapón,noporlaFDA.
– GALECTIN-3• FamiliadelasLecibnas• LospacientesconDEDbenenaumentodegalecbn-3-proteinyseasociacondañoepitelial• EldipépbdoJBP485esbmulalaproduccióndeGalecbna3yestopromuevelaexpresiónysecrecióndelamucina
formadoradegelMUC5ACenelepitelioconjunbvaldelconejo• JBP485(dipépbdotambiénhademostradoelevacióndelaexpresióndemucinadeunióndemembranaMUC1/4/16en
conejos• Aumentalasecreciónigualdemucinaylagrimaacuosaenmodelosanimales
– MYCOFENOLATOMOFETIL(MMF)• InhibidordeLinfocitos• Abajaconcentraciónpromuevelaproliferacióndec.CaliciformeyaumentalaproduccióndeMUC5ACinvitro.Faltan
estudios.
– EUPATILIN• Efectopotenteeninducirsecrecióndemucinaporlasc.Caliciformesinvivoeinvitro
– FACTORESTREFOIL• Sonproductosdesecrecióndelascelssecretorasdemucina
– NGF• Regulaelcrecimiento,proliferaciónymantenimientodealgunasneuronas.Sehademostradoqueesbmulala
diferenciacióndelepitelialconjunbvalylaproduccióndemucina
Rebamipide(Japón)
SECRETAGOGOSDEMUCINA
NEUROESTIMULACIONNASAL
• TrueTear®IntranasalTearNeurosbmulator.• AprobadoFDA.Allergan• Parecequetambiénafectaposibvamentealasc.caliciformes
Higienepárpados
LAVADOPARPADOS• ElchampúdebebésehaasociadoaunareduccióndelosnivelesdeMUC5AC
delasuperficieocularsugiriendoquetengaunefectoadversosobrec.caliciformes(388)
COLIRIOAZYTROMICINAenhigienepalpebral• Parecequeesbeneficiosomasporsuefectoanbinflamatorioqueanbbióbco
• LainflamaciónnosoloproduceDEDsinoquebeneunefectoencascadaypropagador
• Lainflamaciónproduceunaalteraciónneurobiológicaproduciendodolory
molesbas.• Loscorbcoidessonneuromoduladoresdeldolorperoesteefectonoseha
estudiadoenelojo
Inflamación
Ojoseco-Dañosuperficieocular
CORTICOIDES
• Loscorbcoidesinterrumpenelcirculovicioso• Meblprednisolona
– SuprimeMMP-9– Suprimelaexpresióndecitoquinasylaacbvacióndelakinasapormitogénesisenepiteliocorneal
• ESTEROIDESPRETRATAMIENTO• 2semanasdecorbcoidesp.eLoteprednolo3semamasdemeblprednisolonaantesdelyocon
CiclosporinaAprodujeronunmasrapidoaliviodelossintomaysignosdeojoseco
• ESTEROIDESSINCONSERVANTES• Mejoresresultados
CARACTERÍSTICASDELOSCORTICOIDESTÓPICOSOCULARES
Compuesto Nombrecomercial
*PotenciaanZinflamator
ia
**Penetranciaconepiteliointegro
EfectosobrePIO
Fluorometolona0.1% FML,Isopto-Flucon
21 1 Poco
Dexametasonafosfato0.1% MaxidexDexafree
30 6 Mucho
Prednisolonaacetato1% PredForte 40 130 Mucho
Rimexolona Vexol 40 130 Poco
Loteprednoletabonato0.5%(nocomercializadoenEspaña)
LotemaxAlrex
30-40 1,5 Poco
Fluocinolona(nocomercializadoenEspaña)
?
*ComparadaconHidrocorbsoa**ComparadaconFluometolona
CORTICOIDESTÓPICOS(España)
DEXAMETASONA• Colirios:• COLIRCUSIDEICOLColirioensolución1mg/ml+7,3
mg/ml• COLIRCUSIDEXAMETASONAColirioensolución1mg/ml• DEXAFREEColirioensolución1mg/ml• MAXIDEXColirioensuspensión1mg/ml• MAXITROLColirioensuspensión1mg/ml+3500UI/ml
+6000UI/ml• VASODEXALLORENSColirio1/1mg/1ml
• Pomadas:• OFTALMOLOSACUSIDEICOLPom.of.0,5/10mg/g• OFTALMOLOSACUSIDEXAMETASONAPom.of.0,5mg/g
• Combinaciones:• NEODEXALLORENSColirio1/5mg/ml• COLIRCUSIGENTADEXAColirioensolución1/3/0,5mg• TOBRADEXColirioensuspensión1mg/ml+3mg/ml• TOBRAMICINA/DEXAMETASONABAUSCH&LOMB
Colirioensuspensión3mg/ml+1mg/ml
FLUOMETOLONA• FMLSusp.ofálmica0,1%• FML-FORTESol.ofálmica0,25%• ISOPTOFLUCONColirioensuspensión1
mg/ml
PREDNISOLONA• POLY-PREDSusp.ofálmica5mg/5mg/
10000U• PREDFORTEColirio10mg/ml
RIMELOXONA• VEXOL10mg/mlColirioensuspensión
INMUNOMODULADORESNOESTEROIDEOS
• CICLOSPORINAA• TACROLIMUS• AINEs• BIOLOGICOS:
– LUBRICIN(PROTEOGLICANO4)– TIVIVERMIDE(MIN-D3)– RH-NGF– TSG-6– IL-1Ra– TNF-alfa– Th17
CICLOSPORINAA
• Inmunomoduladorconpropiedadesanbinflamatorias• FueelprimerfármacoaprobadoporlaFDAparaestaindicación• AnbmetabolitoqueinhibelaacbvacióndeIL-2delinfocitos• Acciones:
– Aumentaladensidaddec.Caliciformes– Mejoralaproduccióndelagrimas(mejoraTSchirmer)– Disminuyelosmarcadoresdeinflamación– Disminuyelaosmolaridad– Efectoanbapoptóbcorelevanteparareverbrlarelaciónc.Epitelial-leucocito
• NoesuZlenDEDsecundarioa:– Cirugía– Lentesdecontacto– OrbitopakaZroidea
• Efectoadibvoalusarlocontaponesdepuntolagrimal• Sedebeusarporperiodoslargos• Malasolubilidadalagua• Noeseficazentodoslospacientes
• TACROLIMUS– BloquealaacbvidaddelosLinfocitosT– PotencialinmunosupresormayorquelaCiclosporina– Indicación;Tacrolimus0.03%/24h3menintoleranciaaCiclosporina
• AINESNomuyúbles– Pranoprofeno– DiclofenacoSuprimelaapoptosisdebidaahiperosmolaridadyladetención
delcrecimientocelular.Disminuyelasensibilidadcorneal(ojoenS.Sjögren!)– Ketorolaco– Indometacina– MejoranlasmolesbasperopuedenproducirMELTINGcornealenDED.Nose
debenusarmasdeunmes
BIOLÓGICOS
• LUBRICIN(Proteoglicano4)• Esunlubricanteparecidoalaglicoproteínadelamucina.• Noestácomercializada(626)• MejorasíntomasysignosmejorqueelacidoHialurónico0.18%,mejoraelTBUT,labncióncon
fluoresceínayelenrojecimientoconjunbvalypalpebral
• TAVIVERMIDE(MIN-D3)• MoléculapequeñaN66pepbdomimébcaEnratasaumentalalagrimayessimilaralamucinay
disminuyelabnciónconfluoresceína
• TSG-6(TumorNecrosisFactoralfa-sZmulatedGene/Protein6)• Aumentaladensidaddec.Caliciformes
• IL-1Ra(Interleukin-1receporantagonist)• Reducelaacidificaciónpatológicadelasc.Caliciformesylaquerabnización
• AnZtumornecrosisfactor-alfa(TNF-alfa)• ElTNF-alfaesunacitoquinaconefectoproinflamatorioyco-esbmulantesobremuchascélulas.Se
bloqueaconInfliximabyEtanercept.• Infliximabmejoraladensidaddec.Caliciformes
ANTAGONISTALFA-1(LymphocytefuncZon-associatedanZgen1antagonist)
-Lifitegrast
-PequeñamoléculafabricadaparaimitareldominiopuentedeICAM-1.
-ParecequeactúabloqueandolauniónentreLFA-1eICAM-1resultandoenlainhibicióndelamigracióndelascélulasTalostejidosdiana,reduccióndesueltadecitoquinasydisminucióndelreclutamientodecelulasT
-AprobadoporlaFDA
ABORDAJEQUIRÚRGICO
• ExéresisdeltejidoinflamadoyfibroblastosacZvadosyReconstrucciónconjunZval.enalteracionesconjunZvales(pterigion),inflamacióny/ocicatrizaciónconjunbval(Steven-Johnson,penfigoides…
– Demorarcualquieracbtudquirúrgicaenpacientesconpenfigoidehastaquehayaunadecuadocontrolsistémicodelaenfermedad,afindeevitarunaexacerbación
• InjertosdemembranaamnióZca:conbenengrancanbdaddeneuropépbdosyneurotransmisorescomoaceblcolinaycatecolaminas.
– PROKERA®yPROKERASLIM®,anillotermoplásbcoquepermiteinsertarelinjertodeMAcomounalente
• Trasplantedeglandulalagrimalsubmandibular– Totaloparcial,conanastomosisvascular– Conjunbvibscicatriciales(penfigoidemucoso,quemaduras),dañospostquirúrgicoso
radioablaciones– MejoríadelSchirmer,TBUT,necesidaddesuplementosdelágrimasysíntomas,peronode
lainflamaciónconjunbvalometaplasiaescamosa
GRACIAS
