Trasplante de progenitores

hematopoyéticos en anemias raras

C. Díaz de Heredia

Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas

Hospital Vall d’Hebron, Barcelona

TPH en Hemoglobinopatías (Enfermedad

flaciforme y Talasemia Maior)

• Enfermedad falciforme (EF) :

- anemia hemolítica crónica

- vasooclusión: lesión isquémica progresiva multiorgánica

- eventos agudos

• Talasemia Maior (TM) :

- anemia hemolítica grave, eritropoyesis ineficaz y

hemólisis periférica

- dependencia transfusional y sobrecarga férrica

secundaria

Ambas asociadas a morbilidad importante que

acorta las expectativas de vida y reduce la calidad

Morbimortalidad con y sin TPH

Complicaciones de la

enfermedad

-Daño orgánico

relacionado con la

enfermedad

-Efectos secundarios de

la hidroxiurea

-Efectos secundarios de

las transfusiones

Complicaciones del

TPH

-complicaciones agudas

-EICH crónica

-Efectos tardíos

(crecimiento, fertilidad,

neoplasias)

Objetivos del trasplante en las

Hemoglobinopatías

• Eritropoyesis derivada del donante

• Quimerismo estable del donante (completo o

parcial)

• Independencia transfusional

• No progresión de la enfermedad

• Toxicidad a corto y largo plazo mínima

Indicaciones del TPH en la Enfermedad falciforme

(Walters, Blood 2000)

• AVC

• Síndrome torácico agudo recurrente o grave

• Crisis vasooclusivas dolorosas recurrentes a pesar de tratamiento de soporte

• Daño orgánico (neurológico, pulmonar, renal, oftalmológico...) en fases iniciales

• Osteonecrosis

• Aloinmunización en pacientes transfundidos

Resultados del TMO de hermano HLA idéntico

con acondicionamientos mieloablativos

n Acondicionamiento SG% SLE%

Fallo de injerto %

EICH aguda%

EICH crónica %

Causas de muerte

Vermylen 1998

50 BU+CY +/- ILT or ATG

93 85 10 20 20 2 (EICH, muerte súbita)

Walters 2000

50 BU+CY+/- ATG or alemtuzumab

94 84 10 3 (HIC, 2 EICH)

Panepinto 2007

67 BU+CY (94%)Others (6%)

97 85 13 10 22 3 (HIC, fallo multiorgánico, desconocida)

Bernaudin2007

87 BU+CY+/-ATG 93 86 7 20 13 6 (sepsis, HIC, 4 EICH)

Influencia del estado clínico del

paciente en los resultados del TPH

Vermylen C et al. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 1-6

SG, SLEv, SLEnf en

36 pacientes con formas graves

SG, SLEv y SLEnf en

14 pacientes asintomáticos

Evolución neurológica post-

trasplante

Walters MC et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 263-272

Función pulmonar post-trasplante

Walters MC et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 263-272

TMO en EF. Experiencia Hospital Vall

d’Hebron

• 4 niños. edad al dx 24 m (19-24)

• Indicación de trasplante (según Walters 2000): crisis

vasooclusivas de repetición (STA, vasculopatía

cerebral severa, nefropatía moderada)

• todos hidroxiurea previa

• 1 paciente transfusiones repetidas (> 20)

• Edad al trasplante: 12 años (8-15)

• Donantes: hermano HLA idéntico en todos

• Acondicionamiento : BU+CY+ATG

• Injerto en todos

• Problemas post-trasplante precoces:

• HTA: 3

• Síndorme convulsivo: 1

• EICH aguda I-II: 2

• Evolución a largo plazo:

• Normalización Electroforesis Hb. Niveles Hb normales

• No nuevos eventos vasooclusivos

• Estabilización de la afectación neurológica en 1 paciente

con vasculopatía cerabral grave

• Desarrollo pondoestatural estable

• Hipogonadismo hipogonado tropo en 1 paciente

TSCU de hermano HLA idéntico en

enfermedad falciforme

n Acondicionamiento

EICH agudo

EICH crónico

Fallo de injerto

Existus

LocatelliBlood 2003

11 BU/CY/ATGBU/FLU/TT

0 0 1 0

BernaudinBlood 2007

11 BU/CY/ATG 0 0 0 0

Problemas del TPH en la

enfermedad falciforme

• Sólo un 18% de los pacientes tienen un hermano HLA

idéntico (Mentzer et al, 1994)

• Poca representación en los Registros internacionales

de las minorías étnicas (Krishnamurti et al, Expert

Opin Biol Ther 2007)

• Posibilidad de encontrar unidades de SCU con una

compatibilidad 4-5/6

• Toxicidad de los regímenes de acondicionamiento

mieloablativos

Acondicionamiento de intensidad reducida en

TMO hermano HLA idéntico

n Acondicionamiento SLE Quimerismo

Hsieh, 2009 10 ICT 3 Gy. Campath 100% 50%

Krishnamurti,

2008

7 BU, FLU, ATG, ILT 5 Gy 100% 57%

St. Anna 7 FLU, THIO, MEL, ATG 100%

TMO de hermano HLA idéntico en adultos con EF

acondicionados con un regimen de intensidad

reducida

• 10 pacientes, edad 16-45 años

• Acondicionamiento: Alemtuzumab + 300 cGy ICT

• Profilaxis EICH: sirolimus

• Injerto: 9/10

• No EICH aguda ni crónica

• Vivos 10

• Seguimiento, mediana (rango): 30 m (15-54)

Hsieh MM et al. N Engl J Med 2009; 361: 2309-2317

Unrelated cord blood transplants in

16 children with sickle-cell disease

• Indication: stroke (n=12), ACS (n=4)

• Donor: 4/6 in 10, 5/6 in 4, 6/6 in 2

• Conditioning: mieloablative in 9, RIC in 7

• Engraftment: 9/16

• Graft failure: 5/16

• Engraftment associated to NC infused

• EICH agudo II-IV: 4/9

Ruggeri A et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011

Talasemia Maior

• Déficit de síntesis de cadenas β de globina:

anemia hemolítica crónica con dependencia

transfusional

• Sobrecarga férrica secundaria (Fe procedente de

las transfusiones y Fe procedente de la

absórción intestinal)

Órganos

Corazón

Hígado

Hipófisis

Tiroides

Paratiroides

Páncreas

Gónadas

Consecuencias

Miocardiopatía

Cirrosis, carcinoma

Hipogonadismo hipogonadotrófico

del crecimiento

Hipotiroidismo

Hipoparatiroidismo

Diabetes

Hipogonadismo hipogonadotrófico

Órganos que se afectan por la sobrecarga férrica

Risk groups in SCT in β-thalassemia

major patients

Pesaro classification

Risk group Chelation Hepatomegaly Fibrosis

Class 1 Regular No No

Class 2 Regular/irregular No /Yes No/Yes

Class 3 Irregular Yes Yes

Resultados del TMO de hermano HLA

idéntico según el grupo de riesgo

Lucarelli. N Engl J Med 1990; 322; 417-421

Sodani P. Blood 2004; 104: 1201-1203

Disminución del rechazo de injerto en los pacientes de < 17

años de clase 3 añadiendo hidroxiurea, azatioprina y

fludarabina al BU/CY

8%

85%

TSCU de hermano HLA idéntico en

β-talasemia maior

• 33 pacientes

• Rechazo de injerto: 6

• EICH aguda: 6%

• SG: 100 %

• SLE: 79% ( clase 1: 89%, clase 2: 62%)

Locatelli F. Blood 2003; 101: 2137-2143

Ou Acondicionamiento con treosulfan, fludarabina, tiotepa +/- ATGpopulation.

Bernardo M E et al. Blood 2012;120:473-476©2012 by American Society of Hematology

TPH en Talasemia Maior. Experiencia Hospital

Vall d’Hebron

• 14 niños, edad al dx 11m (0-5 años)

• Edad al TPH 6 años (1-16)

• 12 pacientes habían recibido > 20 transfusiones antes del trasplante

• Ferritina pre-TPH: 1844 (698-8158)

• Clasificación Pesaro:

- Clase 1: 1

- Clase 2: 1

- Clase 3: 5

- No clasificables: 7

• Donantes: 9 hermano HLA idéntico, 2 progenitor con 1 diferencia

antigénica, 3 DNE

• Fuente de progenitores : mo 12, sp 1. mo+scu 1

• Acondicionamiento según recomendaciones grupo italiano

Hladun R. Anales Pediatr 2013

• Injerto: 14/14

• 2 pacientes presentaron un fallo de injerto secundario (3m

y 3 a post-TPH, respectivamente). Ambos vuelven a estar

dependientes de transfusiones

• EICH aguda I-II: 8/14

• EICH crónica: 3 (2 TPH DNE)

• De 12 pacientes valorables, 10 quimerismo completo del

donante y 2 quimerismo mixto. Todos ellos con cifras de

Hb normales e independencia transfusional

• Alteraciones endocrinológicas post-trasplante:

alteraciones del crecimiento en 4/10 pacientes evaluados

e hipogonadismo hipogonadotropo en 5/8 pacientes

valorables

Hladun R. Anales Pediatr 2013

Anemia de Fanconi

• Síndrome hereditario de inestabilidad cromosómica

• Incidencia: 1/ 1.000.000 nacidos vivos

• Clínica:

o Malformaciones congénitas

o Insuficiencia medular progresiva

(80% entre los 4 y 14 años)

o SMD, leucemia y carcinomas

Anemia de Fanconi

Riesgo de SMD, leucemia y carcinomas

Rosenberg PS. Blood 2003; 101: 822-826

Anemia de Fanconi

Riesgo de carcinoma de cabeza y cuello

Pacientes

trasplantados

Pacientes

no trasplantados

Rosenberg PS. Blood 2005; 105: 67-73

• Único tratamiento curativo de la insuficiencia

medular : TPH

Indicaciones

• Fallo medular (PNN<500/mm3, plt<20 000/mm3,

Hb<8g/dL)

• Evolución clonal (SMD/ LA)

• Alteraciones citogenéticas hematológicas (-7, -3q)

Antecedentes

Primeros trasplantes (acondicionamiento como AAA: CY 200 mg/kg con o sin irradiación)

Altísima toxicidad (mucositis grave, esofagitis, EVOH,

fallo cardíaco, cistitis hemorrágica)

EICH grave

Alta mortalidad

Hipersensibilidad de las células a la CY y la irradiación (Berger 1980, Auerbach 1983, Gluckman 1984)

Modificación del tratamiento de acondicionamiento

Hôpital de Saint Louis (Gluckman, 1984) Cy 20 mg/kg + ITA 500 cGy

Seattle y Curitiva : dosis decrecientes de CY

Gluckman, 1983

TMO de hermano HLA idéntico en Anemia de Fanconi.

Acondicionamientos con y sin irradiación (IBMTR)

Irradiación

(n=77)

no-

irradiación

(n=71)

p

Injerto granulocitario

día +28

94% 89% ns

EICH aguda ≥ 2 23% 21% ns

EICH crónica 18% 24% ns

SG (5 a) 78% 81% ns

Carcinoma

escamoso

2 patients 2 patients

> Mortalidad en ambas cohortes

asociada a :

- edad > 10 y

-Andrógenos pre-trasplante

-Seropositividad a CMV

Pasquini R. Biol Blood Marrow Transplant, 2008

Experiencia TPH en Anemia de Fanconi

Hospital Vall d’Hebron

37 pacientes

Motivo:

• Aplasia medular grave: 34 / 37

• Malignidad: 3 / 37

• SMD (2)

• LMA (1)

Edad al trasplante: mediana 8 años (2-17)

TPH GRUPO HERMANO HLA-IDÉNTICO

n= 14

DONANTE ALTERNATIVO

n=23

N 37 14 FA : n= 9 8/8(4) 7/8( 4) 6/8(1)

DNE: n=14 8/8 (11) 7/8 (3)

Intervalo Dx-TPH

(meses)

33 m 26 m 37 m

Fuente MO 25

SP 11

SCU 1

MO 14 MO 11

SP 11

SCU 1

Acondiciona

miento

CY(20) + ITA(5) (10)

BU(6) +CY (40) +ATG (1)

FLU(150) +CY(40) +ATG (3)

CY(20) + ITA(5) +/-ATG (2)

CY(40) + ICT(5) + ATG (12)

FLU(180) + BU (4) + ATG (2)

FLU(150) + CY(40)+ ATG+/-ICT(3-4.5) (7)

Profilaxis EICH Ciclosporina + MTX Ciclosporina + MTX (14)

Ciclosporina + pred (1)

CyA +Depleción T en SP (8)

Mediana de CN

infundidas

(rango)

4 x 10E8 /kg

(0,8-15,4)

3,15 x 10 E8 / kg (0,8-5,2) 4 x 10 E8 / kg (0,8-15,4)

Injerto: 36 / 37

PMN: mediana 14 días (9-42)

Plaquetas: mediana 15 días (9-40)

Fallo de injerto secundario: 8 (todos en TPH de donante

alternativo)

EICH agudo grado II-IV:15 pacientes (40%)

• 7 pacientes grado III-IV

EICH crónico: 8 de 25 valorables (32%)

• 6 limitado

• 2 extenso

Tiempo post-infusión de PH (días)

300250200150100500

Pro

ba

bili

da

d d

e f

allo

de

in

jert

o

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Tiempo post-infusión de PH (días)

100806040200

Pro

ba

bili

da

d d

e E

ICH

ag

ud

o I

I-IV

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Supervivencia

Exitus: 17 / 37 pacientes (45%)

TPH HI : 4 / 14

EICH agudo (1)

LAM (1)

Carcinoma escamoso (2)

TPH DA: 13 / 23

EICH (5)

Fallo de implante (5)

SLPT (1)

Neumonitis (1)

Hemorragia intracraneal (1)

Tiempo post-TPH (años)

3020100

Superv

ivencia

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

(p < 0,01)

DA

HI

Tiempo post-TPH (años)

2520151050

Pro

ba

bili

da

d d

e N

eo

pla

sia

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

LAM

Carcinoma

TPH en Anemia de Fanconi. HUVH

Problemas principales del TPH en pacientes con

anemia de Fanconi

• Toxicidad del acondicionamiento

• Injerto

• EICH

• Efectos a largo plazo: neoplasias, endocrinopatía,

esterilidad

Unrelated donor bone marrow transplantation for Fanconi

Anemia. Influence of Fludarabine in the conditioning regimen

n=98 (IBMTR)

Fludarabine

-containing

regimens

n=46

Non-

fludarabine

-containing

regimens

n=52

p

Probability of

neutrophil

recovery

89% 69% < 0.01

Probability of

platelet

recovery

74% 23% < 0.01

Day 100

mortality rate

24% 65% < 0.01

OS 3 y 52% 13% < 0.01

Acute GVHD (RR 4.29) higher

in non-T-cell depleted grafts

Risk factors for survival :

- non-fludarabine containing

regimens

- older age (> 10 y)

- CMV seropositivity

- > 20 transfusions pre-

transplant

Wagner JE. Blood 2007

Familiar

Donante no emparentado

Resultados trasplante grupo GETMON

Pacientes: 16 (11 de DNE y 5 de HI)

Injerto: 100%

Dos fallecidos

Seguimiento: TPH DNE: 15 meses (1-56)

TPH HI: 30 meses (6- 31)