Transzkripciós faktorok
description
Transcript of Transzkripciós faktorok
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Transzkripciós faktorok (TFok) csoportjai szerkezetük alapján• Hélix-hurok-hélix pl. MyoD, c-Myc• Leucin cipzár pl. AP-1, CREB• Cink-koordinálta DNS-kötő domének pl. Cink
ujjak: szteroidok nukleáris receptorai, tiroid hormon; GATA faktor
• Hélix-turn-hélix pl. Homeobox; Forkhead/szárnyas hélix
• Béta scaffold faktorok, melyek a DNS kisebb görbületéhez kapcsolódnak pl. NFkB. NFAT, STAT, p53
• Egyéb
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A transzkripciós faktorok csoportjai szerkezetük alapján
CC
HH
CC
HH
DNS kötés
Cink-ujj transzkripciós faktorok
TranszaktivációTranszaktiváció
Zn
Zn
Bázikus hélix-hurok-hélix
HélixHélix
HélixHélix
DNS-kötődomén
DNS-kötődomén
HurokHurok
H2NNH2
Bázikus leucincipzár
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A transzkripciós faktorok funkcionális doménjei
Ligand
A/B C E FDN-terminális domén Hinge régió C-terminális domén
DNS-kötő domén (DBD) Ligand-kötő domén (LBD)
DimerizációTranszaktiváció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Nukleáris receptor családok
GR GR
Szteroid Recetorok
GlükokortikoidMineralokortikoidProgeszteronAndrogén
GRMRPRAR
Dimer „Orphan”- Árva Receptorok
RXRCOUPHNF-4TR2TLXGCNF
9-cisz RARXRRXR
Monomer „Orphan” - Árva Receptorok
NGFI-BSF-1Rev-erbRORERR
RXR
T3RRARVDRPPARaPPARgEcRFXRCARLXRPXR/SXR
RXR Heterodimerek
Tiroid hormonAll-transz RA1,2,5-(OH)2-VDZsírsavak15d-Δ12,14-PGJEkdizonEpesavAndrosztánOxiszterolXenobiotikumok
RXR R
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A szteroid receptorok hatásmechanizmusai
HSPGRGRGR
HSP
GR
HRE
Ko-aktivátorRNS
polimerázGRGR
Ko-aktivátor
RNSpolimeráz
Ko-aktivátorRNS
polimerázRXR R
HRE
Ko-aktivátor
RNSpolimeráz
Ko-aktivátorRNS
polimeráz
HRE
RXRRXR
Ko-represszor
Hormon
Sejtmag
Plazma membrán
Citoplazma
Ko-represszorRXR R
HRE
Transzkripció Transzkripció Transzkripció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TF-ok funkcionális csoportjai• Általános transzkripciós faktorok: állandóan
aktívak, minden sejtben mindig megtalálhatóak,TATA boxhoz kötődnek, preiniciációs komplexet alkotnak pl. TFIIA-H.
• Specifikus transzkripciós faktorok/upstream transzkripciós faktorok, bizonyos esetben aktívak:– Fejlődés során (sejtspecifikus) pl. GATA,
MyoD, Hox, Winged hélix– Jeltől függően aktiválódó faktorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Jel-függő TFok• Extracelluláris ligand (pl. nukleáris
receptorok)• Intracelluláris ligand (pl. SREBP, p53)• Sejtmembrán receptor-függő• Rezidens nukleáris (pl. CREB, AP-1, Mef-2)• Látens citoplazmatikus (pl. STAT, NFAT, NFkB,
Notch)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Transzkripciós faktorok a T-sejt aktiváció indukálta citokin termelésben
TCR
a b
gd e e zz
CD28
Plazma membrán
Kalcium áram,NFAT aktiváció
MAPK aktiváció,AP1 kialakulás
GRB2
SOS
RAS
RASGRP1
DAG
GTP
NFAT FOS JUN IL-12Sejtmag
ZAP70
AP1
CD3
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
STAT szerkezete
NH2 Coiled coil DBD Lk SH2 TADYP
0 200 400 600 800
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A transzkripció szabályozása
Transzkripció szabályozásTranszkripciós faktorok, kromatin állapota,
kombinációs kontroll, ko-faktorok, alternatív promóterek stb.
Poszt-transzkripciós szabályozásMikroRNSek, alternatív splicing, alternatív poliadeniláció,
RNS-kötő fehérjék stb.
miRNS-ek
mRNS-ekTF TF
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A szabályozás mechanizmusai• A transzkripciós faktorok és az RNS polimeráz
számos ko-regulátorral lépnek kapcsolatba(specifikus transzkripciós faktorok)
• Az aktivátorok enhancer elemekhez körődnek• A represszorok a DNS csendesítő elemeihez
kötődnek, a TATA boxtól upstream helyzetben
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Növekedési faktor indukálta transzkripciós faktorok és biológiai hatásaik
Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia
Metasztázis Érújdonképződés
SOSGRB2 Ras Rac RhoCDC42
MEK1/2
Erk
Raf
ERK útvonal
MKK4/7
JNK
MEKK
JNK útvonal
MKK3/6
p38
Tak
P38 útvonal
Akt
mTor
PI3K
HER2
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Néhány fontos transzkripciós faktor
CsaládReprezentatív transzkripciós faktorok
Funkciók
Homeodomén
Hox Hoxa-1, Hoxb-2, etc. Tengely kialakulása
POU Pit-1, Unc-86, Oct-2 Hipofízis fejlődés, idegrendszeri fejlődés
LIM Lim-1, Forkhead Fej fejlődés
Pax Pax1, 2, 3, etc. Idegi specifikáció; szem fejlődés
Bázikus hélix-hurok-hélix (bHLH)
MyoD, achaete, daughterlessIdeg és izom specifikáció; Drosophila nemének meghatározása
Bátikus leucin cipzár (bZip) C/EBP, AP1 Máj fejlődés; zsír sejt specifikáció
Zink ujj
Standard WT1, Krüppel, EngrailedVese, gonád és makrofág fejlődés, Drosophila segmentáció
Nukleáris hormon receptorokGlükokortikoid receptor, ösztrogén receptor, tesztoszteron receptor, retinolsav receptor
Másodlagos nem meghatározás ; craniofaciális fejlődés, végtag fejlődés
Sry-Sox Sry, SoxD, Sox2DNS görbület; emlős elsődleges nem meghatározás; ektoderma differenciáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Transzkripciós faktorok és betegségek• IPEX szindróma (Immunodysregulation
Polyendocrinopathy Enteritis X-linked), “korpás” fenotípus egérben: FoxP3
• Rett-szindróma: MECP2 • Li-Fraumeni-szindróma: p53