Transplant Curs 14
-
Upload
oana-andreia -
Category
Documents
-
view
138 -
download
5
Transcript of Transplant Curs 14
![Page 1: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/1.jpg)
Transplantul de organ
![Page 2: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/2.jpg)
Autogrefă: donator = acceptor
Tipuri de grefă
Izogrefă (singrefă): donatorul şi acceptorul sunt HLA identici
Xenogrefă: grefă de la o altă specie
Allogrefă: grefă de la aceeaşi specie, HLA neidentică
![Page 3: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/3.jpg)
Cornee
Ţesuturi privilegiate
Os, cartilaj, tendon
Ţesuturi obţinute prin inginerie genetică
Embrion
![Page 4: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/4.jpg)
Donator viu – măduvă osoasă, lob pulmonar, rinichi
Surse de grefă
Donator cadavru – tineri sănătoşi aflaţi în moarte clinică
Xenogrefă
Grefe obţinute prin inginerie tisulară
! Cold-ischaemic time
![Page 5: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/5.jpg)
•Compatibilitate ABO şi HLA
Testarea donatorului
•Screening pentru infecţii: HIV, VHC, VHB, citomegalovirus, VEB, T. gondi, sifilis
![Page 6: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/6.jpg)
•Compatibilitate ABO şi HLA
Testarea acceptorului
•Screening pentru infecţii: citomegalovirus, VEB, T. gondi, sifilis, tuberculoză (infecţii latente ce se pot reactiva sub tratamentul imunosupresor posttransplant)
![Page 7: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/7.jpg)
•Risc crescut de TBC: IDR pozitiv şi provenienţă din zonă endemică/zonă cu chimiorezistenţă/leziuni pe radiografia pulmonară
•Chimioprofilaxie cu izoniazidă 2 luni postransplant
![Page 8: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/8.jpg)
Testarea acceptorului – serologie pentru virus varicelozoosterian
•Dacă este seronegativ: vaccinare pretransplant şi urmărire răspuns în anticorpi
![Page 9: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/9.jpg)
•Absolută pentru sistemul ABO
Compatibilitatea
•Relativă pentru sistemul HLA (se admit 2 nepotriviri) pentru transplantul de organe solide
•Absolută pentru sistemul HLA pentru transplantul medular
![Page 10: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/10.jpg)
•Determinarea gene HLA donor/acceptor prin PCR sau a antigenelor HLA la suprafaţa leucocitelor prin flowcitometrie
Testarea compatibilităţii
•Testul de limfocitoxicitate
•Reacţia mixtă limfocitară
•Reacţia de cross-matching
![Page 11: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/11.jpg)
•Limfocitele acceptorului şi donorului sunt incubate cu seruri antiHLA poli- şi monovalente şi sursă de complement
Testul de limfocitotoxicitate
•Distrugerea limfocitelor se evidenţiază prin tripan-eozină
![Page 12: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/12.jpg)
•Identifică prezenţa de anticorpi antiHLA ale donatorului în sângele acceptorului
Reacţia de cross-matching
•Contact limfocite donor cu serul acceptorului
![Page 13: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/13.jpg)
•Legarea anticorpilor de limfocite poate fi vizualizată:
•% de celule distruse (reacţia de citoxicitate dacă se adaugă o sursă de complement; coloraţie tripan-eozină)
•% de celule marcate fluorescent (flowcitometrie; anticorpi antigamaglobulină umană marcaţi fluorescent); avantajul separării LT şi LB
![Page 14: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/14.jpg)
•Identifică incompatibilitatea donator/acceptor pentru antigenele HLA minore
Reacţia mixtă limfocitară
•Contact limfocitele donorului iradiate în prealabil (păstrează doar capacitate antigenică) cu limfocitele acceptorului
•Limfocitele acceptorului vor prolifera prin stimulare allogenă
•Toleranţa este invers proporţională cu nr. de limfoblaste (admis < 5% pentru transplantul medular)
![Page 15: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/15.jpg)
Rejetul hiperacut
Evenimente posttransplant
Rejetul acut
Rejetul cronic
Infecţiile/neoplaziile la pacientul transplantat
Prezente în toate cazurile cu excepţia autogrefei şi singrefei
![Page 16: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/16.jpg)
În primele ore/zile posttransplant odată cu revascularizarea grefei
Rejetul hiperacut
Mediat prin reacţie de hipersensibilitate de tip II prin anticorpi antiABO/anti HLA ale grefei preexistenţi în serul acceptorului
Nu există tratament; necesită retransplant
Profilaxie: compatibilitate ABO absolută/reacţia de cross-matching
![Page 17: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/17.jpg)
La 30 zile – 300 zile posttransplant
Rejetul acut
În 25% cazuri este asimptomatic şi trebuie detectat prin biopsie repetată
Marker histologic: infiltrarea grefei cu LTC perivascular, apoptoza şi necroză celulelor grefei
Apare prin reacţie de hipersensibilitate de tip IV mediată de LTC îndreptate împotriva HLA ale donorului
![Page 18: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/18.jpg)
Puls-terapie cu metilprednisolon 1 g/zi 5 zile urmată de dublarea dozelor de cortizon preexistente câteva luni apoi scăderea lentă a dozelor
Rejetul acut – tratament
Ser antitimocitar, ser antilimfocitar (risc de inducţie boala serului)
Anticorpi anti lanţ alfa al receptorului IL2: basiliximab şi daclizumab
CTLA4 Ig
![Page 19: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/19.jpg)
Prezent în 100% cazuri, lent instalat
Rejetul cronic
Încetinit dar nu oprit de tratamentul imunosupresor
Clinic: pierderea progresivă a funcţiei organului transplantat
![Page 20: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/20.jpg)
Rejetul cronic
Histologic: leziuni caracteristice organului transplantat
•Bronşiolită obliterantă
•Ateroscleroză accelerată a arterelor coronare
•Dispariţia ductelor biliare
•Fibroză glomerulară progresivă
![Page 21: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/21.jpg)
Rejetul cronic – factori favorizanţi
•Incompatibilitatea HLA cu răspunsul imun celular şi umoral
•Infecţia cu CMV prin stimularea expresiei moleculelor HLA ale donorului/inhibarea efectului ciclisporinei/eliberarea de citokine
•Numărul de episoade de rejet acut în antecedente
•Ischemia organului transplantat (cold-ischaemic time)
![Page 22: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/22.jpg)
Rejetul cronic – tratament
•Intensificarea/modificarea schemei tratamentului imunosupresor – eficienţă scăzută
•Retransplant
![Page 23: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/23.jpg)
Regimul imunosupresor posttransplant standard
•Corticoterapie 1-1.5 mg/Kc/zi cu scăderea lentă a dozei până la întrerupere
•Ciclosporina (!! cu monitorizarea nivelului seric) sau analogi cu toxicitate mult redusă – tacrolimus/sirolimus
++
++
•Micofenolat mofetil
![Page 24: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/24.jpg)
•VEB – risc de apariţie limfom
Neoplaziile posttransplant
•VHB, VHC – risc de cancer hepatic
•Papiloma virus – risc de carcinom cu celule scuamoase
![Page 25: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/25.jpg)
•Infecţii nosocomiale
Infecţiile posttransplant – prima lună
![Page 26: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/26.jpg)
•Risc maxim prin doze mari de tratament imunosupresor
Infecţiile posttransplant – 1-6 luni postransplant
•Reactivarea infecţiilor latente
•Infecţii cu oportunişti (P. carini, aspergillus, histoplasma, coccidiomicoză, etc.)
![Page 27: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/27.jpg)
•80% din pacienţi tolerează bine grefa, se scade tratamentul imunosupresor, riscul de infecţii şi spectrul agenţilor microbieni identic cu populaţia generală
Infecţiile posttransplant – > 6 luni postransplant
•20% din pacienţi necesită în continuare doze mari de tratament imunosupresor
•10-15% reactivarea infecţiilor latente
•5% infecţii nosocomiale
![Page 28: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/28.jpg)
•!! La interacţiunea dintre antibiotice şi tratamentul imunosupresor
Tratamentul antibiotic la pacienţii transplantaţi
•Macrolidele/nafcilina cresc metabolizarea hepatică şi scad nivelul seric al ciclosporinei cu risc de rejet
•Izoniazida/rifampicina scad metabolizarea hepatică şi cresc nivelul seric al ciclosporinei cu risc de toxicitate
![Page 29: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/29.jpg)
Tratamentul antibiotic la pacienţii transplantaţi
•Aminoglicozidele/florochinolonele cresc toxicitatea renală a ciclosporinei
•Antibiotice de elecţie la pacienţii transplantaţi: betalactaminele cu excepţia nafcilinei şi florochinolone doze mici
![Page 30: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/30.jpg)
Transplantul medular
Indicaţii
•Neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)
•Aplazia medulară
•Boli genetice: sindroame de imunodeficienţă (SCID, WAS); talasemie; siclemie
•Neoplazii solide/boli de ţesut conjunctiv severe – regim imunosupresiv toxic şi autotransplant medular
![Page 31: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/31.jpg)
Transplantul medular
Tipuri
•Allotransplant (compatibilitate absolută HLA, < 5% blaşti la reacţia mixtă limfocitară, testare compatibilitate KIR-KIR ligand pentru celulele NK)
•Autotransplant medular
•Neoplazii solide/boli de ţesut conjunctiv severe
•Neoplazii hematologice la vârstnici
![Page 32: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/32.jpg)
Recoltarea MO
•Pentru autotransplant: celule stem CD34 din sângele periferic prin flowcitometrie după pretratament cu GM-CSF
•Biopsie medulară din creasta iliacă
!! se recoltează < 20% din MO pentru a nu afecta donatorul
!! Donator viu
![Page 33: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/33.jpg)
Etapele transplantului de MO
•Transferul grefei de MO
•Mieloablaţie prin regim imunosupresor toxic radioterapie
pentru distrucţie celulelor neoplazice în leucemii/limfoame/metastaze medulare, etc.
pentru a face loc grefei
pentru instaurarea unui sistem hematopoetic complet nou
![Page 34: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/34.jpg)
Etapele transplantului de MO
….. în acest timp:
•În 6-8 săptămâni are loc hematopoeza celulelor transplantate
•pacientul nu are hematii, leucocite, trombocite ce sunt suplinite prin transfuzii
•riscul de infecţii este maxim
![Page 35: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/35.jpg)
Etapele transplantului de MO
•După 6-8 săptămâni refacerea sistemului hematopoetic este completă cu excepţia limfocitelor T ce rămân fără maturare timică (excepţie transplantul medular la copil înainte de involuţia timusului) – grad de imunodeficienţă celulară permanent posttransplant
![Page 36: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/36.jpg)
Complicaţiile transplantului de MO
•rejetul de grefă
•imunodeficienţă celulară permanent posttransplant
•boala grefă contra gazdă
![Page 37: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/37.jpg)
Prevenirea bolii grefă contra gazdă
•transfuziile de sânge administrate în primele 6-8 săptămâni trebuie iradiate în prealabil pentru eliminarea limfocitelor T
•“curăţarea” grefei pretransplant de limfocitele T mature
•regim imunosupresor posttransplant cu ţintă pe limfocitele T ale grefei
![Page 38: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/38.jpg)
Curăţarea grefei de limfocitele T - dezavantaje
unele limfocite T mature (GVL) ale grefei au 2 efecte benefice:
•Efect grefă versus leucemie în care limfocitele GVL inhibă reapariţia posttransplant a celulelor leucemice
•Efect grefă versus rejet în care limfocitele GVL inhibă apariţia rejetului grefei
![Page 39: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/39.jpg)
Celulele NK
Importante în toleranţa grefei de MO prin efect GVL
Alloreactivitatea NK prin miss-match KIR-KIR ligand creşte toleranţa grefei de MO chiar dacă nu se respectă compatibilitate absolută HLA
![Page 40: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/40.jpg)
Curăţarea grefei se face selectiv cu păstrarea limfocitelor GVL şi a celulelor NK
![Page 41: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/41.jpg)
Transplantul hepaticIndicaţii – boli ce conduc la insuficienţă hepatică
•Ciroza biliară primitivă
•Hepatita cronică autoimună
•Hemocromatoza
•Ciroza hepatică postvirală
Contraindicaţie relativă
•Neoplasmul hepatic
![Page 42: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/42.jpg)
Răspunsului imun hepatic
•Număr crescut de limfocite NK-T
•Inducţia limfocitelor T reglatorii
•Recrutarea şi retenţia hepatică a limfocitelor T CD8 antigen-specifice cu distrucţia lor in situ
![Page 43: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/43.jpg)
Inducţia limfocitelor T reg
•Prezentarea antigenului de către celulele hepatice (CPA) către limfocite naïve circulante la nivel hepatic şi nu la nivelul gg. limfatici
•Contact direct şi prelungit între hepatocite şi limfocitele naïve circulante:
•direct : fenestrele sinusoidelor hepatice
•prelungit : circulaţie lentă a sângelui la nivelul sinusoidelor hepatice
![Page 44: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/44.jpg)
Recrutarea şi retenţia hepatică a limfocitelor T CD8 antigen-specifice cu
distrucţia lor in situ
•Recrutarea LT CD8 – expresie crescută CCR5 pe suprafaţa acestora
•Retenţia LT CD8 – expresie crescută CXCR3 pe suprafaţa LTCD8 şi a ligandului acestuia la nivelul endoteliului sinosoidelor hepatice prin secreţie autocrină şi paracrină (epiteliul biliar) stimulată de IFN şi TNF
•Distrucţia in situ LT CD8 – apoptoză pe calea Fas-FasL şi TNF
![Page 45: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/45.jpg)
Răspunsul imun hepatic este predominent tolerogen
Cronicizarea infecţiilor virale
hepatice
Toleranţa bună a transplantului
hepatic
![Page 46: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/46.jpg)
Ruperea toleranţei hepatice
•Răspuns inflamator sistemic şi local
•Prezentarea antigenului în gg. limfatici
•Afinitatea TCR pentru antigen
![Page 47: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/47.jpg)
Toleranţa grefei hepatice
Răspunsul imun hepatic este tolerogen
Ficatul transplantat conţine celule stem ce se reactivează sub tratament imunosupresor şi se transformă în limfocite T allogene de tip GVL ce sunt tolerate deşi sunt allogene
În timp cu creşterea numărului de limfocite GVL scade necesarul de tratament imunosupresor
![Page 48: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/48.jpg)
Particularităţile grefei cardiace•Absenţa inervaţiei vegetative: cordul bate cu frecvenţa nodului sinoatrial dependentă de cronotropele din fluxul sanguin ischemia miocardică este silenţioasă
•Rejetul cronic apare ca ateroscleroză accelerată •Concentrică şi difuză
•Neinfluenţată de tratamentul antiaterosclerotic clasic
•Factor major de risc – infecţia CMV
![Page 49: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/49.jpg)
Transplantul pulmonar
Indicaţii
•Fibroza chistică
•Bronşectazii difuze
•BPOC
•Hipertensiunea pulmonară
•Fibroza pulmonară idiopatică
![Page 50: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/50.jpg)
Tipuri
•Transplantul pulmonar unilateral
•BPOC, hipertensiune pulmonară
•Fibroza chistică, fibroza pulmonară idiopatică, bronşectazii difuze
•Transplantul pulmonar bilateral
•Transplantul cord-pulmon
•Sindromul Eisenmenger
•Fibroza chistică
•Transplantul de lobi pulmonari de la 2 donatori vii
![Page 51: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/51.jpg)
Alocarea organelor
•Se face întotdeauna conform listei de aşteptare
Excepţii:
•insuficienţa hepatică gravă
•insuficienţa cardiacă severă ce nu răspunde la dopamină
•pentru fibroza pulmonară idiopatică se admite un avans de 90 de zile
![Page 52: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/52.jpg)
Maxim 6 ore de la recoltare până la transplant
Cold-ischaemic time
Grefe insuficiente pentru necesar
Număr scăzut de donatori care să asigure grefă de calitate, compatibilă imunologic şi ca dimensiuni
Distribuţia geografică a allogrefelor este limitată
![Page 53: Transplant Curs 14](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052311/5571f91c49795991698ecfc7/html5/thumbnails/53.jpg)
Noi direcţii în obţinerea grefelor
•Xenotransplant de la animale modificate genetic
•Grefe obţinute prin inginerie tisulară cu punct de plecare celulele embrionare ce nu exprimă HLA