Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
-
Upload
mheerna-jewelfishy -
Category
Documents
-
view
253 -
download
0
Transcript of Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
1/27
ntraseluler Signaling dan T Sel AktivasiDefne autocrine signaling• Defne paracrine signaling• Draw the immunologic synapse showing primary and secondarycomponents• Explain the unction o adaptor proteins
• Discuss the advantages o T cell receptor (T!" clustering• #dentiy the three transcription actors necessary or interleukin$ (#%&$" synthesis• !ecogni'e the signaling pathways activated y T cell receptor)human leukocyte antigen (T!)*%A" engagement• #dentiy the signaling pathway activated y D$+),-interactions• Explain the relationship etween the !as).A/ kinase and!ac)012 pathways and the transcription actors or #%&$• Explain the relationship etween the /%34 calciumdependentpathway and /%34)DA56/2 pathway andthe transcription actors or #%&$• #dentiy the signaling pathways activated y D$+),-
engagement• ompare the mechanisms y which cyclosporine and tacrolimusinhiit T cell signaling• !ecogni'e the mechanism y which sirolimus inhiits T cellsignaling• ompare and contrast the structure o high&a7nity andlow&a7nity #%&$ receptors• Explain the role o autocrine signaling in the restriction o an immune response to a specifc antigen• !ecogni'e the two monoclonal antiodies that lock theengagement o solule #%&$ with the high&a7nity receptor• #dentiy the immunologic deect in 8&linked severe cominedimmunodefciency (S#D"
.endefnisikan sinyal autokrin
• Tentukan sinyal parakrin
• 5amarkan sinaps imunologi menun9ukkan primer dan sekunder
komponen
• 0elaskan ungsi protein adaptor
• Diskusikan keuntungan dari reseptor sel T (T!" pengelompokan
• .engidentifkasi aktor&aktor transkripsi yang diperlukan untuk tiga interleukin
$ (#%&$" sintesis
• 2enali 9alur sinyal diaktikan oleh reseptor sel T
antigen leukosit manusia (T!&*%A" keterliatan
• #dentifkasi 9alur sinyal diaktikan oleh D$+&,-
interaksi
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
2/27
• 0elaskan huungan antara !as&.A/ kinase dan
0alur rac&012 dan aktor&aktor transkripsi untuk #%&$
• 0elaskan huungan antara calciumdependent /%34
9alur dan /%34&DA5 6 /2 9alur dan
aktor transkripsi untuk #%&$
• #dentifkasi 9alur sinyal diaktikan oleh D$+&,-
pertunangan
• ,andingkan mekanisme yang cyclosporine dan tacrolimus
menghamat sinyal sel T
• 2enali mekanisme yang sirolimus menghamat sel T
pemerian isyarat
• ,andingkan dan kontras struktur tinggi afnitas dan
afnitas rendah #%&$ reseptor
• 0elaskan peran sinyal autokrin dalam pematasan
respon imun terhadap antigen tertentu
• 2enali dua antiodi monoklonal yang memlokir
keterliatan larut #%&$ dengan reseptor afnitas tinggi
• .engidentifkasi cacat imunologi di 8&linked parah dikominasikan
immunodefciency (S#D"
/E15A1TA!
!espon imun memutuhkan aktivasi dan prolierasi
klon sel T antigen&dirangsang: #nteraksi permukaan
memulai sinyal intraseluler yang menghasilkan sintesis
anyak sitokin proin;amasi< aktor kelangsungan hidup< dan
aktor pertumuhan: Salah satu aktor pertumuhan yang paling penting adalah
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
3/27
interleukin $ (#%&$"< protein 4=:=>>&kDal diproduksi oleh diaktikan
Sel T: #%&$ memiliki kedua ungsi autokrin dan parakrin:
Dalam sinyal autokrin< sel T diaktikan menghasilkan #%&$< yang
erikatan dengan reseptor pada sel yang sama untuk memulai pertumuhan sel
T
dan prolierasi: %arut #%&$ dapat ereaksi dengan dekatnya diaktikan
Sel T mengekspresikan #%&$ reseptor (sinyal parakrin" 9uga:
#%&$ 9uga diperlukan untuk kelangsungan hidup dan ungsi regulasi
Sel T yang peredam respon terhadap sel&antigen:
S#51A%#15 0A%?! ?1T?2
#nterleukin $ S#1TES#S
2eterliatan dari molekul T!&*%A dan molekul D$+&,-
mengaktikan eerapa 9alur sinyal< yang eru9ung
dalam translokasi tiga aktor transkripsi nuklir
(1@AT< 1@&k,< dan A/&4 kompleks yang terdiri dari @os dan
0uni protein": Dalam inti< aktor transkripsi mengikat
promotor wilayah #%&$ gen< yang dimulai transkripsi
messenger asam rionukleat (!1A" dan ter9emahan
#%&$ protein: 0alur yang terliat dalam sintesis #%&$
ditun9ukkan di awah:
/ersiapan Diaktikan oleh T!&*%A
#nteraksi
• !as&.A/ kinase (.A/2" 9alur
• !ac&012 9alur
• /%34 tergantung kalsium 9alur
• /%34&DA5 6 /2 9alur
/ersiapan Diaktikan oleh D$+&,-
#nteraksi
• /#& kinase
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
4/27
Sinaps #.?1B%B5#S
!eseptor sel T (T!" signaling &dimediasi dimulai oleh
struktur yang dikenal seagai sinaps imunologi atau supramolekul yang
klaster aktivasi (S.A": Sinaps adalah Canteng CStruktur mata&seperti dengan
terliat T!&*%A kelas # atau ##
molekul dan molekul D$+&,- erkerumun di tengah
(5amar -&4":
/engelompokan molekul menya9ikan tiga tu9uan (4" T!s
terliat molekul *%A antigen&sarat dengan perantara
afnitas: .eskipun kompleks ini hanya ertahan untuk 9angka pendek
periode< mereka dapat transduce sinyal aktivasi untuk inti:
1amun< aktivasi sukses dari sel T memutuhkan seri
dan keterliatan erkelan9utan T!&*%A 2ompleks: ($"
Dalam pengaturan erkerumun< eerapa T!s erinteraksi
dengan se9umlah kecil molekul *%A antigen&dimuat di
antigen
sel (A/": (" lustering 9uga erkumpul
kelipatan
erasis tirosin reseptor immuno sitoplasma
pengaktian
moti (#TA.s" dekat protein adaptor< yang
diperlukan untuk sinyal hilir: Setelah pertunangan
D atau D+ dengan invarian domain molekul *%A<
&leukosit tertentu
tirosin protein (lck kinase" diaktikan
dan phosphorylates #TA.s: #TA.s diaktikan erungsi seagai Cdocking
Stasiun Cuntuk protein adapter:
/!BTE#1 ADA/TB!
/rotein Adaptor mementuk kompleks erumur pendek dengan protein lainnya
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
5/27
untuk transduce sinyal aktivasi memran ke utama
9alur sinyal sitoplasma: /rotein adaptor yang paling anyak dipela9ari
adalah 'eta (F" terkait&rantai protein dari -> kDal (Gap&->":
@osorilasi dua #TA.s pada T! F&molekul menciptakan
Csitus dockingC untuk GA/&->: D&diaktikan atau D+&diaktikan
lck phosphorylates GA/&->< yang men9adi kinase akti:
GA/&-> phosphorylates osolipase 34 dan adaptor lain
protein yang diseut linker untuk aktivasi sel T (%AT":
Terosorilasi %AT memiliki dua ungsi (4" .enyediakan
Csitus dockingC untuk aktor pertumuhan protein reseptor terikat $
(5r&$" dan terkait anak proteinnya dari sevenless (SBS": ($"
5!,&$&SBS kompleks mengaktikan !as< sinyal memulai di
9alur .A/2: %AT 9uga mengaktikan osokinase 34
(/2"< sinyal memulai untuk 9alur 1@&k,:
T*E !AS&.A/2 /AT*HAI
Salah satu komponen dari A/&4 transkripsi kompleks aktor yang diperlukan
untuk sintesis #%&$ adalah produk dari !as&.A/2
9alur: /rotein tikus sarcoma (!as" adalah protein 5 kecil< yang
diatur oleh guanosin diosat (5D/" dan guanosin
triosat (5T/" dalam sitoplasma: 5T/ mengaktikan !as
protein: *idrolisis 5T/ dan penghapusan dari menginaktivasi osat
!as (5amar -&$": Dalam aktivasi sel T< !as menginduksi sinyal&sinyal
dari reseptor permukaan untuk 9alur .A/2: *idrolisis
5T/ dikendalikan oleh ada atau tidak adanya 5r&SBS:
2etika diaktikan< !as menempel pada memran dan mengalami
peruahan konormasi yang memungkinkan aktivasi
.A/ kinase: 2inase utama dalam 9alur merupakan
ekstraseluler kinase sinyal&diatur diseut E!2: /hosphorylates E!2
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
6/27
protein kecil yang diseut E%2< yang memulai
transkripsi @os protein&salah satu komponen dari&A/ 4
kompleks (5amar -&":
T*E !A&012 /AT*HAI
2omponen kedua (protein 0uni" dari A/&4 kompleks
diaktikan dalam 9alur !ac&012: /rotein kinase ,< 9uga
dikenal seagai !ac protein kinase< diaktikan oleh 5D/&5T/
protein pertukaran diseut Jav: Diaktikan !ac (5AT/" phosphorylates
kinase terminal c&0uni 1 (012" yang kemudian
menamahkan osat ke c&0uni Asosiasi @os dan
0uni menciptakan ungsional A/&4 kompleks< yang ertindak seagai awal
aktivator transkripsi:
A/&4 mengatur produksi produk gen yang diperlukan
untuk pemelahan sel T (lihat 5amar -&$" dan sintesis #%&$:
/enciptaan A/&4 menyediakan pertama dari tiga yang terpisah
transkripsi nuklir sinyal yang diperlukan untuk #%&$ sintesis:
2A%S#?. DA1 /% S#1IA%
/AT*HAI
2edua aktor transkripsi nuklir (1@AT" diperlukan untuk
sintesis #%&$ adalah produk dari sinyal kalsium&/%
9alur: Dalam 9alur< phospholipase34 diaktikan oleh %AT
mengkatalisis pemelahan memran phosphatidylinositol&
<
=&iosat (/#/$" untuk menghasilkan dua utusan kedua inositol&
4< < =&trisphosphate (#/" dan diasilgliserol (DA5": Di
menguah< molekul&molekul ini mengaktikan dua 9alur yang ereda:
Dalam 9alur tergantung kalsium< #/ translocates ke
retikulum endoplasma dan rilis disimpan kalsium intraseluler:
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
7/27
?ntuk mempertahankan homeostasis seluler dan mengisi intraseluler
toko kalsium< sel mengaktikan saluran ion memran
diseut kalsium channel rilis diaktikan (!A"< yang memungkinkan seuah
masuknya kalsium dari lingkungan eksternal: ,eerapa mengikat kalsium
untuk protein regulator yang diseut kalmodulin: 2alsium&kalmodulin
kompleks mengaktikan osatase diseut kalsineurin: #ni
en'im mengaktikan aktor nuklir sel T diaktikan (1@AT"
protein< yang translocates ke inti: 1@AT menyediakan
sinyal kedua transkripsi untuk #%&$ sintesis (5amar -&":
/%34&DA5 6 /2 /AT*HAI
1ukleotida aktor&k, (1@&k,"< transkripsi nuklir ketiga
@aktor< adalah produk dari kalsium&independen /%34&DA5 6
/2 9alur: .emran&terikat DA5 mengaktikan osokinase
(/2": Diaktikan /2 kinase menamahkan osat
ke se9umlah molekul target yang ereda< yang mementuk
kompleks trimolecular yang menghilangkan inhiitor dari 1@&k,:
1@&k, merupakan aktor transkripsi peliotropic yang mempromosikan sel
pertumuhan< kelangsungan hidup sel< dan sintesis #%&$ (5amar -&
dan -&=":
D$+&,- S#1IA% /AT*HAI
1@&k, 9uga target hilir D$+&,- signaling:
Dalam 9alur aktivasi< #TA.s pada ekor sitoplasmik dari
D$+ yang terosorilasi dan merekrut /#& kinase: /#&
kinase mengaktikan se9umlah 9alur yang ereda< termasuk
!as&.A/ dan 0ak&STAT (0anus tyrosine kinase&sinyal
transduser aktivator transkripsi" 9alur sinyal: Di
9alur 0ak&STAT< /#& kinase memosorilasi 0A24 dan
merekrut statistik untuk ekor sitoplasma dari D$+: /ada gilirannya< 0A24
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
8/27
phosphorylates STAT< yang dilepaskan ke sitoplasma:
Dimerisasi STAT terosorilasi memungkinkan translokasi ke
inti dan aktivasi eerapa gen: The 0ak&STAT
9alur 9auh leih sederhana dan leih pendek dari 9alur lainnya<
dan respon seluler sangat cepat: /#& phosphorylates
pada posisi pada cincin inositol menciptakan /#&< <
=&triphosphate (/#&< < ="< yang mempercepat penghapusan
inhiitor 1@&k,:
A5E1 IA15 .E15*A.,AT T E%% !ESE/TB!
S#1IA%
,eerapa agen terapeutik menghamat sel sinyal T dan downregulate
respon imun: Siklosporin A (SA" digunakan
seagai proflaksis untuk mencegah penolakan organ atau erat< akti
radang sendi: .eskipun mekanisme yang tepat elum
didefnisikan dengan 9elas< diyakini ahwa SA mengikat protein
diseut cyclophilin dalam sitoplasma: ,lok kompleks
Sel aktivasi T dengan menghamat kalsineurin osatase: Seagai
*asilnya< 1@AT tidak translokasi ke nukleus< dan #%&$ tidak
disintesis:
Siklosporin memiliki eek samping yang serius dan mengancam 9iwa<
termasuk sara< hati< dan toksisitas gin9al: 1eurotoksisitas
iasanya ringan dan ermaniestasi seagai tremor< tapi ke9ang memiliki
telah di9elaskan: Siklosporin A&diinduksi kolestasis dan
penghancuran hepatosit merupakan ciri khas dari hepatotoksisitas:
Di gin9al< SA menghasilkan vasokonstriksi tergantung dosis
arteri gin9al< yang menghasilkan gin9al ringan sampai sedang
disungsi: .aniestasi dari disungsi gin9al termasuk
mengurangi la9u fltrasi glomerulus< peningkatan natrium resorpsi
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
9/27
dan hipertensi:
Tacrolimus (@2=>K" telah menggantikan SA seagai anti&penolakan
agen: *al ini 4> sampai 4>> kali lipat leih akti dari SA dan memiliki kurang
toksisitas: Tacrolimus mengikat protein sitoplasma diseut
@2=>K mengikat protein 4$ (@2,/&4$" dan lok aktivitas
dari kalsineurin (Tael -&4" dalam sinyal kalsium&/2
9alur:
#nterleukin $ !ESE/TB!
Autokrin #%&$ stimulasi tinggi afnitas #%&$ reseptor adalah
diperlukan untuk pertumuhan sel T dan prolierasi: Afnitas tinggi
#%&$ reseptor hanya diekspresikan pada sel T diaktikan dan
terdiri dari tiga rantai (L< M< dan 3": a&rantai dan M&rantai mengikat #%&$ dan
terliat dalam signaling intraseluler: The
3&rantai erungsi seagai struktur dukungan dan umum untuk
9umlah reseptor sitokin (#%&$< #%&< #%&-< #%&N< dan
#%&4=":
A5E1 IA15 ,%B2 autokrin
#nterleukin $ S#1IA%
Sirolimus memiliki struktur iokimia mirip dengan SA dan
tacrolimus< tetapi lok aktivasi sel T dengan mencegah
autokrin #%&$ sinyal dari reseptor afnitas tinggi untuk
inti: Di 9alur sinyal< sirolimus mengikat
sitoplasma @2,/&4$ tetapi tidak menghalangi aktivitas kalsineurin:
Sealiknya< seuah kompleks i&molekul mengikat ketiga
protein yang diseut protein rapamycin&terkait (!A/": The
tiga komponen kompleks menginaktivasi target protein
rapamycin (TB!"< yang penting dalam sel mempercepat
divisi:
Antiodi monoklonal 9uga digunakan untuk memlokir interaksi
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
10/27
antara reseptor afnitas tinggi dan larut
#%&$: Antiodi lokade #%&$ reseptor mencegah T
pertumuhan sel< dan prolierasi dan menginduksi apoptosis sel T
(Tael -&$":
,asilixima adalah antiodi monoklonal diarahkan pada #%&$
reseptor L&rantai (9uga dikenal seagai #%&$!&L&rantai< D$=< atau TA":
Antiodi monoklonal manusiawi lain< diseut dacli'uma<
9uga diarahkan pada #%&$!&L&rantai: 2edua antiodi memiliki
terukti erguna dalam pengoatan penolakan akut transplantasi
gin9al:
AAT T E%% S#1IA%
DA1 imunodefsiensi
&8 %inked parah 5aungan
immunodefciency
8&linked immunodefciency gaungan yang parah (S#D" adalah
seuah immunodefciency primer yang mengancam 9iwa< yang merupakan
ditandai dengan kurangnya T dan , limosit atau disungsional
limosit: 2eanyakan ayi dengan penyakit mati
dalam waktu 4 tahun seagai akiat dari ineksi erulang oleh oportunistik
patogen: ,eerapa cacat dalam sinyal selular memiliki
telah di9elaskan: Dalam 8&linked S#D< cacat utama adalah
ketidakmampuan untuk mensintesis reseptor 3&chain< yang merupakan agian
dari
reseptor #%&$ afnitas tinggi dan se9umlah #% yang ereda
reseptor (#%&$< #%&< #%&-< #%&N< dan #%&4=": keterliatan
reseptor ini sangat penting untuk limosit aktivasi< sintesis
dari eragai 9enis antiodi< T! ulang pengaturan< dan pemunuh alami (12"
perkemangan sel: 8&linked S#D adalah
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
11/27
entuk yang paling umum dari immunodefciency< mempengaruhi 4 di
=>:>>> untuk 4>>:>>> kelahiran:
GA/&-> #mmunodefciency
GA/&-> protein kinase diekspresikan pada sel T dan erhuungan
dengan D F&rantai kompleks T!: Disungsional
/rotein GA/ tidak dapat memosorilasi #TA.s< yang
penting untuk inisiasi proses signaling dan untuk sel T
dierensiasi: .utasi di Gap&-> ertanggung 9awa untuk langka
entuk autosomal resesi dari S#D pada manusia: Sindrom ini
ditandai dengan sel D+ dan sel D yang tahan api
stimulasi sel T:
/engoatan parah 5aungan
#mmunodefciency
Sayangnya< pilihan pengoatan untuk S#D teratas
mengisolasi pasien untuk melindungi terhadap ineksi mikroa:
Spektrum luas pengoatan antimikroa agresi harus
dimulai pada tanda pertama ineksi: #ndividu yang terkena mungkin
9uga menerima terapi pengganti imunogloulin intravena:
Satu&satunya oat untuk penyakit ini transplantasi sumsum tulang
atau< pada kasus tertentu< terapi gen:
5amar -&4
Sinaps imunologi: A< Dua pemandangan sinaps imunologi dalam sel&A/(antigen&presentasi T
sel" kon9ugat (ditampilkan seagai gamar 1omarski di panel ": Talin< protein
yang mengaitkan dengan sitoplasma yang
ekor dari %@A&4 integrin terungkap oleh antiodi erlael dengan pewarna
;uorescent hi9au< dan
/2&O< yang menghuungkan dengan kompleks T!< divisualisasikan oleh
antiodi terkon9ugasi ke neon merah
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
12/27
dye: /anel A dan ,< A agian optik dua dimensi dari situs kontak sel sepan9ang
sumu xy<
mengungkapkan lokasi pusat /2&O< dan lokasi perangkat talin< aik dalam sel T:
/anel
D&@< A tampilan tiga dimensi dari seluruh wilayah kontak sel&sel sepan9ang
sumu x': atatan< sekali lagi<
%okasi pusat /2&O dan akumulasi perangkat talin: ,< A pandangan skematik
sinaps<
menun9ukkan talin dan %@A&4 di p&S.A (hi9au" dan /2&O dan T! di c&S.A
(merah": (Dalam Aas A2<
%ichtman A*< /illai S Seluler dan molekul imunologi< ed K Pdiperarui edisiQ<
/hiladelphia< $>4><
Saunders: Dicetak ulang dengan i'in dari .acmillan /ulishers %td :R .onks !@<
@reiurg ,A< 2uper *< et al
/emisahan dimensi tiga cluster aktivasi supramolekul dalam sel T< 1ature< N=
+$&+K< 4NN+:"
5amar -&$
.odel aksi gen !AS: 2etika sel normal dirangsang melalui reseptor aktorpertumuhan< tidak akti
(/D,&terikat" !AS diaktikan ke keadaan 5T/&terikat: !AS diaktikan merekrut
!A@&4 dan merangsang
.A/&kinase 9alur untuk mengirimkan sinyal pertumuhan mempromosikan ke
inti: 5en .I adalah salah satu dari eerapa
target !AS 9alur diaktikan: /rotein !AS mutan secara permanen diaktikan
karena ketidakmampuan
untuk menghidrolisis 5T/< menyeakan stimulasi terus menerus sel tanpa
pemicu eksternal: penahan yang
!AS ke memran sel dengan agian arnesyl sangat penting untuk aksinya< dan
oat&oatan yang menghamat arnesylation
dapat menghamat aksi !AS:
5amar -&
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
13/27
!as&.A/ kinase dalam aktivasi sel T: GA/&-> yang diaktikan oleh antigen
phosphorylates pengakuan
protein adaptor memran&terkait (seperti %AT"< yang kemudian mengikat adaptor
lain< 5r&$<
yang menyediakan situs docking untuk 5T/&5D/ pertukaran aktor SBS: SBS
mengkonversi !as /D, ke !as 5T/:
!as 5T/ mengaktikan kaskade en'im< yang memuncak dalam aktivasi E!2 .A/
kinase: paralel A
Tergantung !ac 9alur menghasilkan lain .A/ kinase akti< 012 (tidak ditampilkan
5amar -&
T cell signaling hilir /%&34: %AT (linker untuk aktivasi sel T" protein adapter yang
terosorilasi
pada aktivasi sel T mengikat en'im sitosol /%&34< yang terosorilasi oleh GA/&
->
dan kinase lainnya< seperti #T2< dan diaktikan: Akti /%&34 menghidrolisis
memran /#/$ untuk menghasilkan
#/< yang merangsang peningkatan kalsium sitosol dan DA5< yang mengaktikan
en'im /2: penipisan
dari retikulum endoplasma (E!" kalsium dirasakan oleh interaksi stroma molekul4 (ST#.4"< yang
menginduksi pemukaan kalsium rilis saluran diaktikan (!A" yang
memasilitasi masuknya ekstraseluler
kalsium ke dalam sitosol: Brai adalah komponen dari saluran !A: /eningkatan
kalsium sitosolik dan
phosphokinase (/2" kemudian mengaktikan eragai aktor transkripsi< yang
mengarah ke respon seluler:
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
14/27
, Sel Aktivasi dan Signaling
.enggamarkan struktur reseptor sel , (,!" kompleks
• .emedakan antara sinyal dan komponen nonsignaling
,! yang
• Tentukan peran D$ di signaling intraseluler
• 0elaskan kegunaan ,! silang di intraseluler yang
proses signaling
• .engidentifkasi 9alur sinyal intraseluler diaktikan oleh
silang ,!s
• .engenali defnisi tergantung timus (TD" antigen
• .engidentifkasi defnisi dari timus&independen (T#" antigen
• ,andingkan dan kontras struktur molekul TD dan T#
antigen
• 0elaskan interaksi antara 9enis T# # dan ## antigen
dan ligan seluler
• ,andingkan dan kontras respon antiodi yang ditimulkan oleh T#
9enis # dan ## antigen
• 0elaskan peran (s" dari stimulator limosit , (,%yS"
dalam dierensiasi sel , dengan sel plasma
• .engidentifkasi peran D$$ dalam regulasi sel ,
• /eriksa peran atacicept dalam memlokir dierensiasi sel ,
• 0elaskan agaimana elimuma dan epratu'uma menghamat sel ,
dierensiasi
• 2enali cacat kekealan kunci dalam awal&awal
8&linked agammagloulinemia (8%A" dan perannya dalam intraseluler
pemerian isyarat
• 0elaskan modalitas pengoatan yang iasa digunakan untuk mengoati 8%A
/E15A1TA!
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
15/27
Sel , adalah sel eektor utama dalam antiodi&mediated
respon imun: /roduksi antiodi terhadap protein
antigen sering memutuhkan interaksi antara sel&sel T< sel ,< dan
monosit: Tanggapan diseut tergantung timus (TD"
produksi antiodi: Sel , diaktikan oleh keterliatan
dua reseptor pada permukaan sel: 1amun< eerapa antigen dapat
memulai produksi antiodi tanpa pengolahan antigen atau
antuan sel T: Antigen ini diseut thymus&independen
(T#" antigen: Aktivasi sel , mungkin memerlukan keterliatan
dari satu atau leih reseptor: Seagai konsekuensi dari intraseluler
signaling< sel , erdierensiasi men9adi memproduksi antiodi
sel plasma:
, E%% !ESE/TB! 2B./%E2S
/ada tahap awal dari aktivasi sel ,< antigen ereaksi dengan
reseptor sel , memran (,!"< yang merupakan entuk monomer
seuah antiodi yang diseut immunogloulin . (#g.R lihat ,a
N": .onomer #g. terdiri dari dua mu (" rantai &heavy
dan dua kappa (" & atau lamda (U" rantai &cahaya: .&erat
rantai memiliki empat wilayah konstan (*4&*" dan satu variael
domain (J*": !antai ringan yang terhuung ke &rantai
dan memiliki satu konstan % domain dan satu domain J%: Dalam
daerah variael dari kedua rantai erat dan ringan adalah hypervariale
daerah: 2ominasi daerah hypervariale di
rantai erat dan ringan menciptakan saku tiga dimensi
yang menentukan antigen spesifsitas (5amar +&4": Setiap sel ,
mengungkapkan populasi homogen ,!s yang mengakui
hanya satu antigen: Bleh karena itu< 4 V 4>4 klon sel , yang diutuhkan
untuk menanggapi semua antigen yang dikenal:
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
16/27
,! memiliki ekor intracytoplasmic pendek dan tidak isa
transduce sinyal ke inti: ?ntuk transduce sinyal< yang
,! mementuk kompleks dengan invarian imunogloulin&alpha
(#g&L" dan imunogloulin&eta (#g&M" molekul< yang
mengandung aktivasi erasis tirosin immunoreceptor eerapa
moti (#TA.s":
, E%% !ESE/TB! S#1IA%
Sinyal mengaktikan diprakarsai oleh sali&huungan dua
,!s oleh antigen multi&valent: Silang huungan dua ,!s
mengusung diaktikan seuah sarkoma (v&src" kinase ke dalam yang tepat
posisi untuk aktivasi sinyal seluler: J&src
en'im phosphorylates residu tirosin pada #g&L dan
#g&M #TA.s (5amar +&$": #TA.s terosorilasi 9uga ertindak seagai
CSitus dockingC untuk syk< en'im analog dengan GA/&-> di
Sel T: Syk mengaktikan dua 9alur pensinyalan hilir
yang produknya mempromosikan sintesis antiodi:
Dalam satu 9alur< osorilasi osolipase 3$
(isoorm sel , dari osolipase 4" mengaktikan kalsium /%
tergantung dan DA5 9alur: *asil aktivasi di
translokasi aktor inti sel T diaktikan (1@AT" dan
@aktor&kappa, nuklir (1@&k," ke inti: Dalam kedua
9alur< phosphorlyation dari protein adapter yang diseut S%/&
K= (S*&$ protein leukosit yang mengikat" memungkinkan interaksi dengan
,tk dan 5r kinase: The 5r&S%/&K= merekrut kompleks SBS
(putra sevenless"< yang ertindak seagai triphosphate& guanosin
guanosin diosat (5T/&/D," protein tukar yang
mengaktikan !as dan !ac: /ada gilirannya< .A/ (mitogen&diaktikan
protein" kinase dan 012 yang (c&0uni 1 kinase terminal" 9alur
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
17/27
diaktikan dengan translokasi dari A/&4 dengan inti:
Dalam sel ,< A/&4 mempercepat untuk pemelahan sel< yang menciptakan ,
sel memori dan dierensiasi sel , men9adi sel plasma:
Amplifkasi , E%% S#51A%
Seperti sel T< sel , memerlukan sinyal kedua untuk aktivasi: The
sinyal kedua disediakan oleh kompleks co&reseptor sel , yang
terdiri dari !$< D4N< dan D+4 (TA/A&4": !$ molekul
mengakui produk peluruhan pelengkap diseut D
yang terikat untuk antigen esar dengan erat molekul atau akteri:
2omplemen adalah serangkaian protein serum yang isa diaktikan
oleh polisakarida (imunitas awaan" atau antigen&antiodi
kompleks (kekealan yang didapat": 2omplemen diahas di
rinci dalam ,a 44:
Amplifkasi ter9adi ketika mengikat antigen multi&valent
untuk D$ dan cross&link eerapa ,!s: 2eterliatan dari
,! dan !$ mengaktikan kinase lyn yang phosphorylates
#g&L dan #g&M #TA.s: ,inding 9uga reorients D4N dan
D+4 untuk memawa mereka ke dalam kedekatan dengan #g&L dan #g&M #TA.s
(
5amar +&":
@osorilasi D4N mengaktikan /#& kinase< yang
memulai 9alur sinyal !as&.A/ dan 0ak&STAT yang
merangsang dierensiasi sel ,< kelangsungan hidup< dan pertumuhan:
Antigen T*I.?S&DE/E1DE1T
,eerapa antigen memerlukan antuan sel T untuk stimulasi
sel , untuk menghasilkan antiodi: Di korteks paraollicular
(Gona sel T" dari kelen9ar getah ening< dendritik proses sel dan
antigen hadir dalam konteks kelas ## molekul: Antigen
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
18/27
disa9ikan untuk sel DTh$: /ada titik ini< sel T diaktikan
tetapi tidak tahu mana , sel keutuhan memantu untuk menghasilkan
antiodi:
Aktivasi sel , ter9adi di 'ona sel , kelen9ar getah ening: The
antigen diproses yang mengaktikan mengikat sel T untuk antigenspecifc
,!s: Setelah interaksi antara ,! dan antigen<
Sel , internalisasi< proses< dan epitop hadir dalam
konteks kelas ## molekul (5amar +&":
Di awah pengaruh kemokin< sel , mentranslokasi ke
T&'ona yang kaya sel: Sel T dan sel , datang ersama&sama< dan ,
sel antigen hadir dalam konteks kelas ## molekul untuk
reseptor sel T (T!s" pada sel T yang teraktivasi: Seagai konsekuensi<
sel T diaktikan mulai memantu sel , untuk memproduksi
antiodi: Sinyal sekunder dari D$+&,-&4 dan D>&
#nteraksi D>% diperlukan untuk memperkuat antuan dari
Sel T: Sitokin kecil dengan erat molekul yang diproduksi oleh
Sel DTh$ menyeakan prolierasi dan dierensiasi
Sel , dalam okus ditetapkan: Dalam waktu sampai - hari< sitokin&dirangsang
Sel , ermigrasi kemali ke olikel kelen9ar getah ening< di mana mereka
mementuk
pusat germinal mengandung erkemang iak sel ,< memori
Sel ,< dan sel plasma: !ingkasan T helper sel&dimediasi
Aktivasi sel , ditun9ukkan pada 5amar +&=:
Antigen T*I.?SDE/E1DE1
Antigen yang tidak memerlukan antuan sel T untuk memulai
produksi antiodi yang diseut thymus&independen (T#"
antigen: Sel , yang merespon antigen T# ditemukan di
limpa< sumsum tulang< sel peritoneal< dan mukosa: Dalam
limpa< suset khusus mar9inal&'ona sel , erinteraksi
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
19/27
dengan asli< antigen T# diproses terikat ke permukaan
makroag mar9inal&'ona: Di peritoneum dan
mukosa< populasi sel , lain khusus< yang diseut ,&4 sel<
mengakui antigen T#: ,&4 sel yang erasal dari hati 9anin
dan mungkin merupakan keturunan sel , terpisah: 2edua marginal'one
Sel , dan ,&4 sel menghasilkan antiodi alami yang
penting dalam pertahanan terhadap akteri dikemas:
Secara umum< antigen T# adalah molekul karohidrat linear
dan telah mengulangi epitop yang terliat dan cross&link eerapa
,!s: Atas dasar keutuhan untuk tamahan atau sekunder
interaksi reseptor< antigen T# dapat diklasifkasikan ke dalam
tipe # atau tipe ## antigen: Endotoksin akteri< glikolipid< dan
asam nukleat tipe # antigen dan memutuhkan interaksi dengan
seuah ,! dan sinyal kedua untuk mengaktikan sel ,: Tipe ## antigen
langsung cross&link eerapa ,!s untuk mengaktikan sel ,: Alam
dan polisakarida sintetis tipe ## antigen dipertimangkan:
2edua tipe # dan tipe ## antigen menimulkan produksi antiodi< tetapi
mereka induser miskin sel memori:
Tipe # Timusndependent Antigen
%ipopolisakarida (%/S" endotoksin adalah konstituen yang normal
dari dinding sel akteri gram negati dan dilepaskan ketika
akteri mati atau diunuh oleh antiiotik: Endotoksin terdiri
dari tiga domain (4" wilayah B&polisakarida< ($" inti
wilayah< dan (" lipid A: luar B&polisakarida mengandung
mengulangi epitop imunogenik tiga sampai lima unit yang
memangkitkan respon antiodi: #nti wilayah polisakarida
adalah penengah antara B&wilayah dan lipid A: #ni erisi
d&manno&Bktoer&$&ulosonic asam dan gliserol&d&manno&heptose:
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
20/27
.emran&penahan domain< atau lipid A< terdiri dari
sangat lestari< dimer terosorilasi dari 1&asetilglukosamin
dengan =&- asam lemak yang menempel: 2edua B&daerah
dan %ipid A mengikat reseptor pada sel mamalia:
Stimulasi sel , endotoksin diinduksi memerlukan interaksi
dengan dua reseptor: B&wilayah polisakarida ereaksi dengan
,!s&antigen spesifk: %ipid A mengikat reseptor Toll&like
(T%!&" yang telah dikaitkan #TA.s: Dalam eerapa kasus< endotoksin
mengikat klon sel , spesifk dan eerapa yang
dirangsang (poliklonal aktivasi sel ," untuk menghasilkan antiodi
diseut #g.:
Tipe ## Antigen Timusndependen
Tipe ## antigen polisakarida antigen dengan mengulangi
epitop yang cross&link eerapa ,!s untuk merangsang aktivasi sel ,:
.isalnya< polisakarida kapsuler dari sangat
virulen /neumococcus< *aemophilus< dan .eningococcus
spesies adalah 9enis klasik ## antigen: Antiodi yang dihasilkan dari
antigen stimulasi tipe ## iasanya antiodi afnitas rendah<
diseut antiodi alami< yang diproduksi tanpa terang&terangan
paparan antigen:
/%AS.A E%% D#@E!E1S#AS#
2ekuatan pendorong untuk dierensiasi sel , men9adi sel plasma
dua sitokin yang diproduksi oleh sel T< monosit< sel dendritik<
dan makroag: (4" Satu sitokin< yang diseut limosit ,
stimulator (,%yS"< erinteraksi dengan TA# (memran&diaktikan
kalsium modulator cyclophilin ligand&interactor" dan
,%yS&reseptor (,%yS!": 2eterliatan ,%yS dengan ligan yang
mempromosikan kelangsungan hidup sel , dan dierensiasi men9adi sel plasma:($"
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
21/27
Sitokin kedua adalah ligan prolierasi&inducing (A/!#%"<
yang erikatan dengan antigen pematangan sel , (,.A": April
ertindak co&stimulator prolierasi sel , dan mendukung antiodi
eralih dari satu kelas ke yang lain (5amar +&K":
/%AS.A E%% umur pan9ang
Tergantung pada siat antigen< sel plasma yang aik
hidup pendek atau pan9ang tinggal: Sel plasma erumur pendek yang dihasilkan
selama tanggapan T# dan memungkinkan produksi yang cepat dari pelindung
antiodi terhadap /neumococcus< *aemophilus< dan .eningococcus:
Sel plasma ini diter9emahkan dalam limoid sekunder
9aringan seperti yang limpa seluung limoid periarteriolar (/A%S"
dan kelen9ar getah ening pusat germinal: Sel plasma erumur pan9ang adalah
dihasilkan setelah stimulasi oleh antigen TD: Sekitar
- minggu setelah imunisasi dengan antigen TD< sel plasma
di pusat germinal ermigrasi ke sumsum tulang dan men9adi
erumur pan9ang sel plasma: Sel&sel ini terus memproduksi antiodi
selama erulan&ulan atau ertahun&tahun dan memerikan perlindungan
terhadap
seelumnya ditemui antigen: Sekitar +>W dari antiodi
diarahkan pada antigen TD ditemukan dalam serum diproduksi
oleh sel plasma erumur pan9ang di sumsum tulang:
A5E1 IA15 ,%B2 , E%%
D#@E!E1S#AS# men9adi sel plasma
,lokade dierensiasi sel , men9adi sel plasma adalah penting
Tu9uan terapi: /enghamatan dierensiasi sel , dapat
meliatkan penggunaan protein usi atau antiodi monoklonal:
.isalnya< atacicept adalah protein usi larut rekominan
yang erisi agian pengikatan reseptor sel , TA#
yang mengikat kedua ,%yS dan A/!#% dan agian distal dari
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
22/27
molekul antiodi: The mengikat protein usi dan menetralkan
,%yS larut dan April sitokin seelum mereka dapat ereaksi dengan
ligan stimulasi pada permukaan sel ,: Atacicept telah
erhasil digunakan dalam pengoatan lupus eritematosus sistemik
(S%E" dan rheumatoid arthritis:
Dua antiodi monoklonal langsung mencegah dierensiasi sel ,:
,elimuma adalah antiodi monoklonal manusiawi
diarahkan pada ,%yS larut: Saat ini dalam u9i klinis untuk
pengoatan S%E: Epratu'uma< monoklonal manusiawi lain
antiodi< diarahkan pada D$$ diekspresikan pada permukaan
pada sel ,: 2eterliatan antiodi D$$ mengaktikan protein
tirosin osatase diseut S*/4< regulator negati
,! signaling: Epratu'uma erguna dalam pengoatan non
%imoma *odgkin dan S%E (Tael +&4":
#munodefsiensi
,ruton Agammagloulinema
(8&%inked Agammagloulinemia"
/ada tahun 4N=$< 2olonel Bgden ,ruton< seorang dokter anak Army<
melaporkan immunodefciency pertama yang diketahui: /asien
adalah seorang anak N tahun< yang tidak memiliki tingkat antiodi terukur:
acat kekealan awalnya ernama ,ruton agammagloulinemia:
Studi tamahan menun9ukkan ahwa N>W dari
pasien adalah laki&laki< dan namanya eruah ke 8&linked
agammagloulinemia (8%A"< atau awal&awal agammagloulinemia:
/asien dengan immunodefciency ini memiliki erulang
episode otitis media< pneumonia< dan sinusitis yang diseakan oleh
Streptococcus pneumoniae atau *aemophilus in;uen'ae: Diare
diseakan oleh 5iardia dan ampyloacter 9uga umum #nsiden 8%A 9elasRrekuensi diperkirakan
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
23/27
4 per $=>:>>> kelahiran hidup dianggap meremehkan:
#munologi cacat telah dipetakan ke ,ruton
gen kinase (,T2" yang penting dalam pematangan sel , dan
9alur sinyal intraselular: Dalam proses pematangan<
sel pro&, adalah yang pertama erkomitmen sel dalam garis keturunan sel ,
yang sensiti terhadap interleukin - (#%&-": 2etika dirangsang dengan
#%&-< pro&, sel ulang mengaransemen ,! rantai erat untuk meningkatkan
antigen&inding repertoar: ,T2 mengontrol penataan ulang yang
dari &rantai: Seuah gen ,T2 disungsional mematasi
&rantai ulang pengaturan< yang mematasi kekhususan antigen
dari ,!: Akiatnya< pasien dengan awal&awal agammagloulinemia
gagal untuk merespon paling antigen:
/engoatan Awal&Bnset
Agammagloulinemia
?ntuk mengemalikan kadar antiodi yang normal< pasien dioati dengan
dikumpulkan immunogloulin dikelola oleh intravena atau
rute sukutan: 2eanyakan persiapan mengandung antiodi
untuk agen akteri dan mengurangi ke9adian pneumonia<
meningitis< dan ineksi usus: ,eerapa intravena
persiapan imunogloulin (!SJJ#5" mengandung kadar tinggi antiodi terhadap
virus respiratory syncytial (!SJ": !SJ
ineksi yang umum pada anak di awah $ tahun< dan
iasanya< !SJ tidak meniru luar saluran pernapasan:
1amun< ineksi !SJ pada anak dengan agammagloulinemia
dapat menyeakan pneumonia yang atal: Seuah terapi yang leih diarahkan
untuk ineksi !SJ adalah palivi'uma< seuah monoklonal manusiawi
antiodi anti&!SJ: *al ini untuk digunakan pada ayi erisiko tinggi erlisensi
dengan penyakit paru&paru kronis dan penyakit 9antung awaan:
/ada pasien dengan ineksi sinus kronis dan pernaasan
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
24/27
ineksi< terapi antiiotik 9angka pan9ang spektrum luas adalah
ditun9ukkan: Antiiotik oral seperti amoksisilin< amoksisilin 6
klavulanat< dan ceuroxime axetil dapat digunakan: .elalui pemuluh darah
cetriaxone mungkin diperlukan untuk mengoati ineksi paru kronis
atau pneumonia:
@igure +&4
, cell antigen receptor complex: .emrane immunogloulin . (#g."
on the surace o mature , cells is associated with the invariant #g&L
and #g&M molecules< which contain immuno&receptor tyrosine&ased activation
motis (#TA.s" in their cytoplasmic tails that mediate signaling
unctions: 1ote the similarity to the T cell receptor (T!" complex: (@rom
Aas A2< %ichtman A*< /illai S ellular and molecular immunology<
ed K Pupdated editionQ< /hiladelphia< $>4>< Saunders:"
@igure +&$
Signal transduction y the , cell receptor (,!" complex: Antigen&induced cross&
linking o memrane
immunogloulin (#g." on , cells leads to clustering and activation o Src&amily
tyrosine kinases and tyrosine
phosphorylation o the immuno&receptor tyrosine&ased activation motis (#TA.s"
in the cytoplasmic
tails o the #g&L and #g&M molecules: This leads to docking o Syk and suseXuenttyrosine phosphorylation
events as depicted: Several signaling cascades ollow these events< as shown<
leading to the activation
o several transcription actors: These signal transduction pathways are similar to
those descried in
T cells: (@rom Aas A2< %ichtman A*< /illai S ellular and molecular
immunology< ed K Pupdated editionQ<
/hiladelphia< $>4>< Saunders:"
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
25/27
@igure +&
!ole o complement in , cell activation: , cells express a complex o the
!$ complement receptor< D4N< and D+4: .icroial antigens that
have ound the complement ragment d can simultaneously engage
oth the !$ molecule and the memrane immunogloulin (#g." on the
surace o a , cell: This leads to the initiation o signaling cascades rom
oth the , cell receptor (,!" complex and the !$ complex< ecause o
which the response to d antigen complexes is greatly enhanced compared
with the response to antigen alone: (@rom Aas A2< %ichtman A*<
/illai S ellular and molecular immunology< ed K Pupdated editionQ< /hiladelphia<
$>4>< Saunders:"
@igure +&
, cell antigen presentation to activated helper T cells: /rotein antigens
ound to memrane immunogloulin (#g." are endocytosed and processed<
and peptide ragments are presented in association with class ##
*%A molecules: Activated helper T cells recogni'e the .*&peptide
complexes and then stimulate , cell responses: Activated , cells also
express co&stimulators (e:g:< ,- and D$+ molecules" that enhance
helper T cell responses: (@rom Aas A2< %ichtman A*< /illai S ellular
and molecular immunology< ed K Pupdated editionQ< /hiladelphia< $>4>
@igure +&=
The interactions o helper T cells and , cells in lymphoid tissues: DY helper Tcells recogni'e processed
protein antigens displayed y proessional antigen&presenting cells (A/s" and
are activated to prolierate
and diZerentiate into eZector cells: These eZector T cells egin to migrate
toward lymphoid ollicles:
1aive , lymphocytes< which reside in the ollicles< recogni'e the antigens in this
site and are activated
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
26/27
to migrate out o the ollicles: The two cell populations come together at the
edges o the ollicles and
interact: (@rom Aas A2< %ichtman A* ,asic immunology unctions and
disorders o the immune system<
@igure +&K
The interaction etween a T cell)derived cytokine called the , lymphocyte
stimulator (,%yS" and a
prolieration&
inducing ligand (A/!#%" and their receptors on , cells: ,%yS interacts with TA#
(memraneactivated
calcium&modulator cyclophilin ligand&interactor" and the ,%yS&receptor
(,%yS!": Engagement
o ,%yS with its ligands promotes , cell survival and diZerentiation into plasma
cells: A/!#% inds to the
, cell maturation antigen (,.A":
-
8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi
27/27