Trans EMDM

7/23/2019 Trans EMDM

1/13

Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy

Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD) pertama kali dikenalkan oleh

Alan Emery dan Fritz Dreifuss pada tahun 1966 yan menemukan adanya

kelainan khas pada se!uah keluara di "irinia# EDMD merupakan salah satu dari

sem!ilan kelainan distrofi otot yan !ersifat enetik dan deeneratif# EDMD

ditandai denan adanya kumpulan e$ala kelainan neuromuskular yaitu

kontraktur sendi pada usia dini% kelemahan otot dan anuan otot $antun# &ia

en yan diketahui menye!a!kan EDMD adalah EMD (encodin emerin)% F'1

(encodin F'1)% dan MA (encodin amin A dan *)# Mutasi EMD dan

F'1 menye!a!kan +-linked EDMD (+-EDMD)# Mutasi MA menye!a!kan

autosomal dominan EDMD (AD-EDMD) dan autosomal resesif EDMD (A,-

EDMD)#

A. Epidemiologi

&idak ada data pasti menenai anka ke$adian EDMD% tetapi

diperkirakan prealensi EDMD 1-. kasus setiap 1//#/// oran# 0enye!a!

ter!anyak kematian pada EDMD adalah anuan $antun# AD-EDMD le!ih

serin ter$adi daripada +-EDMD# elain itu% sampai saat ini hanya lima oran

yan ter!ukti enetik menderita A,-EDMD (,affaele Di 2arletta et al#% .///3

4imenez-Escri et al#% ./1.)# 'opkins dan 5arren (199.) memperkirakan

EDMD men$adi ketia distrofi otot yan palin umum setelah distofi otot

Duchenne dan distrofi otot 2ecker#

B. Etiopatogenesis

Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD) dise!a!kan oleh mutasi

pada EMD% MA% E1% E.% dan F'1# Mutasi EMD dan F'1

menye!a!kan tidak adanya emerin atau F'1 isoform% se!uah mutasi missens

EMD atau delesi frame yan menye!a!kan penyimpanan taret pada

mem!ran nukleus dan penikatan emerin ke lamin (Fairley et al#% 19993

Manilal et al#% 19973 8ueneau et al#% .//9)# Mutasi missense MA

menye!a!kan ekspresi lamin normal A*% yan mana mutasi nonsense MA

menye!a!kan haploinsufisiensi denan penurunan $umlah lamin normal A*


2/13

(2onne et al#% .//:3 2ecane et al#% .///3 Muchir et al#% .//;)# Analisis sel atau

$arinan dari indiidu yan terkena telah menun$ukkan a!normalitas enelope

nukleus denan adanya peninkatan frailitas serta peru!ahan kromatin

(

'ausmano=a-0etruse=icz% .//:3 Fidzianska > 8linka% .//?3 Manilal et al#%

19993 Muchir et al#% .//;3 ,eichart et al#% .//;)# edankan hipotesis seperti

peninkatan kerentanan terhadap apoptosis inti sel otot tidak !isa sepenuhnya

diketahui% dua mekanisme yan terli!at dalam patoenesis EDMD (2roers et

al#% .//63 5orman > 2onne#% .//?3 5orman et al#% .//93 Morris% .///)@

- Mekanisme struktural dise!a!kan oleh stres mekanik dalam otot skelet dan

otot $antun

- Modifikasi ekspresi en men$adi kromatin a!normal yan !erkaitan

denan peru!ahan proliferasi diferensiasi sel - sel otot

eperti dalam hipotesis stres mekanik% ariasi E1 dan E.

encodin protein nesprin ditemukan pada pasien EDMD melalui pendekatan

en kandidat% nesprins menhu!unkan sitoskeletal denan emerin dan protein

lamin# Analisis fi!ro!las dari kulit indiidu yan terkena mutasi E

menun$ukan adanya kelainan morfoloi nukleus denan !erkurannya nuclear

enelope pada nesprins dan menanu interaksi antara nesprin-emerin-lamin

(han et al#% .//?)# Emerin dan amin A* !erinteraksi denan aktin nukleus%

se!uah komponen kompleks remodelin kromatin yan terkait denan matriks

nukleus% menun$ukkan !ah=a susunan kromatin atau transkripsi en atau

keduanya dapat diper!aiki pada penyakit ini (Maraldi et al#% .//.)#


3/13

1. EMD

a. Normal varian alel# 8en ini memiliki enam ekson% arian alel normal

telah diidentifikasi#

b. Patologis varian alel. e!ih dari 1:; mutasi yan !er!eda telah

dilaporkan sampai saat ini# Mayoritas mutasi (9BC) adalah mutasi null@

mutasi nonsense% delesiinsersi% dan mutasi yan menarah ke Eon

skippin% frameshift% dan tranlasi yan prematur yan menye!a!kan

tidak adanya emerin# e!uah mutasi missense dan delesi frame

menye!a!kan adanya penurunan ekspresi emerin atau ekspresi normal

dari protein nonfunsional (Ellis et al#% 19973 ates et al#% 19993 ates >

5ehnert% 19993 Ellis et al#% .///)# e!anyakan mutasi khas untuk satu

keluara# Mutasi dapat ter$adi secara acak terse!ar di sepan$an en#

c. Produ gen normal. Emerin adalah .B;-serine asam amino yan

!anyak terdapat pada $arinan# ni termasuk $enis protein mem!ran

8am!ar 1#


4/13

interal % termasuk lamina terkait protein . (0.% G-thymopoietin) dan

lamin 2 reseptor# 2aian hidrofo!ik terletak pada !aian dalam

mem!ran nukleus dan !aian hidrofilik !erinteraksi denan lamina

nuklir (Manilal et al#%19963 orifu$i et al#% 199?)# Emerin !erikatan

lansun denan lamin A* dan 2AF (2AF1%


5/13

(2ro=n et al#% 19993 et al#% .//1)# F'1A terdapat di sarcolemma%

sarkomer% dan inti sel otot (2ro=n et al.% 19993 et al#% .//1)# F'1A

terli!at dalam perakitan sarcomere denan !erikatan pada myosin

!indin protein-* (Mc8rath et al#% .//6)#

d. Produ gen abnormal# EDMD yan dise!a!kan mutasi F'1

mempenaruhi tia protein isoform F'1 yan terletak di ekson# Mutasi

Missense mempenaruhi sistein yan pentin untuk konformasi zinc dan

menye!a!kan mutasi yan dapat terekspresi pada otot indiidu yan

terkena# Mutasi !erupa insersi atau delesi menim!ulkan protein mutan

yan terekspresi pada $arinan dari indiidu (8ueneau et al#% .//9)#

%. $MNA

a. Patologis varian alel# ampai saat ini sudah le!ih dari ;B7 mutasi

MA yan dilaporkan# Mayoritas mutasi adalah mutasi missense

(7BC)# Mutasi dapat ter$adi di sepan$an en (2onne et al#% .//:3 2ro=n

et al#% .//1)#

b. Produ gen normal# 0roduk MA adalah empat tipe lamin A (A%

AH1/% *% dan *.)# amin A dan lamin * adalah dua isoform utama yan

terdapat di tu!uh% kepala dan anota erak# amun% !e!erapa sel

myeloid dan limfoid tidak memiliki lamin# 0romotor 1*. terletak di

intron MA pertama yan memunkinkan transkripsi amin *.#

amin keempat adalah lamin AH1/ (hilan ekson 1/) seperti pada sel

kanker (Machiels et al#% 1996)# amins adalah tipe-" filamen

intermediet yan mem!entuk lamina nukleus% $arinan fi!rosa yan

mendasari permukaan mem!ran nukleus internal#

c. Produ gen abnormal# Mutasi missense (se!aian !esar kasus)

menye!a!kan protein mutan ukuran normal yan mem!a=a satu asam

amino modifikasi# Analisis fi!ro!last menunakan 5estern 2lot dari

indiidu yan terkena menun$ukkan !ah=a protein mutan sudah dapat

terekspresikan pada leel normal (Muchir et al#% .//;)# Mutasi missense

menye!a!kan haploinsuffisiensi pada alel yan normal (I B/C dari


6/13

tinkat protein normal)% alel mutan tidak ditranslasi karena deradasi

m,A a!normal (2ecane et al#% .///3 Muchir et al#% .//;)#

&. 'e(ala )linis

AD-EDMD dan +-EDMD memiliki tanda klinis neuromuskular dan

$antun serupa% tetapi tidak identik (8ueneau et al#% .//93 no!lauch et al#%

./1/3 *o=lin et al#% ./113 chessl et al#% ./11)# EDMD ditandai denan

kehadiran tia klinis !erikut@

- kontraktur sendi yan dimulai pada anak usia dini# 0ada +-EDMD%

kontraktur sendi !iasanya tanda pertama% sedankan pada AD-EDMD%

kontraktur sendi muncul setelah tim!ulnya kelemahan otot# ontraktur

sendi !iasanya ter$adi di siku% perelanan kaki% dan otot post-seriks

(menatur untuk keter!atasan fleksi leher diikuti denan pem!atasan

erakan seluruh tulan !elakan)# &inkat dan perkem!anan kontraktur

!erariasi dan tidak selalu terkait usia (2onne et al#% .//:)# ontraktur

yan parah dapat menye!a!kan hilannya am!ulasi denan pem!atasan

erak tulan !elakan dan tunkai !a=ah#

- elemahan dan penecilan otot yan proesifitasnya lam!at yan dia=ali

dari humero-peroneal dan nantinya !isa meluas ke otot-otot skapula dan

pelis# 0roresifitas penecilan otot !iasanya melam!at dalam tia dekade

8am!ar 1# Mutasi MA yan di=ariskan secara autosomal dominan# ilsilah yan khas

!erhu!unan denan mutasi en MA menun$ukkan se!uah keluara yan

mem!a=a delesi .-!p yan menye!a!kan pemotonan di :/.-asam amino# Mutasi

H:/. di=ariskan secara autosomal dominan dan menye!a!kan penyakit otot $antun

dan ranka# 0asien yan memiliki anuan !lok atrioentrikular pada $antun

ditandai oleh panah


7/13

pertama% setelah itu men$adi le!ih cepat# ehilanan am!ulasi dapat ter$adi

pada AD-EDMD% tapi $aran di +-EDMD (2onne et al#% .//:)#

- 8anuan $antun yan munkin ter$adi antara lain palpitasi% presyncope

dan sinkop% toleransi latihan yan !uruk% aal $antun konestif% dan

kom!inasi aria!el aritmia supraentricular% anuan konduksi

atrioentrikular% aritmia entrikel% kardiomiopati dilatasi% dan kematian

mendadak (anna et al#% .//:)# 8anuan konduksi $antun dapat

mencakup sinus !radikardia% !lok atrioentrikular dera$at pertama%

fenomena 5encke!ach% !lok atrioentrikular dera$at ketia% dan !undel-

!ranch !lok# Aritmia atrium (ekstrasistol% atrial fi!rilasi% !erde!ar-de!ar)

dan aritmia entrikel (ekstrasistol% takikardia entrikel) serin ter$adi# 0ada

AD-EDMD% risiko takiaritmia entrikel dan kardiomiopati dilatasi

ditun$ukan denan adanya dilatasi entrikel kiri dan disfunsi yan ter$adi

le!ih parah daripada di +-EDMD (0asotti et al#% .//7)# 0asien !eresiko

menalami em!oli otak dan kematian mendadak (2oriani et al#% .//:)#

Dilatasi dan hipertrofi kardiomiopati serin ter$adi#

8am!ar :# 8e$ala klinis EDMD !erupa kontraktur sendi dan penecilan otot#


8/13

-


9/13

D. Diagnosis

&ia en yan diketahui menye!a!kan EDMD adalah EMD (encodin

emerin) dan F'1 (encodin F'1)% yan menye!a!kan +-linked EDMD

(+-EDMD)% dan MA (encodin amin A dan *)% yan menye!a!kan

autosomal dominan EDMD (AD-EDMD) dan autosomal resesif EDMD (A,-

EDMD)# emua !entuk EDMD didianosis !erdasarkan temuan klinis dan

ri=ayat keluara# Dianosis +-linked EDMD $ua !erantun pada deteksi

emerin atau F'1 protein dalam !er!aai $arinan dan penu$ian enetika

molekuler dari EMD atau F'1# Dianosis AD-EDMD dan A,-EDMD $ua

!erantun pada penu$ian enetika molekuler MA#

Dianosis klinis Emery-Dreifuss distrofi otot (EDMD) didasarkan pada

kehadiran tia tanda klinis !erikut (Emery% .///)@

- kontraktur a=al dari fleksor siku% tendon Achilles (tumit)% dan leher

ekstensor menaki!atkan keter!atasan fleksi leher% diikuti denan limitasi

ekstensi tulan !elakan

- kelemahan dan penecilan otot yan proresifitasnya lam!at !iasanya

otot-otot humero-peronealscapulo-peroneal

- 0enyakit $antun denan kelainan konduksi dan aritmia yan meliputi @

Atrial fi!rilasi% !erde!ar-de!ar% aritmia supraentrikular dan

entrikular% dan atrio-entrikular dan !undle-!ranch !lok yan

dapat diidentifikasi pada elektrokardiorafi (E8

Dilatasi atau hipertrofi kardiomiopati dapat dideteksi denan

echocardiorafi#

&emuan klinis lain yan nonspesifik@

- Electromyoram (EM8) !iasanya menun$ukkan fitur miopati denan

konduksi saraf normal% tapi terdapat pola neuropatik +-linked EDMD

(+-EDMD)dan EDMD autosomal dominan (AD-EDMD)#

- *& scan otot menun$ukkan pola difus yan mempenaruhi !isep% soleus%

peroneal% eksternal asti% luteus% dan otot paraerte!ral (8rau et al#%

199:)# &emuan karakteristik di !etis dan otot paha posterior pada M,


10/13

atau *& scan telah dilaporkan di AD-EDMD (Deconinck et al., ./1/3

*ar!oniet al#% ./1.)#

&emuan la!oratorium nonspesifik lainnya@

- erum konsentrasi * normal atau cukup tini (.-./ normal atas)#

0eninkatan serum * konsentrasi yan le!ih serin terlihat pada a=al

penyakit daripada di tahap selan$utnya#

- 8linka% .//?)# 0eru!ahan inflamasi $ua dapat

ditemukan dalam miopati MA-terkait termasuk EDMD (omaki et al#%

./11)# 2iopsi otot sekaran $aran dilakukan untuk tu$uan dianostik#

- munodeteksi dari emerin# 0ada indiidu normal% emerin protein

u!iJuitously diekspresikan pada mem!ran nukleus# Emerin dapat dideteksi

denan imunofluoresensi atau denan =estern !lot

0enu$ian enetik molekuler@

0enu$ian enetik molekuler yan diunakan pada EDMD@

'ene

*ymbol

+ of EDMD

Attributed to

Mutations in

,his 'ene

,est MethodMutations

Detected

Mutation

Detection

"reuency

,est

Availability

EMDI61C of +-

EDMD

eJuence

analysis or

mutation

scannin

eJuence

ariants

99C*linical

Deletion

duplication

analysis

Deletion of

eon(s) or

entire ene

FHL1 I1/C of +- eJuence eJuence 99C *linical
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/lab/clinical_disease_id/2378?db=genetests


11/13

EDMD

analysis or

mutationscannin

ariants

LMNA

I;BC of AD-

EDMD3

unkno=n for

A,-EDMD

eJuence

analysis or

mutation

scannin

eJuence

ariants99C

*linical

Deletion

duplication

analysis

Deletion of

eon(s) or

entire ene

Knkno=n

Kntuk menkonfirmasi meneakkan dianosis@

- 4ika terdapat ri=ayat keluara% penu$ian EMD dan F'1 harus dilakukan

untuk +-EDMD dan MA untuk AD-EDMD atau A,-EDMD#

- Apa!ila tidak ada ri=ayat keluara maka@

Apa!ila yan terkena laki-laki@ Emerin dan studi munodeteksi

F'1 mem!antu untuk mem!edakan antara +-dan AD-EDMD

dan denan demikian menentukan en yan tepat untuk penu$ian

enetik molekular#

Apa!ila yan terkena perempuan (ke$adian tunal dalam

keluara)# 0erempuan pem!a=a $aran memanifestasikan +-linked

EDMD% denan demikian% perempuan yan terkena le!ih munkin

untuk memiliki AD-EDMD dan MA harus dianalisis se!elum

mempertim!ankan analisis en +-linked#

E. Differensial Diagnosis

2e!erapa anuan neuromuskuler menhasilkan pola yan sama

keterli!atan otot% kontraktur sendi% atau penyakit $antun% tetapi tidak ada fitur

klinis pada EDMD% antara lain @
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/lab/clinical_disease_id/221498?db=genetestshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/lab/clinical_disease_id/319279?db=genetests


12/13

- indrom capulo-peroneal tanpa kontraktur atau penyakit $antun

- Distrofi otot facioscapulohumeral (F'D)

- +-linked distrofi otot scapulo-peroneal terkait denan kromosom 1.

(Luinzii et al#% .//7)

- Atrofi otot tulan !elakan capulo-peroneal terkait denan kromosom 1.

- Atrofi otot tulan !elakan tipe tark-aeser

- 2e!erapa !entuk miopati (ian et al.,./113


13/13

kontraktur# etika ditun$ukkan% implantasi defi!rillator $antun cukup dapat

menurani risiko kematian mendadak (Meune et al #% .//6)#

diperlukan untuk menceah trom!oem!oli sere!ral asal $antun pada oran-

oran denan penurunan funsi entrikel kiri atau aritmia atrium (2oriani et

al#% .//:)#

onselin enetik adalah proses penyediaan indiidu dan keluara

denan informasi tentan pe=arisan dan implikasi dari anuan enetik untuk

mem!antu mereka mem!uat keputusan medis dan informasi pri!adi# 0erlu

adanya penilaian risiko enetik dan penunaan se$arah keluara dan tes

enetik untuk memper$elas statusnya enetik untuk anota keluara#

Trans EMDM

Documents

Transcript of Trans EMDM