Traitements adjuvants des cancers coliques G.Lledo Hôpital privé Jean Mermoz, Lyon Septembre 2008.
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Les étapes initiales
• Avant 1990 : Pas de démonstration formelle
• 1990: MOERTEL (N Engl J Med ): 5 FU+lévamisole 1 an
• 1997: Plusieurs études (Impact , Gercor 96…): 5 FU+AF ou LV5FU2 6 mois
Place de l’oxaliplatine en traitement adjuvantdes cancers coliques
Place de l’oxaliplatine en traitement adjuvantdes cancers coliques
Etude Mosaïc
RFOLFOX 4
LV5FU2
Toutes les 2 s6 mois
Objectif Principal: Survie sans progression à 3ans
André T et al : N Engl J Med 2004; 350:2343-2351
Mosaïc: 2246 patients
477 patients
364 patients
294 patients
249 patients
135 patients
133 patients
107 patients
103 patients
69 patients
58 patients
51 patients
37 patients
36 patients
27 patients
26 patients
22 patients
21 patients
17 patients
17 patients
3 patients
It
PL
Sp
GrGr
Hn
NL
S
D
At
IL
Dk
No
Ch
Sg
Cy
Au
UK
B
Analyse globale en intention de traiter
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50SSR (mois)
Probabilité
Hazard ratio: 0.77 [0.62 – 0.92] p = 0.002
FOLFOX4 (n=1123) 78.2%LV5FU2 (n=1123) 72.9%FOLFOX4 (n=1123) 78.2%LV5FU2 (n=1123) 72.9%
SSR à 3 ans
REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE
DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 23%
Analyse en intention de traiter :Stades III
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50
Probabilité
SSR mois
REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE
DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 24%
Hazard ratio: 0.76 [0.62-0.92]Hazard ratio: 0.76 [0.62-0.92]
FOLFOX4 (n=672) 72.2%LV5FU2 (n=675) 65.3%FOLFOX4 (n=672) 72.2%LV5FU2 (n=675) 65.3%
SSR à 3 ans
SSR (mois)
Analyse en intention de traiter :Stades II
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50
Hazard ratio: 0.8 [0.57-1.15]Hazard ratio: 0.8 [0.57-1.15]
Probabilité
SSR mois
REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE
DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 18%
FOLFOX4 (n=451) 87.0%LV5FU2 (n=448) 84.3%FOLFOX4 (n=451) 87.0%LV5FU2 (n=448) 84.3%
SSR à 3 ans
SSR (mois)
N. Wolmark et al.,ASCO 2005, A 3500 et ASCO 2008, A 4005
NSABP C07NSABP C07
Etude
NSABP-C-07
Stade II/III
5-FU/LV(n=1200)
FLOX(5FU bolus + OX) (n=1207)
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 1 2 3 4
Ev # 3yr DFSFLOX 272 76.5%FULV 332 71.6%
p < 0.004HR: 0.79 [0.67 – 0.93]
21 % risk reduction
NSABP C-07 2492 patients stades II/III
NSABP C-07 à 3ansWolmark ASCO 2005 A 3500
N. Wolmark et al., ASCO 2008, A 4005
NSABP C07 Résultats de survie globale à 5 et 6ans
NSABP C07 Résultats de survie globale à 5 et 6ans
5-FU
(%)FLOX
(%)P
DFS 5 ans 64,2 69,4 <0,05
SG 5 ans 78,3 80,3 0,06
SG 6 ans 73,5 77,7 0,06
SG après rechute 22,2 mois 17,6 mois <0,05
Place de l’Irinotécan en traitement adjuvant
des cancers coliques
Place de l’Irinotécan en traitement adjuvant
des cancers coliques
R LV5FU2 +
Irinotecan
LV5FU2
Ychou ASCO 2005 A 3502
Stades III à risque
• pT3N2• pT3N1 + occlusion perforation
Essai ACCORD 02
Objectif principal :DFS à 3 ans
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0P
robabili
ty
0 1 2 3 4 5 6Years
LV5FU2 LV5FU2+IRITreatment
p=0.22
Disease-Free Survival
3-year DFS: 60% vs. 51%
HR=1.19, 95% CI[0.90-1.59]
p 0.22
Ychou ASCO 2005, A 3502Essai ACCORD 02
9%
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
Pro
bability
0 1 2 3 4 5 6Years
LV5FU2 LV5FU2+IRITreatment
p=0.68
Disease-Free Survival adjusted for T Stage and N+
3-year DFS: 59% vs. 53% HR=1.06, 95%CI[0.79-1.42]
p O.68
Ychou ASCO 2005, A 3502
Essai ACCORD 02
R
LV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m²
Ou AIO + Irinotecan
LV5FU2 Ou AIO
Van Cutsem ASCO 2005 A 8
Stades II et III
Essai PETACC-3 (V307)
Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III
15
IFF
0.0
Pro
ba
bili
ty
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Duration (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
DFS DFS -- Stage IIIStage III
63.3 % vs 60.3%0.89 [0.77-1.11]
p 0.0913%
Essai PETACC-3 (V307)Van Cutsem Asco 2005 A 8
Déséquilibre avec pT4
17 % CPT11 vs 13% Contrôle
Déséquilibre avec pT4
17 % CPT11 vs 13% Contrôle
p=0,006
Essai PETACC-3 (V307)
Si ajustement T et
N
DFS 0,85 p=0,021
Si ajustement T et N
DFS 0,85 p=0,021
Stades II :Intérêt de la CT ;Pourquoi ces difficultés de démonstration ?
Bon pronostic global: 75% Survie spontanée à 5ans
Aucune étude des seuls stades II
Très rares analyses des stades II à risque
Nombre de sujets nécessaires > 5000(Buyse et al Sem Oncol , 2001)
Bon pronostic global: 75% Survie spontanée à 5ans
Aucune étude des seuls stades II
Très rares analyses des stades II à risque
Nombre de sujets nécessaires > 5000(Buyse et al Sem Oncol , 2001)
Stades II: Un groupe très hétérogène
Facteurs pronostiques % SSR à 5 ans
T3NO (11à 20 gg analysés) 79
T3NO bien différencié 73
T3NO (< 10 gg analysés) 72
T3NO peu différencié 65
T4NO bien différencié 60
T4NO peu différencié 51
T3N1 49
T3N2 15
Stades II :Intérêt de la CT?
Et pourtant, malgré ces difficultés …
des indices forts sinon des preuves
Et pourtant, malgré ces difficultés …
des indices forts sinon des preuves
Tests interaction entre effets du traitement et stades
NSABP C-O1 (Wolmark JNCI 1988)NSABP C-02 (Wolmark JCO 1990)
NEGATIFS
Des indices forts sinon des preuves (1)
Etude Quasar:
Des indices forts sinon des preuves (2)
3239 CCR opérés sans indication évidente de CT
91% = Stades II ; Côlon 79%.
RR
CT Observation
Etude Quasar:
Des indices forts sinon des preuves (2)
SG 5 ans: 80.3% vs 77.4% (p=0,02)
SSR 5 ans: 22.2% vs 26.2% (p=0,001)
Bénéfice net avant 70 ans +++
Argument en faveur de la CT
pour les stades II < 70 ans
576 patients
RR Rechute à 3ans 0.72 [0.48-1.08]
Soit risque de rechute réduit à 3 ans de 28 % pour Folfox 4 vs LV5FU2
Soit risque de rechute réduit à 3 ans de 28 % pour Folfox 4 vs LV5FU2
Mosaïc: stade II à risque
Hickisk et al : ASCO 2004, A3619
OcclusionPerforationpT4N < 12 gg analysésInvasion vasculaireFaible différenciation