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Traitement
de la Maladie de Cushing
Xavier Bertagna,
Laurence Guignat, Camille Baudry,
Guillaume Assié, Rossella Libé,
Lionel Groussin, Jérôme Bertherat
Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale
Service des Maladies Endocriniennes et Métaboliques
Hôpital Cochin
Fédération Maghrébine d’Endocrinologie
Alger, Novembre 2012
Chirurgie hypophysaire (data base Française)
Rencontre Nationale d'Endocrinologie Cochin Mercredi 28 Mars 2012
338 CHIRURGIES
Histologie positive
274 (81.1%)
Histologie négative
58 (17.2%)
Histologie indéfinie
6 (1.78%)
Bilan post opératoire immédiat (<6 mois après chirurgie) 299 patients
Echec
44 (14.7%)
Rémission
225 (75.3%)
Indéfini
30 (10.0%)
Critères de Rémission: - hypocortisolisme (Cortisolémie 8h< 50ng/ml ou réponse insuffisante au synacthène) - eucortisolisme (2/3 critères normaux parmi cortisolurie, cortisolémie à minuit, cortisolémie après freinage minute 1 mg dexaméthasone)
Rémission (%) (C.Carrasco)
Rémission (%) (S.Bennis)
IRM + 85,20% 88,20%
IRM - 57,90% 65,80%
Reprise 60% 71,40%
Chirurgie Hypophysaire
Sous Labiale
(n=110)
Endoscopique
(n=106)
S. Gaillard Unpublished (Hôpital Foch, Suresnes)
CUSHING’S DISEASE
- outcome of primary pituitary surgery -
TSS
IMMEDIATE
(3-6 months)
10 YEARS
100
54 28 18
62 20
Immediate
failures
Recurrences
ACTH
CORTISOL
Traitements de l’hypercortisolisme Maladie de Cushing
Surgery (TSS)
Action Pbs
Immédiat ++ (IRM ?)
Succès
Echecs, Récid.
Different ways to control hypercortisolism…
Corticotroph Tumor Progression (CTP)
- « occurrence » of an adenoma -
MRI – at ADX MRI + at follow-up
Corticotroph Tumor Progression (CTP)
- « increase » of an adenoma -
MRI + at ADX Increase at follow-up
Lack of Corticotroph Tumor Progression
After
8 years
After
9 years
Months after adrenalectomy
Corticotroph Tumor Progression
after Bilateral Adrenalectomy
- MRI approach -
Patients without
Corticotroph Tumor
Progression
Assié G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007
During « pregnancy »
No evidence
- of « accelerated » Corticotroph Tumor Progression
- of « accelerated » ACTH rise
Jornayvaz FR. , Assié G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2011
X-Ray
Nelson’s syndrome …
Adrenalectomy
time
MRI
TSS
…today:
Corticotroph Tumor Progression
ACTH
CORTISOL
Traitements de l’hypercortisolisme Maladie de Cushing
Surgery (TSS)
Bilateral adx
Action Pbs
Immédiat
Immédiat
++ (IRM ?)
Cause. CTP ?
Succès
+++
Echecs, Récid.
ACTH
CORTISOL
Traitements de l’hypercortisolisme Maladie de Cushing
Chirurgie
Chirurgie
Anticorticotropes
Anti-glucocorticoides
Anticortisoliques Riposte
ACTH
ACTH
CORTISOL
ACTH
CORTISOL
DOC
Androgènes
RU 486
Maladie de Cushing : trois jours sous RU 486
UFC X 10
Antiglucocorticoide : Mifépristone
Cas cliniques : Nieman et al.(JCEM 1985), Chrousos et
al.(Kidney Int 1988), Cassier et al.(Eur J
Endocrinol 2008), Castinetti (EJE 2009). Johanssen
S, Allolio B. Eur J Endocrinol. 2007. Review.
Efficacité : Favorable (diabète, peau, obésité, système
nerveux central)
Problèmes : Hypokaliémie. HTA
Monitorage ?
Insuffisance surrénale ? Supplémentation ?
Merits and pitfalls of mifepristone in Cushing's syndrome.
Castinetti F, Fassnacht M, Johanssen S, Terzolo M, Bouchard P, Chanson P, Do Cao C, Morange I, Picó A, Ouzounian S, Young
J, Hahner S, Brue T, Allolio B, Conte-Devolx B.
Eur J Endocrinol. 2009 Jun;160(6):1003-10.
The use of the glucocorticoid receptor antagonist mifepristone in Cushing's syndrome.
Castinetti F, Brue T, Conte-Devolx B.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012 Apr 25. [Epub ahead of print]
Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in
patients with Cushing’s syndrome
Fleseriu M et al. J Clin Endocrinol Metab 2012
24-Week, open-label multicenter study
A single daily oral dose (600 – 1200 mg)
42 patients with Cushing’s disease (18 Radiotherapy), with T2DM/IGT or HTN
Long term Mifepristone in Cushing’s disease….?
Clinical improvement
Glucose, Blood pressure, weight change, …quality of life
Adverse events
Fatigue, nausea, headache, hypokalemia
Adrenal insufficiency in two patients
Endometrial hyperplasia
Hormone changes
UFC increased 7.7 fold and plateaued
(Baseline six weeks after discontinuation)
Anticortisoliques
Deux classes
Inhibiteurs de
la stéroidogénèse
Métopirone
Ketoconazole (Nizoral)
Etomidate
Action : immédiate
Effets secondaires : +/-
Echappement
Table 4 Efficacy of ketoconazole in previously published reports of the literature.
Only studies including more than five patients are reported.
a Some of the studies included patients previously treated by conventional radiotherapy.
Author Patients
number
Mean follow-up
(months)
Controlled patients (%) Side effects
(%)
Sonino (30) 28a 7 93 29
Loli (23) 6 8 100 0
Cerdas (35) 6 1 100 40
Mortimer (28) 8 0.5 100 25
McCance (36) 6 0.5 83 50
Engelhardt (37) 7 0.5 14 0
Our study 38 22.6 51.5 29
All studies 99 5.7 74 25
Castinetti et al. Eur J Endocrinol 2008
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
janv-08 mars-08 sept-08 mars-08 juil-10 juin-11 sept-11 janv-12 fev-12
0
1
2
3
4
5
6
7
8
ACTH
FLU
TSSMETOPIRONE
Testo
DOC 51ULN
Maladie de Cushing
Echappement sous Metopirone
Testo
(ng/ml)
Anticortisoliques
Deux classes
Inhibiteurs de
la stéroidogénèse
Métopirone
Ketoconazole (Nizoral)
Etomidate
Action : immédiate
Effets secondaires : +/-
Echappement
Adrénolytiques
O, p’ DDD (Mitotane, Lysodren)
Action : retardée
Effets secondaires : +
Après Tt
Avant Tt
Atrophie surrénalienne sous O,p’ DDD
Median time to remission: 6,7 months [5,2-8,2]
Remission rates under Lysodren : 72 %
Months
Persistent
hypercortisolism
• 76 treated with MITOTANE out of 219
patients with CD diagnosed between
1993 and 2009, at Cochin Hospital.
• C. Baudry et al. Unpublished
0
50
100
150
200
250
300
0
5
10
15
20
25
30
3 6 9 12 0
Months
Daily Mitotane (g)
Plasma Mitotane (µg/ml)
Salivary
Cortisol
(ng/ml)
Plasma Mitotane
Salivary cortisol under O,p’ DDD treatment
(ACTH-dependent Cushing’s syndrome)
Dex 1 mg in the morning
ACTH
CORTISOL
Traitements de l’hypercortisolisme Maladie de Cushing
Surgery (TSS)
Bilateral adx
Adr.lytiques (Lyso)
Anti-gluco (RU486)
Inh. (Eto/Méto/KTZ)
Action Pbs
Immédiat
Immédiat
Immédiat
Retardée
Immédiat
++ (IRM ?)
++
Cause
EIs, Monitorage
Eis +, atrophie
Succès
+++
+
+
(Eis), Echapp
Echecs, Récid.
PP
AMPc
AMPc
nur 77c-Fos
POMC
F
F
FPKC
CREB
P P
LIF
JAK
ATP
AC
GR
SST
HSP
STATDAG
AVP
PLC
IP3
InP
c-Jun
PKA
AP-1c-Fos
nur 77 Neuro D1 Tpit Ptx1
PP
F
DACRH
La cellule corticotrope
Time course of response to
cabergoline
Pivonello et al J Clin Endocrinol Metab 94: 223, 2009
Rossella Libé, M.D.
INSERM Unité 1016, Paris, France
Lionel Groussin, M.D., Ph.D.
Université Paris Descartes, Paris, France
Jérôme Bertherat, M.D., Ph.D.
Hôpital Cochin, Paris, France
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
2500
2750
Uri
na
ry f
ree
co
rtis
ol (
nm
ol/
d)
600
g
x2/d
600
g
x2/d
450
g
x2/d
600 g x2/d
Seven years treatment under SOM 230
Mai 2011 Fév 2004
Libé R. et al. New Engl J Med 2012
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
-30 0 15 30 45 60
pre-surgery
early post-surgery
SOM 230
Time (min)
AC
TH
(
pg
/ml)
Desmopressin-induced ACTH response
Profils d’affinité aux récepteurs de la
somatostatine SOM 230
Cinétique de l’effet de pasiréotide sur 12 mois
dans la Maladie de Cushing
33
Identification précoce des non-répondeurs : >90% patients non contrôlés à M1 et M2 demeurent non contrôlés à M6
Tendance similaire pour:
• cortisol sérique
• cortisol salivaire
• ACTH plasmatique
Colao et al. N Engl J Med 2012;366:914-24 (Mars)
600 µg bid
(n=82)
900 µg bid
(n=80)
Overall
(n=162)
6 months
*Response [95% CI], n (%) 12 (14.6)
[7.0, 22.3]
21 (26.3) [16.6,
35.9]
33 (20.4) [14.2,
26.6]
12 months
Fully controlled, n (%) 11 (13.4) 20 (25.0) 31 (19.1)
Partially controlled, n (%) 13 (15.9) 2 (2.5) 15 (9.3)
Uncontrolled, n (%) 58 (70.7) 58 (72.5) 116 (71.6)
SOM 230 : Response status at 12 months
*NOTE: Responder was a patient with UFC ≤ULN who did not require
uptitration
Fully controlled: UFC ≤ULN; partially controlled: UFC >ULN, but had ≥50%
reduction from baseline; uncontrolled: UFC >ULN and <50% reduction from
baseline; CI, confidence intervals
Colao AM, … Biller B AES Boston 2011
SOM 230 : Safety profile
• Safety of pasireotide was generally similar to other somatostatin
analogues, except for hyperglycemia
– Most frequently reported AEs were gastrointestinal
– 12% of patients had ≥1 SAE suspected to be drug related
– No deaths during treatment
• As expected with an effective treatment for Cushing’s disease,
some patients (8%) experienced hypocortisolism
– Responded to dose reduction and/or temporary
corticosteroid substitution
• 72.8% of patients had at least one hyperglycemia-
related AE (no diabetic ketoacidosis or hyperosmolar coma)
Colao AM, … Biller B N Engl J Med 2012
ACTH
CORTISOL
Traitements de l’hypercortisolisme Maladie de Cushing
Surgery (TSS)
Bilateral adx
Adr.lytiques (Lyso)
Anti-gluco (RU486)
Inh. (Eto/Méto/KTZ)
Action Pbs
Immédiat
Immédiat
Immédiat
Retardée
Immédiat
++ (IRM ?)
+
Cause
EIs, Monitorage
EIs, atrophie
Succès
+++
+
+
EIs, Echapp
Echecs, Récid.
Direct (SMS/DA) Rapide +/- EIs (SOM)
ACTH
CORTISOL
Traitements de l’hypercortisolisme Maladie de Cushing
Surgery (TSS)
Bilateral adx
Adr.lytiques (Lyso)
Anti-gluco (RU486)
Inh. (Eto/Méto/KTZ)
Action Pbs
Immédiat
Immédiat
Immédiat
Retardée
Immédiat
++ (IRM ?)
++
Cause
EIs, Monitorage
EIs, atrophie
Succès
+++
+
+
EIs, Echapp
Echecs, Récid.
Direct (SMS/DA) Rapide +/- EIs (SOM)
Radiotherapy Retardée + Eis, Pit
Difficultés
Maladie rare
Physiopathologie mystérieuse
Etudes controlées (PPAR-γ, Retinoids, …)
Evaluer l’efficacité
Sur la sécrétion cortisolique ?
Sur les manifestations cliniques ?
Réversibilité des complications
Terrain, durée
la « part du cortisol »
Pistes
Physiopathologie
Nouveaux médicaments/approches
- Anti-ACTH (corticostatines, analogues ACTH) ?
- Anti-tumoraux (Temozolomide) ?
- LCI 699
- Associations
Volume
expansion
11-Deoxycortisol
Androgens
DOC
(Fasciculata/reticularis)
Pregnenolone
11-Deoxycortisol
(Cortisol)
Progesterone
17-OH progesterone
Cholesterol
Renin
(Glomerulosa)
DOC
(Aldosterone)
Pregnenolone
Progesterone
Cholesterol
(18-OH corticosterone)
(Corticosterone)
CYP11B1
LCI699 CY
P11B
2
ACTH
LCI699
- +
LCI699:
Anticipated effects in Cushing’s disease
X
X
LCI699
in 12 patients with Cushing’s Disease
UFC
Mean ± SE
(fold ULN)
0
1
2
3
4
5
6
7
1 14 28 42 56 70 84
LCI699 dose escalation Washout
Day
X Bertagna, R Pivonello, M Fleseriu, AH Hamrahian,M Boscaro, BMK Biller, Y Zhang, P Robinson, A Taylor, C
Watson, M Maldonado ECE/ICE Florence 2012
Pasireotide alone
or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease.
Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, Romijn JA, Netea-Maier RT, Hermus
AR, Zelissen PM, van Heerebeek R, de Jong FH, van der Lely AJ, de Herder
WW, Hofland LJ, Lamberts SW.
N Engl J Med. 2010 May 13;362(19):1846-8.
1
10
100
1000
10000
Log d
ail
y U
FC
excr
etio
n [
µg/2
4h
]
100000
Mitotane, metyrapone, and ketoconazole combination therapy as an alternative to rescue adrenalectomy for severe ACTH-dependent
Cushing's syndrome.
Kamenický P, Droumaguet C, Salenave S, Blanchard A, Jublanc C, Gautier JF, Brailly-Tabard S, Leboulleux S, Schlumberger M,
Baudin E, Chanson P, Young J.
J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2796-804
Mitotane 3 g
Metyrapone 2 g
Ketoconazole 0.8 g
ADX
MET
TSS
SOM
CAB
LCI
KTZ
RX
RU
LYS
The Cushingame :
looking for a consensus treatment !
ACTH
CORTISOL
Traitements de l’hypercortisolisme Maladie de Cushing
Surgery (TSS)
Bilateral adx
Adr.lytiques (Lyso)
Anti-gluco (RU486)
Inh. (Eto/Méto/KTZ)
Action Pbs
Immédiat
Immédiat
Immédiat
Retardée
Immédiat
++ (IRM ?)
++
Cause
EIs, Monitorage
EIs, atrophie
Succès
+++
+
+
EIs, Echapp
Echecs, Récid.
Direct (SMS/DA) Rapide +/- EIs (SOM)
Radiotherapy Retardée + Eis, Pit
One hundred
years…
still a challenging
disease, Jean
Pierre !!
The pituitary body and its disorders. 1912
Harvey Cushing Jean Pierre Luton