Universidad Evangelica De El salvadorFacultad de medicina

Departamento de Ciencias Fisiologicas

“Fármacos que actúan en el sistema renina angiotensina aldosterona”

Cátedra: Farmacología Básica.

Asesora: Doctora María Auxiliadora Vargas.

Presentado por:

Bolaños Morales, José Eduardo. Cabezas Echegoyen, Raúl Vicente. Funes Calderón, Karen Lorenia Gómez Alvarenga, José Amadeo Llanes Serrano, Tito Benjamín López Cáceres, Ana Julia Mejía Flores, Vanessa Alexandra Mejía Hernández, Gloria Lisseth Menjívar Chavarría, Carlos Enrique Molina Montoya, Gerson Alejandro

San Salvador, Martes 26 de Febrero de 2013

Munguía Morán, Claudia María Pineda Majano, Carmen María Quezada, Adriana Vanessa Rivera Ponce, José David Salguero Alvarado, Fátima Lizette

INDICEINTRODUCCION..................................................................................................................................1

OBJETIVOS..........................................................................................................................................2

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA.............................................................................3

A) Generalidades; Funciones y efectos del SRAA...........................................................................3

B) Componentes del SRAA de importancia farmacológica.............................................................5

FARMACOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSIA (IECA).........................8

A) Mecanismo de acción y Efectos farmacológicos (farmacodinamia)..........................................8

B) Fármacos del grupo de los IECA (Farmacocinética)....................................................................9

C) Usos terapéuticos....................................................................................................................11

D) Efectos adversos......................................................................................................................12

FARMACOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARAII)......................................14

A) Mecanismo de acción y Efectos farmacológicos (farmacodinamia):.......................................14

B) Farmacocinética y fármacos del grupo de los ARAII:................................................................15

C) Usos terapéuticos....................................................................................................................16

D) Efectos adversos......................................................................................................................17

DOSIS, PRESENTACION Y VIAS DE ADMINISTRACION DE IECA Y ARA-II............................................18

A) Principales fármacos de las familias:........................................................................................18

B) Fármacos de las familias en la lista oficial (V. 10) de medicamentos del MINSAL....................19

C) Fármacos de las familias empleados por el ISSS (lista de medicamentos V.16).......................19

CONCLUSIONES................................................................................................................................20

INTRODUCCION

Los fármacos que actúan en el sistema renina angiotensina aldosterona (IECA y ARA-II) son una de las clases de fármacos cada vez más empleados en la sociedad moderna, especialmente las desarrolladas. Se ha detectado un incremento de prevalencia en las enfermedades cardiovasculares crónicas a nivel mundial que en general se debe a un estilo de vida con efectos negativos en la salud cardiovascular (dietas altas en grasa y carbohidratos, sedentarismo, tabaquismo). Es por ello que es de suma importancia para el estudiante de medicina tener un concepto general pero útil de cuáles son los fármacos que actúan en el sistema renina angiotensina aldosterona, pues muchos de los pacientes hospitalizados y manejados ambulatoriamente utilizan o necesitaran estos fármacos.

En base al incremento y alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares que ameritan el uso de dichos fármacos, se elabora la presente revisión bibliográfica dentro de la cátedra de Farmacología Básica impartida por el departamento de Ciencias Fisiológicas, con el fin de ampliar el conocimiento respecto a tales fármacos que actualmente son usados por un porcentaje significativo de pacientes internados y ambulatorios, y porque será de gran utilidad su conocimiento debido al creciente número de pacientes que los necesitaran.

En dicha revisión bibliográfica se aborda generalidades básicas y los componentes del sistema renina angiotensina aldosterona, mecanismo de acción de los fármacos que actúan en este sistema, sus usos terapéuticos, clasificación, farmacocinética, contraindicaciones, posología y efectos adversos. Así mismo se abordan cada uno de estos apartados (agregando, formas de presentación y genéricos) para cada fármaco en particular en base a su clasificación de en que parte del sistema actúan.

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OBJETIVOS:

1. Explicar el sistema renina – angiotensina.2. Conocer las funciones y efectos del SARA.3. Mencionar los IECA.4. Describir los efectos farmacológicos y propiedades fármaco clínicas de los IECA.5. Mencionar efectos adversos de los IECA.6. Describir las características farmacocinéticas y farmacodinamicas de los ARA-II.7. Conocer las aplicaciones terapéuticas de los ARA-II y sus principales efectos adversos.8. Conocer las principales dosis de los IECA y ARA-II.

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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

A) Generalidades; Funciones y efectos del SRAARenina: Enzima proteica liberada por los riñones cuando la presión arterial desciende demasiado. A su vez, eleva la presión arterial de varias formas, con lo que ayuda a corregir el descenso inicial a la presión.

Angiotensina: Una proteína cuya presencia en la sangre promueve la secreción de aldosterona y tiende a aumentar la presión sanguínea.

Aldosterona: La principal hormona mineralocorticoide secretada por la corteza suprarrenal. Promueve la retención de sodio y el bicarbonato, la excreción de potasio y los iones de hidrógeno, y por consecuencia retención de agua.

Aspectos generales: La angiotensina II, el péptido de angiotensina más activo, deriva del angiotensinógeno en dos pasos proteolíticos. Primero la renina, es una enzima que liberan los riñones (células yuxtaglomerulares) hacia la circulación, cuando hay un descenso de la presión arterial, segmenta al decapéptido de angiotensina I del amino terminal del angiotensinógeno (sustrato de renina). A continuación, la enzima convertidora (presente en las células del endotelio en los vasos pulmonares) de angiotensina (ACE) elimina el dipéptido carboxilo terminal de la angiotensina I para producir el octapéptido angiotensina II que se degrada de manera subsecuente por proteólisis adicional. La angiotensina II tiene dos efectos principales:

1-Potente efecto vasoconstrictor a nivel de arteriolas (aumenta la resistencia vascular periférica total, con lo que aumenta la presión arterial) y mucho menor en venas (favorece el incremento del retorno venoso hacia el corazón, con lo que facilita a función de bomba cardiaca y aumento de la presión).

2-Descenso de la excreción tanto de sal como de agua por los riñones lo que aumenta levemente el volumen del líquido extracelular, lo que aumenta la presión arterial durante las horas y días sucesivos (Efecto más potente que el mecanismo vasoconstrictor agudo).

La renina es uno de los factores estimulantes más potentes de la secreción de Aldosterona por las glándulas suprarrenales, por lo tanto la velocidad de secreción de aldosterona aumenta cuando se activa el sistema renina-angiotensina. Su función consiste en:

•Lograr el aumento importante de la reabsorción de sodio en los túbulos renales, con lo que aumenta el sodio en el líquido extracelular (aumentando el volumen de líquido extracelular) aumentando la presión arterial.

La funciona más importante del SARA es permitir que la persona ingiera cantidades muy pequeñas o muy grandes de sal sin provocar grandes cambios en el volumen de líquido extracelular ni presión arterial.

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Después del aumento de la presión arterial (tras la ingesta de sal) aumenta a su vez el flujo sanguíneo a través de los riñones, lo que reduce la velocidad de secreción de renina hasta nivel muy inferior y consigue secuencialmente disminuir la retención renal de sal y agua, devolviendo el volumen de líquido extracelular casi hasta lo normal y a su vez la presión arterial.

En resumen se puede decir que el SARA es un mecanismo automático de retroalimentación que mantiene la presión arterial en nivel normal o casi normal incluso cuando aumenta la ingestión de sal. Cuando la ingestión de sal disminuye por bajo de niveles normales se consiguen efectos exactamente opuestos.

En el siguiente cuadro se resumen sus principales funciones y efectos.

FUNCIONES EFECTOS

Homeostasis de la presión arterial.

Aumento de presión arterial ante un episodio hipotenso.

Control a largo plazo de presión arterial.

Respuesta presora rápida. Incremento de la RVP. Efecto cronotrópico e inotrópico

positivos.

Regulador de los electrólitos.

Liberación de Aldosterona.

Respuesta presora lenta. Síntesis de ET1 y O2-

Regulación de la volemia.Hipertrofia y remodelamientos vascular y cardíaco.

Hipertrofia de células vasculares y cardíacas.

Aumento de síntesis y depósito de colágeno de fibroblastos cardíacos.

Reabsorción de agua y electrolitos por Aldosterona y acción directa de ATII.

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B) Componentes del SRAA de importancia farmacológicaRenina.

El vol. de renina liberado por los riñones es el principal determinante de la tasa de producción de angiotensina II.

La renina se sintetiza, almacena y secreta mediante exocitosis hacia la circulación arterial renal por las células yuxtaglomerulares granulares ubicadas en las paredes de las arteriolas aferentes que entran en los glomérulos. La renina es una proteasa de aspartilo que segmenta el enlace entre los residuos 10 y 11 en la amino terminal del angiotensinogeno para producir angiotensina I; la semivida de la renina circulante es alrededor de 15min.

Control de la secreción de renina.

La secreción de renina procedente de las células yuxtaglomerulares esta controlada de manera predominante por tres vías:

•Vía de la macula densa

•Vía de los barorreceptores intrarrenales

•Vía de los receptores adrenérgicos β 1

Vía de la macula densa. La macula densa se encuentra adyacente a las células yuxtaglomerulares y se compone de células epiteliales cilíndricas especializadas que se localizan en la pared de esa parte de la rama ascendente gruesa cortical que pasa entre las arteriolas aferente y eferente del glomérulo. Un cambio en la resorción de NaCl por la macula densa da como resultado transmisión de señales químicas hacia las células yuxtaglomerulares cercanas, que modifican la secreción de renina. Los incrementos del flujo de NaCl a través de la macula densa inhiben la secreción de renina y las disminuciones la estimulan.

El ATP, la adenosina y las prostaglandinas median la vía de la macula densa; el ATP y la adenosina se liberan cuando aumenta el transporte de NaCl. El ATP actúa sobre los receptores de P2Y para inhibir la liberación de renina. L a Adenosina actúa por la vía del receptor de adenosina A1 para inhibir la liberación de renina. Se liberan prostaglandina (PGE2, PGI2) cuando disminuye el transporte de NaCl y estimulan la liberación de renina al intensificar la formación de AMP cíclico. La COX-2 inducible estimula la producción de prostaglandinas. Tanto COX-2 como la sintasa de oxido nítrico neuronal (nNos) participan en mecanismos por los que la macula densa estimula la liberación de renina y la inhibición selectiva de COX-2 o de nNos reduce la liberación de renina.

El transporte de NaCl hacia la macula densa esta mediado por el simportador de Na+ -K+ -2Cl- y las concentraciones de la mitad del máximo de Na+ y Cl- necesarias para el transporte por medio de este simportador son de 2 a 3 y de 40 mEq/L respectivamente.

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Vía de los barorreceptores intrarrenales. Los incrementos y decrementos de la presión arterial en los vasos pre glomerulares bloquean y estimulan la liberación de renina respectivamente. Se cree que el estimulo inmediato para la liberación es reducir la tensión dentro la pared de la arteriola aferente. La liberación de prostaglandinas renales y el acoplamiento biomecánico por la vía de los conductos iónicos activados por estiramiento pueden mediar en parte la Vía de los barorreceptores intrarrenales.

Vía de los receptores adrenérgicos β 1. Es mediado por la liberación de noradrenalina procedente de nervios simpáticos pos ganglionares; la activación de los receptores β 1 sobre las células yuxtaglomerulares aumentan la secreción de renina.

Las tres vías que regulan la liberación de renina están incorporadas en un mecanismo de retroalimentación regulador. Cuando la secreción de renina aumenta, se intensifica la formación de angiotensina II misma que estimula a los receptores de angiotensina subtipo 1 (AT1) en las células yuxtaglomerulares para inhibir la liberación de renina, efecto denominado mecanismo de retroalimentación negativo de asa corta. La angiotensina II incrementa la sangre arterial Vía los receptores AT1 ; este efecto inhibe la liberación de renina por:

•La activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el tono simpático renal.

•El incremento de presión en los vasos pre glomerulares

•La reducción de la resorción de NaCl en los túbulos proximales que aumenta la liberación tubular de NaCl hacia la macula densa.

La inhibición de la liberación de renina debido a incrementos de la presión arterial inducidos por angiotensina II se ha denominado mecanismo de retroalimentación negativo de asa larga.

La presión arterial, el consumo de sal alimentaria y varios fármacos influyen en las vías fisiológicas que regulan la liberación de renina. Los diuréticos de asa estimulan la liberación de renina porque reducen la presión sanguínea arterial y bloquean la resorción de NaCl en la macula densa. Los AINES inhiben la síntesis de prostaglandinas y en consecuencia disminuyen la secreción de renina. Los inhibidores de la ACE, los antagonistas de los receptores de angiotensina y los inhibidores de renina interrumpen los mecanismos de retroalimentación negativos de asa corta y asa larga, y por tanto, incrementan la liberación de renina.

Angiotensinogeno.

El sustrato para la renina es el angiotensinogeno, glicoproteína regular abundante (MW= 55000 a 60000). La angiotensina I se segmenta en el amino terminal del angiotensinogeno. El angiotensinogeno se sintetiza sobre todo en el hígado aunque también abundan transcritos de angiotensinogeno en la grasa, ciertas regiones del SNC y riñones. Se sinteriza y secreta de manera continua en el hígado y su síntesis se estimula por inflamación, insulina, estrógenos, glucocorticoides, hormona tiroidea y angiotensina II.

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Las concentraciones de angiotensinogeno son casi iguales a la Km de renina respecto de sus sustrato (cerca de un µM), en consecuencia la rapidez de la síntesis de angiotensina II y, por tanto, la presión arterial pueden modificarse con los cambios en los niveles de angiotensinogeno. Los anticonceptivos orales que contienen estrógeno incrementan las concentraciones circulantes de angiotensinogeno y pueden inducir hipertensión.

Enzima Convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II, carboxipeptidasa de dipeptidilo).

La ACE es una ectoenzima y una glicoproteína con un peso molecular aparente de 170000 daltones. La ACE de seres humanos contiene 1277 residuos aminoácidos y posee dos dominios homólogos, cada uno con un sitio catalítico y una región para unirse al cinc. La ACE es mas bien inespecífica y desdobla unidades di péptido de sustrato con diversas secuencias de aminoácidos. La ACE es idéntica a la cininasa II, que inactiva bradicinina y otros péptidos vasodilatadores potentes. El alelo de delecion asociado a niveles séricos de ACE mayores e incremento del m3taboplismo de bradicinina puede conllevar un mayor riesgo de hipertensión, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis y nefropatía diabética pero puede proteger contra enfermedad de Alzheimer.

Sistemas renina – angiotensina locales (histico).

La tradición de considerar al sistema renina angiotensina como un sistema endocrino clásico constituye una simplificación excesiva. En la actualidad, también se incluye el RAS local (histico). Este último es un sistema productor de angiotensina II que se ha identificado por su participación e la hipertrofia, inflamación, remodelamiento y apoptosis. Para la activación del RAS histico y la producción local de angiotensina II se necesita la unión de renina o de prorrenina al receptor especifico de (pro) renina (PRR), ubicado en las superficies celulares. En este sentido, es importante diferenciar entre RAS local extrínseco e intrínseco.

Receptores de angiotensina.

Las angiotensinas II y III se acoplan a GPCR específicos denominados AT1 y AT2. El receptor AT1 tiene una afinidad 10000 mayor por el losartan (y derivados difeniltetrazol relacionados) que el receptor AT2. E receptor AT1 y el receptor AT2 comparten 34% de homología de secuencia.

Casi todos los efectos biológicos conocidos de la angiotensina II son mediados por el receptor AT1. El gen del receptor AT1 contiene un polimorfismo (transvercion de A a C en la posición 1166) asociado a hipertensión, miocardiopatia hipertrófica y vasoconstricción coronaria. La preeclampsia se acompaña de aparición de auto anticuerpos agonistas contra el receptor AT1.

Aun no se define bien la importancia funcional de los receptores AT2, pero es posible que ejerzan efectos antiproliferativos, proapoptotico, vasodilatador y antihipertensor. El receptor AT2 suele considerarse como un receptor protector cardiovascular, su expresión excesiva y activación puede contribuir a hipertrofia de miocitos y fibrosis cardiaca. La expresión de receptores AT2 se incrementa en las enfermedades cardiovasculares, como insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca y

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cardiopatía isquémica; sin embargo, es poco clara la importancia del aumento de la excreción de los receptores AT2.

El receptor Mas media los efectos de la angiotensina (1-7), que incluye vasodilatación y efectos antiproliferativos.

El receptor de AT4 media los efectos de la angiotensina IV. Este receptor es una sola proteína transmenbrana de 1025 aminoácidos que se ubica de manera simultánea con el transportador de glucosa glut-4. Los receptores At4 se pueden detectar en diversos tejidos, como corazón, vasos sanguíneos, corteza suprarrenal y regiones encefálicas que procesan las funciones sensoriales y motoras.

FARMACOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSIA (IECA)

A) Mecanismo de acción y Efectos farmacológicos (farmacodinamia)El efecto de esos compuestos sobre el sistema renina-angiotensina es inhibir la conversión de la angiotensina I en la angiotensina II activa. La inhibición de la producción de angiotensina II reducirá la presión arterial y aumentara la natriuresis. La ACE es una enzima con muchos sustratos e inhibirla puede inducir efectos no relacionados con la reducción de las concentraciones de angiotensina II. Dado que los inhibidores de la ACE incrementan las concentraciones de bradicinina, y puesto que esta última estimula la biosíntesis de prostaglandinas, ambas pueden contribuir a los efectos farmacológicos de los inhibidores de la ACE. Los inhibidores de la ACE aumentan en 5 veces las concentraciones circulantes del regulador natural de células madre N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, que pueden contribuir a los efectos cardioprtotectores de los inhibidores de la ACE. Además dichos medicamentos interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto corta como larga sobre la liberación de renina. La angiotensina I acumulada se dirige por otras vías metabólicas, lo cual da como resultados el incremento de la producción de péptidos vasodilatadores como angiotensina.

En animales y seres humanos sanos y con cifras normales de NA+, una sola dosis oral de un inhibidor de la ACE tiene poco efecto sobre la presión arterial de la circulación general. En contraste, incluso una sola dosis de estos inhibidores disminuye de forma sustancial la presión arterial en sujetos normales cuando se ha procedido a reducir el sodio.

Se han sintetizado muchos inhibidores de la ACE, que pueden clasificarse en tres grandes grupos con base en la estructura química: 1- fármacos que contienen sulfhidrilo y tienen una relación estructural con el captoprilo; 2- compuestos que contienen dicarboxilo y una relación estructural, con el enalaprilo (p. ej., lisinoprilo, benazeprilo, quinaprilo, moexiprilo, ramiprilo, trandolaprilo, perindoprilo), y 3-medicamentos que contienen fosforo y muestran relación estructural con el fisinoprilo. Muchos inhibidores de la ACE son profarmacos que contien ester y que son inhibidores de la ACE 100 a 1,000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero con mucho mejor biodisponibilidad oral que las moléculas activas. En la actualidad, hay 11 inhibidores d ela ACE

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aprobados en estados unidos. Dichos fármacos difieren en cuanto a 3 propiedades: potencia; si la inhibición de la ACE se debe de manera primaria al propio medicamento o a la conversión de un profarmaco en un metabolito activo y la farmacocinética con las excepciones del fosinoprilo y el espiraprilo (que muestran eliminación equilibrada por hígado y riñones), los inhibidores de la ACE se eliminan predominante por los riñones. Por ende, el deterioro de la función renal disminuye mucho de la depuración plasmática de casi todos los inhibidores la ACE, y en sujetos con deterioro renal es necesario reducir la dosis de esos compuestos. La actividad de la renina plasmática (PARA, plasma renin activity) aumentada genera gran capacidad de respuesta a la hipotensión inducida por inhibidores de la ACE, y las dosis iniciales de todos estos compuestos deben reducirse en sujetos que muestran concentraciones plasmáticas altas de renina (p. eje., pacientes con insuficiencia cardiaca o con hiponatremia).

Todos los inhibidores de la ACE bloquean la conversión de angiotensina I en angiotensina II y tienen indicaciones terapéuticas, perfiles de efectos adversos y contraindicaciones similares. El captaprilo y enlaprilo tienen prácticamente la misma eficacia antihipertensora y seguridad, pero el Quality-Of-Life-Hypertension Study Group notifico que el captoprilo puede tener un efecto más favorable en la calidad de vida. Debido a que la hipertensión suele necesitar tratamiento por vida, es muy importante tener muy en cuenta los aspectos de calidad de vida cuando se comparan los fármacos antihipertensores. Los inhibidores de la ACE difieren mucho de la distribución histica; es posible que esta diferencia pueda aprovecharse para inhibir parte del RAS local (histico) al tiempo que deja los demás relativamente intactos.

B) Fármacos del grupo de los IECA (Farmacocinética)-Captoprilo: Potente IACE, el primero que se comercializo. Es el único inhibidor de la ACE que posee una porción sulfidrilo aprobado para usos en estados unidos. Por vía oral se absorbe con rapidez y tiene una biodisponibilidad alrededor de 75%. Hay reducción de biodisponibilidad de 25-30% al ingerirse con alimentos, se elimina por vía renal 40-50% en forma de captopril y, el resto en forma de captopril disulfuro y captopril disulfuro de cisteína.

-Enalaprilo: Es un profarmaco que sufre hidrolisis por esterasas en el hígado para producir acido dicarboxilico original activo, enalaprilato. Posee gran potencia, tiene un 60% de biodisponibilidad administrado por vía oral, su biodisponibilidad no se altera con los alimentos, es eliminada casi completamente por el riñón en su forma de enalapril o enalaprilato. Aprobado por los estados unidos

-Enalaprilato: No se absorbe por via oral, pero está disponible para ocupación intravenosa cuando el tratamiento oral no es apropiado.

-Lisinoprilo: El lisinoprilo es activo por si solo in vivo. Se absorbe lento, variable e incompletamente (30% se absorbe) por vía oral, su absorción no se afecta por los alimentos, es eliminado como lisinoprilo por el riñon.

-Benazeprilo: Es un pro fármaco acvicado por las esterasas hepáticas, lo transforma a benazeprilato. In vitro es más potente que captoprilo, enalaprilato o lisinoprilo. Se absorbe rápido

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pero de forma incompleta (solo 37%) por via oral, la comida afecta muy poco su absorción, todo se convierte a benazeprilato. El benazeprilo y el benazeprilato se conjugan con acido glucoronico y se eliminan por la bilis y por via renal.

-Fosinoprilo: Único que contiene un grupo fosfinato aprobado en EUA. Es un pro fármaco activado por las esterasas hepáticas, lo transforman a fosinoprilato, in vitro es más potente que el captoprilo aun que menos que el enalaprilato. Se absorbe lento e incompleto (solo 36%) por via oral, es raro que la comida disminuya la absorción, en un 75% es transformado a fosinoprilato y el resto en conjugados con acido glucoronico, ambos se eliminan por vía renal y biliar.

-Trandolaprilo: Se absorbe sin disminución por los alimentos. En el plasma se encuentra como trandolaprilo (10% de la biodisponibilidad) y el trandolaprilato (70% de biodisponibilidad), este es 8 veces más potente que el trandolaprilo. El trandolaprilo se metaboliza hasta trandolaprilato y metabolitos inactivos (la mayoría glucoronidos de trandolaprilo y productos de desesterificacion), estos se elimina por la orina (33% en forma de trandolaprilato) y heces (66%).

-Quinaprilo: Es un profarmaco activado por esterasa hepática, lo transforma en quinaprilato, in vitro es igual de potente que el benazeprilato. El quinaprilo se absorbe rápido (concentración plasmática máxima alcanzada en 1h-2h) y la velocidad de la absorción por vía oral (es de 60%) pude ser reduce por los alimentos (se retrasa la concentración máxima). El quinaprilo se metaboliza hasta en forma de quinaprilato y otros metabolitos menores, se excretan por la orina (61%) y las heces (37%).

-Ramiprilo: Es procesado por las esteras hepáticas, lo transoforman en ramiprilato, in vitro es casi tan potente como el benazeprilato y el quinaprilato. El ramiprilo se absorbe con rapidez (concentraciones máximas de 1h) y los alimentos reducen su velocidad pero no la cantidad de su absorción oral (se absorbe un 50% a 60%). El ramiprilo se metaboliza a ramiprilato y otros metabolitos inactivos (glucoronico de ramiprilo y ramiprilato, el ester y acido dicetopiperapina) estos se excretan a predomino renal.

-Moexiprilo: Es un pro-fármaco cuya actividad anti hipertensora se debe por completo a su metabolito desterificado moexiprilato. Su absorción es incompleta, su biodisponibilidad como moexiprilato es de 13%, los alimentos disminuyen mucho la biodisponibilidad.

-Perindropilo: Es un profármaco, 30 a 50% del perindropilo sistémico se transforma en perindropilato por acción de la esterasa del hígado. Los alimentos no alteran la biodisponibilidad oral del perindropilo (es de 75%), pero si disminuyen en un 35% la del perindropilato. El perindropilo se metaboliza a perindoprilato y metabolitos inactivos (glucoronicos de perindropilo y perindropilato, perindropilo deshidratado y diastereomeros del perindropilato deshidratado), estos se excretan por los riñones.

-Interacciones farmacológicas. Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad; la capsaicina empeora la tos inducida por estos últimos; los antiinflamatorios no esteroideos, entre ellos el ácido acetilsalicílico, disminuyen la respuesta antihipertensiva a dichos inhibidores, y los diuréticos

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ahorradores del K+, así como los complementos del K+ exacerban la hiperpotasemia inducida por los IECA. Estos últimos fármacos incrementan las concentraciones plasmáticas de digoxina y litio, y aumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

C) Usos terapéuticos Hipertensión arterial: Disminuyen de forma sistémica la resistencia vascular periférica, la presión diastólica y la presión sistólica, esto se debe a su efecto vasodilatador y al desplazamiento a la izquierda de la curva natriuresis-presión (se requiere menor presión para ocasionar natriuresis, disminuye reabsorción de sodio por disminución de secreción de aldosterona).

Disfunción ventricular sistólica:Retrasa el progreso a insuficiencia cardiaca; Reducción de la postcarga (disminución de resistencia vascular periférica) frecuencia cardiaca y gasto cardiaco. Incrementa la natriuresis por mejorar hemodinámica renal, diminución de secreción de aldosterona y por disminución del efecto directo de la AngII en riñón. Reduce la precarga; reducción del fluido extracelular y venodilatacion, estos generan menor retorno venoso a las cámaras derechas del corazón.

Disminuye la presión en arterias pulmonares, disminuye la presión y volumen de llenado en atrio y ventrículo izquierdo, con ello la precarga y el consiguiente estrés mural diastólico disminuyen.

Revierten el remodelado ventricular (fibrosis, proliferación y apoptosis) generado por estimulación continua por AngII en receptores AT-1 en los miocitos.

Infarto de miocardioDisminuye el requerimiento de oxigeno por los miocitos (disminuir postcarga y precarga) evitando y retardando el daño generado por la isquemia.

Profilaxis contra eventos cardiovascularesDisminuyen el riesgo de infarto de miocardio, ACV, y muerte en pacientes con diabetes y con otras enfermedades/situaciones que impliquen riesgos de accidentes cardiovasculares.

Diabetes mellitus e insuficiencia renal.Efecto renoprotector y retardo en la progresión de enfermedades renales. Se observado rambien reducción de la progresión de retinopatía diabética.

El efecto renoportector se debe a que antagoniza el incremento de la presión en los capilares glomerulares que induce daños (vasodilatación arteriolar renal y diminución de presión arterial) y también a que incrementa la permeabilidad selectiva de la membrana de filtración (disminuye exposición del mesangio a factores proteicos presentes en la sangre que puedan generar producción de matriz por el mesangio y la proliferación de este mismo). De igual forma contribuye antagonizando el efecto directo de la AngII (proliferazion e incremento de secreción de matriz) en las células mesangiales.

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Mejoran la supervivencia en pacientes con escleroderma que presentan crisis renales.

D) Efectos adversosSon raras las reacciones indeseables importantes a los inhibidores de la ECA y en general se toleran bien estos medicamentos. Los medicamentos no alteran las concentraciones en plasma de ácido úrico ni de Ca+2 y en realidad pueden mejorar la sensibilidad a la insulina en pacientes con resistencia a esta hormona y disminuir las concentraciones de colesterol y lipoproteínas en la enfermedad renal proteinúrica. Se han descrito los siguientes efectos adversos:

-Hipotensión. Después de la primera dosis puede ocurrir disminución de la presión arterial en sujetos con aumento de la actividad de renina plasmática. A este respecto, es necesario tener cuidado en pacientes con reducción de sal, en aquellos que reciben tratamiento con múltiples antihipertensores, y en personas con insuficiencia cardíaca congestiva. En esas situaciones, el tratamiento ha de iniciarse a dosis muy reducidas, o bien es necesario aumentar la ingestión de sal y suspender los diuréticos antes de comenzar la terapéutica.

-Tos. En 5 a 20% de los enfermos, inducen tos seca y molesta; casi nunca se relaciona con la dosis, es más frecuente en mujeres, suele aparecer una semana a seis meses después del inicio del tratamiento, y a veces exige concluir este último. Este efecto adverso tal vez esté mediado por acumulación en pulmones de bradicinina, sustancia P, prostaglandinas, o todas, o una combinación de las anteriores. El antagonismo de tromboxano, la aspirina y los complementos de hierro disminuyen la tos inducida por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Una vez que se suspenden estos últimos medicamentos, desaparece la tos, por lo general en el transcurso de cuatro días.

-Hiperpotasiemia. A pesar de cierta reducción de las cifras de aldosterona, rara vez se encuentra retención importante del K+ en sujetos con función renal normal que no están tomando otros medicamentos que generan retención del K+. De cualquier modo, pueden causar hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal o en aquellas que toman diuréticos ahorradores del K+, complementos del K+, bloqueadores de receptores adrenérgicos β o antiinflamatorios no esteroideos.

-Insuficiencia renal aguda. La angiotensina II, al constreñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar filtración glomerular adecuada cuando la presión de riego renal es reducida. En consecuencia, la inhibición de la ECA favorece la aparición de insuficiencia renal aguda en sujetos con estenosis bilateral de arteria renal, estenosis de la arteria que riega al riñón restante único, insuficiencia cardíaca o deshidratación por diarrea o diuréticos. Los ancianos con insuficiencia cardíaca congestiva son particularmente susceptibles a la insuficiencia renal aguda inducida por inhibidores de ECA. Sin embargo, en casi todos los individuos que han recibido tratamiento apropiado, la función renal se recupera de manera satisfactoria sin dejar secuelas.

-Potencial fetopático. Si bien los IECA no son teratógenos durante primer trimestre, proporcionar esos medicamentos durante el segundo y tercer trimestres tal vez genere oligohidramnios, hipoplasia de la bóveda craneal y pulmonar, retraso del crecimiento fetal, muerte fetal, así como

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muerte neonatal. Esos efectos fetopáticos quizá se deban en parte a hipotensión fetal. En tanto los inhibidores de la ECA no están contraindicados en mujeres en edad de reproducción, una vez que se diagnostica embarazo es indispensable que dichos fármacos se suspendan tan pronto como sea posible. Si es necesario, ha de instituirse un régimen antihipertensor alternativo.

-Exantema cutáneo. Los IECA en ocasiones suscitan un exantema maculopapular que puede o no generar escozor. Es posible que el exantema desaparezca solo y que muestre respuesta al decremento de la posología o tratamiento breve con antihistamínicos. Si bien estos efectos adversos se atribuyeron al principio a la presencia del grupo sulfhidrilo en el captoprilo, también ocurre con otros inhibidores de la ECA, aunque menos a menudo.

-Proteinuria. Los IECA se han relacionado con proteinuria (más de 1 g/día); sin embargo, ha sido difícil establecer una relación causal. En general, la proteinuria no constituye una contraindicación para dichos medicamentos, puesto que generan protección renal en algunas nefropatías relacionadas con proteinuria, por ejemplo, nefropatía diabética.

-Angioedema. Se da en 0.1 a 0.5% de los pacientes. Al parecer no se relaciona con la dosis y aparece en la primera semana de tratamiento, durate las primeras horas después de la dosis inicial. La obstrucción de las vías respiratorias puede ocasionar la muerte. Se desconoce el mecanismo, pero puede deberse por acumulación de bradicinina, inducción de autoanticuerpos específicos para tejido, o inhibición del inhibidor de la esterasa 1 de complemento. Una vez que se suspenden, el angioedema desaparece en horas; entre tanto, es necesario proteger las vías respiratorias del enfermo. Aunque es raro el angioedema intestinal (angioedema visceral), se ha publicado asimismo asociado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El angioedema visceral se caracteriza por vómito, diarrea acuosa y dolor abdominal. Casi todos los casos de angioedema visceral ocurren sin edema bucofaríngeo y, debido a que los síntomas son inespecíficos, es posible que no se diagnostique.

-Disgeusia. Puede sobrevenir alteración del gusto o pérdida del mismo. Este efecto adverso, que puede ocurrir más a menudo con el captoprilo, es reversible.

-Neutropenia. Constituye un efecto adverso poco frecuente, pero grave. Si bien la frecuencia de la neutropenia es baja, predomina en hipertensos con vasculopatía de colágeno o enfermedad del parénquima renal. Si la creatinina sérica es de 2 mg/100 ml o más, es necesario conservar disminuida la dosis, y se recomendará al paciente que vigile por si aparecieran síntomas de neutropenia (p. ej., mal de garganta, fiebre).

-Glucosuria. Un efecto adverso en extremo raro y reversible, es el escape de glucosa hacia orina en ausencia de hiperglucemia. Se desconoce el mecanismo.

-Hepatotoxicidad. También es en extremo inhabitual y reversible, casi siempre de la variedad colestática. Se desconoce el mecanismo.

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FARMACOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARAII)

A) Mecanismo de acción y Efectos farmacológicos (farmacodinamia):El principal mecanismo de acción de los ARA II es el bloqueo de la activación de los receptores tipo 1 de la angiotensina II, como consecuencia se produce lo siguiente:

Disminución de la concentración de calcio intracelular en las células musculares lisas, corticosuprarrenales y diversos tipos de conducciones neuronales.

Disminución de la actividad de las MAP-cinasas, que es responsable de los efectos antiproliferativos y reductores del crecimiento celular que producen estos fármacos.

Poseen cierta acción antioxidante. Recientemente se ha sugerido que algunos ARA II (telmisertan e irbesartan) pueden estimular los receptores activados por proliferadores de perixosomas alfa (PPAR-alfa), que regulan la expresión génica de numerosos mediadores implicados en el metabolismo lipídico y glucocidico y poseen ciertos efectos antiinflamatorios y antioxidantes.

Importante efecto de retardo e inhibición del desarrollo ateroesclerótico. Se ha demostrado que los ARA II mejoran la disfunción endotelial asociada a hipertensión, dislipidemias, diabetes y disminuyen la producción de especies oxidantes de oxigeno, el numero de leucocitos y de factores antiinflamatorios en la lesión ateroesclerótica, contribuyendo a estabilizar la placa de ateroma y también a prevenir la aparición de un proceso trombotico.

Aunque la afinidad de la angiotensina II por los receptores AT2 sea mucho menor que por los AT1, en presencia de ARA II la angiotensina II podría unirse a los receptores AT2 y poner en marcha las acciones derivadas de la activación de los receptores. Como dichas acciones parece que son, en general, opuestas a las de los receptores AT1, se ha sugerido que parte de los ARA II podría también tener un componente dependiente de los receptores AT2.

La unión al receptor AT1 es competitiva, pero la inhibición del ARA-II de las respuestas biológicas a la angiotensina II suelen ser insalvables; es decir es imposible restaurar la respuesta máxima a la angiotensina II en presencia de ARA-II, sea cual sea la concentración de dicha angiotensina que se agrega al preparado.

Sus efectos farmacológicos son los siguientes: Bloquea las siguientes acciones de la angiotensina II: Contracción del musculo liso vascular, sed, liberación de ADH, secreción de aldosterona, liberación de catecolaminas de medula suprarrenal, refuerzo de transmisión noradrenergica, incremento del tono simpático, cambios en la función renal, hipertrofia e hiperplasia celulares.

El efecto neto es la reducción de la presión arterial en pacientes con hipertensión de causa renovascular o genética.

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En relación con los IECA:

ARA-II reducen mejor la actividad del receptor AT1. Los IECA bloquean la principal vía de producción de angiotensina II, pero hay otras vías de producción de esta independiente de ECA, generando angiotensina II capaz de activar AT1.

ARA-II permite activación de receptores AT2; como no hay retroalimentación negativa de la angiotensina II mediante AT-1 en células yuxtaglomerulares, incrementa producción de renina y concentraciones de angiotensina II pero como acción AT-1 está bloqueada esa angiotensina II es capaz de activar receptores AT-2 no bloqueados.

ARA-II genera menos producción de angiotensina(1-7), ya que la eliminación de esta mediada por la ECA, la cual no es inhibida por los ARA-II, la angiotensina(1-7) genera muchas respuestas biológicas opuestas a las generadas por la angiotensia II en receptores Mas.

Los IECA incrementan la concentración de los sustratos de la ECA como la bradicinina, los ARA-II no causan este efecto.

B) Farmacocinética y fármacos del grupo de los ARAII: La biodisponibilidad de los ARA- II es variable y suele ser pequeña generalmente menor al 50%, con excepción con el irbesartan que posee una biodisponibilidad del 70%. Su unión a proteínas plasmáticas es en general elevada, alrededor del 90%. Su eliminación puede ser renal, pero la mayoría de medicamentos se dice que tienen una mayor eliminación biliar.

-Candesartan cilexatil: Completamente hidrolizado a su forma activa (candesartan) en su absorción gastrointestinal, eliminación renal (33%) y biliar (67%).

-Eprosartan: Su metabolismo es conjugación con acido glucoronico, se elimina por forma renal y biliar.

-Irbesartan: Se metaboliza conjugándose con acido glucoronico y se elimina 20% renal y 80% biliar.

-Losartan: El 14% se convierte en el metabolito EXP3174 que es más potente que el losartan, se metabolizan ambos en los citocromos 2C9 y 3A4. La eliminación es renal y biliar.

-Olmesartan medoximil: Es un profarmaco hidrolisado a su forma activa, olmesartan, en la absorción gástrica. Eliminado por vía renal y biliar.

-Telmisartan: Se elimina por vía biliar y renal.

-Valsartan: La comida disminuye su absorción, eliminado en 70% por vía hepática.

ARA II Concentracion Semivida Biodisponiblidad Afectación por Nombre

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plasmática máxima (hrs).

(horas) (%) insuficiencia leve renal/hepatica

Comercial

Candesartan 3-4 9 15 Si/no AtacandEprosartan 1-2 5-9 13 Si/si TevetenIrbesartan 1.5-2 11-15 60-80 No/No Avapro

-Losartan (L)-Exp3174 (E) 1(L), 3(E) 2.5(L),

6-9(E) 33 No/si Cozaar

Olimesartan 1-2 13 26 No/no BenicarTelmisartan 0.5-1 24 40-60 No/si MicardisValsartan* 2-4 6 25 No/si Diovan

C) Usos terapéuticosLas indicaciones terapéuticas de los ARA II son las siguientes (Tabla).

Hipertensión arterial esencial: Todos los ARA II. Nefropatía diabética: irbesartàn y losartàn Insuficiencia cardiaca: candesartàn en asociación a un IECA o cuando el IECA no es bien

tolerado, losartàn en combinación con diuréticos y digitálidos y valsartàn. Prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia

ventricular izquierda: losartàn.

Principio Activo Indicaciones autorizadasCandesartàn • Hipertensión arterial

• Insuficiencia cardiaca y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40%) como tratamiento añadido a los IECA o

cuando éstos no se toleren.Eprosartàn • Hipertensión arterialIrbesartàn Hipertensión arterial

• Nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su tratamiento antihipertensivo.

Losartàn • Hipertensión arterial• Insuficiencia cardiaca, en combinación con diuréticos y/o digitálicos.

• Prevención del accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda.

Medoxomilo de olmesartàn

• Hipertensión arterial.

Telmisartàn • Hipertensión arterialValsartàn • Hipertensión arterial

• Insuficiencia cardiaca sintomática cuando no se puedan utilizar IECA, o como tratamiento añadido a los IECA cuando no se puedan utilizar los beta-bloqueantes.

• Insuficiencia cardiaca sintomática o disfunción sistólica asintomática después de un infarto de miocardio reciente (12 horas-10 días).

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D) Efectos adversosLos efectos adversos relacionados con la reducción de la actividad de la angiotensina son similares a los IECA. Efectos adversos más frecuentes:

•Cardiovasculares: Hipotensión (sobre todo en pacientes con hipovolemia o tratados con diuréticos), hipotensión ortostática, edema, palpitaciones.

•Nervioso: Mareo, cefalea, astenia, insomnio.

•Hiperpotasemia: Por bloqueo de la liberación de aldosterona principalmente en pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, o que toman otros medicamentos.

•Tos: la incidencia de tos secundaria a ARA-II es menor que con los IECA, aunque su aparición no puede descartarse en tratamientos a largo plazo. Los ARA-II son una alternativa en pacientes con tos persistente asociada a IECA. La retirada del tratamiento con un IECA por tos es raramente requerida. Es preciso descartar antes otras causas de la tos (infección del tracto respiratorio superior, tos relacionada con el tabaco o reflujo gastroesofágico), para evitar retirar un IECA de manera innecesaria. En pacientes con insuficiencia cardiaca es preciso, además, descartar tos relacionada con edema pulmonar

•Angioedema: aunque los ARA-II no interfieren la vía de la bradiquinina, se han descrito casos de angioedema no relacionados con este mecanismo. La aparición de angioedema es independiente de la dosis y la duración del tratamiento.

•Otros: diarrea, dolor abdominal, náuseas, mialgia, elevación transitoria de la GPT, elevación de la creatinina, disminución de la excreción de ácido úrico (losartan e irbesartan). Tal como los IECA, los ARA ll tienen capacidad teratògena y se recomienda no utilizarlos antes del segundo trimestre de embarazo.

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DOSIS, PRESENTACION Y VIAS DE ADMINISTRACION DE IECA Y ARA-II

A) Principales fármacos de las familias:FARMACOS TIPO PRESENTACION DOSIS CPM VM

Benazepril Inhibidor de la ECA

-Oral: Comprimidos de 5, 10, 20, 40 mg

*5-80 mg 1 vez al día*SGI HTA: 5-10 mg 1 vez al día.

*Benazepril: 30-60 minutos.*Benazeprilat: 1-2 horas

*Benazeprilat: 10-11 horas

Enalapril Inhibidor de la ECA

-Oral: Comprimidos de 2.5, 5, 10, 20 mg-Parenteral: 1.25 mg/mL para inyección.

ORAL*2.5-40 mg 1 vez al día*SGI IC: 2.5 mg 1 vez al día*SGI HTA: 5 mg 1 vez al díaPARENTERAL/INTRAVENOSO*0.625-1.25 mg en 5 minutos, cada 6 horas. En pacientes con HTA

*Enalapril: 1 hora.*Enalaprilat: 3-4 horas.

*Enalapril: 1.3 horas.*Enalaprilat: 11 horas.

Captopril Inhibidor de la ECA

-Oral: Comprimidos de 12.5, 25, 50, 100 mg

*6.25-150 mg 2 a 3 veces al día*SGI IC: 6.25 mg 3 veces al día*SGI HTA: 25 mg 2 veces al día

1 hora 2 horas

Fosinopril Inhibidor de la ECA

-Oral: Comprimidos de 10, 20, 40 mg

*10-80 mg 1 vez al día*Pacientes con alteración renal o hiponatremia: 5 mg 1 vez al día

*Fosinoprilat: 3 horas.

*Fosinoprilat: 11.5 horas.

Lisinopril Inhibidor de la ECA

-Oral: Comprimidos de 2.5, 5, 10, 20, 40 mg

*5-40 mg 1 vez al día*SGI ICC: 5 mg 1 vez al día*SGI HTA:10 mg 1 vez al día*IC con alteración renal o hiponatremia: 2.5 mg 1 vez al día

7 horas 12 horas

Candesartan ARAII -Oral: Comprimidos de 4, 8, 16, 32 mg

*1 o 2 veces al día para una dosis diaria máxima de 4-32 mg.

3-4 horas 9 horas

Eprosartan ARAII -Oral: Comprimido de 600 mg

*400-800 mg 1 vez al día. 1-2 horas 5-9 horas

Irbesartan ARAII -Oral: Comprimido de 75, 150, 300 mg

*150-300 mg 1 vez al día. 1.5-2 horas 11-15 horas

Losartan ARAII -Oral: Comprimidos de 25, 50, 100 mg

*1 o 2 veces al día para una dosis diaria máxima de 25-100 mg.

*Losartan: 1 hora*EXP 3714: 3 horas

*Losartan: 2.5 horas*EXP 3714: 6-9 horas

Olmesartan medoximil

ARAII -Oral: Comprimidos de 5, 20, 40 mg

*20-40 mg 1 vez al día. *Olmesartan: 1.4-2.8 horas

*Olmesartan: 10-15 horas

SGI: Sugerido inicial. IC: Insuficiencia cardiaca. HTA: Hipertensión Arterial. CPM: Concentración plasmática máxima. VM: Vida media.

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B) Fármacos de las familias en la lista oficial (V. 10) de medicamentos del MINSALFARMACOS TIPO PRESENTACIONEnalapril IECA Para administración oral:

-Tableta: 5 mg, 20 mg (ranurada)

Candesartan

ARA II Para administración oral:-Tableta ranurada: 16 mg

Irbesartan ARA II Para administración oral:-Tableta oral: 300 mg

C) Fármacos de las familias empleados por el ISSS (lista de medicamentos V.16)FARMACOS TIPO PRESENTACIONCaptopril IECA Para administración oral:

-Tableta: 25 mg (ranurada)

Enalaprli IECA Para administración oral:-Tableta de 20 mg (ranurada)

Losartan ARA II Para administración oral:-Tableta de 50 mg

Irbesartan ARA II Para administración oral:-Tableta de 150 mg

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CONCLUSIONES

Al finalizar la presente revisión bibliográfica sobre los fármacos que actúan en el sistema renina angiotensina aldosterona (IECA y ARA-II) se concluye que:

1. Los efectos terapéuticos de los IECA y ARA-II se centran en reducir la resistencia vascular periférica, presión arterial, retención de sodio y agua, y evitar el remolado ventricular dependiente de angiotensina II, todo ello mediante la inhibición de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueando el receptor AT-1. Al intervenir sobre éstas enzimas se detiene la actividad de la angiotensina II y por consiguiente sus efectos vasopresores, retención de sodio y agua, y el remodelado ventricular (apoptosis y fibrosis).

2. Los efectos secundarios de los IECA son bien tolerados, el más frecuente es la tos causada por la interferencia de estos fármacos en la degradación de bradicinina la cual se acumula especialmente en tejido pulmonar, irrita receptores y causa la tos, los otros efectos más comunes son hipotensión en las primeras dosis en pacientes con elevada actividad del SARA, y el daño renal agudo por reducción perfusion renal adecuada, hiperpotasemia, y también producen hipotensión en los fetos. Los efectos adversos del ARA-II son iguales que los IECA solo que la incidencia de tos es menor.

3. Los fármacos prescritos en inicio del cuadro a pacientes cardiovasculares son los IECA, debido a su uso amplio uso antes de la aparición de los ARA-II, la efectividad de ambos grupos se ha comparado en estudios estableciendo un efecto terapéutico similar, entonces los ARA-II se emplean si el tratamiento con IECA fracasa o los pacientes no los pueden tolerar.

4. Los fármacos del SARA se clasifica principalmente en dos grupos en base a la parte del sistema en el cual actúa. Se definieron los IECA que bloquean la acción de la enzima convertidora de angiotensina y los ARA-II que antagonizan al receptor AT-1.

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