GRUP 6:Miren Aizpiri

Jlia Alonso

Laura Batlle

Andreu Bofill

Jaime Cano

Jordi Guasch

Laura Martnez

AGENTS ANTITROMBTICS

NDEX

1. HEMOSTSIA

2. AGENTS ANTITROMBTICS

3. CONCLUSIONS

2.1 AGENTS ANTICOAGULANTS

2.2 AGENTS ANTIPLAQUETARIS

-HEPARINA-HIRUDINA-WARFARINA

- INHHIBIDORS DE LA COX-INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa

PLAQUETES

Elements ms petits de la sang

Sense nucli

Vida mitja: 10 dies

Glicoprotenes Ib, IIb i IIIa i fosfolpids a la membrana

Grnuls citoplasmtics i

Cap. 6. Sangre y linfa. http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_06.htm

HEMOSTSIA

1. Vasoconstricci: - SN simptic

- Endotelina + Trombox A2

2. Formaci tap plaquetari:

- Activaci plaquetes

- Alliberament grnuls citoplasmtics

3. Coagulaci:

4. Dissoluci del cogul:

LESI PARET DEL VAS

SECRECI FACTOR III ACTIVACI FACTOR VII

ACTIVADOR DE LA PROTROMBINA

CONTACTE SANG - COLLAGEN

ACTIVACI FACTOR XII

ALLIBERAMENT FOSFOLPIDS PLAQUETARIS

ACTIVACI FACTOR IX

PROTROMBINA TROMBINA

FIBRINOGEN FIBRINA COGUL

FACTOR XIII

TROMBOPLASTINA

ACTIVACI FACTOR X + FACTOR V + CALCI

COAGULACI

Pes molecular: 340000 Da

Vida mitja: 2-3 dies

FIBRINOGEN

Biochemistry - NCBI Bookshelf. 2002. http://www.jtben.com/document/35098

HEMOSTSIA

1. Vasoconstricci: - SN simptic- Endotelina + Trombox A2

2. Formaci tap plaquetari:- Activaci plaquetes

- Alliberament grnuls citoplasmtics

3. Coagulaci:

4. Dissoluci del cogul:ACTIVADOR DE PLASMINOGEN

PLASMINOGEN PLASMINA

AGENTS ANTICOAGULANTS

HEPARINA

HIRUDINA

WARFARINA

HEPARINA: INHIBIDOR INDIRECTE DE LA TROMBINA

- Polmer de glicosaminoglicans: D-glucosaminasulfatada i cid D-glucurnic unides per enllaos glicosdics (1,3) i (1,4) alternats.

- Mnima porci activa: pentasacrid

- Pes molecular: 3000 -30000 Da

- Grups sulfats crrega negativa

O

O

OO

OHNH

S

O

OH

O

O

SOH

O

O

O

O

R O

OH

O

O

OH

S OOH

O

O

O

OH

O

S OOH

NH S

OH

O

O

O

OH

CH3O

OH

R

TIPUS DHEPARINA

Heparina no fraccionada (endgena)

Heparina de baix pes molecular (3600 - 5600 Da)

Pentasacrids (mnima fracci dheparina activa)

Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portols A. Farmacologa bsica y clnica. 18 edicin. Madrid: Mdica Panamericana, 2008. [p. 775]

MECANISME DACCI

Suneix a lantitrombina III inhibidor de factors de coagulaci: trombina, factor Xa, etc.

Crrega negativa de lheparina uni a Lys o Arg de lantitrombina III (residus 90-160)

Uni de lheparina a lantitrombina III velocitat duni a la trombina 106 vegades superior

Per la inhibici de la trombina uni de lheparina tant a lantitrombina III com a la trombina

Per la inhibici del factor Xa uni de lheparina nicament a lantitrombina III

Complex heparina-trombina-antitrombina

Canvi conformacional de lantitrombina III amb la uni de lheparinaLi W, Johnson DJ, Esmont CT, Hungtington JA. Structure of the antithrombin-thrombin-heparin ternary complex reveals the antithrombotic mechanism of heparin. Nat Struct MolBio.2004 Sep; 11(9): 857-62.

MECANISME DACCI

Suneix a lantitrombina III inhibidor de factors de coagulaci: trombina i factor Xa entre daltres

Crrega negativa de lheparina uni a Lys o Arg de lantitrombina III (residus 90-160)

Uni de lheparina a lantitrombina III velocitat duni a la trombina 106 vegades superior

Per la inhibici de la trombina uni de lheparina tant a lantitrombina III com a la trombina

Per la inhibici del factor Xa uni de lheparina nicament a lantitrombina III

ACCI FARMACOLGICA

Acci anticoagulant

Inactivaci de la trombina

HNF, HBPM

Acci anti-trombtica

Inactivaci del factor Xa

Pentasacrids > HBPM, HNF

Acci fribrinoltica

Heparines de baix pes molecular alliberament del t-PA endotelial

Efecte sobre el funcionament plaquetari

Heparina no fraccionada estimula

Heparina de baix pes molecular no modifica o redueix

Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, LezaJC, Moro MA, Portols A. Farmacologa bsica y clnica. 18 edicin. Madrid: Mdica Panamericana, 2008. [p. 776]

FARMACOCINTICA DE LHEPARINA

Administraci via intravenosa o subcutnia

Distribuci a la sang unida a protenes plasmtiques

Unions inespecfiques amb protenes plasmtiques, cllules endotelials i macrfags

Biodisponibilitat variable

Eliminaci renal

AGENTS ANTICOAGULANTS

HEPARINA

HIRUDINA

WARFARINA

HIRUDINA

- Polipptid extret de glndules bucals de les sangoneres.

- Anticoagulant. Inhibidor exogen de la trombina

- Especificitat

ESTRUCTURA DE LA HIRUDINA

65 aminocids

Domini Nterminal compacte

Domini C terminal desordenat

en estat basal

P. J. Folkers, G. M. Clore, P. C. Driscoll, J. Dodt, S. Kohler, A. M. GronenbornSolution Structure Of Recombinant Hirudin And The Lys-47----Glu Mutant: A Nuclear Magnetic Resonance And HybridDistance Geometry-Dynamical Simulated Annealing Study. Biochemistry V. 28 2601 1989

MECANISME DACCI DE LA HIRUDINA

No covalent

Molt estable

Estructura 3D de la trombina . Disponible a: ttp://pdb.org/pdb/101/motm_disscussed_entry.do?id=1ppb

Estructura 3D de la Hirudina. Disponible a: ww.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/entry/1hic/summary

MECANISME DACCI DE LA HIRUDINA

Trombina acomplexada Trombinaamb hirudina

Disponible a: http://www.pdb.org/pdb/101/motm.do?momID=25

FRMACS

LEPIDURINA: 63-desulfohirudina. Absncia del grup sulfat de la Tyr-63.

DESIRUDINA: 1-L-leucina-2-L-treonina-63-desulfohirudina

Treonina en posici 2 i Leucina en posici 1.

DIFERNCIES AMB LA HEPARINA

HIRUDINA HEPARINA

Bloquegen de forma directa la trombina.

Bloquegen de forma indirecta la trombina.

Inactiven la trombina unida al cogul

No inactiva la trombina unida al cogul

Actua de forma independent de

lantitrombina III o del cofactor II de lheparina.

Depenent de lantitrombina III o del cofactor II.

Especfic per la trombina. Inhibeix tamb factor VII.

AGENTS ANTICOAGULANTS

HEPARINA

HIRUDINA

WARFARINA

WARFARINA

- 3-(-acetonilbenzil)-4-hidroxicumarina.

- Anticoagulant.

- Unit a Albmina 99%.

- Enantimers R i S.

- Vida mitja 36-48 hores.

- Expulsi per orina i bilis.

CUMARINES

Cumarina

Warfarina Acenocumarol

Dicumarol4-Hidroxicumarina

ISOFORMES DE LA WARFARINA

Forma R Menys activa

Vida mitja 39-89 hores.

Metabolitzat a alcohols de warfarina(reductasa).

Forma S Ms activa.

Vida mijta 21-43 hores.

Metabolizats a hidroxicumarines (p450).

ACCI DE LA WARFARINA Antagonista de la vitamina K

Impedeix lactivaci de: Factors de coagulaci (II, VII, IX, X)

Anticoagulants (protenes C, S y Z)

Trejo C. Anticoagulantes: Farmacologa, mecanismos de accin y usos clnicos. Artculo de actualizacin. Servicio de MedicinaInterna, Hospital Base de Osorno. 2004; 18: 83-90

CICLE DE LA VITAMINA K

PIVKAS

Quintero J. A. Fifty years of clinical use of warfarin. Investigaciones clnicas. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. 2010; Vol. 51(2): 269 - 287

AGENTS ANTIPLAQUETARIS

INHIBIDORS DE LA CICLOOXIGENASA

INHIBIDORS DE LA GLUCOPROTENA IIa/IIIb

CICLOOXIGENASA (COX)

Reacci enzimtica:

Araquidonat + AH2 + 2 O2 ---- Prostaglandina-H2 + A + H2O

Disponible a: http://gmnmaster.blogspot.com.es/2011/06/inhibidores-del-dolor.html

LOCALITZACI FUNCI

COX-1

Constitutiva en tots els teixits especialment en

rony i tracte gastrointestinal.

Agregaci plaquetria, protecci epiteli gstric,

manteniment del flux renal, migraci dels

neutrfils.

COX-2Induble en cllules del sistema immunolgic.

Mant els mecanismes inflamatoris i amplifica

les senyals doloroses en lrea de inflamaci.

ESTRUCTURA DE LA COXCristallografia de Raigs X de COX-2

Disponible a: http://es.prmob.net/dismenorrea/drogas-pipeline/no-esteroides-anti-inflamatorios-de-drogas-2589231.html

COX-1 i COX-2 es diferencien en un nic aminocid

Disponible a:

http://falete04.wordpress.com/tag/ciclooxigenasa/

INHIBIDORS DE LA CICLOXIGENASA

AINE clsics

Piketoprofeno, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno,

diclofenaco, tenoxicam

Inhibidores selectivos COX-1

Piroxicam i Indometacina

Inhibidores selectivos COX-2

Diclofenaco, Nimesulida, Meloxican, Celecoxib, Rofecoxib

AGENTS ANTIPLAQUETARIS

INHIBIDORS DE LA CICLOOXIGENASA

INHIBIDORS DE LA GLUCOPROTENA IIb/IIIa

AGREGACI PLAQUETRIA

Platelet activation, aggregation, and inhibition by GP IIb/IIIa receptor blockersPlatelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine.; J, Plow EF, Topol EJ: N Engl J Med 1995;332:1553-1559 (Figure 1). De: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196064498700721 (13/05/2013)

1. Activaci de la plaqueta

2. Translocaci de GP IIb/IIIa

3. Uni de fibrinogen a GP

4. Interacci de les cadenes de fibrinogen

AGREGACI PLAQUETRIA

1. Activaci plaquetes

2. Translocaci GP IIb/IIIa

Overcoming limitations of currentantiplatelet drugs: A concerted effort for more profitable strategies of intervention; Minno MN, Guida A, Camera M, Colli S, Minno GD, Tremoli E - Ann. Med. (2011). De: http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=3231843_sann43-531-f1&req=4.Consultat: 18/05/2013

AGREGACI PLAQUETRIA

3. Uni de fibringen a GP IIb/IIIa

- Membrana de les plaquetes

- Subunitats:

Alfa 2 (GP IIb):

4 llocs duni a Ca2+

Reconeix KQAGDV

Beta 3 (GP IIIa):

Reconeix RGD, KGD

Evaluation of Platelet Membrane Glycoproteins in Coronary Artery Disease consequences for Diagnosis and Therapy; Meinrad Gawaz, Franz-Josef Neumann and Albert Schmig; 1999. American Heart AssociationDe: http://circ.ahajournals.org/content/99/1/e1.full.pdf+htmlConsultat: 23/05/2013

AGREGACI PLAQUETRIA

3. Uni de fibrinogen a GP IIb/IIIa

Xarxa de fibrina envoltant

els eritrcits

Estructura en 3 D del fibrinogen. Disponible a: http://faculty.uml.edu/vbarsegov/research/fibers.html

ABCIXIMAB EPTIFIBATIDE TIROFIBN

C6462H9964N1690O2049S48 C35H49N11O9S2 C22H36N2O5S

Estructura Abciximap: http://www.drugbank.ca/drugs/DB00054

Estructura Eptifibatida: http://www.drugbank.ca/drugs/D

Estructura tirofiban: http://www.drugbank.ca/drugs/DB00775

INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa

ABCIXIMAB

INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa

Estructura bsica dun antics. Disponible a www.privat.hihm.no/robertw/molbio/5BI37Web/LabExercise5b-filer/image004.jpg

Estructura en 3D dun antics. Disponible a www.drugbank.ca/drugs/DB00054

EPTIFIBATIDE

Structural basis for allostery in integrins and binding to fibrinogen-mimetic therapeutics; Tsan Xiao, Junichi Takagi, Barry S. Coller, Jia-Huai Wang and Timothy A. Springer. Nature 432, 59-67(4 November 2004)De: http://www.nature.com/nature/journal/v432/n7013/fig_tab/nature02976_F3.html#figure-titleConsultat: 24/05/2013

INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa

TIROFIBAN

Structural basis for allostery in integrins and binding to fibrinogen-mimetic therapeutics; Tsan Xiao, Junichi Takagi, Barry S. Coller, Jia-Huai Wang and Timothy A. Springer. Nature 432, 59-67(4 November 2004)De: http://www.nature.com/nature/journal/v432/n7013/fig_tab/nature02976_F3.html#figure-titleConsultat: 24/05/2013

INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa

ABCIXIMAB EPTIFIBATIDE TIROFIBAN

Estructura Antics monoclonal Pptid sinttic Molcula no peptdica

Pes molecular 145651 Da 832 Da 495 Da

Constant de dissociaci 5 nM 120 nM 15 nM

Vida mitjana al plasma 30 min 25 h 18 h

Temps dinhibici 12-24 h 2-4 h 2-4 h

Reversibilitat Molt poca S S

Seguretat Baix Alt Alt

INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa

CONCLUSIONS

PUNTS DACTUACI DIFERENTS

USOS Malalties cardiovasculars

Intervencions quirrgiques

BIBLIOGRAFIA

Biological sciences. BioMed 108 Human Physiology. 2000. Disponible a: http://www.biosbcc.net/doohan/sample/htm/Hemostasis.htm

Bioqumica. Voet. 3 edicin. Editorial panamericana. 2006. Pg. 1581 1586.

Cullar MJ, Planells C, Carmona PM. Hirudinas: nuevas perspectivas en terpia antitrombtica. Farm Hosp; 2000; 24(4): 179-186.

Gawaz M, Neumann FJ, Schmig A. Evaluation of Platelet Membrane Glycoproteins in Coronary Artery Disease consequences for Diagnosis and Therapy. American Heart Association; 1999.

Hawkey CJ. COX-1 and COX-2 inhibitors. BPGastro 2001; 15(5):801-820.

Juan Marco ML, Rosell Mas A, Rafecas Renau FJ. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.

Li W, Johnson DJ, Esmont CT, Hungtington JA. Structure of the antithrombin-thrombin-heparin ternary complex reveals the antithrombotic mechanism of heparin. Nat Struct Mol Bio. 2004 Sep; 11(9): 857-62.

Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portols A. Farmacologa bsica y clnica. 18 edicin. Madrid: Mdica Panamericana, 2008.

Minno MN, Guida A, Camera M, Colli S, Minno GD, Tremoli E - Ann. Overcoming limitations of current antiplateletdrugs: A concerted effort for more profitable strategies of intervention. Med; 2011.

Mosesson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions. J Thromb Haemost. 2005.

Picot, D., Loll, P. J., Garavito, R. M. The x-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H-2 synthase-1. Nature 1994; 367:243-249

The medical biochemistry page. 2013. Disponible a: http://themedicalbiochemistrypage.org/blood-coagulation.php

Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. N Engl J Med; 1995; 332:1553-1559

Pineda J. C. Warfarin overanticoagulation summary. Archivos de Medicina. Universidad de Manizales.2009; 9 (2): 174-182

RCSB Protein Data Bank