TR de donante vivo incompatible tras desensibilización ... de donante vivo incompatible tras...
Transcript of TR de donante vivo incompatible tras desensibilización ... de donante vivo incompatible tras...
Ángel Alonso Hernández
Servicio de Nefrología
Hospital Universitario de A Coruña
TR de donante vivo incompatible tras desensibilización
XXIX Reunió de la Societat Catalana de Nefrología
Barcelona, 7 de juny de 2013
? ?
?
? ? ?
Trasplantecompa.ble
Donaciónrenal
cruzada
TrasplanteABOi?
Trasplantedevivo
Trasplantetrasdesensibilización
HLA
Plasmaféresis
Inmunoadsorción
IgIV
Timoglobulina
Rituximab
Bortezomib
Eculizumab
Otras
Extraer anticuerpos Modular la respuesta
Desensibilización
Trasplante con niveles de anticuerpos por debajo de un punto de corte prefijado,
con el objetivo de minimizar el riesgo de rechazo mediado por anticuerpos
Trasplante inmunologicamente incompatible de donante vivo. A Coruña
• Período mayo 2007-mayo 2013
• TR de donante vivo: 111
- Compatibles → 80
- HLAi → 14 (inicio 30/05/2007)
- ABOi → 17 (inicio 20/04/2008)
El 28% de los trasplantes de vivo fueron realizados tras DS
Los anti-ABO son isoaglutininas de tipo IgG, IgM > IgA
A nivel renal los antígenos ABO se expresan en el túbulo distal y
endotelio vascular y varían según el grupo sanguíneo: A1> B > A2
Trasplante renal ABOi
• Idéntico: A / A …
• Compatible: A / AB …
• Incompatible: A / 0 …
Grupo Donante
Receptor A
Receptor B
Receptor AB
Receptor 0
A Si X Si X
B X Si Si X
AB X X Si X
0 Si Si Si Si
Esquemas básicos de acondicionamiento ABOi
Japón: PF (doble filtración), IS estándar y RTX (abandonada
esplenectomía)
USA: PF, IgIV-CMV (100 mg/kg) tras cada procedimiento.
IS: inducción (mono o policlonal) e IS habitual
- Si ABOi + HLAi añaden RTX
Europa: IA específica (Glycosorb ABO) o no, RTX, IgIV
pretrasplante (500 mg/kg) e IS habitual
El RTX sin aféresis no reduce los títulos de anticuerpos
No estudios controlados comparativos de estos esquemas
100 9788
7565
58
20
40
60
80
100
0 años
1 año
5 años
10 añ
os
15 añ
os
20 añ
os
supe
rviv
enci
a in
jert
o
ABO cABO i
50
Periodo 1989-2011. Tokio
ABOi: 238
ABOc: 782
p=0.08
ATC Congress 2012. Abstract 730
• Similar incidencia RaMA
• Menos RcMA en ABOi
Montgomery R. Transplantation 2012; 93: 603
Supervivencia paciente Incidencia pérdida injerto (%)
P=0.2
P=0.001 (2ª semana)
Datos SRTR sobre 738 ABOi vs 77.455 ABOc (1995-2010)
P=0.058
Los pacientes ABOi tenían un mayor riesgo inmunológico (PRA, DSA)
Supervivencia del injerto FG por Cockroft-Gault
Genberg H. Transplantation 2008; 85; 1745 / * Biglarnia A. Transplantation 2012; 93: 87
0% RMA
Estocolmo
La IA específica interfiere con la activación del complemento*
La incidencia → 0 y 20% (clínico+subclínico)
Son precoces (sobre todo en el primer mes)
Asociados a sensibilización HLA y/o titulos altos de
isoaglutininas en el momento del trasplante
Suelen responder a aféresis e IgIV
Tto. de formas refractarias → esplenectomía
Irreversibles: raros
ABOI y rechazo agudo mediado por anticuerpos
Shin M. Journal of Transplantation 2011; ID 970421
Acondicionamiento ABOi. A Coruña
Titulación de isoaglutininas mediante técnicas de hemaglutinación
Excluimos a pacientes con títulos basales >1:512
Objetivo: títulos de IgG e IgM ≤ 1:8, el día del trasplante
Los títulos deben de medirse por una técnica bien estandarizada,
precisa, sencilla, rápida y económica
0 +8
IA IA IA TR
-7
IA IA IA IA IA IA
Pd+MMF+Tc
Días
IA: 2-3 volúmenes plasmáticos, con columnas específicas Glycosorb ABO
IG IV: 500 mg/kg
Día -30: Rituximab 375 mg/m 2
Nº modificable
Protocolo de acondicionamiento ABOi (A Coruña 2008-2011)
Receptor Donante Grupo Don / Rec MM HLA
Títulos basales
Títulos al trasplante
Numero AF pre y pos Tx
Seguimiento Evolución Creatinina
(1) Mujer 59 años
Prima A1 / O 3
IgG 32 IgM 32
IgG 1 IgM 1
4 / 3 IAe
61 meses Viva 1.5 mg/dl
(2) Varón 32 años
Prima A1 / O 2
IgG 128 IgM 64
IgG 4 IgM 4
5 / 3 IAe
56 meses
Vivo 1.7 mg/dl
(3) Varón 29 años
Madre AB / B 3
IgG A-B 32 IgM A-B 32
IgG A-B 1 IgM A-B 1
5 / 3 IAe
39 meses
Vivo 1.4 mg/dl
(4) Varón 45 años
Padre B / A1 3
IgG 128 IgM 64
IgG 4 IgM 4
6 / 3 IAe
33 meses Vivo 1.2 mg/dl
(5) Varón 59 años
Esposa
B / 0 6
IgG 128 IgM 128
IgG 4 IgM 2
6 / 3 IAe
26 meses Vivo 1.6 mg/dl
(6) Varón 48 años
Hermana AB /A 0
IgG 16 IgM 16
IgG 2 IgM 2
2 / 2 IAe
25 meses Vivo 1.6 mg/dl
Resultados ABOi. A Coruña (1) Datos 31/05/2013
20/04/2008
Planteamiento a partir enero 2012…
Individualizamos el empleo de PF y/o IA según títulos y tipo de
anticuerpos (ABO; HLA), tolerancia, factores de riesgo, coste …
Aféresis postrasplante → solo por indicación clínica, por ejemplo
pacientes ABOi + HLAi; injerto sin función inicial o con deterioro
funcional en espera de resultado biopsia
En evaluación: evitar IgIV; reducir / evitar RTX (pros y contras)
Flint S. Am J Transplant 2011; 11: 1006 / Montgomery R. Transplantation 2009; 87: 1246
Receptor Donante Grupo Don / Rec MM HLA
Títulos basales
Títulos al trasplante
Numero AF pre y pos Tx
Seguimiento Evolución Creatinina
(7) Varón 59 años
Esposa A1 / O 5
IgG 16 IgM 8
IgG 1 IgM 1
2 / 0 PF
16 meses Vivo 1.4 mg/dl
(8) Mujer 54 años
Esposo A1 / 0 5
IgG 128 IgM 128
IgG 2 IgM 1
4 / 0 PF
15 meses Viva 1 mg/dl
(9) Varón 59 años
Esposa A1 / 0 6
IgG 128 IgM 64
IgG 2 IgM 1
5 / 2 PF
FRA
12 mes Vivo 1.4 mg/dl
(10)Varón 62 años
Hermano A1 / 0 3
IgG 512 IgM 128
IgG 8 IgM 2
15 / 2 IAe 8 / 2 PF 7 / 0
12 mes Vivo 1.2 mg/dl
(11)Varón 42 años
Hermano B / 0 3
Ig G 16 IgM 8
IgG 1 IgM 1
4 / 2 PF
NPC
10 meses Vivo 1.7 mg
(12)Varón 63 años
Esposa A / 0 6
DSA pos
IgG 8 IgM 8
IgG 1 IgM 1
4 / 2 PF
DSA neg
9 meses Vivo 1.3 mg
Resultados ABOi. A Coruña (2) Datos 31/05/2013
Receptor Donante Grupo Don / Rec MM HLA
Títulos iniciales
Títulos pre trasplante
Numero AF pre y pos Tx
Seguimiento Evolución Creatinina
(13) Varón 54 años
Hija adoptiva
A / O 6
IgG 512 IgM 256
IgG 8 IgM 2
11 / 0 PF 2 IAe 9 Alérgia
al plasma
6 meses Vivo 1.3
(14) Mujer 33 años
Esposo A / 0 6
IgG 512 IgM 512
IgG 8 IgM 2
11 / 0 IAe
6 meses Viva 1.1
(15) Varón 50 años
Esposo
AB / 0 6
IgG-A 64 IgM-A 64 IgG-B 128 IgM-B 128
IgG-A 8 IgM-A 2 IgG-B 8 IgM-B 2
7 / 0
PF
3 meses
Vivo
1.3
(16) Mujer
34 años
Hermano
A / 0 0
IgG 64 IgM 32
IgG 4 IgM 2
6 / 0 PF
1 mes Viva 1.1
(17) Mujer
56 años
Hermana
A / 0 5
IgG 256 IgM 128
IgG 16 IgM 2
14 / 0 IAe 5 PF 9
4 días Viva 1.1
Resultados ABOi. A Coruña (3) Datos 31/05/2013
Costes desensibilización ABOi
- Columnas Therasorb: 24.000 € (10 procesos)
- Columnas Glycosorb ABO: 2.900 € /unidad
- Plasmaféresis: 600 -1000 € /sesión
- IgIV + RTX: 3500-4000 €
Coste de la DS*: 12.000 - 36.000 €
- Hemodiálisis: 33.000 - 46.000 € /paciente/año (1)
- D. peritoneal: 23.000 (DPCA) - 32.900 (DPA) € /año (2)
• Sin AF postrasplante 1. Parra E. Nefrología 2011; 31: 299
2. De Francisco AL. Nefrología 2011; 31: 241
Trasplantes ABOi. Conclusiones
Con una selección adecuada es posible acondicionar a la mayoría de receptores ABO incompatibles
La desensibilización es, en general, bastante predecible en ausencia de sensibilización HLA
Los resultados actuales son similares a los obtenidos con donantes
ABO compatibles
Aunque los costes son elevados se pueden reducir y todos los
estudios consideran que es un procedimiento coste-efectivo
KI 5.1 PRA at time of kidney transplant in adult recipients
Tasas de trasplantes según % PRA
Datos UNOS 2011
Tiempo de espera si PRA <10%: 4 años; si >10%: 8 años
Mortalidad >5% anual (>10% en mayores de 65 años)
Grupo D R
PRA ≥80% 100 parejas
PRA ≥80% 1000 parejas
0 → 0 3% 14%
A → 0 1% 2%
B → A 1% 8%
Modelo matemático
La donación renal cruzada es una mala elección para muchos pacientes hiperinmunizados
Segev D. JAMA 2005; 293: 1883
Tasas de TR: UNOS (2005-11) vs Cedars-Sinai LA No DS vs DS (RTX+IgIV)
Vo AA. Transplantation 2013; 95: 852
Montgomery RA. NEJM. 2011; 365: 318
Supervivencia del paciente
Todos de donante vivo
La DS permite una mejor supervivencia del paciente al compararla
con la de los pacientes que permanecen en diálisis o en lista
Baltimore
Luminex
ELISA
Citometría
CDC Citometría
Técnicas de fase sólida
Técnicas basadas en células
Detección de aloanticuerpos anti-HLA
1969 2013
Mayor Sensibilidad
Menor Especificidad
La tecnología Luminex aporta la máxima sensibilidad y especificidad para detectar DSA
Permite detectar la presencia de ac. anti-HLA y saber su clase y especificidad, incluyendo alelos
El resultado se expresa como intensidad media de fluorescencia (MFI)
La fuerza de la MFI depende de la concentración de anticuerpo y de su afinidad por el antígeno
No está estandarizada por lo que cada centro debe de establecer sus puntos de corte
Tait B. Transplantation 2013; 95: 19
Técnicas de detección de anticuerpos anti-HLA y crossmatch
Cribado HLA pretrasplante
Prueba cruzada
Cribado HLA postrasplante
Comentario
CDC +++ +++ + / - Prevención RMA precoz
Citometría de flujo
+++ +++ + Prevención RMA precoz
ELISA específico
+++ - ++ Detectar anti-HLA
Luminex genérico +++ - + / -
Detectar anti-HLA
Luminex
single antigen
+++ -* +++ Especificar anti-HLA
(*Desarrollado Luminex-crossmatch. DSA; GEN-PROBE, Stanford, CT, USA)
Tait B. Transplantation 2013; 95: 19
¿La detección de DSA solo por fase sólida se asocia a un mayor riesgo de RMA o es irrelevante?
Alto riesgo
Luminex
¿Bajo riesgo?
Tx / Excluir / Sobretratar
ELISA
Citometría
CDC Citometría
Técnicas de fase sólida
Técnicas basadas en células
Gloor JM. Am J Transplant 2010; 10: 582
Libres de RMA según crossmatch basal
Libres de RMA según DSA basal
CDC negativa (n=70)
CDC positiva (n=52)
Citometría positiva (n=67)
No DSA (Luminex)
Nivel de MFI (HLA clase I+II)
Todos de donante vivo
RMA por anticuerpos según nivel de sensibilización
En pacientes con CDC y citometría negativas, la presencia de DSA es un factor de riesgo inmunológico
Riesgo de RMA Riesgo de fracaso del injerto
Mohan S. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 2061
Revisión sistemática (55 artículos; 1119 pacientes)
Estratificación del riesgo inmunológico
Contraindicación Factor de riesgo
Riesgo de RMA con CDC -, CMF - y Luminex <2.000 es 1%
Rechazo Hiperagudo
Rechazo Humoral Rechazo celular
Bajo Riesgo
CDC Citometría Fase sólida
Desensibilizar / Modificar IS / Vigilar No trasplantar
Desensibilizar
Rechazo Hiperagudo
Rechazo Humoral Rechazo celular
Bajo Riesgo
Esquemas básicos de desensibilización HLA
Protocolo del John Hopkins (Baltimore) basado en PF e Ig-CMV (100
mg/kg) posPF. Válido solo en trasplante de vivo.
Protocolo del Cedars Sinai (Los Ángeles) basado en dosis altas de
IgIV (2 g/kg), sin aféresis. Válido en tx. de vivo y cadáver.
- Los protocolos actuales son variantes de los anteriores y combinan,
de forma diversa, RTX, timoglobulina y otras opciones.
- Añadir aféresis → mejores resultados y más predecibles
Montgomery R. Transplantation 2000; 70: 887 / Jordan S. JASN 2004; 15: 3556
Pacientes con prueba cruzada + por CDC.
Para trasplantar → CDC, CMF y MFI negativas (<1000)
Pacientes con CDC negativa, CMF +
Para trasplantar → citometría y MFI negativas
Pacientes con CDC y citometría negativas y MFI >3000
Objetivo → reducir MFI
Actualmente no consideramos la DS en pacientes con CDC+ y
MFI > a 10.000, sobre todo si son varios los DSA
Criterios para desensibilización. A Coruña
Se adopta una actitud conservadora al ser donantes vivos y estar
el programa en curva de aprendizaje
Protocolo de desensibiIización (A Coruña 2011-)
+8
IA IA IA TR
0
Basiliximab 20 mg x 2 /
Timoglobulina 1.5 mg/kg x 5
-10
IA AF IA IA IA IA
Pd + MMF+TAC
Días • IA: 2.5 - 3 volúmenes, con columnas Therasorb
• PF en pacientes con niveles bajos de sensibilización
• Ig-CMV (Cytotect): 100 mg/kg post aféresis
Día - 30: Rituximab 375 mg/m 2
IA
Nº modificable
Paciente Nº Tx
Donante M M HLA
DSA por Luminex (MFI máxima)
CDC CITOM Pre/pos
Nº AF Pre/pos
TX
Sgto Meses
Situación
DSA
Clase I Pre IA
Clase I Final
Clase II Pre IA
Clase II Final
(1) Mujer
33 años
2º
Cuñado 4 13100 neg neg neg + /- + / -
6 / 3
PF 72 Creat 1.5
DSA neg
(2) Mujer
39 años
3º
Madre 3 neg neg 5500 neg + /- + / -
6 / 3
PF 58 Creat 1.6
DSA neg
(3) Mujer 22 años
3º
Padre 1 neg neg 1140 neg + / -
+ / -
5 / 3
IA
48 GTx 2º año
Creat 1.9
DSA neg
(4) Mujer 69 años
2º
Hermana 3 5420 neg neg neg + / - + / -
11 / 3
IA
48 Creat. 0.9
DSA neg
(5) Mujer 58 años
1º
Esposo 4 neg neg 3000 neg + / - + / -
5 / 1
IA
_ Sepsis Éxitus 10º día
TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (I)
Datos 31/05/ 2013 Inicio 30/05/2007
Paciente Nº Tx
Donante M M HLA
DSA por Luminex (MFI máxima)
CDC CITOM Pre/pos
Nº AF Pre/pos
TX
Sgto Meses
Situación actual
Clase I Pre IA
Clase I Final
Clase II Pre IA
Clase II Final
(6) Mujer
36 años
1º
Esposo 5 neg neg 4280 neg + / -
+ / -
6 / 3
IA
44 Creat 1.0
DSA neg
(7) Varón 68 años
1º
Amigo 4 1760 neg neg neg + / - + / -
5 / 3
IA
40 RA 1A 7m
Creat 1.3
DSA neg
(8) Mujer
32 años
1º
Esposo
5 2.900 neg
5.300
neg
+ / -
+ / -
6 / 3
IA
29 Creat 1.6
DSA neg
(9) Varón
56 años
2º
Esposa
5 4.000 neg neg neg - / - + / -
5 / 3
IA
24 Creat 1.5
Exitus ACV
(10 ) Mujer
36 años
1º
Esposo
5 11.300 2.800 6.800
neg - / -
+ / -
8 / 3
IA
23 Creat 1.1
DSA +
TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (II)
Datos 31/05/ 2013
Paciente Nº Tx
Donante
M M HLA
DSA por Luminex (MFI máxima)
CDC CITOM Pre/pos
Nº AF Pre/pos
TX
Sgto Meses
Situación
DSA
Clase I Pre IA
Clase I Final
Clase II Pre IA
Clase II Final
(11) Mujer
54 años 2º
Hermano 3 4.800
neg 19.000 < 3.000 - / - + / -
6 / 3
IA
12 Creat 1.3
DSA neg
(12) Mujer
60 años
1º
Hijo 3 5.800 neg 16.300 neg + / -
+ / -
5 / 3
IA
3 Pérdida
RMA
DSA + clase I y II
(13) Mujer
68 años
1º
Hermano 3 neg neg 9970 neg - / - - / -
6 / 1
PF < 2 Creat
DSA neg
(14) Varón
34 años
1º
Madre 3 3000
neg
neg neg - / - + / -
6 /2
PF < 1 Creat
DSA neg
TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (III)
Datos 31/05/ 2013
10 pacientes (9 CDC y ELISA + y 1 solo DSA +++). Seguimiento (m): 19 meses
Morath C. Transplant Int 2012; 25: 506
Objetivo: CDC y ELISA (-) y MFI <1.000, alcanzado en 100%,
tras una media de 10 IA (5-23).
- Supervivencia: paciente: 100%; injerto: 90%.
- RMA: 30% (clínico y subclínico). Creatinina 1.6 mg/dl
IA no específica Therasorb o Globaffin
Resultados del TR de vivo tras DS
Revisión de 21 estudios publicados (2.000-2.010), todos unicéntricos y
retrospectivos, con un total de 725 pacientes, trasplantados tras DS,
con diferentes criterios de selección y tratamiento
- Seguimiento (mediana): 23 meses
- Incidencia de RMA: 28% (0-80%)
- Supervivencia del injerto: 86%
- Supervivencia del paciente: 95%
Marfo K. CJASN 2011; 6: 922
Los trasplantes tras DS, con grandes diferencias entre centros en criterios
de selección y pautas de DS, se asocian a un mayor riesgo de RMA
La sensibilización HLA es un factor de riesgo modificable
La DS es una opción que nos permite soluciones locales para
algunos receptores con donantes incompatibles
Aporta unos resultados aceptables, dado el contexto, aunque
necesitamos más estudios con seguimientos a largo plazo
Es un procedimiento complementario a la donación renal cruzada
En resumen
Hoy puedo creerme seguro de mi conocimiento y mañana obtener luz que me permita reconocer
el error. Porque nada es definitivo ante el continuo
avance de la historia y de la ciencia.
Maimónides
Córdoba 1135- Egipto 1204