TPL II W7 tabletki II 10 11 17 studenci -...
Transcript of TPL II W7 tabletki II 10 11 17 studenci -...
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
1
TABLETKI II
Janina Lulek
Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuWykład 7, TPL2, 2017/18
SUBSTANCJE POMOCNICZEPodział:
1) Rozcieńczające, czyli wypełniające (diluents, bulking agents, fillers)
2) Wiążące – lepiszcza i zwilżające (binders)
3) Rozsadzające (desintegrants),
4) Poślizgowe (glidants),
5) Smarujące (lubricants)
6) Modyfikujące uwalnianie w przewodzie pokarmowym
7) Barwniki (colorants)
8) Substancje zapachowe (flavorants)
9) Substancje słodzace (sweeteners)
10) Substancje utrzymujące wilgoć
11) Hydrofilizujące.
TABLETKI
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
2
3
ROZCIEŃCZAJĄCE, CZYLI WYPEŁNIAJĄCE (DILUENTS, BULKING AGENTS, FILLERS)
Charakterystyka• PODSTAWOWE WYPEŁNIENIE MASY TABLETKOWEJ
• wywierają wpływ na: twardość, czas rozpadu oraz profil uwalniania API
• polepszają właściwości tabletek (kohezja, zdolność do bezpośredniej kompresji, sypkość, płynięcie)
• zapobieganie zawilgoceniu substancji higroskopijnych
• zapobieganie rozpływaniu się mieszanin eutektycznych
SUBSTANCJE POMOCNICZE
4
Wypełniające
Cukry proste i złożonelaktoza, skrobia, mannitol, sacharoza, sorbitol,
celuloza mikrokrystaliczna
Sole nieorganiczne
dwuzasadowy fosforan wapnia dwuwodnysiarczan wapnia dwuwodny
Sugartab®• 90-‐93% sacharozy + 7-‐10% cukru inwertowanego
DiPac®• 97% sacharozy + 3% modyfikowanych dekstryn
Nu-‐Tab®• 95% sacharozy + 4% cukru inwertowanego + skrobia kukurydziana + stearynian magnezu
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
3
55
SUBSTANCJE WIĄŻACE (ZWILŻAJĄCE i LEPISZCZA, ADHEZYJNE, BINDERS)
• nadają kohezyjność proszkom co umożliwia ich łączenie w większe agregaty i trwałe ich wiązanie podczas prasowania
• nadają wymaganą wytrzymałość mechaniczną tabletkom
• dodawane w formie suchej lub płynnej
• pochodzenia naturalnego lub syntetycznego
6
Substancje wiążące
Granulacja na sucho
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna
Sylifikowana celuloza mikrokrystaliczna
Fosforan i wodorofosforan wapniaAlkohole cukrowe (sorbitol, mannitol, ksylitol)
Preżelowana skrobia kukurydziana
Farmacja stosowana 2017
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
4
7
Zwilżające i lep
iszcza
Rozpuszczalniki-‐ woda, etanol i ich mieszaniny
LEPISZCZA HYDROFILOWE1-‐10% roztwory wodne, etanolowe i wodno-‐etanolowe polimerów
rozpuszczalnych lub pęczniejących w wodzie
skrobia, żelatyna, HPMC, HEC, MC, karmeloza sodowa
LEPISZCZA HYDROFOBOWEwodne dyspersje lub roztwory etanolowe i wodno-‐etanolowe
etyloceluloza, szelak, kopolimery kwasu metakrylowego
Granulacja na mokro
8
SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE (desintegrants)
• rola
• ułatwiają i przyspieszają proces rozpadu granulatów i tabletek w przewodzie pokarmowym w kontakcie z wodą
• zwiększenie objętości wskutek pęcznienia w środowisku wodnym
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
5
9
SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE Przykłady
• skrobia i jej pochodne (5-‐20% masy tabletki),• skrobia (3-‐15%)• skrobi glikolan sodu (2-‐8%) • skrobia preżelowana (5-‐10%)
• celuloza i jej pochodne
• celuloza mikrokrystaliczna-‐Avicel® (5-‐20%)
• metyloceluloza (2-‐3%)
• pektyny – (3-‐5%)
• kwas alginowy i alginian sodu (1-‐5%)
• poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon
• dwutlenek węgla -‐ tabletki musujące
ok. 10% masy granulatu
Integrated Pharmaceutics, 2013Farmacja stosowana 2017
• Chemicznie modyfikowana skrobia ziemniaczana • sól sodowa karboksymetyloskrobi /sól sodowa glikolanu skrobi (Explotab, Primogel)• mechanizm działania: szybki i intensywne pęcznienie z min żelowaniem• efektywne stężenie: 4-‐6%. (> 8% wzrost żelowania)
• Poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon• silnie hydrofilowy, nierozpuszczalny w wodzie np. krospovidon (Polyplasdone XL,Kollidon CL)•mechanizm działania: odciąganie wody, pęcznienie, deformowanie• efektywne stężenie: 2-‐4%
• Celuloza modyfikowana• wewnętrznie sieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, np. Ac-‐Di-‐Sol (Accelerates Dissolution), Nymcel•mechanizm działania: odciąganie wody, pęcznienie z min. żelowaniem• efektywne stężenie: 1-‐3 % (tabletkowanie bezpośrednie, 2-‐4% granulacja na mokro)
• Kroskarmeloza sodowa
SUPERDEZINTEGRANTY Tabletkowanie bezpośrednie
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
6
CroscarmelloseSodium
PolyplasdoneXL-‐10
Sodium StarchGlycolate
Tabletki placebo
t = 0 min
t = 1 min
t = 2 min
12
SUBSTANCJE POŚLIZGOWE
- redukują tarcie pomiędzy cząstkami proszku lub ziarnami granulatu
-‐ typy-‐ właściwe poślizgowe (glidants)
-‐ smarujące (lubricants)-‐ antyadhezyjne (antiadherents)
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
7
13
Właściwe poślizgowe (glidants)
-‐ ułatwiają spływanie granulatu z leja nasypowego i lepsze wypełnianie matrycy
-‐ talk lub talk silikonowany (0,2-‐10%),-‐ krzemionka koloidalna (0,1-‐2%) -‐Aerosil®; -‐ tlenek magnezu (0,5-‐2%)-‐ krzemian magnezu (0.5-‐2%)
SUBSTANCJE POŚLIZGOWE
14
• S. smarujące (lubricants)-‐zmniejszają tarcie międzycząsteczkowe i tarcie pomiędzy powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy
-‐ sole kwasu stearynowego – Mg (0,25-‐2%) i Ca (0,1-‐1%)
-‐ alkohol cetylowy
-‐ alkohol stearylowy
-‐ stearylofumaran sodu
-‐ stałe glicerydy: behenian glicerolu i uwodorniony olej bawełniany
-‐ rozpuszczalne w wodzie (tabletki musujące):-‐ Makrogol 4000-‐6000, (2-‐5%)-‐ laurylosiarczan sodu (ok.1%)-‐ kwas fumurowy (do 5%)
substancja smarującadziała tutaj
mniej efektywne niż nierozpuszczalne w wodzie
SUBSTANCJE POMOCNICZE
Integrated Pharmaceutics, 2013Farmacja stosowana 2017
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
8
15
S. antyadhezyjne (antiadherents)
– zapobiegają przyklejaniu się masy do ścian matrycy i do powierzchni stempla
-‐ wszystkie s. smarujące o charakterze hydrofobowym mają właściwości antyadhezyjne (talk, stearyniany, kwas stearynowy, parafina)
-‐ skrobia preżelowana-‐ celuloza mikrokrystaliczna-‐ krzemionka koloidalna
SUBSTANCJE POMOCNICZE
16
SUBSTANCJE POMOCNICZE
działanie antystatyczne
zmniejszają tarcie albo zwiększają przewodnictwo subtelnie rozdrobnionych ciał stałych wykazujących zdolności elektrostatycznego naładowania:
• talk, stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy, glikol polietylenowy
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
9
17
BARWNIKI (colorants),
• naturalne organiczne• ograniczona trwałość• zmiana barwy pod wpływem pH• przykłady: antocyjaniny, chlorofil, karmel, kakao, karoten, kurkuma
• syntetyczne organiczne • w postaci soli rozpuszczalnych w wodzie• zachowują swa barwę w szerokim zakresie pH• przykłady – żółcień chinolinowa, błękit patentowy, czerń brylantowa, kwaśna zieleń brylantowa,
• nieorganiczne• pigmenty nierozpuszczalne w wodzie, zmikronizowane• przykłady: węglan wapnia, węglan i tlenek magnezu, dwutlenek tytanu, węgiel w postaci sadzy lub grafitu
18
SUBSTANCJE ZAPACHOWE, AROMATY (FLAVORANTS)
• tabletki• do żucia, podjęzykowe, podpoliczkowe, musujące, pastylki do ssania
• przykłady: olejek anyżowy, olej cynamonowy, mentol, wanilia, olejek różany, syntetyczne aromaty np. pomarańczowy, brzoskwiniowy, tropikalny
http://www.swiat-‐olejkow.pl/olejek-‐anyzowy/
http://www.olej.edu.pl/olejek-‐rozany/olejek-‐rozany
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
10
19
SUBSTANCJE SŁODZĄCE (SWEETENERS)
• dodawane do tabletek: do żucia
• cukier•monsacharydy• sorbitol•mannitol (40 -‐ 72% słodkości sacharozy)
• sacharoza -‐wzorzec słodkości• aspartam -‐ substancja intensywnie słodząca
• acesulfan K
OCENA TABLETEK
TESTY FARMAKOPEALNE
• Określanie jednolitości preparatów dawkowanych
• Określanie jednolitości zawartości substancji leczniczej
• Oznaczenie jednolitości masy
• Oznaczanie czasu rozpadu lub rozpuszczania
• Badanie uwalniania substancji leczniczej
(Ćwiczenia)
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
11
• Określanie porowatości
• Oznaczanie zawartości wilgoci
• Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej
• Oznaczanie zawartości API i produktów rozkładu
• Oznaczanie zawartości popiołu nierozpuszczalnego w HCl
• Określanie czystości mikrobiologicznej.
WŁAŚCIWOŚCI FIZYCZNE, CHEMICZNE I BIODOSTĘPNOŚĆ
OCENA TABLETEK
22
POWLEKANIE
Cele
• ochrona API przed ekspozycją na warunki atmosferyczne (wilgoć, światło, tlen i dwutlenek węgla)
• maskowanie przykrego smaku i/lub zapachu
• polepszenie wygladu tabletek
• ochrona żołądka przed drażniacym działaniem niektórych API i zlokalizowanie resorpcji leku w jelicie cienkim (tabletki dojelitowe),
• wytworzenie postaci leku o przedłużonym działaniu
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
12
23
POWLEKANIE
HISTORIA• najwcześniejsze wzmianki-‐ powlekane pigułki w literaturze islamu(850-‐923)
• maskowanie smaku leków – publikacje francuskie ok. 1600r.
• powlekanie cukrowe – opatentowane przez Francuzów – druga połowa XlX w.
• powlekanie filmem – wprowadzenie w 1953r.
• powlekanie w warstwie fluidalnej – opatentowane wczesne lata 50-‐te XX w.
•powlekanie w drażownicach perforowanych -‐ lata późniejsze
24
POWLEKANIE
• Drażowanie – substancjami powlekającymi są cukry, najczęściej sacharoza (30-‐80% masy)
• Powlekanie filmem wytworzonym z polimerów (2-‐8% masy) –0,5 – 2 mg masy powlekającej/cm2 tabletki
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
13
Mechanizm powlekania
25
Temp. powlekania<Tg polimeru
dodatek plastyfikatora
MFT
CO NALEŻY UWZGLĘDNIĆ PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO POWLEKANIA?
• charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek
• stosowana technikę powlekania
• skład mieszaniny powlekającej
26
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
14
CHARAKTER POWLEKANYCH RDZENI
• odporność na zadrapanie i rozkruszenie
• gładka powierzchnia
• odpowiedni kształt (idealny sferyczny)
• właściwości adhezyjne w stosunku do substancji powlekających
NIEDOPUSZCZALNA POWIERZCHNIA• krucha,
•mięknaca pod wpływem ciepła wydzielanego w czasie procesu powlekania;
• ulegająca uszkodzeniu przez składniki masy powlekajacej
27
CO NALEŻY UWZGLĘDNIĆ PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO POWLEKANIA?
• charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek, proszków
• stosowana technikę powlekania
• skład mieszaniny powlekającej
28
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
15
BĘBNY DRAŻERSKIEKonwencjonalneperforowane
WARSTWA FLUIDALNAz dyszą rozpryskujacą górną z dyszą rozpryskujacą dolną
INNEelektrostatyczne proszkamiprzy użyciu tabletkarkiw suszarce rozpyłowej
STOSOWANE TECHNIKI POWLEKANIA
29
Perforowany bęben drażerski
• Wielkość wsadu• 0,5-‐5kg • do 500 kg
30
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
16
31
T ECH N O L O G I A P O S TAC I L E KU
381Tom 66 · nr 5 · 2010
Powlekanie w obrotowym bębnie perforowanymIstotą postępu tej technologii w stosunku do kla-
sycznego bębna drażerskiego jest to, że jego po-wierzchnia ma perforację otworami o średnicy około 2,5 mm. Dysza natryskowa jest umieszczona w środ-ku bębna. Urządzenie jest w pełni zautomatyzowa-ne. Otwory perforacji umożliwiają wlot powietrza, a przez to zwiększenie powierzchni suszenia. Dzięki temu uzyskuje się wysoką jakość nanoszonych oto-czek w krótkim czasie trwania procesu. Na rycinie 2 przedstawiono model udoskonalony takiego urządze-nia zwany Accela-Cota, który posiada jeszcze dodat-kowy perforowany panel w środku perforowanego bębna. W takiej konstrukcji powietrze może być tło-czone na rdzenie w obu kierunkach, współprądowo i przeciwprądowo [3].
Powlekanie w warstwie fluidalnejPrawidłowy przebieg tego procesu zapewnia od-
powiednia cyrkulacja rdzeni wokół dyszy natryskują-cej mieszaninę powlekającą (rycina 3). Dysza może być umieszczona u szczytu komory przeciwnie do cyrkulacji rdzeni. Korzystniejsze jest jednak ustawie-nie komory w tzw. układzie Würstera, z dyszą na dnie komory rozpylającą lakier współprądowo do cyrku-lacji rdzeni. Istnieje również opcja z dyszą ustawioną stycznie przy ścianie komory z tzw. natryskiwaniem bocznym.
Ułożenie dyszy na dnie lub stycznie często umoż-liwia lepszą skuteczność procesu nanoszenia mie-szaniny powlekającej na rdzenie. Wydajność procesu w takich warunkach może dochodzić do około 95%. Szybkość przepływu powietrza w tej metodzie jest regulowana przez średnicę otworów tarczy rozpro-wadzającej powietrze. Ilość naniesionej mieszaniny powlekającej jest tak ustawiana, aby szybko wysy-chała na rdzeniu. Natomiast szybkość suszenia re-guluje się temperaturą zasysanego powietrza i jego wilgotnością [20].
W procesie powlekania metodą w tzw. warstwie fluidalnej muszą być kontrolowane i monitorowane następujące parametry krytyczne: szybkość poda-wania mieszaniny powlekającej, ciśnienie powietrza do dyszy, temperatura, szybkość przepływu oraz wil-gotność podawanego powietrza, a także temperatu-ra powietrza wylotowego [18].
W urządzeniach do powlekania metodą Würstera, w warunkach przemysłowych można umieścić nawet około 500 kg rdzeni [21].
Powlekanie z zastosowaniem obrotowej dyszyMikrokapsułki mogą być z powodzeniem wy-
twarzane przy użyciu urządzenia z dyszą obroto-wą. Schemat tej metody przedstawiono na rycinie 4. Rdzenie mikrokapsułek jednocześnie z mieszaniną
powlekającą są przez obracającą się dyszę rozpyla-ne do komory aparatu. W trakcie tego procesu mogą być otrzymywane mikrokapsułki o wielkości od oko-ło 400 do 2000 µm. W warunkach przemysłowych proces ten jest bardzo wydajny i przebiega z wydaj-nością około 20 kg mikrokapsułek na godzinę [22]. W tej metodzie można również stosować mieszaniny
Rycina 3. Sposób ustawienia dyszy w komorze fluidyzacyjnej: a – u szczytu;
b – na dnie (układ Würstera); c – stycznie [23]
Rycina 4. Schemat procesu powlekania rdzeni mikrokapsułek techniką
z zastosowaniem dyszy obrotowej [23]
a) b) c)
podajnik rdzenimikrokapsułek
mieszaninapowlekająca
mieszanie
dyszadolotowa
odbieralnik
powlekanerdzenie
powleczonerdzenie
Tom 66 · nr 5 · 2010378
zawarte w rdzeniu substancje lecznicze przed, np.: światłem, tlenem, wilgocią oraz zapewniają pacjentowi komfort w przyjmowaniu leku, przez ułatwienie poły-kania i maskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczych. W przypadku otoczek szybko rozpusz-czalnych absolutnie nie jest możliwe uzyskanie tzw. modyfikowanego uwalniania substancji leczniczej.
Efekt modyfikowanego uwalniania – opóźnione-go (np.: w jelicie cienkim lub spowolnionego na ca-łej długości przewodu pokarmowego), decydującego o uzyskaniu przedłużonego działania, jest możliwy wyłącznie dla otoczek polimerowych rozpuszczalnych w środowisku alkalicznym lub nierozpuszczalnych, ale posiadających właściwości dyfuzyjne.
Należy tu wyraźnie podkreślić, że o ile otoczka dojelitowa występuje na tabletce czy peletkach, to otoczka determinująca wywołanie efektu przedłużo-nego działania dotyczy praktycznie peletek. Niewiele jest postaci leku w formie tabletek, gdzie otoczka by-łaby czynnikiem kontrolującym efekt spowolnionego uwalniania. W takim przypadku przeważnie dominuje mechanizm zawieszenia – inkorporowania substancji leczniczej w matrycy hydrofilowej [2].
Podstawową metodą utworzenia otoczki polime-rowej na rdzeniach jest ich powlekanie poprzez roz-pylenie mieszaniny powlekającej, często w przemyśle nazywanej lakierem. W skład mieszaniny powlekają-cej poza polimerem wchodzi szereg substancji po-mocniczych, takich jak: plastyfikatory, tenzydy, talk, ditlenek tytanu czy barwniki – laki. Bardzo istotne jest, aby mieszanina powlekająca przed rozpyleniem na rdzenie była odpowiednio homogenna.
Substancje pomocnicze wykorzystywane w procesie powlekania
Do powlekania stosuje się polimery rozpuszczal-ne i nierozpuszczalne w wodzie. Niektóre ważne
Bardzo istotnym etapem otrzymywania stałych postaci leku jest proces powlekania. Powlekanie
to nanoszenie otoczki (filmu) na rdzenie, takie jak: kryształy proszku, granulaty (łącznie z ich formą ku-listą zwaną – peletkami), tabletki, minitabletki czy mikrokapsułki [1].
Zdecydowana większość stałych postaci leku typu tabletek jest powleczona otoczką. Jeżeli otoczka jest cukrowa, to taką formę leku nazywamy drażetką lub formą drażowaną. O wiele częściej jednak tabletki, a zwłaszcza peletki, przed zamknięciem w kapsułki żelatynowe są powlekane otoczką polimerową.
Otoczka polimerowa o grubości od około 50 do 200 µm jest kilkadziesiąt razy cieńsza od cukrowej, ale może pełnić tę samą rolę. Dotyczy to otoczek z po-limerów tzw. szybko rozpuszczalnych w wodzie, któ-re ulegają rozpuszczeniu w środowisku żołądka. Takie otoczki mają tylko i wyłącznie dwie funkcje. Chronią
Film coating for tablets and pellets – structure, function, mechanism and methods of coating · Coating is one of the most important formative stage of solid dosage forms: granulates, tablets, pellets,
minitablets or microcapsules. There are two types of coated forms: dragees and tablets coated with polymer film. Solubility of polymer
film determines its function. Film coating protects API before external environment, facilitates administration and masks unpleasant taste (sugar coated and water soluble polymer coated forms) and makes
modificated release effect (enteric and insoluble polymer coated forms). The most common method of preparation of film coating is spraying the
film coating mixture over the cores. There are several types of coating processes, widely used are: coating in the perforated drum or bed fluid
coating. Spray dryer coating or with rotating nozzle are rarely used.Keywords: polymer film coating, coating, structure and function of
film coating, methods of coating.
© Farm Pol, 2010, 66(5): 378-382
Otoczki na tabletkach i peletkach – budowa, funkcja, mechanizm i metody powlekania
Wiesław Sawicki, Przemysław Łepek, Mirosława Kleina
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny
Adres do korespondencji: Wiesław Sawicki, Katedra Farmacji Stosowanej, Wydział Farmaceutyczny, Gdański Uniwersytet Medyczny, 80-416 Gdańsk, Gen. J. Hallera 107, e-mail: [email protected]
Peletki, granulaty, minitabletki
Powlekanie w złożu fluidyzacyjnym
32
Tom 66 · nr 5 · 2010382
powlekające, np.: z polimerów EC lub kopolimerem octanu winylu i etylenu rozpuszczone w olejach lub woskach [22].
Powlekanie rdzeni z wykorzystaniem suszarni rozpyłowejSuszenie rozpyłowe, poza możliwością granulacji
proszków, jest wykorzystywane do powlekania rdze-ni, zwłaszcza mikrokapsułek. Schemat powlekania rdzeni z wykorzystaniem suszarni rozpyłowej przedstawiono na rycinie 5 [23].
W suszeniu rozpyłowym roztwór lub zawiesina substancji mikrokapsuł-kowanej jest rozpylany w postaci aero-zolu do komory, w której krople mają kontakt z gorącym powietrzem lub gazem. Odparowanie rozpuszczalnika następuje w ułamku sekundy, a powle-czone rdzenie opadają do odbieralnika produktu [24].
Wymiary suszarni rozpyłowych de-terminują maksymalną wielkość kropli aerozolu, jakie mogą być suszone. Su-szarnia laboratoryjna nawet o średni-cy 1 m jest odpowiednia dla suszenia
kropli o wielkości 50–60 µm. Z kolei dla kropli wiel-kości około 100 µm są wymagane suszarnie o śred-nicy 2–2,5 m [4].
Suszarnie rozpyłowe nowszej generacji są tak za-projektowane, że mogą ukierunkować prowadzenie warstw suszącego powietrza. Można osiągnąć w ten sposób bardziej jednolite powlekanie małych rdzeni, poprzez zawracanie drobnych ziaren z powrotem do strefy suszenia.
Rycina 5. Schemat procesu powlekania przy użyciu suszarni rozpyłowej [23]
pakowanieproduktu
komorasusząca
powietrzelub inny gaz
filtry HEPA
nagrzewnica
filtry
mieszaninapowlekająca
podajnik rdzenimikrokapsułek
wentylatorwyciągowy
Coraz częściej suszenie rozpyłowe ma zastoso-wanie w procesie technologicznym umożliwiającym zamaskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczej. W takiej technologii średnica suszonych rdzeni najczęściej wynosi 15–50 µm.
Otrzymano: 2009.09.17 · Zaakceptowano: 2009.10.15
Piśmiennictwo
1. Mazgalski J., Durlach A., Sawicki W.: Powlekanie w technologii sta-łych postaci leku, Farm. Pol. 2007, 9: 388–397.
2. Sznitowska M., Żebrowska W.: Doustne postacie leku o modyfiko-wanym uwalnianiu. Część I – Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Ordynator Leków 2003, 3, nr 5(19): 3–14.
3. Campbell R., Sacket G. L.: Film Coating w: Avis K. E., Shukla A. J., Chang R. K.: Pharmaceutical Unit Operations Coating, Boca Raton FL, Interpharm/CRC 1999: 55–176.
4. Sparks R. E., Jacobs I. C., Mason N. S.: Microencapsulation w: Ken-neth E. A., Shukla A. J., Chang R. K.: Coating, Drug Manufacturing Technology Series, wyd. 3, 1999, 177–222.
5. Daniels R., Mittermaier E. M.: Influence of pH adjustment on micro-capsules obtained from complex coacervation of gelatin and acacia, J. Microencaps. 1995, 12: 591–603.
6. Akbuga J., Bergisadi N.: 5 flurouracil-loaded chitosan microsphe-res: Preparation and release characteristics, J. Microencaps. 1995, 13: 161–171.
7. Bodmeier R., Paeratakul O.: The effect of curing on drug release and morphological properties of ethylcellulose pseudolatex – coated be-ads, Drug. Dev. Ind. Pharm. 1994, 20: 1517–1533.
8. Bradford E. B., Vanderhoff J. W.: Additional studies of morphological changes in latex films, J. Macromol. Sci. Phys. 1972, B6: 671–694.
9. Sastry S. V.: Aqueous – based polymeric dispersion: preparation and characterization of cellulose acetate pseudolatex, Int. J. Pharm. 1998, 165: 175–189.
10. Technical information: Aquacoat, Filadelfia, FCM Copr. 1982. 11. Wesseling M., Bodmeier R.: Drug release from beads coated with
an aqueous colloidal ethylcellulose dispersion, Aquacoat or an or-ganic ethylcellulose solution, Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47: 33–38.
12. Lippold B. C. i wsp.: Properties of aqueous plasticizer- containing ethyl cellulose dispersions and prepared films in respect to the pro-duction of oral extended release formulations, Drug Dev. Ind. Pharm. 1990, 16: 1725–1766.
13. Hutchings D., Nicklasson M., Sakr A.: An evaluation of ethylcellulo-se-plasticizer interactions using intrinsic viscosity and interaction constant, Pharmazie 1993, 48: 922–966.
14. Durlach A.: Tabletkowanie peletek flotacyjnych z otoczką z etyloce-lulozy, praca magisterska, AMG, Gdańsk 2006.
15. Bindschaedler C., Gurny R., Doekler E.: Theoretical concepts regar-ding the formation of films from aqueous microdispersions and ap-plication to coating, Labo–Pharma–Probl. Tech. 1983, 31: 389.
16. Siepmann F. i wsp.: Aqueous HPMCAS coatings: Effects of formula-tion and processing parameters on drug release and mass transport mechanism, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006, 63: 262–269
17. Wiliams III R. O., Liu J.: Influence of processing and curing conditions on beads coated with aqueous dispersion of cellulose acetate phtha-late, Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47: 33–38.
18. Bauer K. H. i wsp.: Film Coatings w: Coated Pharmaceutical Dosage Forms, Boca Raton FL, CRC Press 1998, 63–113.
19. Porter S. C., Haluska I. w: A Seminar on Film Coating Technology pre-sented at Colorcon w: Processing Aspects of Conventional Film Co-atings, Drug Manufacturing Technology Series, 1991: 1–33.
20. Janicki S. w: Kapsułki, w Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. (red.): Far-macja Stosowana, podręcznik dla studentów farmacji, wyd. IV po-prawione i uzupełnione, Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2003: 222–227.
21. Obara S., McMinity J. W.: Influence of processing variables on the properties of free films prepared from aqueous polymeric disper-sions by a spray technique, Int. J. Pharm. 1995: 1–10.
22. Sparks R. E., Mason N. S.: Method for coating particles or liquid dro-plets, U. S. Patent 4, 1987.
23. Carstensen J. T.: Advanced Pharmaceutical Solids, New York, Drugs and the Pharmaceutical Science, 2001.
24. Masters K.: Spray drying handbook, New York, Halsted Press, wyd. 5, 1991, 643–662.
W suszeniu rozpyłowym roztwór lub
zawiesina substancji mikrokapsułkowanej
jest rozpylany w postaci aerozolu do komory,
w której krople mają kontakt z gorącym powietrzem
lub gazem. Odparowanie rozpuszczalnika następuje
w ułamku sekundy, a powleczone rdzenie
opadają do odbieralnika produktu.
Tom 66 · nr 5 · 2010378
zawarte w rdzeniu substancje lecznicze przed, np.: światłem, tlenem, wilgocią oraz zapewniają pacjentowi komfort w przyjmowaniu leku, przez ułatwienie poły-kania i maskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczych. W przypadku otoczek szybko rozpusz-czalnych absolutnie nie jest możliwe uzyskanie tzw. modyfikowanego uwalniania substancji leczniczej.
Efekt modyfikowanego uwalniania – opóźnione-go (np.: w jelicie cienkim lub spowolnionego na ca-łej długości przewodu pokarmowego), decydującego o uzyskaniu przedłużonego działania, jest możliwy wyłącznie dla otoczek polimerowych rozpuszczalnych w środowisku alkalicznym lub nierozpuszczalnych, ale posiadających właściwości dyfuzyjne.
Należy tu wyraźnie podkreślić, że o ile otoczka dojelitowa występuje na tabletce czy peletkach, to otoczka determinująca wywołanie efektu przedłużo-nego działania dotyczy praktycznie peletek. Niewiele jest postaci leku w formie tabletek, gdzie otoczka by-łaby czynnikiem kontrolującym efekt spowolnionego uwalniania. W takim przypadku przeważnie dominuje mechanizm zawieszenia – inkorporowania substancji leczniczej w matrycy hydrofilowej [2].
Podstawową metodą utworzenia otoczki polime-rowej na rdzeniach jest ich powlekanie poprzez roz-pylenie mieszaniny powlekającej, często w przemyśle nazywanej lakierem. W skład mieszaniny powlekają-cej poza polimerem wchodzi szereg substancji po-mocniczych, takich jak: plastyfikatory, tenzydy, talk, ditlenek tytanu czy barwniki – laki. Bardzo istotne jest, aby mieszanina powlekająca przed rozpyleniem na rdzenie była odpowiednio homogenna.
Substancje pomocnicze wykorzystywane w procesie powlekania
Do powlekania stosuje się polimery rozpuszczal-ne i nierozpuszczalne w wodzie. Niektóre ważne
Bardzo istotnym etapem otrzymywania stałych postaci leku jest proces powlekania. Powlekanie
to nanoszenie otoczki (filmu) na rdzenie, takie jak: kryształy proszku, granulaty (łącznie z ich formą ku-listą zwaną – peletkami), tabletki, minitabletki czy mikrokapsułki [1].
Zdecydowana większość stałych postaci leku typu tabletek jest powleczona otoczką. Jeżeli otoczka jest cukrowa, to taką formę leku nazywamy drażetką lub formą drażowaną. O wiele częściej jednak tabletki, a zwłaszcza peletki, przed zamknięciem w kapsułki żelatynowe są powlekane otoczką polimerową.
Otoczka polimerowa o grubości od około 50 do 200 µm jest kilkadziesiąt razy cieńsza od cukrowej, ale może pełnić tę samą rolę. Dotyczy to otoczek z po-limerów tzw. szybko rozpuszczalnych w wodzie, któ-re ulegają rozpuszczeniu w środowisku żołądka. Takie otoczki mają tylko i wyłącznie dwie funkcje. Chronią
Film coating for tablets and pellets – structure, function, mechanism and methods of coating · Coating is one of the most important formative stage of solid dosage forms: granulates, tablets, pellets,
minitablets or microcapsules. There are two types of coated forms: dragees and tablets coated with polymer film. Solubility of polymer
film determines its function. Film coating protects API before external environment, facilitates administration and masks unpleasant taste (sugar coated and water soluble polymer coated forms) and makes
modificated release effect (enteric and insoluble polymer coated forms). The most common method of preparation of film coating is spraying the
film coating mixture over the cores. There are several types of coating processes, widely used are: coating in the perforated drum or bed fluid
coating. Spray dryer coating or with rotating nozzle are rarely used.Keywords: polymer film coating, coating, structure and function of
film coating, methods of coating.
© Farm Pol, 2010, 66(5): 378-382
Otoczki na tabletkach i peletkach – budowa, funkcja, mechanizm i metody powlekania
Wiesław Sawicki, Przemysław Łepek, Mirosława Kleina
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny
Adres do korespondencji: Wiesław Sawicki, Katedra Farmacji Stosowanej, Wydział Farmaceutyczny, Gdański Uniwersytet Medyczny, 80-416 Gdańsk, Gen. J. Hallera 107, e-mail: [email protected]
w suszarce rozpyłowej
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
17
CO NALEŻY UWZGLĘDNIĆ PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO POWLEKANIA?
• charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek, proszków (rdzeni)
• stosowana technikę powlekania
• skład mieszaniny powlekającej
33
• Błonotwórcze substancje powlekające ( 5 -‐ 30%w/w)• Substancje porotwórcze ( 0.25 -‐ 3.0%w/w)• Plastyfikatory ( 1 -‐ 20%w/w)• Substancje hydrofilizujące (wnikanie wody w głąb tabletki)• Substancje antyadhezyjne• Substancje nadające połysk ( 5 -‐ 30%w/w)• Substancje poślizgowe ( 1 -‐ 10%w/w) • Substancje matujące ( 0.5 -‐ 8%w/w)
• Substancje słodzące i zapachowe• Rozpuszczalniki• Przeciwutleniacze • Substancje przeciwbakteryjne• Surfaktanty
SKŁAD ROZTWORÓW POWLEKAJĄCYCH
34
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
18
POWLEKAJĄCE SUBSTANCJE BŁONOTWÓRCZE (5 -‐ 30% w/w)
• zwykle polimery, tworzące ciągły film o różnych właściwościach zależnych od pozostałych substancji dodanych do roztworu powlekającego
• przeznaczenie: • formy niemodyfikowane, •modyfikowane: dojelitowe i o przedłużonym uwalnianiu
SKŁAD ROZTWORÓW POWLEKAJĄCYCH
35
• rozpuszczalne w wodzie
-‐ alkohol poliwinylowy, metyloceluloza, hypromeloza, karmeloza sodu, makrogol 6000, powidon
• rozpuszczalne w środowisku kwaśnym
-‐ polimery z grupami zasadowymi np. dimetyloaminometakrylan(Eudragit E)
• rozpuszczalne w środowisku obojętnym i zasadowym
-‐ polimery z grupami kwasowymi np. octan celulozy, niektóry polimatakrylany (Eudragit L i S)
• nierozpuszczalne w wodzie, w środowisku zasadowym i kwaśnym
-‐ etyloceluloza, octan celulozy,
36
POLIMERY STOSOWANE DO POWLEKANIA
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
19
Do form dojelitowych• polimery z grupami kwasowymi rozpuszczalne w środowisku zasadowym
(pH>5,5)-‐ octanoftalan celulozy, CAP (pH6)-‐ bursztynian acetylocelulozy
• poliestry kwasu metakrylowego-‐ Eudragit® L 100 (pH6), Eudragit® S (pH7)
37
POWLEKAJĄCE SUBSTANCJE BŁONOTWÓRCZE
– substancje połączone z tworzącymi film polimerami powodują zmianę elastyczności, wytrzymałości na rozciąganie, właściwości adhezyjnych filmu
PLASTYFIKATORY
GRUPA PLASTYFIKATOR
CytrynianyCytrynian trietylu (TEC)Cytrynian tributylu (TBC)
Sebacyniany
Sebacynian dimetylu (DMS)Sebacynian dietylu (DES)Sebacynian dibutylu (DBS)
FtalanyFtalan dietylu (DEP)Ftalan dibutylu (DBP)
Estry gliceroluDioctan glicerolu (DA)Trioctan glicerolu (TA)
Diole i polialkoholeGlicerynaGlikol propylenowyGlikol polietylenowy
38
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
20
•WODA• Etanol• Octan etylu• Alkohol izopropylowy• Chloroform• Aceton• Chlorek metylenu
ROZPUSZCZALNIKI
– rozpuszczają lub dyspergują polimery oraz inne dodatki i transportują je do powierzchni tabletek.
39
• Barwniki/substancje nieprzezroczyste –maskowanie koloru rdzenia tabletek np. TiO2
• Substancje zapachowe
• Substancje słodzące
• Przeciwutleniacze
• Substancje przeciwbakteryjne – zapobiegają wzrostowi bakterii podczas przygotowania i przechowywania roztworu powlekającego
• Surfaktanty: pozwalają uzyskać lepszą przyczepność błony np. polisorbaty, laurylosiarczan
sodu
INNE SKŁADNIKI
40
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
21
POWLEKANIE CUKROWE• GRUNTOWANIE
• zwiekszenie wytrzymałosci mechanicznej rdzeni i zabezpieczenie przed wnikaniem do nich wilgoci.
• wprowadzenie powłoki z substancji hydrofobowych (poliwidon, etyloceluloza, octanoftalan celulozy, talk związane mieszaniną syropu z kleikiem żelatynowym)
• WŁAŚCIWE POWLEKANIE
• pokrywanie rdzenia zasadniczą otoczką i barwienie
• zwilżenie rdzenia syropem ze zdyspergowanymi substancjami powlekajacymi (talk, węglan wapnia, krzemionka koloidalna oraz substancje zwiekszające lepkość – MC, CMC, guma arabska
41
• WYGŁADZANIE I DALSZE BARWIENIE• wyrównanie nierówności poprzez zwilżenie rdzenia barwionym
syropem cukrowym z cukrem inwertowanym (zwiększenie higroskopijności powierzchni)
• zmniejszenie napięcia powierzchniowego poprzez dodanie substancji powierzchniowo czynnych
• POLEROWANIE• pokrywanie drażetek cienką warstwą wosku• polerowanie przez przetłaczanie w bębnie pokrytym warstwą
wosku pszczelego i Carnauba
42
POWLEKANIE CUKROWE
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
22
ZAŁADUNEK RDZENI
WYGRZEWANIE WSADU RDZENI
NATRYSK ROZTWORU POWLEKAJĄCEGO
SUSZENIE ZŁOŻA
CHŁODZENIE ZŁOŻA
ROZŁADUNEK TABLETEK POWLECZONYCH
ETAPY PROCESU POWLEKANIA
43
44
POWLEKANIE
Parametry krytyczne:• Geometria systemu powlekającego• Ustawienie ciśnień pistoletu • Temperatura procesu• Szybkość rozpylania• Wielkość wsadu rdzeni• Szybkość obrotów bębna
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
23
45
Kontrola międzyoperacyjna
• Masa tabletek• Spektrofotometria w podczerwieni (NIR)• Wpływ na uwalnianie API
POWLEKANIE
PROBLEMY
Wykruszanie
Zbyt miękkie i łamliwe tabletki
-‐ zmiana formulacji (np. dodanie lepiszcza) lub -‐ zwiększenie twardości
tabletek podczas tabletkowania
Sklejanie się tabletekPrzyczyny: -‐ zbyt duża kropla,
-‐ zbyt duży wydatek natrysku-‐ zbyt niska prędkość bębna
-‐ niewystarczające suszenie
-‐redukcja wielkości wydatku natrysku
-‐ zwiększenie ciśnienia atomizującego w dyszy,-‐ zwiększenie prędkości
bębna
Pękanie otoczki-‐ rdzeń posiada wyższą rozszerzalność od otoczki
(częsty problem w tabletkach zawierających ekstrakty
ziołowe)
-‐ konieczny dodatek plastyfikatora do składu
powłoczki,-‐ unikanie wypełniaczy
mineralnych-‐ wydłużenie
kondycjonowania rdzeni
Rogowski, Aptekarz Polski, 2011 46
TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17
24
Wieczkowanie rdzenizamknięte powietrze podczas procesu
tabletkowania -‐ brak ciśnienia wstępnego
(tabletkarki)
Zmiana parametrów podczas tabletkowania
Erozja rdzeni-‐ zbyt wolny wydatek natrysku-‐ zbyt szybka prędkość bębna drażerskiego,-‐ ścieralny, zbyt miękki rdzeń,-‐ mała zawartość substancji stałych w roztworze otoczki
-‐ zwolnienie bębna drażerskiego,-‐ zwiększenie wydatku natrysku,-‐ użycie stempli z podwójnym promieniem wypukłości-‐ zwiększenie zawartość substancji stałych w roztworze otoczki
Mostkowanie” – zalewanie mało plastycznym roztworem graweru.
-‐zbyt duża atomizacja i temperatura powietrza wlotowego,-‐ zbyt duża lepkość roztworu powlekającego,-‐ słabej jakości dysze natryskowe,-‐ zbyt duży dystans od dyszy do powierzchni rdzeni)
-‐ zmniejszyć atomizację i temperaturę powietrza wlotowego,-‐ zmniejszyć lepkość roztworu powlekającego,-‐ zmniejszyć przybliżyć i wyrównać pole natrysku dysz.-‐ zmniejszenie zawartość substancji stałych w roztworze otoczki
Rogowski, Aptekarz Polski, 201147
PROBLEMY
Defekty filmu
• przyklejenie się do drugiej tabletki lub bębna
• efekt skórki pomarańczy
• tworzenie sie pęcherzyków
48