TP 3

TP 3

Inflamacin

INFLAMACION: es una respuesta compleja del tejido conjuntivo vascularizado ante el dao celular. Puede ser causada por infecciones microbianas, agentes fsicos o qumicos, tejido necrtico o reacciones inmunitarias. Su finalidad es contener y aislar la lesin, destruir los organismos invasores e inactivar toxinas, preparando el tejido para la cicatrizacin y reparacin. Su respuesta es protectora, aunque tambine puede ser nociva (causando reaccin de hipersensibilidad graves o una lesin por inflamacin crnica que puede ocasionar fibrosis)

Se caracteriza por una respuesta vascular y una respuesta celular

Esta mediada por las protenas circulantes del plasma y por factores producidos localmente por las clulas de la pared vascular

Exudado: lquido extravascular, tpico de inflamacin, rico en protenas y restos celulares.

Trasudado: lquido con pocas protenas proveniente de la extravasacin de plasma por ultrafiltrado sanguneo.

Pus: exudado purulento, de origen inflamatorio rico en leucocitos y restos de clulas parenquimatosas.Inflamacin aguda:

Evolucin leve. Presenta exudacin que permite la extravasacin de protenas y leucocitos (+++neutrfilos) y al foco inflamatorio. Presenta 5 signos clnicos: rubor, calor, dolor, tumor (ttrada de celcius) y funcion lesa (5to signo de virchow).

Presenta 3 componentes principales:

1. Modificacin del calibre de los vasos y del flujo sanguneo: luego de un breve perodo de vasoconstriccin (segundos) hay vasodilatacin y apertura de nuevos capilares. Aumenta el flujo, enrojecimiento y calor. Luego hay un enlentecimiento (estasis) del flujo debido al aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, se observan vasos dilatados llenos de hemates. Los leucocitos que antes corran por el centro del vaso, estn ahora marginados.

2. Aumento de la permeabilidad capilar: produce un exudado hacia el espacio extravascular. Aumenta la presin osmtica del extravascular, lo que produce una mayor salida de lquido, formndose el edema. Hay varios mecanismos por los cuales aumenta la permeabilidad:

-Respuesta inmediata transitoria: contraccin de las clulas endoteliales con ensanchamiento de las uniones intercelulares. Slo afecta a las vnulas. Es producido en respuesta a la histamina, bradiquinina y LT.

-Retraccin endotelial: reorganizacin del citoesqueleto y apertura de las uniones intercelulares. Por accin de la IL1, TNF y el IFN gamma. Ms duradero. Ppalmente en vnulas y capilares.

-Lesin endotelial directa: necrosis y despegamiento de las clulas endoteliales. Afecta arterias, capilares, vnulas.

-Lesin endotelial mediada por leucocitos: ocurre por activacin de leucocitos durante su unin al endotelio. Vnulas, capilares pulmonares y glomerulares.

-Filtracin a travs de capilares en regeneracin: en angiognesis, los capilares son permeables hasta madurar sus uniones intercelulares.

-Aumento de la transcitosis: a travs de canales formados por acumulaciones de vasculas y vacuolas, sin envoltura y conectadas entre s. Estimulado por VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), histamina. Ppalmente en vnulas.

-Filtracin prolongada retardada: venulas y capilares.

Entonces: la respuesta inmediata transitoria + retraccin endotelial + lesin endotelial directa + lesin endotelial por leucocitos + filtracin por capilares en regeneracin + aumento de transitosis =

Aumento de la permeabilidad vascular, exudado, edema.

3. Extravasacin leucocitariaa) Marginacin: se da por modificaciones hemodinmicas (estasis). Al disminuir la velocidad del flujo sanguneo, se produce la marginacin de los leucocitos. Hay un nmero cada vez mayor de leucocitos que se sitan en la periferia a lo largo de la sup endotelial.

b) Rolling: interaccin de molculas de adhesin de la superficie del leucocito y su ligando en el endotelio. Las selectinas leucocitarias se unen a lectinas de la sup endotelial. P-selectina (E)-Lewis x (L). E-selectina (E)-lewis x (L), Glycam , CD$ se unen a L-Selectina. P selectina se expresa al haber PAF. Trombina e histamina. E-selectina: se induce su sintesis y expresin por TNF e IL1.

c) Adhesin firme: leucocitos comienzan a expresar integrinas que aumentan su densidad de fijacin. Integrinas se unen a Ig como ICAM1 expresada en el endotelio y quedan fijas a l.

d) Transmigracin: Salida del lecho vascular de los leucocitos por diapedesis. Mediada por integrinas e inmunoglobulinas (PECAM1). Pasa entre las uniones intracelulares del endotelio. Atraviesa la membrana basal gracias a la secresin de colagenasa que la degradan.

e) Quimiotaxis: orientacin segn gradiente qumico. Factores quimiotcticos actan con un repector de membrana, provocando la activacin de fosfolipasa C y desencadenando el ensamblaje de los elementos contrctiles responsables del movimiento celular.

f) Fagocitosis y destruccin. Reconocimiento y contacto se da gracias a receptores para opsoninas y a receptores para motivos conservados de microorganismos. Las opsoninas mas importantes son: el fragmento Fc del la IgG, el C3B y colectinas (prot plasmticas que fijan carbohidratos). La fagocitosis (englobamiento) se da por pseudopodos que rodean al patgeno. La degradacin ocurre por mecanismos dependientes e independientes del O2.

Durante quimiotaxis y fagocitosis los leucocitos pueden liberar sustancias que daen el tejido: enzimas lisosomales, IROs, productos del metabolismo del AA.

Enfermedades por defectos leucocitarios: LAD 1 y 2, hay dficit de la adhecin leucocitaria (falta cadena beta de integrinas y falla el receptor para selectina, respectivamente). EGC: falla en el estallido respiratorio.DBT dificulta quimiotaxis, adhesion, fagocitosis.

Mediadores qumicos de la inflamacin: preformados: Histamina, Serotonina, enzimas lisosomales. Sintetizados de novo: prostaglandinas y leucotrienos, PAF, citocinas, NO.

Histaminaes producida por mastocito, basfilso, plaquetas. Estimulan su liberacin: lesiones fsicas, reacciones inmunitarias, C3a, C5a (anafilotoxinas), proteinas liberadoras de histamina y proteinas derivadas de leucocitos, neuropptidos y citocinas. Produce la vasodilatacin de las arteriolas y aumento de permeabilidad vascular en vnulas por contraccin endotelial y ensanchamiento de las uniones entre clulas.

Serotonina:se produce por plaquetas y clulas enterocromafines. Estimulan su liberacin: la agregacin plaqeutaria, PAF. Producen efecto parecido a histamina.

Complementoproduce opsoninas, quimiotaxis y adhesin de leucocitos y fenmenos vasculares de inflamacin.

Sistema de las cininasproduce la liberacin de bradicquinina que aumenta la permeabilidad vascular, produce vasodilatacin, contraccin del msculo liso, dolor. Accin de corta duracin.

Sistema de la coagulacintiene como finalidad la produccin de trombina, que transformar el fibringeno en fibrina. Durante esta conversin se generan fibrinopptidos que aumentna la permeabilidad vascular y son quimiotcticos. Fibrina aumenta la adhesin leucocitaria y la proliferacin de fibroblastos.

Va de la Lipooxigenasaestimula la quimiotaxis, generacin de leucotrienos, vasocostriccin, broncoespasmo, incremento de la permeabilidad vascular.

Ciclooxigenasageneran PG: vasodilatacin, incremento de permeabilidad vascular, dolor, fiebre. Prostaciclinas: vasodilatacin, inhibe agregacin plaquetaria. TXA2: produce vasoconstriccin, promueve agregacn plaquetaria.

PAFproducido por mastocitos, basfilos, neutrfilos, monocitos, macrfagos, endotelio y plaquetas. Casi 10000 veces superior a la histamina al inducir vasodilatacion e incremento de permeabilidad venular. Produce agregacin plaquetaria, es quimiotctico, activa plaquetas. A bajas concentraciones tiene efecto vasodilatador, a altas es constrictor.

NOSintetizado en macrfagos y clulas endoteliales. Produce vasodilatacin local, es antiagregante plaquetario, cototxico.

Rad LibresSintetizados por leucocitos. Pueden producir lesin en endotelio con umento de la permeabiliadad. Pueden inactivar antiproteasas. Lesin de otras clulas.

CitocinasTNF e IL1: producen fiebre, protenas de fase aguda, sueo, disminucin del apetito, neutrofilia y efctos hemodinmicos. A nivel del endotelio: aumenta adherencia leucocitaria, aumenta la sntesis de PGs, Actividad procoagulante. A nivel de fibroblastos: aumenta la proliferacin, la sntesis de colgeno y PGE.

La inflamacin aguda puede evolucionar hacia:

-Resolucin: se vuelve al estado inicial.

-Curacin mediante sustitucin por T conectivo: cuando en el tejido lesionado hay abundante exudado de fibrina, y no puede reabsorberse completamente. Organizacin: tejido conjuntivo se convierte en masa de T fibroso.

-Absceso: en infecciones por microorg pigenos. Son acumulaciones localizadas de exudado purulento. Masa de leucocitos y clulas necrticas rodeados por neutrfilos preservados. Por fuera hay una regin de reparacin. Cuando el pus se acumula en una cavidad natural: EMPIEMA. Cuando se abre caminos disecando planos: FLEMN.

-Cronicidad: resultado de la evolucin de una inflamacin aguda o puede aparecer como rta de baja intensidad y a menudo asintomtica. Inflamacin crnica:

Duracin mayor, presenta linfocitos y macrfagos (o sea, mononucleares) y proliferacin de tejido conjuntivo y vasos. Se observa en:

-Infecciones persistentes, causadas por microorg que preentan baja patogenicidad e inducen una respuesta de hipersensibilidad retardada. Puede adoptar patrn grenulomatoso.

-Exposicin prolongada a agentes txicos.

-Enfermedades autoinmunes.

Cursa con:

1. Infiltracin de clulas mononucleares y destruccin: el macrfago es fundamental. Luego de activarse secreta amplia variedad de productos para destruccin tisular, proliferacin vascular y fibrosis. Hay un reclutamiento continuado de monocitos atraidos por factores quimiotcticos (C5a, factor de crecimiento de plaquetas, TGF beta, fibronectina, fibrinopptidos). Hay tambin proliferacin local de macrfagos, detectablen en las placas de ateroma. Los linfocitos llegan a la zona y secretan IFN gamma que activa a los macrfagos. A su vez los macrfagos secretan citocinas que activan a los linfocitos.

Eosinfilos secretan su protena bsica mayor, que es altamente txica (contra parsitos de gran tamao).

Granulomas: zonas focales de inflamacin granulomatosa. Consisten en acumulacin microscpica de macrfagos, transformados en clulas epitelioides, rodeadas por un collar de laucocitos mononucleares (+++linfocitos y en menor medida plasmocitos). Las clulas epitelioides se ven con HyE y presentan un citoplasma granular, rosa plido, lmite impreciso. El ncleo es menos denso que el de los linfocitos, y es de forma ovalada. A veces las clulas epitelioides se fusionan transformndose en clulas gigantes. Los granulomas avanzados presentan un anillo perifrico d eT conectivo.Granuloma de cuerpo extrao: formado por la rpesencia de un cuerpo extrao inerte (astilla, suturas).

Granuloma inmunitario: formado por la presencia de microorganismos no digeribles y por la inmunidad mediada por clulas T frente al patgeno. Linfocitos T secgretan IFN gamma, fundamental en al diferenciacion de los macrfagos a clulas epitelioides y gigantes (TBC, sfilis, lepra, brucelosis, neriliosis, silicosis, sarcoidosis, blastomicosis, histoplasmosis).

En la inflamacin aumenta el flujo linftico, que ayuda a drenar el lquido del edema, leucocitos y detritus celulares. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitos), los ganglios pueden inflamarse secundariamente (linfadenitis).

Inflamacin serosa: salida de fluido que proviene del suero. Cuando proviene de la secresin de clulas mesoteliales que revisten las cavidades peritoneal, pleural o pericrdica se denomina derrame. Ej: ampolla.

Inflamacin fibrinosa: cuando hay gran aumento de la permeabilidad vascular (por noxa intensa) o si existe en el intersticio algn estmulo procoagulante se produce un gran exudado de fibrina con acumulacin de sta. Es caracteristico de la inflamacin de cavidades (pericardio, pleura). Fibrina es normalmente removida por fibrinlisis y los detritos celulares son removidos por macrfagos. Al removerse la fibrina, se produce la cicatrizacin.

Inflamacin supurativa o purulenta: aparicin de pus o exudado purulento. Pus: neutrfilos, clulas necrticas y lquiso de edema. Producida por microorg pigenos. Abscesos son acumulaciones localizadas de exudado purulento. Son masas de leucocitos y clulas necrticas rodeadas de neutrfilos preservados. Por fuera hay una regin en reaparacin. Puede quedar rodeado de tejido conectivo, limitndose su diseminacin.

lceras: rotura de la solucin de continuidad la muscular de la mucosa o capas mas profundas. En el caso de la epidermis sobrepasa la membrana basal.

Ulceracin: cuando solo afecta la superficie.2. Reparacin mediante tejido conjuntivo: se intentan restituir las clulas parenquimatosas no regeneradas por elementos del tejido conjuntivo, que con el tiempo produce fibrosis y cicatrizacin. Si la resolucin no ha tenido lugar, los fibroblastos y las clolas endoteliales de los vasos comientzan a proliferar formando (3-5 das) un tejido especializado en regeneracin. Es el tejido de granulacin, con angiognesis y fibroblastos en proliferacin. Presenta 4 componentes la reparacin: Angiognesis: se produce la degradacin de la membrana basal del vaso progenitor. Migran clulas endoteliales a la zona de estmulo angiognico. Proliferan las clulas endoteliales. Maduran las clulas endoteliales y se forman tubos capilares. Se reclutan clulas periendoteliales que servirn de sostn a los tubos endoteliales.El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es el factor que estimula la engiofgnesis tanto patolgica de la inflamacin crnica, como fisiolgica de curacin de heridas.

El factor de crecimiento fiobroblastico (FGF) es producido por macrfagos activados, y acta en todas las fases de angiognesis.

La angiopoyetina Ang 1 interacta con un receptor de celulas endoteliales, llamado Tie 2, favoreciendo el reclutamiento de clulas periendoteliales que sirven para estabilizar o consolidar a los vasos recin formados. Ang 2, tambin acta sobre Tie 2, pero es una seal inhibitoria.

Agentes inductores de angiognesis: hipoxia, TGF beta, PDGF, TGF alfa. Receptores: VEGF R1 (formacin de condutos), VEGFR2 (proliferacin. Se favorece la angiognesis, permeabilidad pulmonar, migracin y proliferacin de clulas endoteliales. VEGF C produce hiperplasia selectiva de los vasos linfticos.

Migracin de fibroblastos, sntesis de matriz y remodelacin: efectos de los factores de crecimiento producidos en el tejido inflamado (PDGF, EGF, FGF, TGFbeta). La sntesis de colgeno comieza bastante pronto. Remodelacin: efecto resultante de la sntesis y degradacin de la matriz extracelular. TGF beta, sintetizado por plaquetas y macrfagos activados: estimula migracin y proliferacin de fibriblastos; aumento de la sntesis de colgeno y fibronectina; disminuyen degradacin de matriz extracelular por metaloproteinasas; estimulan angiognesis; quimitaxis de monocitos. Curacin por primera intencin: hay muerte de clulas epiteliales de la epidermis y muerte de fibroblastos de la dermis, con destruccin de la membrana basal. 1. Inmediatamente, el espacio de la insicin se llena de sangre coagulada, con fibrina y clulas sanguneas. El cogulo se seca y se forma la tpica costra. 2. A las 24 horas: aparcen neutrfilos en el borde del cogulo. Las clulas de la epidermis se reproducen. Hay migracin a travs del cogulo hasta formarse una delgada capa continua. 3. Al 3er da: tejido de granulacin invade la incisin en la dermis y la epidermis contina proliferando. 4. Al 5to da: fibras de colgeno empiezana cerrar la incisin y la epidermis recupera su tamao normal. 5. 2da semana: empieza a desaparecer la inflamacin y el gran aumento de fibras de colgeno produce palidez.6. Meses despus: piel recupera su resistencia mxima. Los anexos no se regeneran.

Curacin por segunda intencin: cuando la lesin es de mayor tamao, la curacin se hace ms complicada, y la regeneracin de clulas prenquimatosas no reestablece la estructura original del tejido. Se produce una contraccin gracias a miotrofoblastos (fibroblastos con caractersticas de clulas musculares lisas).Mecanismos de curacin: Colagenizacin. Colgeno proporciona resistencia a las heridas frente a la tensin. la degradacin del colgeno y de otras protenas de la matriz extracelular se lleva a cabo por un grupo de enzimas denominadas Metaloproteinasas. Se producen en fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas epiteliales. Son potencialmente lesivas para los tejidos, por lo que se hallan reguladas. TGF beta, esteroides, y plasmina inhiben la sntesis de metaloproteinasas.

Aberraciones en la curacin de una herida:-Formacin de un queloide (cicatriz hipertrfica), por excesiva acumulacin de colgeno.

-Tejido de granulacin exhuberante (orgullo de la carne). La cantidad de tejido de granulacin protruye impidiendo la cicatrizacin.

-Desmoides: excesiva proliferacin de fibroblastos en la herida.

Influyen en la reparacin: nutricin (falta de vit C para sintetizar colgeno), glucocorticoides (antiinflamatorio), infecciones (retrasan la curacin), factores mecnicos, aporte sanguneo, cuerpos extraos.