REVISIÓN

Toxicidad pulmonar por fármacos

F. Carrión Valero y J. Marín Pardo

Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia.

Introducción

Los efectos beneficiosos de los medicamentos van uni-dos al riesgo de que produzcan efectos indeseables, quepueden afectar a cualquier órgano y suponer un importan-te problema diagnóstico''4. Los fármacos son una causafrecuente de iatrogenia en el organismo y originan unamorbilidad y mortalidad importantes, hasta en el 5% delos enfermos hospitalizados sometidos a tratamiento far-macológico5 7. En la actualidad se conocen alrededor de100 fármacos que pueden producir reacciones adversasen el parénquima pulmonar, la pleura o las vías aéreas8 9.

En los EE.UU., la morbilidad resultante de las enfer-medades pulmonares inducidas por fármacos afecta avarios cientos de miles de personas cada año10. Muchasde estas enfermedades son reversibles si se reconocenprecozmente. Para ello es necesario, junto al conoci-miento adecuado de esta patología, un alto grado desospecha clínica"-14. De hecho, se ha estimado que me-nos del 5% de todas las enfermedades pulmonares indu-cidas por fármacos son reconocidas, porque a menudolos clínicos desconocen la magnitud de este problema15.

El sistema respiratorio, por su doble exposición al sis-tema circulatorio y al medio ambiente, representa unblanco excelente para la toxicidad por los fármacos.Además, los pulmones son capaces de alterar metabóli-camente los medicamentos y, debido a su alta tensión deO,, pueden incrementar la producción de radicales libresde O, y facilitar la aparición de reacciones tóxicas16.

Por otro lado, debido a que constantemente aparecennuevos fármacos y se recomiendan nuevas combinacio-nes de ellos potencialmente tóxicos, cabe esperar que lafrecuencia y severidad de las enfermedades pulmonaresinducidas por los mismos vaya en aumento en los pró-ximos años17'25. Por ello, una actualización constantesobre el tema está plenamente justificada. En este senti-do se centra esta revisión.

Mecanismos de toxicidad

Los mecanismos subyacentes en la mayoría de reac-ciones inducidas por fármacos son poco conocidos. Por

Correspondencia: Di". F. Carrión Valere.Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario.Avda. Blasco Ibáñez, 17 . 46010 Valencia.

Recibido: S-12-99: aceptado para su publicación: 29-6-99.

(Arch Bronconeumol 1999; 35: 550-559)

550

lo general, resulta de la combinación de un mecanismotóxico directo del fármaco o de su metabolito y de unmecanismo inflamatorio o inmunológico26.

La mayoría de fármacos son moléculas de peso mo-lecular pequeño que, para estimular la síntesis de anti-cuerpos o la sensibilización de los linfocitos, necesitanactivarse a través de la unión covalente a proteínas, car-bohidratos o ácidos nucleicos27. En algunos pacientes sehan encontrado deficiencias enzimáticas genéticas en lapatogenia de la enfermedad, como en el caso de la ap-nea por succinilcolina28. Los cambios en la regulaciónde las enzimas del citocromo P450 también pueden te-ner un papel importante en las variaciones interindivi-duales de la toxicidad farmacológica29.

Las enfermedades pulmonares inducidas por fárma-cos pueden manifestarse en la práctica clínica con dis-tintos patrones, tal como se apunta en la tabla I. Laneumonitis intersticial representa uno de los tiposde lesión pulmonar más frecuente3". En la tabla II sepresenta una clasificación de los principales fármacosresponsables de enfermedad pulmonar inducida por losmismos.

Los pacientes presentan una sintomatología, explora-ción física, radiología y exploración funcional respira-toria inespecíficas y el diagnóstico puede resultar difi-cultoso. De hecho, el pulmón reacciona con un númerolimitado de formas frente a las diversas agresiones y, amenudo, es necesario establecer un diagnóstico diferen-cial con el efecto adverso de otras medicaciones quetoma el paciente, las infecciones respiratorias o la ex-tensión al pulmón de la enfermedad3132.

A pesar de esta diversidad, es posible establecer algu-nas generalizaciones respecto a tema33:

7. El comienzo de la enfermedad puede ser insidiosoo fulminante.

2. El tratamiento siempre incluye la retirada del fár-maco potencialmente causal y medidas de soporte.

3. La adición de corticoides es, a menudo, inefectiva.La decisión de utilizarlos se basa en los datos disponi-bles para cada fármaco.

Por otro lado, ningún fármaco está completamente li-bre de ocasionar efectos secundarios. Aunque las actua-les normas farmacológicas permiten prescribir medica-mentos con confianza en su pureza, biodisponibilidad yeficacia34, siempre es conveniente contrapesar esta po-tencial toxicidad con los beneficios esperados en cadacaso particular.

56

F. CARRIÓN VALERO Y J. MARÍN PARDO- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS

Diagnóstico por la imagen

La radiografía de tórax es una exploración habitualde primera línea en el diagnóstico y seguimiento de lospacientes con sospecha de enfermedad pulmonar indu-cida por fármacos. Sin embargo, las limitaciones en susensibilidad y especificidad hacen necesaria, en algunoscasos, la utilización de otras técnicas de imagen35. Eneste sentido, con el propósito de detectar la enfermedaden una etapa precoz o para diferenciar la toxicidad far-macológica de otras patologías, se ha empleado la TCIft

y la gammagrafía con galio 67. En el futuro, la RM es-pectroscópica puede facilitar, aún más, el proceso diag-nóstico.

En una serie de 100 pacientes tratados con bleomici-na por tumores testiculares, la TC fue capaz de detectardaño pulmonar en el 38% de los pacientes, frente al15% de la radiografía convencional37. Además, Be-llamy et al38 encontraron una relación inversa entre lacapacidad de difusión pulmonar y la densidad radioló-gica, expresada en unidades Hounsfield. Sin embargo,aunque en ocasiones puede ayudar al diagnóstico3^en muchos casos de toxicidad pulmonar por fármacosla TC es inespecífica y resulta difícil diferenciarlade otras causas de enfermedad parenqui matosa pulmo-nar4"'41.

La gammagrafía pulmonar con citrato de galio 67 hasido utilizada en la evaluación de la actividad de proce-sos inflamatorios42'43. En el caso de pacientes con sarco-ma de Kaposi, se ha podido observar que una captaciónpositiva precede a la sintomatología de toxicidad porbleomicina44. Sin embargo, a menudo la exploracióntambién puede resultar patológica en otras entidades y,por tanto, ser inespecífica. Además, resulta difícil la ob-tención de conclusiones definitivas, porque la mayoríade los estudios han sido realizados de manera retrospec-tiva35'45'4".

TABLA IPatrones de lesión pulmonar inducida por fármacos

Trastornos vasculares pulmonaresEdema pulmonarTromboembolia pulmonarVasculitis pulmonarHemorragia pulmonarHipertensión pulmonar

Respuestas adversas de las vías aéreasBroncospasmoBronquiolitis

Enfermedad pleuralInflamaciónDerrame

Enfermedad mediastínicaAdenopatíasLipomatosis

Disfunción neuromuscularDepresión del sistema nervioso centra]Bloqueo neuromuscular

Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacosSíndrome de enfermedad sistémica con participación pulmonarNeumonitis intersticial y/o fíbrosis

AgudaSubagudaCrónica

En estudios in vitro de fíbrosis pulmonar inducidapor bleomicina en ratones47, la evaluación del tejidopulmonar mediante RM espectrometría ha evidenciadodiferencias significativas en los valores T2 del tejido fi-brótico, en comparación a los controles. Si esta técnicapudiera aplicarse in vivo, sería útil en el manejo de lospacientes, al permitir diferenciar entre varias situacio-nes que se asocian con alteraciones en la distribución deagua dentro del pulmón, como neumonitis aguda, fíbro-sis, edema y hemorragia pulmonar48.

Anatomía patológica

El pulmón reacciona frente a distintas agresiones conun número limitado de posibilidades, que pueden en-contrarse en la enfermedad pulmonar inducida por fár-macos (tabla III)49. A menudo, estas lesiones se mezclancon otras enfermedades que pueden presentar los pa-cientes y el diagnóstico histopatológico de la toxicidadpulmonar resulta complejo.

En el caso de los fármacos citostáticos se han descri-to diversos hallazgos histopatológicos que tienen interésdiagnóstico y pronóstico. La presencia de fíbrosis esta-blecida se relaciona con mal pronóstico e implica irre-versibilidad, mientras que una neumonía intersticialdescamativa sugiere un pronóstico favorable y buenarespuesta al tratamiento con corticoides. Con indepen-dencia del mecanismo de producción de la toxicidadpulmonar por distintos fármacos, los hallazgos histopa-

TABLA IIFármacos que provocan enfermedad pulmonar intersticial

CitostáticosAntibióticos

NitrofurantoínaSulfasalazina

Agentes antiinflamatoriosAspirinaSales de oroPenicilaminaMetotrexato

Agentes cardiovascularesAmiodaronaTocainidaCeliprolol

Agentes hormonalesNilutamida

Lupus eritematoso inducido por fármacosProcainamidaIsoniazidaHidralazinaDifenilhidantoínaPenicilamina

AntihipertensoresHexametonioPentolinioMecamilamina

OtrosOxígenoFármacos que inducen infiltrados pulmonares con eosinofiliaL-triptófanoHidroclorotiazidaMetisergidaPractololExtractos de hipófisis

57 551

ARCHIVOS DE BpONCONEUMOLOGlA. VOL. 35, NUM. I I , 1999

TABLA II IEnfermedad pulmonar inducida por fármacos.

Patrones histopatológicos

Neumonía intersticial inespecíficaProliferación con atipias de neumocitos tipo IINeumonía intersticial descamativaFibrosisEosinofiliaNeumonía intersticial linfocíticaProteinosis alveolarBronquiolitis obliteranteReacción granulomatosaVasculitisCambios específicos

TABLA IVRelación de fármacos causantes de eosinofilia pulmonar

Para-aminosaalicilatoAcido acetiisalicílicoA/atioprinaBleomicinaClorpropamidaCromoglicato sódicoEstreptomicinaImipraminaMefenesinaMetotrexatoNaproxenPenicilinaSalazopirinaDerivados sulfaTiazidasTolazaminaCaptoprilCitostáticos

Beclometasona dipripionatoCarbamazepinaClorproma/inaContraceptivos oralesHidrala/.inaIsoniacidaMetilfenidatoMinociclinaNitrofurantofnaPenicilaminaSales de oroTetraciclinasTiopraminaToibutaminaCloroquina

tológicos encontrados suelen ser similares5". Al princi-pio hay destrucción de las células endoteliales y de losneumocitos tipo I, con formación de exudados alveo-lointersticiales. Se produce hiperplasia con presencia deatipias de los neumocitos tipo II, que sintetizan fosfolí-pidos y lecitina. Más tarde, la llegada de células infla-matorias facilitará la sustitución del tejido pulmonarnormal por abundante tejido fibroso.

Muchos fármacos pueden ser causa de eosinofiliapulmonar51'57, aunque en la mayoría de casos se trata deobservaciones esporádicas (tabla IV). En particular, lanitrofurantoína es el fármaco que con mayor frecuenciaha sido descrito como factor etiológico de un buen nú-mero de cuadros de eosinofilia pulmonar por fármacos.

Entre los agentes causales de vasculitis pulmonar seincluyen los siguientes: hidralacina, fenilbutazona, pro-piltiouracilo, quinidina, promacina, derivados sulfa ehidantoínas58.

La penicilamina se ha implicado en la patogenia decuatro procesos pulmonares difusos: bronquiolitis obli-terante, infiltrados intersticiales, síndrome de Goodpas-ture y broncospasmo596". Hace ya casi 30 años que seasoció el uso de este fármaco con el desarrollo de bron-quiolitis obliterante. Sin embargo, esta relación sólo seha comprobado en pacientes con artritis reumatoide, deforma que no se han descrito casos similares cuando elfármaco se ha empleado en pacientes que sufrían otraspatologías01. Se han considerado características diferen-

552

ciales de este tipo de bronquiolitis su curso rápidamenteprogresivo y la obstrucción constrictiva concéntrica enla anatomía patológica. Por lo general, la sintomatolo-gía aparece antes del año de haber empezado el trata-miento y, aparte de la retirada del fármaco, se han em-pleado corticoides y ciclofosfamida en su tratamiento62.Las sales de oro se han implicado también como causade bronquiolitis obliterante en pacientes con artritis reu-matoide o psoriásica".

La bronquiolitis obliterante con neumonía organizadase ha observado en pacientes tratados con agentes an-tiinflamatoriosh4 (mesalazina, sulfasalazina, naproxenoy sulindaco), citostáticos (metotrexato. bleomicina ymitomicina), antimicrobianos (anfotericina B, minoci-clina y cefalosporinas), amiodaronaM y acebutolol.

A pesar de esta complejidad, la biopsia de pulmónpuede establecer un diagnóstico compatible con toxici-dad pulmonar por fármacos en un contexto clínico ade-cuado pero, excepto en casos excepcionales, la histopa-tología no es específica de ningún agente farmacológicoparticular66'67.

Como se puede apreciar, existe una gran variedad defármacos causantes de reacciones pulmonares patológi-cas, capaces de inducir una mezcla de lesiones histológi-cas con numerosas estructuras afectadas. Como conse-cuencia, a menudo resulta dificultosa una visión global ouna clasificación del tema. Por estas razones, realizamosun tratamiento individualizado de los fármacos o gruposterapéuticos más representativos, que en nuestra opiniónson los que siguen: agentes citostáticos, amiodarona, ni-trofurantoína, oxígeno, ácido acetiisalicílico y fármacosque provocan insuficiencia respiratoria aguda.

Toxicidad pulmonar en el tratamiento del cáncer

La toxicidad pulmonar inducida por el tratamientooncológico constituye una entidad clínica poco conoci-da y mal definida, cuya frecuencia puede ser muy supe-rior a la que se ha descrito hasta ahora68 -w. Además de laquimioterapia, el campo debe ampliarse a nuevas for-mas de tratamiento, como la hormonoterapia o los in-munomoduladores. Los fármacos empleados en el trata-miento sintomático o de la patología asociada tambiénpueden ocasionar lesiones pulmonares70.

En términos generales, la clínica de los pacientes esbastante homogénea, pudiéndose distinguir tres gru-pos71: a ) los que tienen sintomatología aguda, compati-ble con una reacción de hipersensibilidad; h) los que su-fren un edema agudo de pulmón no cardiogénico, y c )los que tienen clínica de neumonitis crónica o fibrosispulmonar.

En la tabla V se han apuntado los principales fárma-cos empleados en el tratamiento del cáncer que puedencausar toxicidad pulmonar. Los citostáticos constituyenel grupo farmacológico que con mayor frecuencia oca-siona neumopatía intersticial, de forma que son respon-sables del 20% de los infiltrados pulmonares que pre-sentan los sujetos inmunodeprimidos.

Entre los principales mecanismos patogénicos de le-sión pulmonar inducida por citostáticos, se han señala-do los siguientes:

58

F. CARRIÓN VALERO Y J. MARÍN PARDO.- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS

TABLA VTratamiento del cáncer. Toxicidad pulmonar

Antibióticos: bleomicina, mitomicina, adriamicina,actinomicina, zinostatín

Nitrosureas: BCNU. CCNU. metil-CCNU, clorozotocinaAlquilantes: busulfan, ciclofosfamida, melfalan. ifosfamida,

clorambucilAntimetabólicos: metotrexato, ara-C, fludarabina, azatioprinaAlcaloides: vincristina, vinblastina, VR 16, VM 26Miscelánea: asparraginasa, procarbacinaHormonoterapia: tamoxitenoModificadores de la respuesta metabólica: GM-CSF, IL-2. TNF.

BCG, INF, ciclosporinaFármacos no antineoplásicos: salicilatos, metadona, fenitoína,

flufenacina. haloperidol, carbamacepina

GM-CSF: factor est imulante del crecimiento cíe granulocitos y monocitos; IL-2:intericucina 2: BCG: bacilo de Calmette-Guerin: INF: inicrfcrones: TNF: Factorde necrosis tumoral.

- Alteración en el balance oxidación-antioxidación.Los sistemas oxidantes como anión superóxido, aguaoxigenada o radical hidroxilo, sintetizados por granulo-citos, macrófagos y eosinófilos, pueden producir oxida-ción de los ácidos grasos de la membrana celular y delácido araquidónico y desencadenar reacciones inflama-torias72. En este sentido, se ha señalado que diferentessistemas antioxidantes, como catalasas, glutatión, ceru-loplasmina o superóxido dismutasa, son capaces decontrarrestar estas acciones73-74.

- Alteración del sistema inmunológico. La quimiote-rapia, al modificar la respuesta inmunológica, puede fa-cilitar la toxicidad pulmonar por fármacos.

- Alteración del sistema de reparación de la matriz.extracelular y del sistema proteolítico. De esta forma sefavorece la proliferación de fibroblastos o la activaciónde la acción proteolítica75.

- Otros mecanismos. Se ha señalado que el metotre-xato es capaz de facilitar la aparición de edema pulmo-nar no cardiogénico, por alteración del sistema nerviosoen el hipotálamo y en la médula espinal76.

El diagnóstico es por exclusión en pacientes que es-tán recibiendo un fármaco tóxico conocido y muestrancambios histológicos compatibles con enfermedad pul-monar inducida por fármacos. Desafortunadamente,muchos patólogos son incapaces de diagnosticar estaentidad y, como resultado, muchas series de infiltradospulmonares en el paciente inmunodeprimido no inclu-yen esta posibilidad.

Como medicamento representativo de este grupo,analizaremos con más detalle la bleomicina.

Toxicidad pulmonar por bleomicina

La bleomicina es un antibiótico citostático aislado deStreptomyces verticillus por Umezawa et al77 en 1966,que se utiliza en el tratamiento de linfomas, tumores decabeza y cuello y de testículo7"7t). Su afectación consti-tuye el prototipo de enfermedad pulmonar inducida porfármacos8".

Ejerce la acción antineoplásica por su capacidad dealterar el ADN y, consecuentemente, modificar el ARNy la síntesis proteicas1. El fármaco se liga al hierro y es

59

reducido por el oxígeno, con la producción de radicalescapaces de desarrollar fibrosis pulmonar y la muerte enalgunos casos. En este sentido, en un reciente estudioexperimentáis2, la administración de amifostina, unasustancia que facilita la eliminación de radicales libres,fue capaz de reducir la intensidad de la injuria pulmo-nar por bleomicina. Otras formas de toxicidad pulmonarpor bleomicina incluyen la neumonía eosinófilas3, comoexpresión de neumonía por hipersensibilidad, que se hadescrito en pocos casos, y el síndrome de dolortorácicos4, que se ha observado durante la infusión con-tinua de bleomicina.

En diversos estudios, la incidencia de toxicidad pul-monar por bleomicina varía ampliamente (3-40%), pro-bablemente por la utilización de diferentes criteriosdiagnósticos y por la existencia de factores de riesgoadicionaless5. Entre los factores de riesgo de toxicidadpulmonar bleomicina se incluyen los siguientes:

/. Edad. Simpson et ais6 encontraron una edad mediamayor entre los casos fatales de toxicidad pulmonar porbleomicina (55 frente a 33 años).

2. Dosis. Tanto en los modelos animales de experi-mentación como en las personas se ha observado unarelación dosis-efecto, aunque con variaciones en la pre-disposición individuáis7. En el caso de las personas, apartir de 450 unidades de bleomicina aumentan signifi-cativamente la incidencia y mortalidad por fibrosis pul-monar. En este sentido, hasta una dosis acumulada de449 unidades existe toxicidad en el 3-5%, mientras quecuando es de 450-549 unidades, la incidencia de toxici-dad es del 13%^.

3. La radioterapia torácica. Aumenta la frecuencia detoxicidad pulmonar89. En un estudio911, 7 de 16 pacientescon cáncer de esófago que habían sido tratados con ra-dioterapia (5.000-6.000 rads) y bleomicina (120-240unidades) desarrollaron toxicidad pulmonar, y 4 falle-cieron. Sin embargo, en los controles, que recibierondosis menores de radioterapia y bleomicina, no se en-contró toxicidad pulmonar. Resultados similares se hanencontrado con otros regímenes de quimioterapia91.

4. Oxigenoterapia suplementaria. De forma aislada,tanto el oxígeno cuando se administra a alta concentra-ción, como la bleomicina, pueden desarrollar toxicidadpulmonar por la producción de radicales libres de oxí-geno. En modelos animales de experimentación, Trykaet al92 encontraron una mortalidad del 90% en hámsterstratados con bleomicina y oxígeno al 70%, mientras queen los que sólo recibieron bleomicina la mortalidad fuedel 15%. Por otro lado, se ha apuntado que la hipoxiapuede tener un papel protector contra la toxicidad porbleomicina en ratas93.

5. Función renal alteradas294.6. Poliquimioterapia. Por la sinergia para deplecionar

el glutatión reducido y dañar las defensas antioxi-dantes95.

La injuria inicial parece estar causada por los radica-les libres de oxígeno, que además de dañar las membra-nas celulares y facilitar la peroxidación lipídica, puedenaumentar los valores de prostaglandinas y la síntesis decolágeno96.

553

ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35. NUM. 11, 1999

Un aspecto que ha suscitado interés ha sido el papelde la exploración funcional respiratoria en el diagnósti-co precoz de la toxicidad pulmonar, porque una vez es-tablecido el proceso, la mortalidad es alta. Sin embargo,como en la práctica los pacientes que desarrollan ano-malías significativas en las pruebas de función pulmo-nar no justificadas por otra causa, no reciben bleomici-na adicional, no es posible predecir en quiénes estaexploración hubiera sido de utilidad para prevenir la to-xicidad pulmonar. Además, debido a la marcada varia-ción en los valores de las pruebas funcionales respirato-rias en diferentes estudios y a la existencia de otrosfactores de confusión (anemia, cirugía intercurrente), nose ha podido encontrar un patrón de cambios en la fun-ción pulmonar previo a la aparición de la enfermedadclínica97. Por otro lado, aunque en un estudio98 la altera-ción del patrón ventilatorio durante el ejercicio fue laprueba más sensible, a menudo los pacientes no estánen condiciones clínicas de someterse a esta exploración.

Amiodarona

Es un derivado benzafurano con dos átomos de yodo,eficaz en el control de las arritmias supraventriculares yventriculares resistentes a otras terapéuticas. Con fre-cuencia ocasiona efectos secundarios en diferentes ór-ganos, que pueden provocar la supresión del fármacohasta en el 82% de los pacientes después de 4 años detratamiento99, aunque en otros estudios la tolerancia hasido mejor10". La toxicidad pulmonar es una de las prin-cipales causas que limitan su uso, porque puede ocasio-nar un cuadro severo que determine, incluso, la muertedel paciente'01.

A pesar de que fue introducida en el arsenal terapéu-tico en 1967 como medicamento antianginoso, la afec-tación pulmonar por amiodarona se describió por pri-mera vez en 1980'"2, coincidiendo con el inicio de suempleo en los EE.UU. como fármaco experimental paralas arritmias ventriculares, con dosis superiores a lasque se utilizaban hasta entonces en Europa.

Por lo general, la toxicidad pulmonar se manifiestacomo neumopatía intersticial que afecta predominante-mente a los lóbulos superiores, con una incidencia del4-9% i"3-104. Sin embargo, a menudo es complejo distin-guir este tipo de toxicidad de las manifestaciones clíni-cas y radiológicas de la insuficiencia cardíaca que confrecuencia presentan los pacientes.

El diagnóstico se establece por exclusión, en un con-texto clínico apropiado. El pronóstico es difícil de esta-blecer, en parte por las diferencias en el criterio diag-nóstico y en la enfermedad de base de los sujetostratados. Por estas razones, las tasas de mortalidad entrelos pacientes con toxicidad pulmonar por amiodaronahan oscilado entre el O y el 60%69-1"5, según las series,con un 25% de promedio106. La patología cardíaca sub-yacente puede ser la determinante del pronóstico. Así,en un estudio107, durante el seguimiento de 15 pacientescon toxicidad pulmonar hubo 9 muertes, de las que sólodos pudieron ser atribuidas a la amiodarona.

Debido a que la enfermedad se puede presentar comoun proceso agudo, a menudo febril, o como una reac-

554

ción crónica, se ha sugerido la existencia de dos meca-nismos de toxicidad, directo e indirecto108. Con respectoa la evidencia de toxicidad directa, la amiodarona es unfármaco catiónico, amfifílico, que produce inclusioneslaminares que contienen fosfolípidos en las células delparénquima pulmonar"". Aunque hay dudas sobre supapel tóxico, en diversos estudios se ha podido compro-bar que la acumulación de lisofosfolípidos provoca alte-raciones de la membrana celular en modelos de enfer-medad como isquemia-reperfusión110 y formación deúlcera gástrica'". También se ha implicado el papel delos oxidantes, la liberación de factor de necrosis tumo-ral alfa112 o el efecto detergente, entre otros mecanismospatogénicos. Sin embargo, con independencia del meca-nismo inicial, se ha señalado que un aumento del calciolibre citosólico puede ser el mediador intracelular últi-mo de la injuria celular'13'"4.

Del análisis de los casos publicados, el único elemen-to común de riesgo es la dosis de mantenimiento mayorde 400 mg al día, lo que estaría de acuerdo con los re-sultados de los estudios en animales de experimenta-ción que apuntan hacia una toxicidad directa del fárma-co sobre el tejido pulmonar"''"6. No obstante, aunquela mayoría de enfermos toman más de 400 mg al día deamiodarona, ni los valores séricos ni la dosis total acu-mulada correlacionan con la reacción pulmonar. Tam-bién habrá que considerar como situaciones potencial-mente peligrosas aquellas que aumentan la vida mediadel fármaco, como la obesidad. La falta de asociaciónentre la dosis acumulada de amiodarona y la explora-ción funcional respiratoria sugiere que la idiosincrasiaindividual puede desempeñar un papel en la apariciónde la toxicidad pulmonar.

Desde el punto de vista histopatológico, los cambiosson característicos y consisten en fosfolipidosis inducidapor fármacos"7. Los macrófagos alveolares tienen un ci-toplasma abundante y espumoso. Existe proliferación ehiperplasia de los neumocitos tipo II. Las paredes alveo-lares están engrosadas con infiltrado celular rico en lin-focitos, células plasmáticas e histiocitos y, en menor gra-do, en polinucleares y eosinófilos. La amiodaronainduce la formación de inclusiones laminares en diver-sos tejidos celulares. En el pulmón pueden aparecer encélulas epiteliales y endoteliales, histiocitos, macrófagosalveolares y fibroblastos. En modelos experimentales, laamiodarona ha sido capaz de causar la formación de es-tas inclusiones laminares en células endoteliales de la ar-teria pulmonar bovina l l s, aunque el mecanismo precisode esta alteración no es bien conocido en la actualidad.

Aunque los hallazgos patológicos del pulmón deamiodarona son característicos, la demostración histoló-gica de células espumosas e inclusiones laminares ultra-estructurales no permite distinguir a los pacientes contoxicidad de los que no la tienen.

Por otro lado, recientemente se ha descrito una nuevacomplicación respiratoria de la ingesta crónica de amio-darona: el desarrollo de un cuadro de síndrome de dis-trés respiratorio agudo en el postoperatorio de cualquiertipo de intervención"9, o después de exploraciones ra-diológicas como la angiografía120, posiblemente media-do por radicales tóxicos de oxígeno.

60

F. CARRIÓN VALERO Y J. MARÍN PARDO- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS

Con respecto al tratamiento, se ha utilizado la predni-sona de manera empírica. Sin embargo, los datos de labibliografía no son concluyentes, de forma que se hancomunicado casos con resolución espontánea y otrosque han mejorado con diversas dosis de corticoides.También se ha comunicado la utilidad del óxido nítricoinhalado para mejorar la hipoxemia12'.

A pesar de la amplia difusión de la amiodarona, toda-vía se desconocen aspectos fundamentales de su farma-cología, o la existencia de alteraciones subclínicas pul-monares y su transcendencia clínica. En un estudiode 61 pacientes con el antecedente de infarto agudo demiocardio'22, que recibían amiodarona sin síntomas detoxicidad, se encontraron 3 casos de neumonitis intersti-cial. Las pruebas funcionales respiratorias no demostra-ron más alteraciones en los sujetos que recibían amio-darona que en los controles (pacientes con la mismapatología, pero que no recibían amiodarona), de formaque las alteraciones descritas (disminución de la PaO,media y valores bajos de la FVC, TLC o TLCO en al-gunos pacientes) parecían estar relacionadas con la pa-tología cardiovascular subyacente o con el antecedentede tabaquismo de muchos pacientes.

Por estas razones, la realización sistemática de explo-ración funcional respiratoria no se ha demostrado renta-ble en el diagnóstico precoz de la toxicidad pulmonarpor amiodarona123. A pesar de ello, según nuestra opi-nión y la de otros autores106, un deterioro no justificablepor otras razones (disminución mayor del 25% de laTLC y la TLCO) debe alertar al clínico sobre la posibi-lidad de toxicidad pulmonar y, en el caso de ser posible,buscar alternativas terapéuticas.

en el parénquima pulmonar, hasta la fibrosis128-129. Encuanto a la patogenia, se ha apuntado el exceso de pro-ducción de radicales libres de oxígeno tóxicos y la res-puesta inflamatoria mediada por neutrófilos como cau-santes de la injuria inicial, que precede y contribuye a laproliferación de fibroblastos™-131.

En este sentido, se ha señalado que los metabolitos deoxígeno son capaces de impedir la función enzimática einhibir la biosíntesis del ADN, proteínas y surfactante132

y que las preparaciones antioxidantes, como liposoma-encapsulado y polietileno glicol-conjugado, podrían mi-nimizar la severidad de la toxicidad pulmonar133.

El curso temporal de la toxicidad pulmonar por oxí-geno en humanos, cuando se administra al 100%, inclu-ye las siguientes etapas133: a las 6 h, hay reducción de lavelocidad del moco traqueobronquial; a las 14 h, apare-cen síntomas de traqueobronquitis; a las 24-48 h, seproducen cambios fisiopatológicos, como reducción dela FVC, TLCO y compliance pulmonar y anormalida-des en el intercambio pulmonar de gases, como reduc-ción de la PaO, y aumento del shunt intrapulmonar; alas 72-96 h aparecen cambios morfológicos en el pul-món, como edema e inflamación, y por encima de 96 h,aparece la fibrosis.

En modelos animales de experimentación134, el trata-miento de la injuria pulmonar por oxígeno con surfac-tante, aunque ha facilitado una protección parcial de lascélulas endoteliales y epiteliales, también ha aumentadola acumulación de fibroblastos en el pulmón.

En cualquier caso, mantener una PaO^ menor de 120mmHg y una FIO^ menor del 40%, reducirá la probabili-dad de desarrollar esta complicación de la oxigenoterapia.

Nitrofurantoína

Es un fármaco que fue muy utilizado en el tratamien-to de las infecciones urinarias. Puede producir una en-fermedad pulmonar aguda o crónica, con una frecuenciade un caso por cada 44.000 frascos vendidos124, aunqueésta es mayor en el caso de la forma aguda.

La forma aguda se inicia entre 2 h y 7 días después deinstaurar el tratamiento y suele mejorar al retirar el fárma-co. La forma crónica se caracteriza por una sintomatologíasimilar a la de la fibrosis pulmonar idiopática, acontecedespués de 6-12 meses de tratamiento y puede evolucionarhacia la insuficiencia respiratoria grave. En una amplia se-rie realizada en Suecia, el 0,5% de las formas agudas y el8% de las formas crónicas resultaron fatales'25.

El mecanismo patogénico de la forma aguda es des-conocido, aunque se ha apuntado la posibilidad de quelas reacciones de hipersensibilidad de los tipos I, III yIV desempeñan un papel importante126. En el caso de laforma crónica, se ha demostrado que la nitrofurantoínaes capaz de generar radicales libres de oxígeno que pue-den producir un daño oxidante crónico en las célulasdel parénquima pulmonar127.

Toxicidad pulmonar por oxígeno

La oxigenoterapia, cuando se administra a elevadasconcentraciones, puede producir cambios significativos

61

Ácido acetílsalicílico

La sobredosis, aguda o crónica, de ácido acetílsalicí-lico puede provocar la aparición de un edema pulmonarno cardiogénico, cuando los valores séricos de salicila-to superan los 40 mg/dl'35137. Se produce estimulacióncentral de la respiración y aumento de la permeabilidadde la membrana alveolocapilar de los pulmones, porefecto directo. Además, también se ha postulado la po-sibilidad de un efecto indirecto, a través de la alteraciónen la función de las plaquetas o en las prostaglandi-nas'38. La edad avanzada y el tabaquismo se han apunta-do como factores predisponentes.

Insuñciencia respiratoria aguda por fármacos

Por lo general, la aparición de insuficiencia respirato-ria como expresión de toxicidad pulmonar inducida porfármacos, puede suceder por diversos mecanismos: ede-ma agudo de pulmón, broncospasmo, hemorragia alveo-lar e hipoventilación alveolar.

En las tablas VI y VII quedan reflejados los principa-les fármacos que se han asociado con la aparición deedema agudo de pulmón y broncospasmo, respectiva-mente57^9-140.

La incidencia de bronscospasmo inducido por salici-latos oscila desde menos del 1 % en la población general,hasta el 20% en alguna serie de pacientes asmáticos141.

555

ARCHIVOS DE BRONCONEÜMOLOGI'A. VOL. 35, NÚM. 1 1 . 1999

TABLA VIToxicidad pulmonar. Principales fármacos

que causan edema pulmonar

sospecha clínica y el conocimiento adecuado de lascomplicaciones potenciales de los medicamentos que seprescriben.

NarcóticosSalicilatosAntiinflamatorios no esteroideosNaloxonaAmiodaronaTi azi dasTocolíticosProtaminaCitosina arabinósidoMetotrexato intratecalBleomicinaDextranoMedios de contrasteFenotiacinasColchicinaInterleucina 2

TABLA VIIToxicidad pulmonar. Principales fármacos

que causan broncospasmo

SalicilatosAntiinflamatorios no esteroideosHidrocortisonaBloqueadores beta, incluye colirioProtaminaMetotrexatoNitrofurantoínaBloqueadores neuromuscularesMedios de contrasteDipiridamolInterleucina 2Vimblastina

Los principales fármacos asociados con el desarrollode hipoventilación alveolar central son los narcóticos, elalcohol y los sedantes'42. Sin embargo, conviene recor-dar que a menudo otros medicamentos pueden contribuiral fallo respiratorio143 (antihistamínicos, litio, cimetidinay lidocaína, entre otros). Considerar esta posibilidad enel manejo de los pacientes con insuficiencia respiratoriapuede ser muy beneficioso para su control.

Por otro lado, aunque se han notificado más de 50 fár-macos que pueden facilitar la aparición de bloqueo neu-romuscular, los que con más frecuencia producen estacomplicación son aminoglucósidos, polimixinas, colisti-na, antagonistas del calcio y D-penicilamina145. Entre losdiferentes mecanismos de acción, que en ocasiones actúanconjuntamente, se incluyen los siguientes: inhibir la sín-tesis, movilización o liberación de acetilcolina en launión neuromuscular; bloquear competitivamente lafunción de los receptores de la acetilcolina (efecto post-sináptico, curarizante); impedir la generación o propaga-ción del potencial de acción a través del músculo, o pre-venir el acoplamiento normal excitación-contracción.

En definitiva, la toxicidad pulmonar por fármacos,por su frecuencia y gravedad, representa un importanteproblema clínico que a menudo pasa desapercibido. Poresta razón, para facilitar el diagnóstico y mejorar el pro-nóstico de los pacientes, es necesario un alto grado de

556

BIBLIOGRAFÍA

1. Koch-Weser J. Fatal reactions to drug therapy. N Engí J Med1974; 291: 302-303.

2. Cooper JAD Jr, White DA, Mattay RA. Drug-induced pulmo-nary disease. Part I. Cytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis 1986;133:321-340.

3. Cooper JAD Jr, White DA, Mattay RA. Drug-induced pulmo-nary disease. Part II. Non-cytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis1986; 133:488-505.

4. Lantot KL, Naranjo CA. Comparison of the Bayesian approachand a simple algorithm for assessment of adverse drues events.Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 692-698.

5. Rosenow EC III. Drug-induced pulmonary disease. Dis Mon1994;40:253-310.

6. Santamauro JT, Stover DE, Jules Elysee K, Maurer JR. Lungtransplantation for chemotherapy-induced pulmonary fibrosis.Chest 1994;105:310-312.

7. Lourenco RV, Garrand CS. Neumopatía intersticial difusa. En:Stein JH, editor. Medicina Interna (2.a ed.). Barcelona: Salvat.1987:682-689.

8. Cannon GW. Methotrexate pulmonary toxicity. Reum Dis ClinNorthAm 1997; 23: 917-937.

9. Rosenow EC III. Drug-induced lung diseases. En: Kelly WN,editor. Textbook ofinternal medicine. Philadelfia: JB Lippincott.1989; 1.939-1.943.

10. Ediavitch SA. Adverse drug event reporting. Improving the lowU.S. reporting rates. Arch Intern Med 1988; 148: 1.499-1.503.

11 . Albertson TE, Walby WF, Derlet RW. Stimulant-induced pul-monary toxicity. Chest 1995; 108: 1.140-1.149.

12. Kreisman H, Wolkove N. Pulmonary toxicity of antineoplastictherapy. Semin Oncol 1992; 19: 508-520.

13. Stover DE, Zaman MB, Hadju, SI, Lange M. Gold J, ArmstrongD. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of diffuse pulmonaryinfiltrates in the immunosuppressed host. Ann Intern Med 1984:101: 1-7.

14. Cervantes F, Salgado C, Montserrat E. Rozman C. Fludarabinefor prolymphocytic leukaemia and risk of interstitial pneumoni-tis. Lancet 1990; 336: 1.130.

15. Rogers AS, Israel E, Smith CR, Levine D, McBean AM. Valien-te C et al. Physician knowledge, attitudes, and behavior relatedto reporting adverse drug events. Arch Intern Med 1988; 148:1.596-1.600.

16. Murray JF. The normal lung (2.a ed.). Philadelfia: WB SaundersCo., 1986; 183-210.

17. Feinberg L, Travis WD, Ferrans V, Sato N, Bernton HF. Pulmo-nary fibrosis associated with tocainide: report of a case with lite-rature review. Am Rev Respir Dis 1990: 141: 505-508.

18. DeGeorge JJ, Ahn CH, Andrews PA, Brower ME, Choi YS,Chun MY et al. Considerations for toxicology studies of respira-tory drug producís. Regul Toxicol Pharmacol 1997; 25: 189-193.

19. Ishizaki T, Sasaki F, Ameshima S, Shiozaki K, Takahashi H,Abe Y et al. Pneumonitis during interferon and/or herbal drugtherapy in patients with chronic active hepatitis. Eur Respir J1996; 9: 2.691-2.696.

20. Bitton A, Peppercom MA, Manrahan JP, Upton MP. Mesalami-ne-induced lung toxicity. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1.039-1.040.

21. Abenhaim L, Monde Y, Brenot F, Rich S, Benichou J, Kurz X etal. Appetite-suppresant drugs and the risk of primary pulmonaryhypertension. N Engí J Med 1996; 335: 609-616.

22. Marruchella A, Fiorenzano G, Marizzi A, Rossi G, Chiodera PL.Diffuse alveolar damage in a patient treated with gemcitabidine.Eur Respir J 1998; 11: 504-506.

23. Bearman SI, Overmoyer BA, Bolweil BJ, Taylor CW, Shpall EJ,Cagnoni RJ et al. High-dose chemotherapy with autologus peri-pheral blood progenitor cell support for primary brest cáncer inpatients with 4-9 involved axillary lymph nodes. Bone Marrowtransplant 1997; 20: 931-937.

24. Reynolds RD, Smith RM. Nebulized bacteriostatic saline as acause of bronchitis. J Fam Pract 1995; 40: 535-536.

62

F. CARRIÓN VALERO Y J. MARÍN PARDO- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS

. Maya MR, Carrión F. Díaz J. Broncoespasmo paradójico en la 50.exploración funcional respiratoria. Arch Bronconeumol 1999;35:51. 51.

. Malik SW, Myers JL, DeRemee RA, Specks U. Lung toxicityassociated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns. 52.AmJRespi rCr i tCareMed 1996: 154: 1.851-1.856.

. Wood AJJ, Oates JA. Reacciones adversas a los fármacos. En:Wiison JD, Braunwaid E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Martin 53.JB, Fauci AS et al, editores. Harrison. Principios de Medicina In-terna, vol I (12.a ed.). Madrid: Interamericana/McGraw-Hill,1991;443-450.

, Vida] Pía R. Enfermedades pulmonares ocupacionales produci- 54.das por fármacos y substancias químicas. En: Agustí Vidal A.editor. Neumología básica. Madrid: Idepsa, 1986; 178-184.

. Park BK, Pirmohamed M, Kitteringham NR. The role of cyto- 55.chrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic human drugtoxicity. Pharmacol Ther 1995; 68: 385-424.Reed JC. Chest radiology (4.a ed.). St. Louis: Mosby, 1997; 227- 56.248.Reed JC. Chest radiology (4." ed.). St. Louis: Mosby, 1997; 295-313. 57.Aronchick JM, Gefter WB. Drug-induced pulmonary disease: anupdate. J Thorac Imaging 1991; 6: 19-29.Morteson RL, Bogin RM. King TE Jr. Interstitial lung disease. 58.En: Mitchell DM, editor. Recent advances in respiratory medici-ne. Edimburgo GH: Churchill Livingstone 1991; 163-184.Rau JL Jr. Respiratory care pharmacology (4." ed.). St. Louis: 59.Mosby,1994;1-31.Taylor CR. Diagnostic imaging techniques in the evaluation ofdrug-induced pulmonary disease. Clin Chest Med 1990; 11: 87- 60.94.Patz EF Jr, Peters WP, Goodman PC. Pulmonary drug toxicityfollowing high-dose chemotherapy with autologous bone ma- 61.rrow transplantation: CT findings in 20 cases. J Thorac Imaging1994;9:129-134. 62.Bellamy EA, Husband JE, Blaquiere RM, Law MR. Bleomycin- 63.related lung damage: CT evidence. Radiology 1985; 156: 155-158.Bellamy EA, Nicholas D, Husband JE. Quantitative assessment 64.of lung damage due to bleomycin using computed tomography.BrJRad io l 1987:60: 1.205-1.209.Kuhiman J, Teigen C, Ren H, Hruban HR, Hutchins GM, Fish- 65.man K et al. Amiodarone pulmonary toxicity: CT findings insymptomatic patients. Radiology 1990; 177: 121-125.Stein MG, Demarco T, Gamsu G, Finkbeiner W, Golden JA. 66.Computed tomography: pathologic correlation in lung diseasedue to tocainide. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 458-460.Rimmer MJ, Dixon AK, Flower CD, Sikora K. Bleomycin lung:computed tomographic observations. Br J Radiol 1985; 58: 67.1.041-1.045.Bekerman C, Hoffer PB, Bitran JD, Gupta RG. Galium-67 citra-te imaging studies of the lung. Semin Nucí Med 1980; 10: 286-301. 68.Coleman DL, Hattner RS, Luce JM, Dodek PM, Golden JA, Mu-rray JF. Correlation between gall ium lung scans and fiberoptic 69.bronchoscopy in patiens with suspected Pneumocystis cciriniipneumonia and the adquired immune deficiency syndrome. AmRev Respir Dis 1984; 130: 1.166-1.169.Kramer EL, Sanger JJ, Garay SM, Greene JB, Tiu S, Banner H 70.et al. Gallium-67 scans ofthe chest in patients with acquired im-munodeficiency syndrome. J Nucí Med 1987; 28: 1.107-1.114.Specht HD, Brown PH, Haines JE, McNeill M. Gallium-67 lungÍndex computerization in intersticial pneumonitis. J Nucí Med 71.1987:28: 1.826-1.830.Dake MD, Hattner R, Warnock ML, Golden JA. Gallium-67lung uptake associated with amiodarone pulmonary toxicity. Am 72.HeartJ 1985; 109: 1.114-1.116.Taylor CR, Sostman HD, Gore JC, Smith GW. Protón relaxation 73.times in bleomycin-induced lung injury. Invest Radio) 1987; 22:621-626.Vinitski S, Pearson MG, Karlik ST, Morgan WK, Carey LS, Per- 74.kins G et al. Differentiation of parenchymal lung disorders within vitro protón nuclear magnetic resonance. Magn Reson Med 75.1986:3: 120-125.Smith GJW. The histopathology of pulmonary reactions todrugs. Clin Chest Med 1990; 11: 95-117.

Jones AW. Bleomycin lung damage: the pathology and nature ofthe lesión. BrJ Dis Chest 1978; 72: 321-326.Morell F. Eosinofilia pulmonar. En Agusti A. editor. Neumolo-gía básica. Madrid: Idepsa, 1986; 200-205.Watters LC. Chronic alveolar filling disease. En: Schwarz MI,King TE Jr, editores. Interstitial lung disease (2.'' ed.). St. Louis:Mosby, 1993;327-328.Tazelaar HD, Myers JL, Drage CW. King TE, Aguayo S. CoibyTV. Pulmonary disease associated with L-trytophan-inducedeosinophilic myalgia syndrome. Clinical and pathologic features.Chest 1990:97: 1.032-1.036.Hoetnagel JJ, van Leeuwen RL. Mattie H. Bastiaens MY. Bij-werkingen van minocycline in de behandeling van acné vulgaris.Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 1.424-1.427.Wong PC, Yew W, Wong CF, Choi HY. Ethambutol-inducedpulmonary infíltrales with eo.sinophilia and skin involvement.Eur Respir J 1995; 8: 866-868.Fernández R, Gullón JA, Riesgo C, Molinos L, Martínez J. Toxi-cidad pulmonar aguda por carbamazepina: a propósito de uncaso. Arch Bronconeumol 1994; 30: 471-472.Andersson RG, Persson K. ACE inhibitors and their influence oninflamation, bronchial reativuty and congrí. Eur Heart J 1994; 15(SupI C): 52-56.Fauci AS, Haynes BF. Katz P. The spectrum of vasculitis: clini-cal, pathologic, immunologic and therapeutic considerations.Ann Intern Med 1978; 89: 660.Romero S, Hernández L, Gil J. Bronquiolitis obliterante. En: Ca-minero JA, Fernández L, editores. Actualizaciones SEPAR, vol 2.Barcelona: JR Prous S.A., 1996; 27-49.Geddes DM, Corrin B, Brewerton DA, Davies RJ, Turner-War-wick M. Progressive airway obliteration in adults and its as.socia-tion with rheumatoid arthritis. Q J Med 1977; 44: 427-444.Wells AU, Du Bois RM. Bronchiolitis in association with con-nective tissue disorders. Clin Chest Med 1993: 14: 655-666.King TE. Bronchiolitis obliterans. Lung 1989; 167: 69-93.Schwartzman KJ, Bowie DM, Yeadon C, Fraser R. Sutton DE,Levy RD. Constrictive bronchiolitis obliterans associated withchrysotherapy. Ann Rheum Dis 1983; 42: 593-596.Hollingsworth HM. Drug-related bronchiolitis obliterans organi-zing pneumonia. En: Epier GR, editor. Diseases of bronchioles.New York: Raven Press, 1994; 367-376.Valle JM, Álvarez D, Antúnez J, Valdés L. Bronchiolitis oblite-rans organizing pneumonia secondary to amiodarone: a rareaetiology. Eur Respir J 1995; 8: 470-471.Ripollés F, Redón J, Martínez B, Pascual JM, Gandía MC, Gar-cía J. Toxicidad pulmonar por amiodarona. Mejoría espontáneasin tratamiento corticoideo. An Med Intern (Madrid) 1985; 2:71-74.

Deán PJ, Groshart KD, Porterfield JG, lansmith DH, Golden EBJr. Amiodarone-associated pulmonary toxicity. A clinical andpathologic study of eleven cases. Am J Clin Pathol 1987; 87: 7-13.De Castro J, Viches Y, González M. Toxicidad pulmonar en eltratamiento del cáncer. Med Clin (Barc) 1995; 105: 661-668.Jimeno JM, Díaz-Rubio E. Tratamiento semanal con antracicli-nas a bajas dosis: un análisis de las bases farmacológicas, acti-vidad clínica y efectos secundarios. Neoplasia 1987; 4: 165-174.Arning M, Heer-Sonderhoff AH, Wehmeier A, Schneider W.Pulmonary toxicity during infusión of liposomal amphotericin Bin two patients with acute leukemia. Eur J Clin Microbiol InfectDis 1995; 14:41-43.Sanz J, Ondiviela R, Ortiz J, Fernández F. Edema pulmonar nocardiogénico como complicación de un síndrome hemolítico-urémico inducido por mitomicina C. Neoplasia 1990; 7: 69-71.Freeman BA, Crapo JD. Biology of disease: free radicáis and tis-sue injury. Lab Invest 1982; 47: 412-426.Antón LM, Harguindey S, Verea H. Superóxido dismutasa comobloqueante de toxicidad pulmonar por bleomicina. Neoplasia1989;6:215-221.Phan SH, Fantome JC. Inhibition of bleomycin-induced pulmo-nary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1981; 124: 428-434.Absher M, Hildebran J, Trombley L, Woodcock-Mitchell J,Marsh J. Characteristics of cultured lung fibroblasts frombleomycin-treated rats. Comparison with in vitro exposed nor-mal fibroblasts. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 125-129.

557

ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOG1A. VOL. 35, NUM. 11 , 1999

Colice GL, Matthay MA, Bass E, Matthay RA. Neurogenic pul- 100.monary edema. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 941-949.Umezawa H, Maeda K. Takeuchi T. New antibiotics bleomycinA and B. J Antibiot ic 1966: 19: 200-209.Zamora P. Vicente J, González Barón M. Antibióticos antineo- 101.plásicos. En: González M, editor. Oncología Clínica: funda-mentos y patología general. Madrid: McGraw-Hill, 1992; 248-258. 102.Lehne G. Lote K. Pulmonary toxicity of cytotoxic and immunosuppressive agents. Acta Oncológica 1990: 28: 113-124.Waid-Joncs MI, Coursin DB. Perioperative considerations for 103.patients treated with bleomycin. Chest 1991; 99: 993-999.KUO MT. Haidle CW. Characterization of chain breakage inDNA induced by bleomycin. Biochem Biophys Acta 1974; 335: 104.109-114.Nici L, Santos-Moore A, Kuhn C. Calabresi P. Modulation ofbleomycin induced pulmonary toxicity in the hámster by antioxi- 105.dant amifostine. Cáncer 1998; 83: 2.008-2.014.Yousem SA, Lifson JD, Coiby TV. Chemotherapy-induced eosi-nophilic pneumonia: Relation to bleomycin. Chest 1985; 88:103-106. 106.White DA, Schwartzberg LS, Kris MG, BosI GJ. Acute chestpain syndrome during bleomycin infusions. Cáncer 1987; 59:1.582-1.585. 107.Jules-Elysee K, White DA. Bleomycin-induced pulmonary toxi-city. Clin Chest Med 1990; 1 1 : 1-20.Simpson AB. Paúl J, Graham J, Kaye SB. Fatal bleomycin pul- 108.monary toxicity in the west of Scotland 1991-95: a review of pa-tients with germ cell tumours. Br J Cáncer 1998; 78: 1.061-1.066. 109.Lazo JS, Catravas JD, Gill is CN. Reduction in rabbit serum andpulmonary angiotensin-converting enzyme after subacute bleo-mycin treatment. Biochem Pharmacol 1981; 18: 2.577-2.584. 110.Blum RH, Cárter SK, Agre K. A clinical review of bleomycin. Anew antineoplastic agent. Cáncer 1973: 31: 903-914.Gobbi PG. Pieresca C, Frassoldati A, Carotenuto M, Di Renzo I I I .N, La Sala A et al. Vinblastine. bleomycin, and methotrexatechemotherapy plus extendedfield radiotherapy in early, favo-rably presenting, cl inical ly staged 1-lodkin's patients: the Gruppo 112.Italiano per lo Studio dei Linfomi Experience. J Clin Oncol1996; 14:527-533.Nygaard K, Smith-Erichsen N. Hatlevoll R et al. Pulmonarycomplications after bleomycin, irradiation and surgery for eso- 113.phageal cáncer. Cáncer 1978; 41: 17-22.Van der Wall E, Schaake-Koning CC, Van Zandwijk N, BaarsJW, Schornagel JH, Richel DJ et al. The toxicity of radiotherapy 114.following high-dose chemotherapy with peripheral blood stemcell support in high-risk breast cáncer: a preliminary analysis.EurJ Cáncer 1996; 32: 1.490-1.497. 115.Tryka AF, Skornik WA, Godleski JJ, Brain JD. Potentiation ofbleomycin-induced lung injury by exposure to 70% oxygen. 116.Morphologic assessment. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 1.074-1.079.Berend N. Protective effect of hypoxia on bleomycin lung toxi- 117.city in the rat. Am Rev Respir Dis 1984: 130: 307-308.Kawai K, Hinotsu S, Tomobe M, Akaza H. Serum creatinine le-vel during chemotherapy for testicular cáncer as a possible predi- 118.tor of bleomycin-induced pulmonary toxicity. Jpn J Clin Oncol1998; 28: 546-550.Todd NW, Peters WP, Ost AH, Roggli VL, Piantadosi CA. Pul- 119.monary drug toxicity in patients with primary breast cáncer trea-ted with high-dose combination chemotherapy and autologousbone marrow transplantation. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 120.1.264-1.270.Panganamala RV, Brownlee NR, Sprecher H, Cornweil DG.Evaluation of superoxide anión and singlet oxygen in thebiosynthesis of prostaglandins from eicosa-8,11,14-trienoic acid. 121.Prostaglandins 1974; 7: 21.Luur.sema PB, Star-Kroesen MA, van der Mark THW, SleyíerDT, Koops HS, Pe.set R. Bleomycin-induced changes in the car- 122.bon monoxide transfer factor of the lungs and its components.Am Rev Respir Dis 1983; 128: 880-883.Comis RL. Detecting bleomycin plumonary toxicity: a continuedconundrum. J Clin Oncol 1990; 8: 765-767. 123.Masón JW. Drug-therapy: amiodarone. N Engí J Med 1987; 316:455-466.

Julián DG, Camm AJ, Frangin G, Janse MJ, Muñoz A, SchwartzPJ et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality inpatients with left ventricular dysfunction after recent myocardialinfartion. Lancet 1997; 349: 667-674.Manresa E. Cequier A, Escarrabill J, Pérez-Ayuso MJ, SabaterX, Gausi C. Amiodarone and lung function. Lancet 1983; 2:1.367.Rotmensch HH. Lirón M. Tupiíski M, Laniado SH. Possible as-sociation of pneumonitis with amiodarone therapy. Am Heart J1980; 100:412-413.Roca J, Heras M. Rodríguez-Roisín R, Magriñá J, Xaubet A,Sanz G. Pulmonary complications after long term amiodaronetreatment. Thorax 1992; 47: 372-376.Golstein I, Topiísky M, Segev D, Isakov A, Heller I. Very earlyonset of acute amiodarone pulmonary toxicity presenting withhemoptysis. Chest 1997; 111: 1.446-1.447.Rotmensch HH, Belhassen B, Swanson BN, Shoshani D, Spiel-man SR, Greenspon AJ et al. Steady-state serum amiodaroneconcentrations: relationships with antiarrhythmic efficacy andtoxicity. Ann Intern Med 1984; 101: 462-469.Fuikerson WJ Jr, Gockerman JP. Enfermedad pulmonar inducidapor fármacos. En: Fishman AP, editor. Tratado de neumología,vol I (2.-'ed.). Barcelona: Doyma, 1991; 736-754.Kennedy JI, Myers JL. Plumb VJ, Fulmer JD. Amiodarone pul-monary toxicity. Clinical, radiologic, and pathologic correla-tions. Arch Intern Med 1987; 147: 50-55.Wiison BD, Lippmann ML. Susceptibility to amiodarone-indu-ced pulmonary toxicity: relationship to the uptake of amiodaroneby isolated lung cells. Lung 1996; 174: 31-41.Parra O, Ruiz J, Ojanguren I, Navas JJ, Morera J. Amiodarone-toxicity: recurrence of intersticial pneumoniti.s after withdrawaiof the drug. Eur Respir J 1989: 2: 905-907.Corr PB, Gross RW, Sobel BE. Amphiphatic metabolites andmembrane dysfunction in ischemic myocardium. Circ Res 1984;55: 135 -154 .

Duane WC, McHale AP, Sievert CE. Lysolecithin-lipid interac-tions in disruption of the canine gastric mucosal barrier. Am JPhysiol 1986; 250: 275-279.Reinhart PG, Gairola CG. Amiodarone-induced pulmonary toxi-city in Fischer rats: reléase of tumor necrosis factor alpha andtransforming growth factor beta by pulmonary alveolar macro-phages. J Toxico] Environ Health 1997; 52: 353-365.Futamura Y. Amiodarone induces two different types of disor-ders in mouse alveolar macrophages. Jpn J Pharmacol 1997; 74:21-28.Futamura Y. Toxicity of amiodarone on mouse pulmonary en-dothelial cells cultured with or without alveolar macrophages. JToxico] Sci 1996:21:253-267.Martin WJ. Mechanisms of amiodarone pulmonary toxicity. ClinChest Med 1990; I I : 131-138.Donado JR, López A, Echave JM. Toxicidad pulmonar recurren-te por amiodarona tras retirada del fármaco y tratamiento concorticoides. Arch Bronconeumol 1995: 31: 426-428.Marchiinski FE. Gansler TS, Waxman HL. Josephson ME.Amiodarone pulmonary toxicity. Ann Intern Med 1982; 97: 839-845.Martin WJ II, Howard DM. Amiodarone-induced lung toxicity:in vitro evidence for the direct toxicity of the drug. Am J Pathol1985;120:344-350.Kay GN, Epstein AE, Kirkiin JK, Dietheim AG, Grayban G,Plumb VJ. Fatal postoperative amiodarone pulmonary toxicity.Am J Cardiol 1988; 62: 490-492.Wood DL, Osborn MJ, Rooke J, Holmes DR. Amiodarone pul-monary toxicity. Report of two cases associated with rapidlyprogressive fatal adult respiratory distress syndrome after pulmo-nary angiography. Mayo Clin Proc 1985; 60: 601-603.Fellahi JL, Texereau J, Chironi G, Qanadli SD, Jardin F. Prise encharge d'une pneumopathie toxique grave a 1'amiodarone par lemonoxyde d'azole inhale. Rev Pneumol Clin 1997; 53: 210-221.Heras M, Roca J, Sanz G, Rodríguez-Roisín R, Navarro F, Ma-griña M, Agustí-Vidal A, Betriu A. Alteraciones subclínicas pro-ducidas por el tratamiento prolongado con amiodarona. Rev EspCardiol 1987:40:44-50.Kundenchuck PJ, Pierson DJ, Greene HL, Graham EL, SearsGK, Trobaugh GB. Prospective evaluation of amiodarone pul-monary toxicity. Chest 1984; 86: 541-548.

64

F. CARRION VALERO Y J. MARÍN PARDO- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS

Sovijarvi ARA. Lemola M, Stenius B. Idanpaan-Heikkila J. Ni-trofurantoin-inducetl acute. subacute and chronic pulmonaryreactions. Scand J Resp Dis 1977; 58: 41-50.Holmberg L. Boman G, Bottiger LE. Eriksson B, Spross R.Wessiing A. Adverse reactions to nitrofurantoin. Analysis ot'921reports. Am J Med 1980; 69: 733-738.Rosenow EC I I I . Drug-induced pulmonary disease. En: MurrayJF. Nadel JA, editores. Textbook of respiratory medicine. Phila-delfía: WB Saunders Co., 1988; 1.681-1.702.Fraser RG, Peter Paré JA. Paré PD. Fraser RS. Genereux GP.Diagnosis ofdiseases ofthe chest. vol IV (3.'' ed.). Philadelphia:WB Saunders Co.. 1991; 2.434-2.437.Zagelbaum GL, Peter Paré JA. Manual de cuidados intensivosrespiratorios. Barcelona: Salvat. 1985; 259-275.Xaubet A. Concepto y etiología. En: Xaubet A, Jordana M, edi-tores. Fibrosis pulmonar. Barcelona: Doyma, 1991; 1-3.Martin WJ II, Gadek JE. Hunninghake GW. Crystal RG. Oxidantinjury of lung parenchymal cells. J Clin Inve.st 1981; 68: 1.277-1.288.Hasby DM, Fox RB, Harada RN, Repine JE. Reduction of ede-ma of acute hyperoxic lung injury by granulocyte dcpletion. JApplPhysiol 1982:52: 1.237-1:244.Gross N. Smith D. Impaired surfactant pho.spholipid metabolismin hiperoxic mouse lungs. J Appl Physiol 1981: 5 1: 1.198-1.203.Jackson RM. Molecular, pharmacologic and clinical aspeéis ofoxygen-induced lung injury. Clin Chest Med 1990; 1 1 : 73-86.Fracica PJ, Caminiti SP, Piantadosi CA, Duhaylongsod FG. Cra-po JD. Young SL. Natural surfactant and hyperoxic lung injury

in primates II. Morphometric analyses. J Appl Physiol 1994; 76:

1.002-1 .010.1 3 5 . Heffner JE, Sahn SA. Salicylate-induced pulmonary edema:

clinical features and prognosis. Ann Intern Med 1 9 8 1 ; 95:405-409.

136. Bower.s RE, Brigham KL, Owen PJ. Salicylate pulmonary ede-ma: the mechanism in sheep and review of the clinical literature.Am Rev Respir Dis 1977; 115:261-268.

137. Zitnik RJ, Cooper AD. Pulmonary disease due to antirheumaticagents. Clin Chest Med 1990: 1 1 : 139-150.

138. Rosenow EC II I . Martin WJ II. Drug-induced interstitial lung di-sease. En: Schwarz MI, King TE Jr. editores. Interstitial lung di-sease (2.-' ed.). St Louis: Mosby, 1993; 255-270.

139. Parsons PE. Respiratory failure as a result ofdrug overdoses andposonings. Clin Chest Med 1994; 15:93-102.

140. Shiota Y, Wiison JG, Matsumoto H. Munemasa M, Okamura M,Hiyama J et al. Adult respiratory distress syndrome induced by aChínese medicine, Kamisyoyo-San. Intern Med 1996: 35: 494-496.

141 . Meeker DP. Wiedemann HP. Drug-induced bronchospasm. ClinChest Med 1990; I I : 163-175.

142. Aldrich TK, Prezant DJ. Adverse effects ofdrugs on the respira-tory muscles. Clin Chest Med 1990: I I : 177-189.

143. McCarren J. Drug-induced lung disease. En: Bordow RA, MoserKM, editores. Manual of clinical problems in pulmonary medici-ne. Bostón: Littie Brown Co., 1986; 343-350.

144. Kaeser HE. Drug-induced myasthenic syndromes. Acta NeurolScand 1984; 70(Supl 100): 39-47.

559