ToxicocinéticaMetabolismo

Jorge Roberto ZanardiBioquímico

División ToxicologíaHospital de Clínicas José de San Martín

Universidad de Buenos Aires

Introducción Paracelso (1493-

1541)Sola dosis facit

venenum

Sustancias tóxicas

Sustancias químicas

Fármacos Xenobióticos

Toxicología industrial. Elementos

Exposición ambiental

Exposición personal

Cantidad absorbidaDosis interna

Dosis en órgano interno

Enfermedades

Trastornos funcionales

Efectos biológicos

Exposición Relación

Riesgo salud

Nivel aceptable de exposición

Monitoreo ambientalMonitoreo biológico Evaluación

Prevención

Valores máximos permitidos. TLV (ACGIH) TLV-TWA: nivel máximo de exposición

durante 40 horas semanales TLVc: nivel que nunca debe superarse

en el curso de una jornada laboral TLV STEL: concentración que no debe

superarse durante 15 min en una jornada laboral

Dioxinas La dosis de exposición de un agente químico peligroso

definido es un predictor de tipo de efecto y grado de compromiso. (por ejemplo: exposiciones a muy bajas concentraciones de dioxinas exponen al riesgo de contraer cáncer. Por el contrario, exposiciones a altas concentraciones de la misma sustancia en forma aguda pueden desarrollar manifestaciones muy distintas tales como daño hepático y manifestaciones de cloroacné).

Agente naranja. Vietnam 1962-1971 11 millones de

litros 1400 millones de

hectáreas fumigadas

2.5 - 4 millones de personas expuestas

ToxicodinamiaSustancia

Eliminaciónpresistémica

Distribución desde

Excreción

Desintoxicación

Absorción

Distribución hacia

Reabsorción

Intoxicación

Exposición

Tóxico

Órgano blanco

Metabolismo

AbsorciónDistribuciónDepósitoÓrgano blancoBiotransformaciónExcreción

Absorción Membranas plasmáticas

Bicapa lipídica Fosfolípidos Proteínas

Intracelulares Extracelulares Transmembrana

AbsorciónEntrada de sustancias a las células

Difusión pasiva. Lipo e Hidrofilicidad

Difusión facilitada. Proteínas transportadoras

Transporte activo. Proteínas transportadoras. Gasto de energía

Modelos de transporte Ley de Fick

v=k.A (C1-C2)/dv: velocidad de difusiónA: área disponibleC1, C2: concentraciones

extra e intracelulard: espesor de la

membrana

Vías de absorción Inhalatoria Gastrointestinal Cutánea Otras

Sublingual Rectal Parenteral

Intravenosa Subcutánea Intramuscular

Vía inhalatoria Estado físico de la sustancias Gases. Vapores Líquidos. Nieblas. Aerosoles líquidos Sólidos. Aerosoles

Partículas Polvos Humos

Humos metálicos Humos carbonosos

Gases. Vapores Basta reconocerla un poco para

comprender que el agua está cansada de ser un líquido. La prueba es que apenas se le presenta la oportunidad se convierte en hielo o en vapor, pero tampoco eso la satisface; el vapor se pierde en absurdas divagaciones y el hielo es torpe y tosco, se planta donde puede y en general sólo sirve para dar vivacidad a los pingüinos y a los gin-tonic.

Cortázar, Julio. Peripecias del agua. Papeles inesperados. (2009) Santillana Ed. Buenos Aires. Argentina

Gases. VaporesGases y vapores

Sin forma. Movilidad molecular. Expansión. Compresibilidad. Fuerzas de repulsíón

Gas Estado gaseoso

en CNPT

Vapor En equlibrio con

otra fase (sólida, líquida) en CNPT

Gases. Vapores Solubilidad, sangre

tejidos Débito sanguíneo Presión parcial

alvéolos, sangre venosa

Ventilación pulmonar Ley de Haber

K=CnxTn

C, concentración T: tiempo de

exposición

Dura-Europos. Siria. Siglo III d.C.Humos de azufre y betún. Simon James, arqueólogo

La fábrica de fosgeno. Arlt, Roberto. Los siete locos. Ed. Galaxia Gutenberg. (2002) México

Aerosoles líquidos. Nieblas

Dispersiones de líquidos en el aire

Aerosoles sólidos Partículas Granulometría

promedio Polvos Humos

Humos metálicos Humos

carbonosos

Aerosoles sólidos

Región nasofaríngea

Tráquea bronquios

Alvéolos

1-5 um

Menor de 1 um

5-10 um

Contaminación atmosférica

Troposfera. 15-56°C Estratosfera. –56 - -

2°C Mesosfera: -2 - -92°C Termosfera: -92 –

1400 °C

Contaminación reductora Dióxido de azufre Partículas Lluvias ácidas,

ácido sulfúrico

Contaminación oxidante Óxidos de

nitrógeno Hidrocarburos Oxidantes

fotoquímicos (O3) Lluvias ácidas,

ácido nítrico

Vía gastrointestinal Disolución en

líquidos gastrointestinales

Solubilidad Liposolubilidad Hidrólisis pKa Estabilidad Motilidad

Carácter ácido básico

Sustancia pKa Absorción %Estóm ago

ÁcidosAcetilsalic ílico 3.5 35p-hidroxipropiofenona 7.8 55

BasesAcetanilida 0.3 36Antip irina 1.4 14

In testinoÁcidosAcetilsalic ílico 3.5 18Fenol 9.9 50Basesp.nitroanilina 1 67Anilina 4.6 53

Vía cutánea Vía Transepidérmica Vía Pilosebácea Solubilidad en agua

y lípidos Peso Molecular Disolventes Temperatura Hidratación Circulación

Distribución

Proteínas

Puentes de hidrógeno

Fuerzas de Van der Vaals

                                                               

DistribuciónTóxico ligado

Libre

Tejidos de depósitoTejido graso

HuesoProteínas

Órgano blanco

Eliminación Vía renal

Filtración glomerular Secreción tubular Reabsorción tubular

Vía biliar PM mayor de 500 Ionización

Vía pulmonar Volatilidad

Biotransformación

BiotransformaciónFASE I

Oxidación Reducción Hidrólisis

FASE II Sulfoconjugación Metilación Acetilación Conjugación con

Glycina Conjugación con

Glutatión

Biotransformación Ejemplos de

reacciones de oxidación

Biotransformación Ejemplos de

reacciones de reducción

Biotransformación Citocromo P 450

Metabolitos tóxicos P 450 CYP1A1 Benzene    Benzo[a]pyrene and other polycyclic

aromatic hydrocarbons Carbon tetrachloride

Chloroform CYP1A2 Dichloromethane    Acetaminophen Ethylene dibromide    NNK Ethylene dichloride CYP2A6 Ethyl carbamate    NNK N-Nitrosodimethylamine CYP2B6 Trichloroethylene

CYP2C 8,9,18,19 Vinyl chloride    None known CYP3A4 CYP2D6 Acetaminophen    NNK Aflatoxin B and G CYP2E1 Cyclophosphamide    Acetaminophen Ifosphamide    Acrylonitrile NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3-

pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific nitrosamine

Cinética Orden 0

Velocidad constante Gráfico lineal Vida media, f(dosis) Cc disminuye

constante Orden 1

Velocidad variable Gráfico logarítmico Vida media constante Fracción disminuye

constante38

Cinética Volumen de

distribución:Dosis/Concentración

Variabilidad Factores genéticos Edad Sexo Hormonas Embarazo Estado nutricional Enfermedades Factores ambientales

Bibliografía de consulta Lawerys, R. Toxicología industrial e

intoxicaciones profesionales. (2000) Masson S.A. Argentina

Klaassen, C. Cassaret & Doull’s Toxicology, the basic science of poisons 6th Ed. (2001) Mc Graw Hill. EE. UU.

Goodman &Gillman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11 Ed. (2009). Mc Graw-Hill, Interamericana.