Tossicità sulla serie rossa

John Rost

Oncology Threeface

Ancora anemia !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!????????????????????

Paziente

Supporto : quale ? Supporti : quali ?

Prevenzione della neutropenia febbrile

Miglioramento anemia

Psicologico

Terapia antalgica

SocialeBone health

Fase di fine vita

Estetico

Q o L

Nutrizionale

Fatigue

http://www.mymovies.it/poster/1/?id=9133

Astenia

Disturbi epatici

Disturbi visivi

Pallore

Dispneada sforzo

Disturbi psichici

Disturbicardiocircolatori

Perditadell’appetito

Alterazione degli annessi cutanei

Vertigini

SINTOMIDELL’ANEMIA

Piu’ quello di cui non si “deve” parlare

Età Emolisi

Anemia disordinicronici

Trattamento chemioterapico

Trattamento radiante

Emorragie

Deficit vitaminici

Tipo di schedula

Tipo di tumore Anemia

Tipo di farmaco/i

Patofisiologia dell’anemia in Oncologia

Magnitudo del problema

Ludwig EJC - 40 (2004) 2293–2306 Ludwig H et al, EJC, 2004)

Oltre il 60% dei pazienti non riceve trattamento

17%

15%

7%

61%

Ferro

trasfusioni

eritropoietinaNessun trattamento

Ludwig EJC - 40 (2004) 2293–2306

Classificazione dell’anemia (Hb g/dl)

Lieve

Moderata

Severa

12 10

10 8

8

<6.5<8.0-6.5<10-8.0<12-1012EORTC

<6.5<8.0-6.5<9.5-8.0<11-9.511WHO

43210GRADO

Grado

Hb g/dL

I Modesta

10-12

II Moder.8-10

I + II III Severa6.5-7.9

IV Life-thr.

<6.5

III + IV

FAC1 - - 70 - - 1.6

FE60C2 15 4 19 <1 <1 1

FE50C3 - - 62 - - 23 (?)

FE100C3 - - 58 - - 35 (?)

TAC1 - - 87 - - 4

1. Martin, NEJM 2005; 2. Venturini JNCI 2005; 3. French adjuvant trial JCO 2001

Incidenza dell’anemiaregimi standard

Grado

Hb g/dL

I Modesta

10-12

II Moderata

8-10

I + II III Severa6.5-7.9

IV Life-thr.

<6.5

III + IV

EC -> T 4x 8 36 18 54 1 0 1

EC -> T5 x 8 38 21 59 0 0 0

FEC->T5 x 8 36 10 46 0 0 0

4. Möbus ASCO 2004; 5

Incidenza dell’anemiaregimi sequenziali

Cortesia Drssa Del Mastro studio GIM 2

Principali Regimi Chemioterapici nel Carcinoma Polmonare e Incidenza

dell’AnemiaIncidenza della anemia in base agli schemi di trattamento

Regime Malattia Studio Numero pazienti

% di pazienti che sviluppano anemia di grado maggiore

Docetaxel, cisplatino NSCLC Schiller JH et al. 2002 297 15%

Docetaxel, carboplatino NSCLC Fossella F et al. 2003 401 11%

Paclitaxel, cisplatino NSCLC Schiller JH et al. 2002 300 13%

Paclitaxel, carboplatino NSCLC Schiller JH et al. 2002 293 10%

Gemcitabina cisplatino NSCLC Schiller JH et al. 2002 293 28%

Gemcitabina carboplatino NSCLC Rudd RM et al. 2005 202 9%

Pemetrexed, cisplatino NSCLC Scagliotti GV et al. 2008 839 6%

Pemetrexed, carboplatino NSCLC Grønberg BH et al. 2009 219 13%

Schema Autore Anno Anemia 3/4 Anemia < 3 Anemia 2-3

Paclitaxel/Carbo Du Bois 2003 1,2% 70% 21,4%

Pt/Paclitaxel Du Bois 2003 0,8% 65,6% 16,9%

Carbo/Gem Pfisterer 2004 27,4% NR NR

Paclitaxel/Carbo Pignata 2005 10% 60% 39%

Idem + DOXO-Liposomiale

Pignata 2005 17% 53% 53%

Carbo/Paclitaxel Pignata 2011 4% 25% 28%

Carbo/DOXO-Liposomiale

Pignata 2011 10% 33% 42%

Schedule di chemioterapia per neoplasie ovariche e tossicità sull’eritrone

L‘anemia è presente anche nei pazienti sottoposti a terapie a bersaglio molecolare

Tutti i gradi(%) Gradi 3/4 (%)

SU1 SO2 BEV3 TEM4 SU SO BEV TEM

Neutropenia 72 18 7 7 11 5 4 3

Piastrinopenia 65 12 6 14 8 1 2 1

Emorragie 12 15 33 – 1 2 3 –

Anemia 71 8 10 45 3 3 3 20

Linfopenia 67 23 0 5 17 13 0 –

1. Motzer et al. Lancet 2008;372:449–56; 2. Escudier et al. N Eng J Med 2007;356:125–34; 3. Escudier et al. J Clin Oncol 2009;10:3312– 8; 4. Hudes et al. N Engl J Med 2007;356:2271–81;

L’anemia indotta da chemioterapia riduce la QoL dei pazienti oncologici (piove sul bagnato)

Patients (%)Patients (%)

sulle ATTIVITA’ QUOTIDIANE sulle FUNZIONI PSICOSOCIALI

Spivak JL et al. Anemia management in oncology and hematology. Oncologist. 2009;14 Suppl 1:43-56

Curt GA et al. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue Coalition. Oncologist. 2000;5(5):353-360

Livelli di Hb e qualità di vita

Crawford, Cancer 2002

Obiettivo del trattamento con ESA nel trattamento della CIA

Migliorare i livelli di Hb

Ridurre il numero delle trasfusioni

Migliorare la qualità della vita

0 30 60 90 120 150 180 210

ESA e trasfusioni : su e giu’Hb (g/dL)

Giorni di trattamento

8

12

14

10

4

6

ESA(intercettare!)

Trasfusioni(attendere!)

Abbiamo provato a chiederlo ai diretti interessati

Stanchezza PERCENTUALI

Poco percepita 13%

Mediamente percepita 36%

Molto percepita 51%

Effetti collaterali: stanchezza

Poco percepita13%

Mediamente percepita

36%

Molto percepita51%

Bellè, Rosti, G. It. Psico-oncologia 2010

Come gli sarà venuta l’idea?

E la tossicità ?

Su su sempre piu’ su

ESA Cablecar

Foto scattata a fine anni ‘90 in ambulatorio di oncologia

Ipofaringe Tutte le altre localizzazioni

Ci siamo tutti presi una gran paura!

Studio Henke: ESA, sopravvivenza nel testa collo (2003)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

11 18 1640 27 19 1 1 1 1 0 0

0 0

STUDYMONTH

34611152427293943N at risk Epoietin Beta Placebo

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

60 46 31140 106 75 23 18 14 11 6 0

4 071417213445627595128

STUDYMONTHN at risk Epoietin Beta Placebo

Treatment Epoietina Beta PlaceboTreatment Epoietina Beta Placebo

Tumore ESA HB basale Hb raggiunta Esito per il braccio ESA

Chemioterapia

Mammella mts (939)1 Epo a 40 <=13 12.9 (12.2-13.3) Ridotta OS 12 mesi

N. Linfoidi (344)2 Darbo <=11 11.0 (9.8-12.1) OS ridotta

Mammella precoce (733)3 Darbo <13.6 13.1 (12.5-13.7) OS/PFS a 3 anni ridotte

K cervice (114)4 Epo a 40 <14 12.7 (12.1-13.3) OS/PFS a 3 anni ridotte

Radioterapia da sola

K testa collo (351)5 Epo b 30 <13 (M)<12 (F)

14.0 (13.0-14.9) OS/PFS a 5 anni ridotte

K testa collo (522)6 Darbo <14 ND PFS ridotto

No chemioterapia o radioterapia

NSCLC (70)7 Epo a 40 <12 ND OS ridotta

N. Non mieloidi (989)8 Darbo <11 10.6 (9.4-11.8) OS ridotta

Una lezione importante

1. Leyland-Jones, JCO 2005; 2. Hedenus Br J Haematol 2003; 3. www.amgen.com; 4. Thomas Gyn Oncol 2008; 5. Henke Lancet 2003; 6. Overgaard EJC 2007; Wright JCO 2007; 8. Smith JCO 2008

Lancet 2009; 373: 1532–42

U.O. Medicina

OncoematologicaU.O. Medicina

Oncoematologica

du Bois et al. Cancer. 2009;115:1234-1244. Rao MV, et al. In: Khorana and Francis, eds. Cancer-Associated Thrombosis; 2007

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Chemioterapia

Rischio “standard”

Remissione

Rischio “standard”

Diagnosi

Metastasi

Fine vitaOspedalizzazione

Rel

ativ

e R

isk

Tempo

Storia naturale e rischio di trombosi

Miglioramento massimale della QoL

Tasso trasfusionale significativamente ridotto

Tendenza verso un beneficio di sopravvivenza

Confermato dalla Cochrane-Analysis

Miglioramento dei sintomi della fatigueì

Livello di Hb Target nel foglio illustrativo di ESA

Livello di Hb nei trial randomizzati

Livello basale di Hb nel foglio Illustrativo di ESA

Livello di HbRaccomandazioni per la terapia con ESA

in Oncologia

Peggioramento della QoL

Severa richiesta trasfusionale

Severi sintomi di fatigue

8

9

13

14

1515,4

12

11

10

No fly zone No fly zone

In Europa, lo scopo dell’uso degli ESA non è solo ridurre la richiesta di trasfusione di globuli rossi ma anche il miglioramento della QoL

Lo scopo dell’uso degli ESA è ridurre la richiesta di trasfusione di globuli rossi.

Finalità del trattamento con ESA ASCO 2010 NCCN 2014 EORTC 2008 AIOM 2013

Riduzione la richiesta di trasfusioni di emazie

x x x x

Miglioramento della qualità di vita x x

Quale obiettivo?

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Ove

rall

surv

ival

800 509 137613 388 60

p=0.87

0 1 2 3 4 5 6Mesi dal trattamento

E allora?

# a rischioEpo beta Controllo

Controllo

Epoetina beta

Aapro et al. Ann Oncol 2004;15(Suppl 3):841P

Meta-analisi Epo β : sopravvivenza globale

• Aboliremmo le antracicline in terapia?

• Aboliremmo il ciplatino in terapia?

• Aboliremmo l’etoposide in terapia?

• Aboliremmo il methotexate in terapia?

No, perchè li stiamo usando per il verso giusto!!!!

Modello predittivo stimato in un’analisi americana che valuta l’impatto della limitazione di impiego di ESA sulla disponibilità di sangue

Se uso di ESA si riduce, aumenterà la richiesta di sangue?

Vekeman, 08

Percent reduction in ESA use

25% 50% 75% 100%

Incremental RBCUnits transfused

118,602 237,203 355,805 474,407

18% 37% 55% 73%Percent marginal Blood supply to cover incremental demand

To Iron or not to Iron? *

* molto, ma molto adattata da Sir W.Shakespeare’s « Hamlet » 1518

PRIMO AUTORE, ANNO M/F N° pazienti TIPO DI TUMORI

STATO DEL FERRO

# PAZIENTI FERRO EV

#PAZIENTICONTROLLI

Auerbach,2004 92/65 155 Non mieloidicarenza marziale 77 78

Henry,2007 40/89 187 SolidiCon/senza

carenza marziale 63 124

Bastit,2008 156/240 396 Non mieloidiPrevalentemente

normale 200 196

Pedrazzoli,2008 45/104149

Solidi normale 73 76

Auerbach,2008 81/157 238 Non mieloidiPrevalentemente

normale 116 122

Popolazione complessiva: 1125 pazienti

I 5 studi considerati nella metanalisi Italiana

Rosti, EJC 2009,(abstract)

Risposta emoglobinica

Rosti,Ann Oncol , 2009

Tempo alla risposta

Rosti,Ann Oncol, 2009

Necessità trasfusionale

Rosti, Ann Oncol, 2009

B

Pazienti che rispondono100%

80%

60%

20%

0%Darbepoietina e ferro iv

Solo darbepoietina

Pazienti che non rispondono

Pazienti «true repleted»

Pedrazzoli et al, JCO 2008

Nei pazienti in chemioterapia senza ESA il declino di Hb <10 g/dl a Hb <9 g/dl è rapido*

(ovvero cosa accade quando si attende a trattare )

* Pirolli M et al. The European Multidisciplinary Cancer Congress Stockholm, 23-27 September 2011 (abstr 426).

Tipo di tumoreSettimane successive a Hb <10 g/dl

3 6 9

Mammella 28% 35% 38%

Polmone 42% 48% 51%

Ovaio 36% 43% 48%

Adattamento da tabella *

Valutazioni osservazionali retrospettive su dati clinici EMR (Electronic Medical-Record) condotte per valutare le percentuali di declino dell’Hb da <10 g/dl a <9 g/dl entro 3, 6, 9 settimane. Valutazioni per tipo di tumore e per chemioterapia, effettuate rispettivamente su 5.535 e 4.035 episodi di Hb <10 g/dl

Esiste una fascia vasta di pazienti intrattamento chemioterapico che « viaggia »fra 8,5 e 10 di Hb che NON STA BENE e che non può e non deve ricevere trasfusioni

Questa è la coorte idonea al trattamento con ESAQuesto è supporto

Vecchie linee guida del Castello di Sinaia

Dracula C, et al Vampirs, 1450

                                                                    

Vlad Tepeş

Ecco uno che non aveva dubbi!

Non so di chi sia, 2004

I medici tollerano la anemia meglio dei loro pazienti