Toraks Derneği2018 Kış Okulu

14-15 Şubat 2018

Levent Tabak

• 40 yaşında, erkek, ofis işi yapıyor, exsmoker

• 2008 yılında bel ağrısı, hematuri......berrak hücreli renal karsinom

• Metastaz taraması(-)... Sağ nefrektomi...

• 2009 yılında öksürük nedeni ile başvurduğunda çekilen PA grafi ve daha sonra PET tetkiki• PA da bilateral hiler LAM...

• PET’de sadece mediastinal lenf bezlerinde tutulum

Ön Tanınız?

• Metastaz

• Tüberküloz

• Sarkoidoz

• Lenfoma

• Nekrotizan sarkoid granülomatoz

• Diğer...

Tanı Yaklaşımı?

• Mediastinoskopi

• VATS

• Likit biyopsi

• Dudak biyopsisi(minör tükrük bezi!)

• Bronkoskopi• TTB

• Bronş mukoza biyopsisi

• TBİAB

• BAL

Sarkoidoz Tanı

The diagnosis of sarcoidosisJudson MA. Clin Chest Med. 2008 Sep;29(3):415-27

➢The diagnosis of sarcoidosis can never be assured: sarcoidosis is a diagnosis of exclusion and this cannot be accomplished with complete confidence.

➢The diagnosis requires clinicoradiographic findings compatible with the diagnosis, histologic confirmation of granulomatous inflammation, exclusion of known causes of granulomatous disease, and evidence of disease in at least two organs.

➢The end result of this diagnostic evaluation for sarcoidosis is neither a definitive diagnosis nor an exclusion of the diagnosis, but rather a statistical likelihood of the disease.

Sarkoidoz Tanı Algoritması

Dudak (minör tükrük bezi) biyopsisi

Bronş Mukoza Biyopsisi

Normal görünümlü mukoza pozitif olabilirARB(-)/granülom (+)BAL yapılacaksa eklenmeli

Bronkoalveoler Lavaj CD4/CD8 oranı

PCR ile Dokuda M DNA saptanması

• Bir çalışmada, kütanöz sarkoidozlu olguların %80’inde mikobakteriyel DNA tespit edilmiştir

Cutan Pathol 1999;26:271-8.

• Sarkoidozlu olgularda mikobakteriyel DNA tespit eden bazı çalışmacılar “PCR ile M. tuberculosis’in saptanması, TB ve sarkoidozu ayırt etmede tek başına yeterli değildir”

Lab Invest 1999;79:775-84.

• PCR ile sarkoid lenf nodlarında hem M. tuberculosis hem de propionibacteria DNA’sı arayan Ishige ve arkadaşları, mikobakteriden daha fazla sıklıkla propionibacteria DNA’sına rastlamışlar

Lancet 1999;354:120-3.

Pozitif Kültür vs PCR(+)TB ?

Radiologic similarities may be seen in both diseases. Discrete, bilateral, symmetrical lymph node enlargement is usually seen in sarcoidosis. Fibrosis and military distribution although common in TB may be seen in both diseases. Both diseases show granulomatous inflammation on histopathology.

Caseation is seen in tuberculosis. Fibrinoid necrosis though rare can occur in up to 30% of cases of sarcoidosis.

There are no specific features enough to differentiate the two conditions with certainty, except a positive culture of MTb. A positive PCR for MTb may be seen in the biopsy samples of sarcoidosis

Mikrobiyoloji-Kültür Önemli

Patoloji

• Bronş mukoza biyopsisi+Transbronşiyal biyopsi• Gerek bronş mukozasının gerekse alveoler akciğer parankiminin örneklenmiş olduğu

forseps biyopsilerinde bronş mukozasında lokalize, bir kısmında çok nüveli Langhans tipi dev hücrelerin iştirak ettiği, epiteloid histiositlerin oluşturduğu bariz kazeifikasyon nekrozundan yoksun, henüz konfluans sergilemeyen, birbirinden ayrı granülom odaklarına rastlanılmıştır

• Transbronşiyal iğne aspirasyonu• Kanlı zeminde respiratuar epitel hücreleri ve iltihabi hücreler gözlenmekle beraber

neoplazi açısından menfidir.

• BAL• Köpüksü sitoplazmalı makrofajlardan zengin olan sıvı diagnostik açıdan yeterli bulunup

patolojik değişilkliğe rastlanılmamıştır

NOT: Langhans tipi dev hücrelerin inflamatuar doku reaksiyonunun bir komponenti olmasından dolayı tüberküloz enfeksiyonunun öncelikle ekarte edilmesi gerekmektedir.

Sarkoidoz; asiner-konglomerat

Sarkoidoz; nodüllerin dağılımı

Atipik sarkoidoz görünümleri

Sarkoidoz Yönetimi

•Ne zaman tedavi etmeli?

•Tedaviye hangi ilaçla başlamalı?

•Tedavi ne zaman sonlandırılmalı?

•Tedavi nasıl monitorize edilmeli?• Etkinlik ölçümü• Yan etki takibi ve önlenmesi

Pulmoner Sarkoidoz

Asemptomatik Minimal semptom

Takip İnhale KS

Yanıt Yok ise oral KS

Orta Hastalık

X-ray evre IISFT düşükDispne (+)

Birisi (+) > Birden fazla

Steroid ? 20-40 mg başla

3 ay izle 3-6 ayda azalt

Prednizon < 10 mg

Tedaviyi 1 yıla tamamla

Prednison > 10 mg veya toksisite

Sitotoksik ilaç ekle

cevap yoksaanti-TNF

Ağır Hastalık

PH?-KS? araştır

Prednizon 20-40 mg

?

Tanımlar

• Pulmoner Sarkoidoz

• Ekstrapulmoner sarkoidoz

• Akut Sarkoidoz

• Kronik Sarkoidoz

• Hafif, orta, ağır sarkoidoz

• Refrakter sarkoidoz -Tedaviye dirençli sarkoidoz

• Remisyon - Relaps

Sarkoidoz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar• Kortikosteroidler

• Oral prednisolon, metilprednizolon, deflazakort bütün sarkoidoz türleri 1A• İnhale kortikosteroid endobronşiyal sarkoidoz

• İmmunsupresif ajanlar• Metotreksat kronik sarkoidoz 1B• Azatioprin kronik sarkoidoz 2B• Leflunomide kronik sarkoidoz 2B• Mikofenolat mofetil kronik sarkoidoz, göz 2C• Siklofosfamid kronik refrakter sarkoidoz• Klorambusil kronik refrakter sarkoidoz• Siklosporin nörosarkoidoz

• İmmunmodülatör Ajanlar• Etanercept (TNF reseptör antagonisit) kronik refrakter sarkoidoz 2B• İnfliximab/Adalimumab (TNF-alfa antikoru) kronik refrakter sarkoidoz 1A/2B• Thalidomid deri tutulumu 2B• Pentoksifilin akut hastalık 2B

• Antimalaryal ajanlar• Klorokin, hidroksiklorokin deri, hiperkalsemi 2B

Sarkoidoz Tedavi Özet

KORTİKOSTEROİD

Metotreksat/ Azathioprine

Leflunomide

Metotreksat ± Leflunomide ± Azathioprine

İnfliximab veya Adalimumab

• 1.Seçenek

Metilprednizolon-Prednizolon-Deflazakort

• 2.seçenek

Metotreksat, leflunomideazotioprin- Mikofenolat mofetil

• 3.seçenek

Anti-TNF(infliximab)

Sarkoidoz mu? Tüberküloz mu? : ÖZET

•Semptomlar benzerdir ama küçük farklılıklar önemli

•Ekstrapulmoner tutulum varlığı;, göz-kalp-tükrük bezi vs plevra-GİS

•Radyolojik özellikler ayırt ettirici olabilir ama tanı koydurmaz

•ACE düzeyi önemli, hiperkalsemi, hipercalsiüri,1,25 Dvit, diğer biomarkerlar?

•PET de panda, lambda, kardiak PET+MRI

•PPD; dikkatli yorumlanırsa çok yararlı olabilir

•Biyopsi olmazsa olmaz, kazeifiye-nonkazeifiye, normal bronşta granülom, ikinci

bir organda granülom varlığının gösterilmesi

•BAL CD4/CD8 oranı tanı için kullanılmamalı!

•Granülomda kültür (+) çok önemli ama PCR ile MTb?

•Aynı hastalık vs Farklı hastalıklar

PPD vs IGRATuberculin anergy is a clinically important phenomenon in sarcoidosis. As a negative tuberculin test excludes TB except in immunosuppressed or extremely sick individuals, we do attach a great deal of importance to this test. On the other hand, patients with positive interferon-γ release assays (IGRA) are sometimes misdiagnosed as TB. A recent study from India showspositive interferon-γ Release assay in some patients with sarcoidosis.

TB nin sık olduğu ülkelerde TB tanısı sadece IGRA pozitifliğine dayanarak yapılmamalı.(sarkoidoz tanısından bu nedenle vazgeçilmemeli...)

Smith-Rohrberg D, Sharma SK (2006) Tuberculin skin test among pulmonary sarcoidosis patients with and without tuberculosis: its utility for the screening of the two conditions in tuberculosis-endemic regions. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 23(2):130 –134

Gupta D, Kumar S, Aggarwal AN, Verma I, Agarwal R (2011) Interferon gamma release assay (QuantiFERON-TB Gold In Tube) in patients of sarcoidosis from a population with high prevalence of tuberculosis infection. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 28(2):95–101

PPD’yi göz ardı etmeyin!!!(Do Not Overlook Tuberculin Testing)

• The skin test is negative in more than two-thirds of the patients. At the onset of sarcoidosis a previously positive tuberculin test becomes negative and with cure of the disease it tends to revert to its original responsiveness.

• A strongly positive tuberculin test is rare in sarcoidosis.

PPD-IGRA yorumu vs Hastalık fenotipi

• PPD testi yüksek ise TB, negatif ise sarkoidoz olasılığı yüksek

• PPD(-),IgRA(-): sarkoidoz olası

• PPD(+),IgRA (-) sarkoidozda olabilir (BCG etkisi)

• PPD(+), IgRA(+);Latent TB olasılığı yüksek

• PPD(-), IgRA (+); sarkoidozda anerji, latent TB de olabilir

Ne Zaman Tedavi Verilmeli?

• Kardiyak tutulum, Nörosarkoidoz, Hiperkalsemi, Göz tutulumu

• Solunum fonksiyonları kötüleşen pulmoner sarkoidoz

• Semptom yok ama radyolojik pulmoner tutulum var?• BTS;18 ay tedavi, 5 yıl takip daha iyi!

• Semptom (+), X-ray(+), ama SFT-DLCO-Dispne skoru?

Tedaviye Hangi İlaçla Başlamalı?

• Kortikosteroidler• Oral prednisolon, metilprednizolon, deflazakort• İnhale kortikosteroid

• İmmunsupresif ajanlar• Metotreksat• Azatioprin• Leflunomid• Mikofenolat mofetil• Siklofosfamid• Klorambusil• Siklosporin

• İmmunmodülatör Ajanlar• Etanercept (TNF reseptör antagonisit)• İnfliximab/Adalimumab (TNF-alfa antikoru)• Thalidomid• Pentoksifilin

• Antimalaryal ajanlar• Klorokin, hidroksiklorokin

Sarkoidoz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

Zor Sarkoidoz vs Tedavisi Zorlaştırılan Sarkoidoz

• KS tedavisi sırasında gelişen komplikasyonlar nedeni ile tedaviye devam edilemeyen

• Kontraendikasyonlar nedeni ile KS tedavisine başlanılması zor

• Tedaviye dirençli yanıt vermeyen

• Nörosarkoidoz, kardiyak tutulum, Hiperkalsemi, göz tutulumu, malign deri sarkoidozu, evre 4 sarkoidoz

Kortikosteroid Kullanımı

hidrokortizon deflazakort prednizolon-fluocatolon metilprednizolon dekzametazon

20 6 5 4 0.75

Yerine koyma a n t i e n f l a m a t u a r – i m m u n s u p r e s i f Ödem-anafilaksi-alerji

Genkort Flantadin Deltacortril/Ultralan Prednol Dekort/Onadron/Kordexa

Kemik üzerine yan etki göreceli

az

Sabah erken ,tek doz, tok <0,25 mg/kg inflamasyon>0,25 mg/kg immunsupresyon

Metabolik yan etki çok

a n t i e n f l a m a t u a r – i m m u n s u p r e s i f

An Approach to the Treatment of Pulmonary Sarcoidosis With CorticosteroidsThe Six Phases of Treatment

Marc A. Judson, MD, FCCP Chest 1999;115:1158-1165

Tedavi Önerisi

Kortikosteroid Yavaş Azaltılmalı!!!!!

• 40 mg ve üzeri: 1-2 haftada bir 10 mg

• 20-40 mg arası: 1-2 haftada bir 5 mg

• 10-20 mg arası: 1-2 haftada bir 2,5 mg

• 10 mg altında: 2-3 haftada bir 1 mg

Kortikosteroid Yan Etki AZALTILMASI

• Az kalori, az karbonhidrat, az yağ

• Tuz kısıtlaması

• Bol sıvı, bol posalı yiyecek

• Potasyumdan zengin beslenme

• Düzenli egzersiz, En az 1500 mg Kalsiyum ve 400 IU D vit

• Dansitometri ve bifosfanat?

• Mide koruması !

• Kan şekeri kontrolü, insulin!

İnhale Steroid

• Bjermer et. Sarcoidosis 1992☻20 mg prednizol alt/gün

• 60mg pred alt/gün...20 mg alt/gün

1600 mcg budesonide

• Zych et al. Sarcoidosis 1993 ☺10 mg/gün prednisone

• 40 mg...30 mg...20 mg/gün

1600 mcg budesonide

Inhaled steroidlerin yararı net değildir, bazı gruplar ( bronş aşırı

duyarlılığı, endobronşiyal sarkoidoz, erken evre gibi bazı durumlarda

idame tedavide kullanılabilirler, rutin olarak önerilmemelidirler

KortikosteroidVermeli mi? vs Vermemeli mi?

• Generally, prednisone given daily and then tapered over a 6-month course is adequate for pulmonary disease.

• Earlier recommendations suggested an initial dose of 1 mg/kg/d of prednisone; however, more recent expert opinions endorse a lower dose (eg, 40 mg/d), which is tapered to every-other-day long-term therapy over several weeks.

• In one study, treatment of acute exacerbations of pulmonary sarcoidosis with steroid doses as low as 20 mg of prednisone for a median of 21 days improved spirometry back to baseline and improved clinical symptoms. Most patients who require long-term steroids can be treated using 10-15 mg of prednisone every other day.

• McKinzie BP, Bullington WM, Mazur JE, Judson MA. Efficacy of short-course, low-dose corticosteroid therapy for acute pulmonary sarcoidosis exacerbations. Am J Med Sci. 2010 Jan. 339(1):1-4

KortikosteroidVermeli mi? vs Vermemeli mi?

• Some data suggest that corticosteroid use may be associated with increased relapse rates.

• However, data suggest early treatment of stage II sarcoidosis with oral prednisolone for 3 months followed by inhaled budesonide for 15 months improves 5-year pulmonary function and reduces the need for future steroid treatment.

Pietinalho A, Tukiainen P, Haahtela T, Persson T, Selroos O. Early treatment of stage II sarcoidosis improves 5-year pulmonary function. Chest. 2002 Jan. 121(1):24-31.

KortikosteroidVermeli mi? vs Vermemeli mi?

• The best study addressing corticosteroids was the recently completed multicenter trial from Britain sponsored by the British Thoracic Society. In this nonrandomized study, 55 patients were selectively observed or treated with corticosteroids. Additionally, patients who were thought to have an immediate indication for steroids were treated.

• The trial required a 6-month run-in period to exclude patients who improved spontaneously.

• At the end of the trial, the groups treated with long-term steroids fared better on some measures than did the patients who were observed and treated with short bursts of steroids

Thorax 1996;51:238-247

Hangi anti-TNF?

• Anti-TNF etkinliği hastalığa göre değişir• Crohn; infliximab > etanercept Psöriazis ve RA; etkinlikleri aynı

• Etanercept (TNF reseptör antagonisti)

• Infliximab-Adalimumab (TNF-alpha antikoru)

• TB reaktivasyonu/aspergilloma gelişimi• İnfliximab > etanercept

• Verilme yolu• Infliximab IV...anafilaksi

• Adalimumab SC, Etanercept SC...lokal reaksiyon

İnfliximab > adalimumab > etanercept

Alerjik reaksiyon fazla alerjik reaksiyon azIV SC

daha uzun süredaha yüksek doz

Kalp YetersizliğiPulmoner Hipertansiyon ?

anti-TNF’ler; unutulmaması gerekenler!

• Anti-TNF antikor oluşumu• Alerjik reaksiyon ve tedavi etkinliğinin azalması• Konkomitan immunsupresif kullanımı antikor gelişimini azaltır

• Otoimmun reaksiyonlar• SLE gelişimi, ilaçlar arasında fark yok

• Malignite gelişimi• Crohn>RA, infliximab

• Immunsupresyon• TB, Hepatit B-C, Fungal infeksiyon, herpes zoster, ÜSYİ

• Granülomatöz hastalık gelişimi• Etanercept > infliximab

Olgu Yönetiminde Dikkate Alınması Gerekenler

• Etkinlik değerlendirme• Klinik, solunum fonksiyon testleri, radyoloji, ACE, PET, 6 dk yürüme

• İlaç yan etki monitorizasyonu ve komplikasyon önleme• Hemogram,Kc fonksiyonları,Kreatinin, Ürik asid,Kan şekeri

• Göz muayenesi

• Kemik koruma, kemik dansitesi

• PPD-IgRA, profilaksi

• Hepatit B-C testleri, Herpes, Aşılama(influenza, Pnömokok,Hepatit)

Anti-TNF Kullanılanacaklarda

• Anti-TNF her uygulama öncesi infeksiyon kontrolü

• Elektif cerrahi, diş tedavisi, girişim için değerlendirme

• Gebelik, süt emzirme, planlamanın ertelenmesi veya dikkate alınması

• Malignite varlığı araştırma

• Kalp yetersizliği olanlarda?

• Seyahat (sağlık olanakları, canlı veya atenüe aşı gerektiren ülkeler)

• Reaksiyon-Anafilaksi; antihistaminik-kortizon-parasetamol-adrenalin ile profilaksi, infüzyonun yavaşlatılması

Korsten P et al, Refractory pulmonary sarcoidosis - proposal of a definition and recommendations for the diagnostic and therapeutic approach. Clin Pulm Med. 2016 Mar;23(2):67-75.

Korsten P et al, Refractory pulmonary sarcoidosis - proposal of a definition and recommendations for the diagnostic and therapeutic approach. Clin Pulm Med. 2016 Mar;23(2):67-75.

SARKOİDOZ TEDAVİ ÖZET

TUTULUM 1.SEÇENEK 2.SEÇENEK

E.Nodozum NSAI

Miyalji NSAI

Anterior Üveit Topikal steroid pentoksifilin

Posterior Üveit Steroid anti-TNF, leflunamide

Deri lezyonu Klorokin, Pentoksifilin anti-TNF, Talidomid

Lupus Pernio Steroid MTX, AZO, klorokininfliximab,melatonin

Hiperkalsemi Klorokin Steroid, ketokanazol

TE-, Akciğer Hst+ PentoksifilinPulmoner Fibrozis Steroid MTX,AZO,anti-TNF

Refrakter Hastalık Steroid Siklofosfamid, KlorambusilNörosarkoidoz Steroid Siklosporin, anti-TNFKardiyak tutulum Steroid Siklofosfamid

Pentoxifylline Akut vs Kronik

Klorokin&Hidroksiklorokin

• Kutanöz, sinonazal,osseöz sarkoidoz ve hiperkalsemide etkili

• Pulmoner sarkoidozda etkinliği zayıf-yok

• British Tuberculosis Association: Chloroquine in the treatment of sarcoidosis. (1967). Tubercle, Vol. 48, pp. 257–272.• Baltzan M, Mehta S, Kirkham TH, Cosio MG. (1999). Randomized trial of prolonged chloroquine therapy in advanced

pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med, Vol. 160, pp. 192–197

Talidomid

Diğerleri

• İsoretinol• Arch dernatol 1983,119

• Allopurinol• British journal Of dermatology 2008;135

• Melatonin• Journal of Pineal research 2006;41

• Leflunamide• Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Disease 2004

• ACE inhibitörleri• Am J Clin dermatol 2007;8

• Ketokanazole• J Clin. Endocrinol. Metab. 70

• Radyoterapi

• Transplantasyon

ÖZET

KORTİKOSTEROİD

Metotreksat/ Azathioprine

Leflunomide

Metotreksat ± Leflunomide ± Azathioprine

İnfliximab veya Adalimumab