Tong Quan in Cretin
-
Upload
thoai-giang-doan-nguyen -
Category
Documents
-
view
241 -
download
2
description
Transcript of Tong Quan in Cretin
TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN
TRẦN-QUANG-KHÁNHBỘ MÔN NỘI-TIẾTĐHYD TPHCM
Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2
Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2
Thực nghiệm đầu tiên về Secretin
William Bayliss Ernest H. Starling
Thực nghiệm đầu tiên về Secretin
La Barre và thuật ngữ incrétine (incretin)
INTESTINE SECRETION SULININ
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498.
Nghiệm pháp dung nạp glucose so với Glucose truyền TM
Glu
cose
(mg/
dL)
0
50
100
150
200
–30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (phút)
Insu
lin (p
mol
/L)
0
100
200
300
400
–30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (phút)
Hiệu ứng incretin
Uống TM
50 g Glucose
N=6
mM
ol/L
µU.m
in/m
l
Đưa nhanh 1g/kg glucose vào bằng cách uống nhanh hay truyền nhanh trong 60 phút qua tá tràng hay qua tĩnh mạch
Đường uống Qua tá tràng Đường tĩnh mạch
Hiệu ứng incretin
D. Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3
1.111.47
0.16
0
0.5
1.0
1.5∆
I / ∆
G
Đường uống Qua tá tràng Đường tĩnh mạch
Hiệu ứng incretin
D. Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3
Trục ruột-tụy
Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.
Ruột
Tín hiệu dưỡng chất ● Glucose
Tín hiệu hormone• GLP-1• GIP
Glucagon(GLP-1)
Insulin(GLP-1,GIP)
Tín hiệu TK
Tế bào Tế bào Tế bào δTế bào pp
GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide): incretin đầu tiên
• 1970: Brown và Pederson tìm thấy hormone đầu tiên thỏa tiêu chí là một “incretin”
• 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều hơn truyền glucose đơn thuần
Y A E G T F I S D Y S I A M D K I HQ
QDFVNWLLAQKGKKNDWK
H N QTI
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q AA
KEFIAWLVKGRG
GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone incretin thứ nhì • Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP (glucagon related peptide) ở tụy cá “bóng đèn” gần tương đồng GIP ở người
• 1986: Lund tìm được mARN mã hóa cho preproglucagon ở tụy và ở ruột cá “bóng đèn” và sau đó ở người và chuột
• 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon ở người thành công, phát hiện ra GLP-1
Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2
Các tế bào tiết incretin ở ruột
Tế bào L(hồi tràng)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Tế bào K(tá tràng)
ProGIP
GIP [1-42]
Sinh tổng hợp incretin
Cơ chế tác dụng của GLP-1
Kirby M. Clinical Science 2010, 118, 31-41
0
10
20
30
40
50
-30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (ph))
Tota
l GLP
-1 (p
mol
/L) 260 kcal
520 kcal
GLP-1 GIP
0
40
80
120
160
-30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (ph)
Tota
l GIP
(pm
ol/L
)
260 kcal
520 kcal
Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.
Tiết incretin phụ thuộc nồng độ glucosesau ăn
Tiết Glucagon
Sản xuất glucose
Thu nạp glucose
Tiết InsulinTổng hợp Insulin Tăng sinh tế bào βTế bào β chết theo lập trình
Làm trống dạ dày
Bảo vệ tim mạchCung lượng tim
Cảm giác thèm ăn
Bảo vệ thần kinh
Tân tạo mỡTạo cốt bào
GLP-1
GIP
Tác động sinh lý của GLP-1 and GIP
Bài tiết Natri
GLP-1 giảm tải và tăng đáp ứng tế bào beta tụy
Larsson H et al. Acta Physiol Scand .1997;160:413-422 |Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Dạ dày:Điều hòa việc
làm trống dạ dày
Tải tế bào β
Đáp ứng tế bào β
Tế bào β:Tăng tiết insulin phụ
thuộc glucose
GLP-1 được tiết ra khi có sự hiện diện của thức ănGLP-1 được tiết ra khi có sự hiện diện của thức ăn
Tế bào : tiết glucagon
Tạo cảm giác no và giảm cảm giác thèm ăn
Gan: Glucagon làm giảm sản
xuất glucose tại gan
Glucagon
Insulin
Thực phẩm kích thích tiết incretin hormones (GLP-1 và GIP) từ ruột non vào máu
Máu
Men DPP-4 nhanh chónggiáng hóa GLP-1 và GIP
Máu
ĐH
1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165. 2. Aroda VR, Henry RR. Accessed 24 June 2010.
3. Hinnen D, et al. J Am Board Fam Med. 2006;19:612-620.
Chuyển hóa của hormone incretin
Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.
0
1
2
3
4
Toànphần
Hoạt tính
AU
C (0
-30m
in) (
pmol
*min
/L)
0
3
6
9
12
15
Toànphần
Hoạt tính
AU
C (0
-30m
in) (
pmol
*min
/L)
GLP-1 GIP
Incretin nhanh chóng bị giáng hóa sau ăn
DPP-10
DPP-6
DPP-4
sDPP-4
FAP
FAP: Fibroblast Activation Protein
“Gia đình” DPP-4
Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2
Các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dựa trên hiệu ứng incretin
1. Các chất tương tự GLP-1 và GIP nhưng đề kháng với enzyme DPP-4:
- Chất đồng vận thụ thể GLP-1
- Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4
2. Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy của hormone incretin nội sinh:
- Chất ức chế men DPP-4 (gliptin)
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
GIP (1-42) hoạt tính
GLP-1 (9-36) bất hoạt (>80 %)
GLP-1 (7-36) hoạt tính
GIP (1-42) hoạt tính
DPP-4t½ = 1–2 min
GLP-1 (7-36) hoạt tính
Ức chếDPP-4
Phóng thích GLP-1 từ hồi tràng (tế bào L)
Phóng thích GIP từ tá hỗng tràng (tế bào K)
GLP-1 (7-36) hoạt tínhKKK
KKK
LL
L
LLL
Bữa ăn hỗn hợp
ức chế DPP-4
Cơ chế chung của nhóm thuốc ức chế men DPP-4
Sitagliptin Linagliptin Saxagliptin Vildagliptin
Liều thường dùng 100 mg 1 lần/ng 5 mg 1 lần/ng 5 mg 1 lần/ng 50 mg 2 lần/ng
T bán hủy (t1/2), h 12.4 12.5–21.1 2.2–3.8 1.3–2.4
Hoạt lực ức chế DPP-4/24 giờ
~80% ~80% (25 mg) ~55% (5 mg) 50% (100 mg)
Đào thải Thận(dạng nguyên)
Mật(dạng nguyên)
Gan và thận(hoạt tính)
Thận>>Gan(bất hoạt)
Cần chỉnh liều khi có suy thận
Có Không Có Không nếu suy thận nhẹ,không khuyến cáo khi suy thận trung bình/nặng
Tính chọn lọc trên DPP-4
>2600 lần so với DPP-8
>10,000 lần so với DPP-9
>10,000 lần so với DPP-8/9
>400 lần so với DPP-8
>100 lần so với DPP-9
>90 lần so vớiDPP-8
Khả năng tương tác thuốc
Thấp Thấp Ức chế CYP3A4/5 Thấp
Tác động của bữa ăn
Không Không Không Không
So sánh các thuốc ức chế men DPP-4
Tác dụng ngoại ý
Số nghiên
cứu
Nguy cơ tương đối DPP-4i so với
chứng
Tỷ lệ (%) biến cố
DPP-4i ChứngHạ đường huyết 20 0.97 1.6% 1.4%Buồn nôn 10 0.89 2.7% 3.1%Nôn 6 0.69 1.3% 1.5%Tiêu chảy 7 0.80 3.8% 4.0%Đau bụng 5 0.73 2.4% 3.2%Ho 5 1.07 2.9% 2.4%Triệu chứng cúm 6 0.87 4.1% 4.7%Viêm mũi hầu 12 1.17 6.4% 6.1%
Nhiễm trùng hô hấp trên 9 0.99 6.3% 6.4%
Viêm xoang 3 0.61 2.0% 3.4%Nhiễm trùng tiểu 5 1.52 3.2% 2.4%Đau đầu 13 1.38 5.1% 3.9%
Amori RE et al. JAMA. 2007;298:194-206.
Tác dụng ngoại ý của ức chế men DPP-4
Bác sỹ John Eng và Gila monster
Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4)- Protein từ nước bọt của Gila monster
- Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài
- Nồng độ đỉnh và T1/2 ~ 2 giờ
- Cấu trúc tương đương GLP-1 ( > 50%)
- Đề kháng với DPP-4
- Gắn kết vào thụ thể GLP-1 trên tế bào β in vivo
GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
Vị trí tác dụng của DPP-4
Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2
Đái tháo đường týp 2 có cơ chế bệnh sinh phức tạp
, known as the triumvirate.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Cần kết hợp thuốc theo nhiều cơ chế khác nhau Điều trị nên nhắm vào cơ chế bệnh sinh
Tăng Đường huyết
RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose
Tiết Glucagon
Sản xuất Glucose
Thu nạp Glucose
Thủy phân mỡ
Hiệu ứng incretin
Tiết Insulin
α
β
Thay đổi lối sống, giảm cân, vận động thể lực
Hiệu quả ( A1c)…Hạ đường huyết…Cân nặng…………Tác dụng ngoại ý..Giá…………..……..
Khởi đầuđơn trị
Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin +Kết hợphai nhóm thuốc
Nếu kết ho75o bao gồm insulin nền không giúp đạt mục tiêu A1c sau 3-6 tháng, tiến đến chiến lược sử dụng insulin tích cực hơn thường là kết hợp với một hay hai nhóm thuốc khác không phải là insulin
Các chiến lượcdùng insulintích cực Insulin (nhiều mũi tiêm trong ngày)
Nếu không đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp hai thuốc
Nếu không đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp ba thuốc
SUCaoTrung bình/caoTăngHạ ĐHThấp
TZDCaoThấpTăngPhù, suy tim Cao
DPP4iTrung bìnhThấpGiảm Tiêu hóaCao
GLP1-RATrung bìnhThấpGiảmTiêu hóaCao
InsulinCao nhấtCaoTăng cânHạ ĐHTrung bình
SU+TZD
hay DPP4ihay GLP1-RAhay Insulin
TZD+SU
hay DPP4ihay GLP1-RAhay Insulin
DPP4i+SU
hay TZDhay Insulin
GLP1-RA+SU
hay TZDHay Insulin
Insulin+ TZD
hay DPP4ihay GLP1-RA
Hiệu quả ( A1c)……Hạ đường huyết…..Cân nặng.……..….Tác dụng ngoại ý…..Giá……………………
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care & Diabetologia, 19 April 2012 [Epub ahead of print].
MetforminCaoNguy cơ thấpTrung tính/giảmTiêu hóa/toan lactatThấp
ADA/EASD Position Statement 2012
Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + SU
, known as the triumvirate.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Tăng Đường huyết
RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose
Tiết Glucagon
Sản xuất Glucose
Thu nạp Glucose
Thủy phân mỡ
Hiệu ứng incretin
Tiết Insulin
α
βMetformin + Sulfonylurea
Metformin + Sulfonylurea
Metformin + Sulfonylurea
Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + TZD
, known as the triumvirate.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Tăng Đường huyết
RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose
Tiết Glucagon
Sản xuất Glucose
Thu nạp Glucose
Thủy phân mỡ
Hiệu ứng incretin
Tiết Insulin
α
βMetformin + Glitazone
Metformin + Glitazone
Metformin + Glitazone
Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + DPP-4i
, known as the triumvirate.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Tăng Đường huyết
RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose
Tiết Glucagon
Sản xuất Glucose
Thu nạp Glucose
Thủy phân mỡ
Hiệu ứng incretin
Tiết Insulin
α
βMetformin + ức chế DPP-4
Metformin + ức chế DPP-4
Metformin +ức chế DPP-4
Metformin +ức chế DPP-4
Metformin +ức chế DPP-4
Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + GLP-1RA
, known as the triumvirate.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Tăng Đường huyết
RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose
Tiết Glucagon
Sản xuất Glucose
Thu nạp Glucose
Thủy phân mỡ
Hiệu ứng incretin
Tiết Insulin
α
βMetformin + GLP-1RA
Metformin + GLP-1RA
Metformin +GLP-1RA
Metformin +GLP-1RA
Metformin +GLP-1RA
Cân nặngMetformin + GLP-1RA
Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + Insulin nền
, known as the triumvirate.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Tăng Đường huyết
RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose
Tiết Glucagon
Sản xuất Glucose
Thu nạp Glucose
Thủy phân mỡ
Hiệu ứng incretin
Tiết Insulin
α
β
Cân nặng
Metformin + Insulin nền
Metformin + Insulin nền
Metformin + Insulin nền
Metformin +Insulin nền
Metformin +Insulin nền
Metformin + Insulin nền
Cơ chế thứ chín liên quan đến incretin
, known as the triumvirate.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Tăng Đường huyết
RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose
Tiết Glucagon
Sản xuất Glucose
Thu nạp Glucose
Thủy phân mỡ
Hiệu ứng incretin
Tiết Insulin
α
β
Giáng hóa GLP-1 tại thận ?
Kết luận
1.Hiệu ứng incretin giúp kiểm soát đường huyết phụ thuộc nồng độ glucose
2.Các nhóm thuốc dựa trên hiệu ứng incretin là nhóm thuốc mới với các ưu điểm như không gây hạ đường huyết và giảm cân
3.Việc kết hợp các thuốc dựa trên hiệu ứng incretin giúp cải thiện thêm cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2
XIN CẢM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÝ ĐỒNG NGHIỆP