1

Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl-

1,3,4-oxadiazol-2-thiol

Nguyễn Thị Sơn

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên

Luận án TS chuyên ngành: Hóa Hữu cơ; Mã số: 62 44 27 01

Người hướng dẫn: PGS.TSKH. Lưu Văn Bôi Năm bảo vệ: 2012

Abstract: Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện hơn với môi trường là

thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua

(TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Nghiên cứu

hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện hơn với môi trường là thiocacbamoyl hóa các

axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn

xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Nghiên cứu xây dựng cơ chế phản ứng giữa

các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều

kiện tối ưu để hướng phản ứng theo chiều mong muốn. Nghiên cứu xác định cấu trúc của

các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp Hóa – Lý hiện đại (phổ IR, MNR và

MS…). Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được.

Keywords: Hợp chất hữu cơ; Hóa hữu cơ; Dẫn xuất

Content

A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1. Tính cấp thiết của luận án

Hóa học các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu

cơ. Có nhiều yếu tố kích thích sự phát triển của lĩnh vực này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học

rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn,

chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế

các thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I. Hai là, do có tính oxy hóa

- khử thuận nghịch của nhóm SH, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được dùng làm phụ gia

chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại và gần đây, còn được sử

dụng để chế tạo vật liệu composit làm điện cực catot cho pin liti thứ cấp dung lượng cao. Ba là,

trong khoa học, các dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol được dùng rộng rãi làm mô hình để

nghiên cứu lý thuyết về sự hỗ biến thiol-thion, về tính thơm của các hợp chất hữu cơ không chứa

nhân benzen.

Tuy nhiên cho đến gần đây, việc tổng hợp các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol chủ yếu

vẫn dựa trên phản ứng của các hợp chất hidrazit với CS2, CSCl2. Một mặt, đó là những tác nhân dễ

cháy nổ, độc hại đối với môi trường, mà nhiều nước đã hạn chế hoặc cấm sử dụng; mặt khác, tốc

2

độ phản ứng chậm, thời gian phản ứng dài, tiêu tốn nhiều năng lượng đang hạn chế ứng dụng thực

tiễn của các loại hợp chất này.

Vì vậy, việc nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện hơn với môi

trường để điều chế các hợp chất aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol, trên cơ sở đó tiến hành tổng hợp có

định hướng các hợp chất hữu cơ khác trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng là đề tài

có ý nghĩa khoa học, thực tiễn và kinh tế - xã hội cấp thiết.

2. Mục tiêu tổng quát của luận án

Mục tiêu cua lu ận án la hoàn thi ện và ứng dụng phương phap mơi , hiêu qua cao , thân thiên

hơn vơi môi trương đê điêu chê cac dân xuât cua 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; nghiên

cứu một cách có hệ thống phản ứng của chúng vơi cac dân xuât cua α-cloaxetanilit để tổng hợp các

dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng ức chế

phát triển của khối u và HIV-I; xác định cấu trúc và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng

hợp được.

3. Nội dung nghiên cứu của luận án

1. Nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới là thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl

hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol-2-thiol.

2. Nghiên cứu phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các

α-cloaxetanilit thế để điều chế các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol.

3. Nghiên cứu xác định cơ chế phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-

2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng theo hướng mong

muốn.

4. Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp Hóa

– Lý hiện đại (phổ IR, NMR và MS…).

5. Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được.

4. Các đóng góp mới của luận án

1. Đã nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện hơn với môi trường

để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, trong đó có 6 hợp chất mới.

2. Đã xác định được cơ chế phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamido- metylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol là sự tấn công nucleophin nội phân tử của anion anilit vào nguyên

tử cacbon C-2 của vòng oxadiazol dẫn đến tách loại phân tử axit thioglycolic và tạo thành 5-

(axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol.

3. Đã tìm được điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng giữa các dẫn xuất 5-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các α-cloaxetanilit thế đi theo hướng mong muốn và đã

tổng hợp được 50 dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

mới.

4. Đã xác định được các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-

oxadiazol đều có khả năng diêt vi khu ẩn Gr-(-), Gr-(+) và chông n ấm, trong đó, dãy 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng chống nấm

mốc cao.

3

5. Bố cục của luận án

Luận án gồm 148 trang, chia làm 3 chương. Chương I là tổng quan tài liệu, chương II là thảo

luận kết quả, chương III là thực nghiệm. Trong đó có 36 hình, 38 bảng, 120 tài liệu tham khảo.

Ngoài ra còn có phần phụ lục.

Những kết quả liên quan đến nội dung luận án được công bố trong 3 bài báo trên Tạp chí Hóa

học (Viện KH&CNVN), 1 bài trên Tạp chí Hóa học & ứng dụng của Hội Hóa học VN, 1 bài trên

Tạp chí Khoa học của ĐHQGHN và 1 báo cáo ở Hội nghị Công nghệ & Hóa học hữu cơ toàn quốc.

B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN.

HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL

Số công trình liên quan đến các hợp chất 1,3,4-oxadiazol rất lớn. Trong tổng quan đã tổng hợp

các kết quả chủ yếu đạt được trong ba lĩnh vực, một là điều chế, hai là nghiên cứu tính chất, cấu

trúc, các chuyển hóa hoá học, và ba là ứng dụng của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol của các tác giả

trong và ngoài nước.

1.1. Các phƣơng pháp điều chế

Có nhiều cách phân loại phương pháp điều chế aryl-1,3,4-oxadiazol, trong đó cách phân loại

theo nguyên liệu đầu là phổ biến nhất. Theo cách phân loại này thì có ba phương pháp điều chế chủ

yếu. Sau đây là các phương pháp đó và một số ví dụ minh họa.

1.1.1. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit

Phương pháp dựa trên phản ứng chung sau:

R

N

O

N

NHR2R1CONHNHCSNHR 2

Tác nhân vòng hóa

Tác nhân vòng hóa rất đa dạng, từ HgO, I2/KI/KOH…

1.1.2. Từ hidrazon và các bazơ azometin

N

N

O

N

R

COCH3NH N

R

N O

(CH3CO)

2O

1.1.3.Từ các hidrazit của axit cacboxylic

N C

O

NHNH2 + RCOOH

POCl3

6h, 1200C

N

N

O

N

R

1.2. Tính chất của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol

Đã tổng quan về cấu trúc, tính chất vật lý và tính chất hóa học chủ yếu sau đây.

1.2.1. Cấu trúc và tính chất vật lý của vòng 1,3,4-oxadiazol

Đề cập đến cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol, tính chất phổ, một số hằng số hóa lý của hợp

chất.

1.2.3. Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol

Đề cập chủ yếu đến tính chất hóa học của hai loại dẫn xuất phổ biến.

1.2.3.1. Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol

1.2.3.2. Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

1.3. Ứng dụng của các hợpchất 1,3,4-oxadiazol

4

Đề cập ba lĩnh vực ứng dụng chủ yếu: một là ứng dụng trong y học, hai là trong công

nghiệp, và ba là trong nghiên cứu khoa học.

Trong tổng quan đồng thời phân tích những hạn chế cản trở phát triển và ứng dụng họ hợp

chất này, đặc biệt là trong về phương pháp điều chế, phải dùng các tác nhân độc hại, hiệu quả kinh

tế thấp.

Vì vậy, đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol” để điều

chế các cac hơp chât h ữu cơ, trong đó gồm các dị vòng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng có ý nghĩa

khoa học và thực tiễn câp thi ết.

CHƢƠNG 2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Một trong các nội dung quan trọng của luận án là điều chế axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol từ

nguyên liệu đầu là các hidrazit tương ứng. Vì các hidrazit cần thiết không có bán trên thị trương,

nên tác giả đã điều chế trong phòng thí nghiệm.

2.1. Tổng hợp các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g)

Đã sử dụng phương pháp lò vi sóng để điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-

g) từ metyl axetamidobenzoat tương ứng và hidrazin hidrat 80%, trong dung môi etanol, với công

suất lò 200W, ở nhiệt độ sôi của hỗn hợp. Quá trình phản ứng được mô tả trên sơ đồ sau:

IIa-g

+ NH2NH2etanol

IIIa-g

+ CH3OH

COOCH3

X

CONHNH2

X

TO

CH3CONHCH3CONH

X = H; 3-NHCOCH3 (IIIa), 4-NHCOCH3 (IIIb); X = 3-CH3; 5-NHCOCH3 (IIIc); X= 2-OH, 4-

NHCOCH3 (IIId); X = 2-OH, 5-NHCOCH3 (IIIe); X = 2-Cl, 4-NHCOCH3 (IIIf); X = 2-Br, 4-

CHCOCH3 (IIIg)

Phản ứng kết thúc sau 20 phút với hiệu suất sản phẩm IIIa-g đạt đến 85%. Để đạt hiệu suất

tương đương, phưong pháp đun hồi lưu truyền thống phải mất 8-20 giờ.

2.2. Tổng hợp các hợp chất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g)

5-Axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol đã được điều chế bằng phản ứng thiocacbamoyl hoá

axetamidobenzoyl hidrazin với tetrametylthiuram disunfua (TMTD), trong dung môi DMF (hoặc

dioxan) ở nhiệt độ 1000C. Phản ứng kết thúc trong vòng 3-4 giờ. Sau khi xử lí đã thu được 7 dẫn

xuất IVa-g, trong đó có 6 hợp chất mới. Hiệu suất IVa-g đạt đến 89%. Quá trình phản ứng mô tả

trên sơ đồ sau:

CH3CONHTMTD

IVa-gIIIa-g

+

CONHNH2

X

DMF, 3h, 1000C

-S; -H2S

1'

2'3'

4'

5'

N

O

N

SH

X

CH3COHN 6'7'8'9'

25

X = H; 3-NHCOCH3 (IVa), 4-NHCOCH3 (IVb); X = 3-CH3; 5-NHCOCH3 (IVc); X= 2-OH, 4-

NHCOCH3 (IVd); X = 2-OH, 5-NHCOCH3 (IVe); X = 2-Cl, 4-NHCOCH3 (IVf); X = 2-Br, 4-

CHCOCH3 (IVg)

TMTD là tác nhân rắn, không bay hơi, ít độc hại, thời gian phản ứng nhanh, hiệu suất sản

phẩm cao (73-89%, so với 60-70% khi dùng thay thế CS2 hoặc CSCl2). Rõ ràng thiocacbamoyl hóa

5

aroyl hidrazit bằng TMTD là một trong những phương pháp tốt nhất để điều chế các hợp chất aryl-

1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và một số dữ kiện phổ được đưa ra trong

bảng 2.3-4 (trích).

Bảng 2.3-4 (trích): Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và một số dữ kiện phổ của

các dẫn xuất IVa-g

Kí

hiệu

mẫu

H, %

Tnc, 0C

(TLTK) IR( KBr, cm

-1)

1H-NMR (DMSO-d6; δ, ppm; J, Hz)

νNH ν SH ν C=O H9’ H7’ NH

IVa 84 261-263 3217 2718 1657 2,07; s 10,24; s 14,36; s

IVb 80 248-250

(250[96]) 3299 2767 1693 2,09; s 10,29; s 14,36; s

IVc 89 284-286 3288 2763 1640 2,08; s 9,38; s 14,70; s

IVd 80 258-260 3304 2731 1675 2,03; s 10,15; s 14,48; s

IVe 76 255-257 3315 2762 1692-

1655 2,01; s 9,92; s 14,68; s

IVf 80 252-254 3316 2755 1663 2,10; s 10,44; s 14,78; s

IVg 73 249-251 3237 2756 1661 2,10; s 10,42; s 14,80; s

Trên phổ IR của các dẫn xuất IVa-g, 2 cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết N-H trong nhóm NH2 ở vùng 3440-3253cm-1

đã bị mất, thay vào đó, là cực đại hấp thụ ở

vùng 1079-1260cm-1

với cường độ trung bình, đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết C-O-

C trong vòng oxadiazol. Ở vùng 2750-2808cm-1

xuất hiện cực đại hấp thụ với cường độ yếu, đặc

trưng cho dao động hóa trị của liên kết S-H, chứng tỏ một phần nhỏ phân tử các dẫn xuất IVa-g vẫn

tồn dưới dạng thiol.

Trên phổ 1H-NMR của các hợp chất IVa-g, có tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm

metyl δCH3-2,03-2,10; gốc aryl δAr-6,98-8,25; nhóm NH amit δ(NHCOCH3)-9,92-10,4 ppm. Đặc

biệt proton nhóm SH chuyển vào vùng trường rất yếu, δ(SH)-14-15 ppm, chứng tỏ phân tử 5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tồn tại chủ yếu dưới dạng thion.

Trên phổ MS, tất cả các hợp chất oxadiazol IVa-g điều chế được đều có pic ion phân tử với

cường độ mạnh gần 100%, chứng tỏ phân tử IVa-g rất bền. Trên phổ MS cũng xuất hiện các mảnh

đặc trưng cho sự phá vỡ phân tử và dị vòng oxadiazol như dự kiến.

2.3. Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

2.3.1. Phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit

Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) điều chế theo phương pháp

trên với giá thành rẻ, có thể dùng làm nguyên liệu đầu cho tổng hợp hữu cơ. Trong luận án này đã

tiến hành tổng hợp có định hướng các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol bằng phản ứng của IVa-g với các tác nhân α-cloaxetnilit. Theo tài

liệu tham khảo, khi thực hiện phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với một

số dẫn xuất -cloaxetanilit, trong dung môi dioxan, với nồng kiềm KOH~9%, nhiệt độ 800C, thời

gian 2 giờ, tác giả Shah [96] cho rằng đã thu được 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (V) theo sơ đồ:

6

+

N

O

N

SCH2CONH

CH3COHN

RN

O

N

SH

CH3COHN

NaOH, 800C

ClCH2CONH

R

IV V

R = H; 4-CH3; 4-NO2; 4-Cl; 2-OCH3

Tác giả [96] thông báo rằng, các hợp được có hoạt tính kháng khuẩn, diệt nấm, ức chế sự phát

triển của tế bào ung thư ruột kết và ngăn chặn sự phát triển của virut HIV-I.

Mặc dù rất ấn tượng, nhưng số lượng hợp chất tác giả [96] sử dụng rất hạn chế, nên độ tin cậy

chưa thuyết phục. Để khẳng định hoạt tính của các hợp chất V, đã mở rộng đối tượng nghiên cứu với

các dẫn xuất IVa-g điều chế được bằng phương pháp trên.

Trước tiên, đã tiến hành phản ứng giữa dẫn xuất 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

(IVa) với các tác nhân α-cloaxetanilit tương tự tài liệu [96]. Phản ứng dự kiến xảy ra như sau:

+

N

O

N

SCH2CONH

RCH3COHN

N

O

N

SH

CH3COHN

NaOH, 800C

ClH2COCHN

R

IVa

dioxan, 2 h

R = H(V.1a); 4-CH3 (V.1b); 4-Cl (V.1c); 4-COCH3 (V.1d); 3-NO2 (V.1e); 4-NO2(V.1f); 4-Br(V.1g)

Phản ứng kết thúc, sau khi xử lý, sản phẩm đã được xác định các hằng số hóa lý và phân tích

cấu trúc.

Trên phổ 1H-NMR, xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm metyl δCH3-1,99-

2,09 ppm; gốc aryl δAr-H- 7,3-8,02 và nhóm NH amit δNH-10,10-10,70 ppm. Không thấy xuất

hiện tín hiệu cộng hưởng của 2 proton trong nhóm SCH2CO. Trên phổ 13

C-NMR, thiếu 2 nguyên tử

cacbon so với công thức dự kiến Va. Trên phổ MS, cho pic ion phân tử thiếu 74 đơn vị so với khối

lượng phân tử của công thức dự kiến Va. Phân tích nguyên tố không tìm thấy lưu huỳnh trong sản

phẩm.

Ví dụ, trên hình 2.14, 2.16 là phổ 1H-NMR và phổ MS của sản phẩm phản ứng giữa IVa với

4-brom-α-cloaxetanilit.

7

Hình 2.14. Phổ 1H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa

5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit

Hình 2.16: Phổ MS của sản phẩm phản ứng giữa

5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit

Đã ghi phổ hai chiều HSQC, HMBC và sau khi phân tích tương tác của các nguyên tử, đã đề

nghị hợp chất thu được không phải 2-(N-4”-bromarylcacboxamido metylthio)-5-(3’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V mà là 5-(3’-axetamido- aryl)-2-(4”-bromarylamino)-

1,3,4-oxadiazol có cấu trúc VIg:

N

O

N

NH

CH3COHN

Br

VI.1g Để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm, đã lặp lại thí nghiệm giữa hợp chất 5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các 4-brom--cloaxetanilit thế mà tác giả Shah [96] đã

làm. Sau khi xử lý, sản phẩm thu được có nhiệt độ nóng chảy bằng 299-3000C, cao hơn nhiều so với

hợp chất mà Shah điều chế (1820C). Kết quả xác định khối lượng phân tử và phân tích các dữ kiện

phổ đã chứng minh sản phẩm thu được không phải có công thức của tác giả Shah đề nghị, mà có

cấu trúc VI.2f: N

O

N

NH BrCH3COHN

VI.2f Cách tốt nhất để chứng minh cấu trúc của sản phẩm là tiến hành tổng hợp ngược.

2.3.2. Chứng minh cấu trúc của sản phẩm mục 2.3 bằng phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc

Quá trình được thực hiện như sau: cho 4-axetamidobenzoyl hidrazin tác dụng với 4-

bromarylisothioxianat trong dung môi etanol thu được thiosemicacbazit. Sau đó oxi hoá đóng vòng

thiosemicacbazit này bằng I2/KI trong môi trường kiềm theo phương pháp đã biết thu được 5-(4’-

axetamidoaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol. Quá trình phản ứng được mô tả trên sơ đồ

sau:

8

I2/KI/NaOH

30 phút, etanol

CONHNH2CH3COHN BrSCN+

VI

N

O

N

NH BrCH3COHN

NH NH

O

NHS

BrCH3COHN

Kết quả cho thấy, các dữ kiện phổ của hợp chất tổng hợp ngược hoàn toàn trùng khớp với

hợp chất VI.2f thu được ở trên. Cần nhấn mạnh rằng, hỗn hợp mẫu từ hai phần bằng nhau của sản

phẩm tổng hợp ngược và hợp chất VI.2f có nhiệt độ nóng chảy bằng hợp chất chất VI2.f tinh khiết,

và bằng 299-3000C, chứng tỏ hợp chất tổng hợp ngược và VI.2f là một.

Như vậy, tác giả Shah [96] đa nhâm lân khi xác đ ịnh cấu trúc của sản phẩm, gắn độ

chuyển dịch hoá học của 2 proton nhóm SCH2CO ở 2,9 ppm trên phổ 1H-NMR của sản

phẩm thu được là một nhầm lẫn rất rõ ràng. Tín hiệu của cac proton ấy trên thực tế, sau khi

tổng hợp thành công các hợp chất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol cộng hưởng ở vùng 4,29 - 4,39 ppm với hình dạng pic sắc nét. Có lẽ thực

hiện phản ứng trong dung dịch KOH tương đối đặc (~9%), tức có tỷ lệ mol lớn hơn tác

nhân 18 lần, ở nhiệt độ 800C trong 2 giờ đã làm thủy phân liên kết NH-CO của sản

phẩm, hoặc phản ứng đã tiếp tục chuyển hóa thành sản phẩm khác.

Tiếp tục thực hiện các phản ứng giữa 5-(3’-axetamido)-(IVa), 5-(4’-axetamido)- (IVb) và 5-

(4’-axetamido-2’-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) với các dẫn xuất α-cloaxetanilit thế trong

điều kiện tương tự như trên, đã thu được 18 hợp chất 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-

oxadiazol, trong đó có 7 hợp chất thuộc dãy VI.1a-g, 6 hợp chất thuộc dãy VI.2a-f và 5 hợp chất

thuộc dãy VI.3a-e.

Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và các dữ kiện phổ IR, 1H-NMR và MS được trích trên bảng

2.6; 2.9.

Bảng 2.6; 2.9 (trích). Hiệu suất, một số hằng số hóa lý,

phổ IR và 1H-NMR của các hợp chất VI

Chất R

Hiêu

suât,

%

Tnc, 0C

IR (υ, cm-1

, KBr) 1H-NMR (DMSO-

d6; δ, ppm; J, Hz)

NH C=O C-O-

C H7’ H7 “

VI.1a p-H 75 241-243 3437-3345 1672 1054 10,39; s 10,64; s

VI.1b p-CH3 60 231-233 3283 1678 1058 10,39; s 10,64; s

VI.1c p-Cl 73 255-257 3431-3263 1669 1093 10,39; s 10,64; s

VI.1d p-

COCH3 75 274-276 3333-3297 1659 1173 10,39; s 10,64; s

VI.1e m-NO2 60 265-267 3268 1655 1161 10,39; s 10,64; s

VI.1f p-NO2 60 258-260 3379-3247 1677 1112 10,39; s 10,64; s

VI.1g p-Br 70 264-266 3250 1688 1166 10,39; s 10,64;s

2.3.3. Phản ứng của các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với

-cloaxetanilit

Đã tiến hành tách các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat rồi cho phản ứng với

-cloaxetanilit. Cho 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tác dụng với dung dịch KOH 1%.

Điều chỉnh đến pH = 8-9. Sau đó, làm lạnh hôn hơp b ằng đá muối, lọc thu muối kali thiolat. Cho từ

từ -cloaxetanilit thế vào dung dịch muối kali oxadiazol-2-thiolat trong dioxan (hoặc DMF, THF).

9

Khuấy hỗn hợp tác nhân tỷ lệ mol 1 : 1 trong 2 giờ ở 800C. Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 như

mô tả trên sơ đồ sau:

O

NN

S

CH3CONH

RClCH2CONH

R

CH3CONH

O

NN

SCH2CONH

V Ví dụ, phân tích dữ kiện phổ của sản phẩm phản ứng giữa IVd với 4-clo--cloaxetanilit.

Trên phổ IR xuất hiện các cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết

ν(NH)- 3335-3260, ν(=CH)-3074, ν(C=O)- 1669-1627 và ν(C-O-C)-1179-1144cm-1

;

Trên phổ 1H-NMR của chất V.3c (hình 2.20), có tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm

δ(CH3CON)-2,06, nhân aryl δ(Ar)-7,06-7,63, nhóm δ(NHCOCH3)-10,20 và của nhóm

δ(CH2CONH)-10,51, nhóm δ(OH)-10,13 ppm, và cuối cùng đã phát hiện tín hiệu singlet của nhóm

δ(SCH2CO) ở 4,30 ppm;

Trên phổ 13

C-NMR xuất hiện đủ 18 nguyên tử cacbon. Ngoài các tín hiệu của cacbon trong

vòng benzen và dị vòng oxadiazol, trên phổ 13

C-NMR còn xuất hiện các tín hiệu của cacbon nhóm

CH2CO ở 36,7 ppm và nhóm SCH2CO cho tín hiệu ở 165,0 ppm;

Trên phổ MS (hình 2.22), xuất hiện pic ion phân tử [M]+

= 418, đúng bằng khối lượng phân tử của

hợp chất có công thức dự kiến (V.3c). Sự xuất hiện pic ion đồng vị [M+2]+ có có cường độ bằng 0,35

cường độ pic ion phân tử đã chứng tỏ sự có mặt của clo trong phân tử. các mảnh ion khác có số khối

phù hợp với sơ đồ phân mảnh dự kiến.

Hình 2.20. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-

2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c)

10

Hình 2.21. Phổ MS của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-

hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c)

Như vậy, bằng cách tiến hành phản ứng giữa muối thiolat của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-

thiol với α-cloaxetanilit đã tổng hợp thành công 26 các dẫn xuất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-

5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V như mong muốn, trong đó có 9 dẫn xuất 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-(V.3a-i), 9 dẫn xuất 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)- (V.5a-i) và 8 dẫn xuất 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h).

Tuy nhiên, khi tiếp tục áp dụng phương pháp trên để tổng hợp các hợp chất có cấu trúc V

khác từ các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol thì không thành công. Thực nghiệm

cho thấy, chỉ các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol IV chứa nhóm NHCOCH3 ở vị trí số 4’ như IVb,

d, f, g là tạo được muối thiolat bền, còn các dẫn xuất IVa, c, e với nhóm NHCOCH3 ở vị trí 3’ hoặc

5’ thì muối thiolat không bền ở nhiệt độ thường, không thể tách ra để làm phản ứng với α-

cloaxetanilit được.

Như vậy, có thể thấy đây là một phản ứng phức tạp, tùy điều kiện tiến hành mà dẫn đến các

sản phẩm khác nhau. Để điều khiển phản ứng theo hướng mong muốn cần phải nghiên cứu một

cách hệ thống.

2.3.4. Nghiên cứu xác định cơ chế phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với

các α-cloaxetanilit thế

Như đã thấy, tùy theo điều kiện mà phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamido-aryl)-1,3,4-

oxadiazol và α-cloaxetanilit tạo thành hai sản phẩm; một là, sản phẩm mong muốn 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V); hai là, sản phẩm phân hủy 5-

(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI). Vậy sản phẩm phân hủy được tạo thành theo

con đường nào? Làm thế nào để điều khiển phản ứng đi theo hướng tạo thành sản phẩm mong

muốn? Hai câu hỏi đặt ra đã thúc đẩy tác giả nghiên cứu xác định cơ chế để điều khiển phản ứng

theo hướng tạo thành sản phẩm mong muốn.

Các dữ kiện thực nghiệm mục 2.3.3 cho thấy rằng, đầu tiên, phản ứng giữa IVa-f và các α-

cloaxetanilit đã tạo thành sản phẩm chính là 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol cấu trúc V. Sau đó, trong môi trường kiềm mạnh sản phẩm chính đã tiếp tục chuyển

hoá tạo thành sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc VI.

Thật vậy, khi đun sản phẩm chính 2-(N-4”-bromarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol (V.1h) trong dioxan với dung dịch kiềm KOH 9% trong 2 giờ ở 800C, đã thu được

sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy là 299-3000C với hiệu suất trên 40%. Các dữ kiện phổ IR,

1H-

11

NMR và MS của sản phẩm cũng giống với phổ của 5-(axetamidoaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-

oxadiazol (VI.2f). Hỗn hợp hai phần bằng nhau của hợp chất VI.2f với sản phẩm thu được từ phản

ứng cũng cho nhiệt độ nóng chảy 299-3000C như hợp chất VI.2f tinh khiết. Điều đó chứng tỏ sản

phẩm thu được chính là VI.2f, tạo thành theo phản ứng trên sơ đồ sau: N

O

N

SCH2CONHCH3COHN Br

KOH, 800C

dioxan, 2 h

N

O

N

NHCH3COHN Br

V.2h VI.2f Cũng cần nhấn mạnh, là trong qúa trình thực hiện phản ứng trên đã xác định là có mùi axit

thioglycolic bay ra.

Vậy sự chuyển hóa sản phẩm chính V.1h thành sản phẩm phân hủy VI.2f xảy ra theo cơ chế

nào?

Căn cứ cấu trúc của hợp chất V.1h, có thể đề xuất một số phương án sau đây:

Phương án 1:

Có thể ở nhiệt độ cao, tác nhân kiềm đã thủy phân liên kết amit tạo ra 4-bromanilin, 5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thioglycolat và 5-(4’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat,

sau đó 4-bromanilin sẽ tấn công cacbon vị trí số 2 của vòng oxadiazol mới sinh hoặc phân tử V.1h

chưa phân hủy để tạo thành sản phẩm VI.2f. Quá trình phản ứng xảy ra như mô tả trên sơ đồ sau: N

O

N

SCH2CONHCH3COHN Br

N

O

N

SCH3COHN

N

O

N

NHCOCH3OOCH2CS

Br

NH2

N

O

N

NHCH3COHN Br

OH

V.1h

VI.2f Tuy nhiên, khi tiến hành tổng hợp ngược, cho 4-bromanilin tác dụng với 5-(4’-axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol-2-thiol trong các điều kiện phản ứng như trên, cũng không thu được sản phẩm VI.2f:

+

IV

..

VI

N

O

N

NH

CH3COHN

BrNH2 Br

N

O

N

SH

CH3COHN

Tương tự, khi cho anilin tác dụng với 2-(N-4”-bromarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol trong môi trường kiềm KOH 9%, nhiệt độ 800C, trong 2 giờ cũng

chỉ thu được sản phẩm VI.2f, chứa gốc 4-bromarylamino đã có trong phân tử từ trước, mà không có

sản phẩm VI.2a:

V.1h

N

O

N

CH3COHN S CH2 C NH Br

O

N

O

N

NHCH3COHN Br

VI.2f

N

O

N

NHCH3COHN

NH2

VI.2a

12

Như vậy, kết quả thu được chứng tỏ tác nhân tấn công không phải là dẫn xuất anilin tách ra

từ sản phẩm chính.

Phương án thứ 2:

Có thể tác nhân kiềm tấn công nucleophin vào cacbon cacbonyl nhóm amit tạo ra anion

anilinua mới sinh, với tính bazơ mạnh, anion anilinua tấn công cacbon vị trí 2 của vòng oxadiazol

của oxadiazol-2-thioglycolat hay sản phẩm chính V.1h để tạo sản phẩm phân hủy cấu trúc VI, như

biểu diễn ở sơ đồ dưới đây.

V.1h

N

O

N

CH3COHN S CH2 C NH Br

O

N

O

N

SCH2COOCH3COHN HN Br

N

O

N

NHCH3COHN Br

VI.2f

OH

Tuy nhiên, khi tiến hành tổng hợp ngược, cho 4-bromanilinua, tạo thành từ phản ứng của 4-

bromanilin với kali, tác dụng với 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-

oxadiazol (V.2a), sản phẩm thu được không phải là VI.2f, mà là 5-(4’-axetamidoaryl)-2-(arylamino)-

1,3,4-oxadiazol (VI.2.a).

V.1a

N

O

N

CH3COHN S CH2 C NH

O

N

O

N

NHCH3COHN Br

VI.2f

N

O

N

NHCH3COHN

VI.2a

NH2BrK

XilenNHBr

NH Br-

Như vậy, phương án 2 cũng không được xác nhận, anion anilinua không phải là tác nhân tấn

công. Sản phẩm phân hủy chứa vòng aryl vốn đã có trong phân tử hợp chất V.1a từ trước.

Điều đáng chú ý là trong cả hai phương án trên có một điểm chung quan trọng. Đó là, trong

phân tử sản phẩm phân hủy luôn luôn giữ lại gốc arylamino đã có trong phân tử từ trước. Điều đó

cho phép kết luận rằng, quá trình chuyển hóa các hợp chất cacboxamit cấu trúc V thành hợp chất có

cấu trúc VI đã xảy ra theo cơ chế nội phân tử như mô tả trên sơ đồ sau:

13

N

O

N

CH3COHN S CH2

C

N Br

O

H

N

O

N

CH3COHN S CH2

C

N

O

Br

OH

N

O

N

CH3COHNS CH2

C

N

Br

O

N

O

N

CH3COHN N Br

COCH2S

OH

N

O

N

CH3COHN NH Br

HSCH2COO VI.2f

V.1h

N

O

N

CH3COHN S CH2

C

N

O

Br

Rõ ràng dưới tác động hút electron của nhóm C=O và nhân aryl, nguyên tử H anilit trở nên

linh động. Trong môi trường kiềm mạnh, proton đó tác dụng với nhóm OH tạo thành phân tử H2O,

để lại cặp electron cho nitơ. Anion anilit đã tấn công nucleophin nội phân tử vào cacbon vị trí 2 của

vòng oxadiazol, vốn rất thiếu eletron vì liên kết với ba nguyên tố N, O và S có độ âm điện cao hơn.

Sau đó trong môi trường kiềm mạnh và ở nhiệt độ cao, quá trình sẽ kết thúc khi phân tử muối

thioglycolat sẽ tách ra và hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol

VI.2f được tạo thành.

Cơ chê thê nucleophin n ội phân tử còn giải thích được ảnh hưởng của nhóm thế R trong α-

cloaxetanilit. Với những nhóm thế hút electron mạnh như NO2, điện tích âm sinh ra trên nguyên tử

N được giải toả vào vòng aryl và được bền hoá nhờ sự cộng hưởng (hình 2.23). Điều đó lam vô

hiệu hóa tính nucleophin và khả năng tấn công nucleophin nội phân tử của anion N. Do đó, ở điều

kiện của Shah [96], nhiệt độ 70-800C, trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng của 5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-nitro-α-cloaxetanilit vẫn tạo ra sản phẩm mong muốn

là 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidomethylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V,

không có sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol cấu trúc VI tạo

thành. X NN

O

SCH2CON N

O

OCH3COHN

XNN

O

SCH2CON N

O

OCH3COHN

Hình 2.23. Sơ đồ giải toả điện tích trên nguyên tử N với R = NO2

Ngược lại, các nhóm thế đẩy điện tử như CH3, OCH3 làm tăng mật độ electron lên nguyên tử

N, tăng cường kha năng t ấn công nucleophin nội phân tử, thúc đẩy sự chuyển hoá sản phẩm có cấu

trúc V thành sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI. X

V

NN

OSCH2CON CH3

CH3COHN

Với các nhóm thế R khác như COCH3 và halogen…, lực hút electron không đủ mạnh, sự

giải tỏa điện tích âm trên nguyên tử N không hiệu quả, do đó sự tấn công nội phân tử vẫn diễn ra và

sản phẩm phân hủy VI vẫn tạo thành.

Việc xác định được cơ chế chuyển hoá sản phẩm chính cacboxamit cấu trúc V thành sản

phẩm có cấu trúc VI là một thành công rất quan trọng, cho phep làm ch ủ quá trình công nghệ, điêu

khiên phan ưng theo hương mong muôn .

2.3.5. Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế các dẫn xuất 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

14

Điều kiện nào quyết định hướng phản ứng giữa giưa IVa-g với các α-cloaxetanilit tạo thành

sản phẩm mong muốn có cấu trúc V, hoặc sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI? Việc xây dựng

phương pháp chung, có độ lặp lại cần thiết để điều chế các hợp chất có cấu trúc V mong muốn đẫ

thúc đẩy tác giả tiếp tục nghiên cứu tìm các điều kiện tối ưu cho phản ứng này.

2.3.5.1.Khảo sát sự ảnh hƣởng của nồng độ kiềm

Đã chọn 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVe), và 4-brom--

cloaxetanilit để khảo sát thí nghiệm này.

Quá trình được thực hiện như mô tả trên mục 2.3.1. Cho hỗn hợp 4-brom--cloaxetanilit và 5-

(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVe) tỷ lệ mol 1:1 phản ứng trong các điều

kiện cố định: thời gian phản ứng 2 giờ, nhiệt độ 800C; nồng độ KOH thay đổi từ 1, 2, 3, 5 và 10%.

Phản ứng kết thúc, sau khi xử lý, tất cả 5 trường hợp đều cho sản phẩm là 5-(5’-axetamido-2’-

hidroxiaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI.4g).

Thực hiện phản ứng của IVe với tất cả các dẫn xuất -cloaxetanilit khác đều cho kết quả

tương tự, trừ 4-nitro--cloaxetanilit.

Khi tiến hành phản ứng IVe với 4-nitro--cloaxetanilit thì thu được kết quả khác hẳn, sản

phẩm là 2-(N-4”-nitroarylcarboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol

(V.4e) mong muốn. Lặp lại phản ứng với nồng độ kiềm cao hơn (3 và 10%), đều thu được sản phẩm

có cấu trúc V.4e.

Như vậy, ở 800C, môi trường kiềm, phản ứng giữa -axetanilit và 5-(5’-axetamido-2’-

hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol luôn tạo thành sản phẩm 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-2-(4”-

arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI). Chỉ có 4-nitro--cloaxetanilit chứa nhóm hút điện tử mạnh cho

sản phẩm có cấu trúc V. Đây là phát hiện quan trọng, góp phần lý giải cơ chế phản ứng như đã đề

cập ở phần trên.

2.3.5.2. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nhiệt độ

Quá trình được thực hiện như mô tả trên mục 2.3.1., cố định tỉ lệ mol giữa các dẫn xuất -

cloaxetanilit và 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVb,c,e) là 1:1, thời gian phản ứng là 2

giờ, nồng độ KOH 1%. Nhiệt độ phản ứng thay đổi trong khoảng từ 30-1000C. Kết quả cho thấy,

khi hạ thấp nhiệt độ phản ứng xuống 30-400C, đã thu được 8 dẫn xuất 2-(N-

arylcarboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1a-h), 9 dẫn xuất 2-(N-

arylcarboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.2a-i) và 7 dẫn xuất 2-

(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-g), là những

sản phẩm có cấu trúc V, với hiệu suất 20-30%. Khi tăng nhiệt độ lên 50-600C, hiệu suất các sản

phẩm cấu trúc V tăng lên rõ rệt và đạt 60% ở 600C. Tiếp tục tăng nhiệt độ lên 70-100

0C, thu được

các sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI là 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-2-(4”-bromarylamino)-

1,3,4-oxadiazol.

Lặp lại các phản ứng trên với nồng độ KOH 2% cho thấy, đến 600C hiệu suất sản phẩm có cấu

trúc V hầu như không tăng; đến 700C, chỉ thu được sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI.

Như vậy trong môi trường kiềm 1%, ở nhiệt độ 600C đã thu được sản phẩm có cấu trúc V

mong muốn với hiệu suất cao nhất. Do đó, nồng độ KOH 1% và nhiệt độ 600C được chọn để khảo

sát các yếu tố tiếp theo.

2.3.5.3.Khảo sát sự ảnh hƣởng của thời gian phản ứng

Thực hiện phản ứng như miêu tả trong mục 2.3.1., cố định tỉ lệ mol giữa -cloaxetanilit và

IVb,c,e là 1:1, nồng độ kiềm KOH 1% và nhiệt độ phản ứng 600C. Thời gian phản ứng biên thiên từ

2 đến 4 giờ. Kết quả khảo sát cho thấy, thời gian 3 giờ cho hiệu suất V cao nhất. Tuy nhiên sự

chênh lệch hiệu suất giữa 2 giờ (60%) và 3 giờ (63%) là không nhiều, nên thời gian phản ứng 2 giờ

được chọn làm làm điều kiện để khảo sát các điều kiện tiếp theo.

2.3.5.4. Khảo sát sự ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng

Thực hiện phản ứng như miêu tả trong mục 2.3.1., cố định nồng độ kiềm KOH 1%, nhiệt độ

600C, thời gian 2 giờ. Tỉ lệ mol giữa -cloaxetanilit và IVb,c,e thay đổi lần lượt là 1:1; 1,5:1; 2:1.

Kết quả khảo sát cho thấy, với tỷ lệ mol tương ứng là 2:1, sản phẩm 2-(N-

15

arylcarboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1a-h), (V.2a-1) và

(V.4a-g) thu được với hiệu suất cao nhất, đến 80%.

Như vậy, sau khi tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng giữa các dẫn xuất 5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit, đã tìm được điều kiện thích hợp để điều

chế các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidomethylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (cấu trúc V)

là:

Nồng độ kiềm KOH: 1%

Nhiệt độ phản ứng (T0): 60

0C

Thời gian phản ứng (t): 2 giờ

Tỷ lệ mol α-cloaxetanilit : IV là 2:1.

Ứng dụng các điều kiện trên, đã tổng hợp được tất cả các dẫn xuất 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol, trong đó có 24 sản phẩm của ba dãy

1,3,4-oxadiazol-2-thiol IVb,c,e không tách được muối thiolat.

Như vậy, sau khi xác định dược cơ chế chuyển hóa của sản phẩm, đã làm chủ và điều khiển

được quá trình phản ứng theo hướng mong muốn. Bằng hai phương pháp, một là tách muối 5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat rồi cho phản ứng với α-cloaxetanilit; hai là tiến hành phản

ứng trong các điều kiện tối ưu, đã điều chế được 50 hợp chất mới thuộc 6 dãy 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol.

2.3.5.5. Cấu trúc của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol

Phổ IR

Phổ IR của các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

(V) có các cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong vùng 3396-

3186cm-1

. Dao động hoá trị của C=O amit thường cho các cực đại hấp thụ trong vùng 1707-

1620cm-1

với cường độ mạnh. Trong phân tử các hợp chất V có hai nhóm C=O khác nhau, trong đó

dao động C=O trong nhóm CH2CONH cho cực đại hấp thụ với bước sóng dài hơn.

Có thể thấy rõ, mặc dù không liên kết trực tiếp với nhân aryl, nhưng C=O trong nhóm

CH2CONH cũng chịu ảnh hưởng của nhóm thế R. Thật vậy, khi nhóm thế R đẩy electron (CH3,

OCH3), cực đại hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=O chuyển vào vùng sóng dài với số sóng khoảng

1680 và 1677cm-1

. Ngược lại, nếu R là nhóm thế hút electron (NO2 ; COCH3 ; COOCH3) thì cực đại

hấp thụ của liên kết CO (CH2CONH) xuất hiện ở vùng sóng ngắn từ 1706-1677cm-1

.

Kết quả phân tích phổ IR (Bảng 2.14-trích) của các hợp chất trong các dãy V.1 đến V.6 đều

cho kết quả tương tự như trên.

Nhân dị vòng oxadiazol có các cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C-

O-C trong khoảng 1284-1022cm-1

, liên kết C=N 1620-1570cm-1

. Dao động của nhóm C=N thường

bị lẫn với dao động của liên kết C=C trong vòng benzen, có cực đại hấp thụ trong vùng 1625-

1557cm-1.

Ngoài ra, trên phổ IR còn xuất hiện các cực đại hấp thụ đặc trưng cho các nhóm thế X và R

trong các nhân aryl. Ví dụ, của hai dãy hợp chất V.3 và V.4, có cực đại hấp thụ ở vùng 3180-

3150cm-1

đặc trưng cho dao động nhóm 2’-OH liên kết hidro nội phân tử.

Bảng 2.14 (trích). Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl) -1,3,4-oxadiazol (V.1a-h)

Kí

hiệu

mẫu

R H

(%) Tnc,

0C

IR ( KBr, cm-1

)

ν(NH) ν(=C-H) ν(C=O) ν(C-O) Ar Nhóm

khác

V.1a p-H 78 232-234 3324-3200 3088 1684-

1661 1179

846-

733

V.1b p-CH3 65 261-262 3331-3195 3074 1686-

1656 1173

841-

697

16

V.1c p-Cl 60 235-236 3267-3193 3052 1671 1093 826-

690

ν(C-Cl)

1055

V.1d p-COCH3 69 263-264 3341-3260 3058 1671-

1661 1176

848-

673

ν(COCH3)

1698

V.1e m-NO2 70 234-235 3332 3098 1688-

1673 1173

834-

671

ν(NO2)

1526,

1347

V.1f p-NO2 70 180-182 3344-3266 3088 1670 1168 853-

706

ν(NO2):

1504

1334

V.1g p-

COOC2H5 66 230-232 3359-3255 3065 1669 1177

850-

703

ν(COOC2H5)

1723

V.1h p-Br 73 247-249 3273 3053 1681-

1662 1183

833-

735

ν(C-Br)

1051

Phổ 1H-NMR

Các proton cố định trong phân tử được đánh số như sau:

R

1'

2'3'

4'

5' 6'

5 2

9" 8" 7" 1"

2" 3"

4"

5"6"

N

O

N

SCH2CONH

7'8'9'CH3COHN

X

Số lượng proton nghi nhận được trên phổ hoàn toàn phù hợp với số lượng proton trong công

thức phân tử. Trên phổ 1H-NMR luôn xuất hiện singlet, sắc nhọn trong vùng 2,00-2,10 ppm tương

ứng với H9’. Trên phổ 1H-NMR của tất cả 50 hợp chất trong 6 dãy 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol đều xuất hiện tín hiệu dạng singlet

trong vùng 4,30-4,41 ppm, đặc trưng cho cộng hưởng của proton H9” trong nhóm SCH2CO.

Hai proton proton H7’ và H7” trong hai nhóm NH cho tín hiệu cộng hưởng trong vùng 9,40-

11,71 ppm. Cộng hưởng của proton H7” xuất hiện ở vùng trường yếu hơn. Trong cùng một dãy,

proton H7’ thường có độ chuyển dịch hoá học cố định hoặc biến thiên trong phạm vi hẹp. Ví dụ,

trong dãy 2-(N-cacboxamidoaryl metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1), độ chuyển

dịch hoá học của H7’ xuất hiện trong khoảng 10,24-10,26 ppm. Trong khi đó, tín hiệu của H7” bị

ảnh hưởng bởi bản chất và vị trí của các nhóm thế R. Do đó, nếu R là nhóm đẩy electron (CH3,

OCH3) và ở vị trí para, độ chuyển dịch hoá học của H7” sẽ dịch chuyển về phía trường mạnh hơn.

Ngược lại, nếu R là nhóm hút electron (NO2, COCH3, COOCH3, COOC2H5) độ chuyển dịch hoá

học chuyển dịch về phía trường yếu.

Trên hình 2.26 là phổ 1H-NMR của hợp chất

2-(N-4”-metylarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b). Dễ dàng nhận thấy độ chuyển dịch hoá học của δ(H7’) và

δ(H7”) tương ứng là 10,26 ppm và 10,30 ppm. Trên hình 2.27 là phổ 1H-NMR của 2-(N-4”-

nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f). Với nhóm thế p-NO2

hút electron mạnh, nhưng độ chuyển dịch hoá học của H7’ hầu như không thay đổi (10,26 ppm);

trong khi δ(H7”) bị chuyển dịch về phía trường yếu (10,99 ppm). Điều đó, có thể giải thích là do

nhóm R = p-NO2 có sự liên hợp thẳng với nhóm NH và có ảnh hưởng đáng kể đến độ chuyển dịch

hoá học của H7”. Có thể thấy, vị trí của nhóm thế R cũng ảnh hưởng đến độ chuyển dịch của H7”.

Hai hợp chất V.1e và V.3e, có R là m-NO2, không có sự liên hợp thẳng với NH nên tín hiệu cộng

hưởng của proton H7” chuyển về phía trường thấp ít hơn so với khi NO2 ở vị trí para-.

17

Hình 2.26. Phổ

1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-metylarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b)

Hình 2.26. Phổ

1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f)

Các hợp chất trong dãy V.1, nhóm axetamido ở vị trí 4’ và hầu hết các nhóm thế R ở vị trí 4”,

tạo thành hệ phổ A2X2 nên vai trò của H2’-H6’; H3’-H5’ là tương đương. Trên phổ, các tín hiệu

của các proton này thường xuất hiện pic dạng doublet hoặc doublet-doublet với cường độ mạnh gấp

đôi so với các tín hiệu khác chỉ có 1 proton. Các tương tác spin-spin giữa các proton này rất đơn

giản, hằng số tương tác 3J8,7 Hz và

4J2,0 Hz (Bảng 2.20).

Khi đưa thêm nhóm thế khác X = 2-OH (V.3); 2-Cl (V.5); 2-Br (V.6) vào nhân aryl (Ar’), các

proton này trở nên không tương đương. Khi đó H3’ chỉ chịu sự tương tác xa của H5’ tạo nên pic

dạng doublet với hằng số tương tác 4J2,0 Hz. H6’chịu sự tương tác gần của H5’ nên trên phổ xuất

hiện pic doublet với hằng số tương tác 3J = 8,5-8,7 Hz. Trong khi đó, proton H5’ vừa chịu sự tương

tác xa của H3’ vừa chịu sự tương tác gần của H6’ nên cho tín hiệu dạng doublet-doublet với hằng

số tương tác 3J = 8,5-8,7 Hz và

4J = 1,8-2,0 Hz

Với vòng Ar”, tuỳ thuộc vào vị trí của nhóm thế R mà xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng khác

nhau của các proton. Hầu hết các nhóm thế R đều ở vị trí para (trừ chất V.1e và V.3e, R = m-NO2),

18

nên trong các trường hợp này các proton H2”-H6”; H3”-H5” là tương đương nhau và cho các tín

hiệu dạng doublet hoặc doublet-doublet.

Phổ 1H-NMR các hợp chất thuộc dãy V.2 (nhóm axetamido ở vị trí 3’, X = 4’-CH3) không

giống với các dẫn xuất cùng loại.

R

1'

2'3'

4'

5' 6'

10'

7'8'9'

5 2

9" 8" 7"N

O

N

SCH2CONH

CH3COHN

CH31"

2" 3"

4"

5"6"

V-2

N

O

N

SCH2CONH

CH3COHN

OH

R

1'

2'3'

4'

5' 6'7'8'9'

5 2

9" 8" 7" 1"

2" 3"

4"

5"6"

V.4

Ví dụ, trong 9 hợp chất thuộc dãy V.2, proton H2’ chỉ cho tín hiệu dạng singlet mà không

chịu sự tương tác xa của H6’. Có lẽ vòng oxadiazol kích thước lớn ở vị trí octo- đã gây cản trở

tương tác này.

Đối với các dẫn xuất V.4 (nhóm axetamido ở vị trí 5’, X = 2’-OH), proton H6’ của các hợp

chất trong dãy V.4 chỉ chịu sự tương tác xa của H4’, nên trên phổ 1H-NMR tín hiệu của proton này

xuất hiện dạng doublet (4J=2,6 Hz).

Phổ MS

Trên phổ MS của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-

oxadiazol cấu trúc V đều thấy xuất hiện pic ion phân tử. Trên phổ MS phân giải cao, sự phân mảnh

trước tiên xảy ra ở các nhóm thế, thường là sự cắt đứt liên kết (C-N) trong nhóm NHCOCH3 để

tạo thành các ion mảnh có số khối [M-CH2O]+. Trong hợp chất mà X = 2’-OH, sự phân cắt nhóm

OH kèm theo một nguyên tử H trong vòng benzen để tạo thành ion mảnh có số khối [M-HOH]+.

Với X = 2’-Cl, Br các ion mảnh nhận được có số khối [M-Cl]+

hoặc [M-Br]+, các ion mảnh này

thường không bền, nên tiếp tục phân mảnh để tạo thành các ion mảnh có số khối nhỏ hơn, có cường

độ rất thấp. Một hướng phân mảnh quan trọng khác là phá vỡ nhân dị vòng oxadiazol thành các ion

mảnh dạng [Ar-CO]+. Ion mảnh này xuất hiện với cường độ lớn (~100%), chứng tỏ nó rất bền.

Ngoài ra, trên phổ MS còn xuất hiện các ion mảnh có số khối của vòng benzen với m/z = 77, 75,

65.....Ví dụ, sơ đồ phân mảnh của dãy V-5 (hình 2.28 ) như sau:

N

O

NHC

O

CH3 S CH2 C

O

NH

N

R

X

CH3COHN C O+

X

N

ONHC

O

CH3

N

X

+

.

N

ONHC

O

CH3

N

NH

C

CH2 SO

X

R

-SCH2CO

-CN2

.+

-RC6H4NHCOCH2S

N

ONHC

O

CH3

N

NH R

N

O

SCH2CONH

N

RNH2

X+

ph©n m¶nh tiÕp theo

-X

+N

O

SCH2CONH

N

CH3COHN Ar"

m/z=M-X

-CH2CO

m/z=M-CH2CO

ph©n m¶nh tiÕp theo

chuyÓn vÞ

M+

m/z=M-74

ph©n m¶nh tiÕp theo

-Ar"

M+

Hình 2.28. Một số hướng phân mảnh chung trong dãy V-5

19

20

Bảng 2.20. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.1a-h

1H-NMR (DMSO-d6; (ppm); J(HZ))

Chất V.1a V.1b V.1c V.1d V.1e V.1f V.1g V.1h

Nhóm thế R H p-CH3 p-Cl p-COCH3 m-NO2 p-NO2 p-COOC2H5 p-Br

H-9’

2,08; s 2,08; s 2,09; s 2,08; s 2,08; s 2,08; s 2,08; s 2,08; s

H-9” 4,31; s 4,29; s 4,31; s 4,36; s 4,36; s 4,38; s 4,35; s 4,30; s

H-2’

H-6’ 7,57; d,

3J=7,6 7,87; d 3J=8,7

7,86; d 3J=8,7

7,95; d 3J=8,7

7,86; m 8,24; dd

3J=7,3;4J=1,8

7,87; d 3J=8,8

7,86; dd 3J=8,8;

4J=2,0

H-3’

H-5’

7,76; t, 3J=7,6

7,76; d 3J=8,7

7,76; d 3J=8,7

7,87; d 3J=8,7

7,76; d, 3J=8,8

7,84; dd 3J=7,3;

4J=1,8

7,75; d 3J=8,8

7,75; dd 3J=8,8;

4J=2,0

H-2” 7,87; m 7,45; d 3J=8,3

7,61; d 3J=8,8

7,75; d 3J=8,7

8,60, t, 4J=2,2

7,87; d 3J=8,7

7,93; dd 3J=8,7;

4J=2,0

7,55; dd 3J=9,0;

4J=1,9

H-3” 7,32; t, 3J=7,5;

7,12; d 3J=8,3

7,38; d 3J=8,8

7,72; d 3J=8,7

(-) 7,75; d 3J=8,7

7,71; dd 3J=8,7;

4J=2,0

7,50; dd 3J=9,0;

4J=1,9

H-4” 7,08; t, 3J=7,5; (-) (-) (-)

7,95, dd, 3J=8,1;

4J=1,6 (-) (-) (-)

H-5” 7,32; t, 3J=7,5;

7,12; d 3J=8,3

7,38; d 3J=8,8

7,72; d 3J=8,7

7,64, t, 3J=8,1;

7,75; d 3J=8,7

7,71; dd 3J=8,7;

4J=2,0

7,50; dd 3J=9,0;

4J=1,9

H-6” 7,87; m 7,45; d 3J=8,3

7,61; d 3J=8,8

7,75; d 3J=8,7

7,90; dd; 3J=8,1;

4J=1,3

7,87; d 3J=8,7

7,93; dd 3J=8,7;

4J=2,0

7,55; dd 3J=9,0;

4J=1,9

H-7’ 10,24 ; s 10,26 ; s 10,27 ; s 10,25 ; s 10,26 ; s 10,25 ; s 10,25 ; s 10,24 ; s

H-7” 10,37; s 10,30; s 10,54; s 10,73; s 10,90; s 10,99; s 10,72; s 10,51; s

R (-) H-10”:

2,25; s

H-11”:

2,53; s

H-12”: 4,28; q; 3J=7,1

H-13”: 1,31 t; 3J=7,1

N

O

N

SCH2CONHCH3COHN

R

1'

2'3'

4'

5' 6'

7'8'9'

5 2

9" 8" 7" 1"

6" 5"

4"

3"2"

10"

R=p-CH3; p-COCH3; p-COOCH2CH3

11" 12" 13"

21

2.4. Thử hoạt tính sinh học của một số chất 2-(N-arylcacboxamidomehylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế đƣợc

Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học với các hợp chất V tổng hợp được theo phương pháp

nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên phím vi lượng 96 giếng. Vi sinh vật thử nghiệm bao gồm các

chủng sau:

- Vi khuẩn Gram (-): Escherichia coli (E. coli) và Pseudomonas aeruginosa (P.aeru).

- Vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus aureus (S. aur.) và Bacillus subtillis (B.sub).

- Nấm mốc: Fusarium oxysporum (F. oxy) và Aspergilus niger (A. niger).

- Nấm men: Saccharomyces cereVsiae (S. cer) và Candida albicans (C. albi).

Nấm và vi khuẩn được nuôi cấy và duy trì trong môi trường dinh dưỡng và được hoạt hoá

trước khi tiến hành thử nghiệm trong môi trường dinh dưỡng dịch thể (24 giờ đối với vi khuẩn, 48

giờ đối với nấm). Mẫu thử được hoà tan trong dung dịch DMSO với 4-10 thang nồng độ được pha

loãng từ dung dịch gốc rồi nhỏ sang phím V lượng 96 giếng. Sau khi được hoạt hoá, vi sinh vật

kiểm định được pha loãng trong môi trường dinh dưỡng cho tới nồng độ tương đương 0,5 đơn vị

MCLand (khoảng 108 vi sinh vật/1ml). Để trong tủ ấm 37

0C /24 giờ đối với vi khuẩn và 30

0C/48

giờ đối với nấm. Sau đó, đọc kết quả và tính giá trị ức chế tối thiểu.

- Kết quả thử nghiệm cho thấy, mỗi dãy hợp chất V đều có hoạt tính sinh học đặc trưng

riêng. Trong khi dãy V.1, có hoạt tính sinh học ít thay đổi, thì các dãy hợp chất khác, khi vòng

Ar’chứa nhóm thế X hoạt tính thay đổi rõ rệt.

Dãy V.2 với X = CH3, các hợp chất trong dãy này thể hiện khả năng kháng nấm mốc

Aspergilus niger mạnh. Dãy V.3 và V.4 với X = 2-OH, có 4 hợp chất là 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol thử nghiệm có khả

năng kháng khuẩn Gr(+): Bacillus subtillis (B.s). Dãy V.4, có 6 hợp chất là 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng kháng

khuẩn Gr-(-) :Escherichia coli với nồng độ rất thấp 15 g/ml. Đây là kết quả quan trọng và đáng

chú ý vì các vi khuẩn Gr-(-) là nguyên nhân gây ra các bệnh nguy hiểm như nhiễm trùng máu, viêm

đường tiết niệu, viêm đường hô hấp... Các vi khuẩn Gr-(-) ngày càng nhờn kháng sinh. Việc tìm ra

các hợp chất mới có khả năng kháng loại khuẩn này là hết sức có ý nghĩa và sẽ được nghiên cứu

tiếp tục để để ứng dụng thực tiễn trong tương lai.

Hai dãy V.5 và V.6 chứa clo và brom, hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm thể hiện đồng đều

hơn so với các dãy khác. Do đó, hai dãy V.5 và V.6 cũng sẽ là những đối tượng nghiên cứu có khả

năng ứng dụng cao. Trên hình 2.29 là một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học.

22

V-6c

V-

2b

Hình 2.29 (trích): Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học của các hợp chất V

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM

3.1. Các phƣơng pháp và thiết bị nghiên cứu.

-Đã sử dụng phương pháp tổng hợp Hữu cơ cổ điển và phương pháp tổng hợp hữu cơ sử dụng

kỹ thuật lò vi sóng để tổng hợp và chuyển hoá các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-

thiol; Sử dụng phương pháp sắc ký bản mỏng để kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm; Kết hợp các

phương pháp hoá lý xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được; Sử dụng phương pháp thử

hoạt tính sinh học để kiểm tra hoạt tính sinh học của một số chất tổng hợp được.

Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp các dãy hợp chất sau:

3.2. Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học

3.2.1 Điều chế các tác nhân -cloaxetanilit

3.2.2. Điều chế các axit 4-amino-2-halogenobenzoic

3.2.3. Điều chế các dẫn xuất metyl aminobenzoat (I.a-g)

3.2.4. Điều chế các dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (II.a-g)

3.2.5. Điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (III.a-g)

3.2.6. Điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IV.a-g)

3.3. Phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IV.a-g) với các tác nhân -

cloaxetanilit.

3.3.1. Chứng minh cấu trúc của sản phẩm thu được mục 3.3 bằng phương pháp tổng hợp ngược

3.3.2. Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol.

3.3.3. Phản ứng giữa -cloaxetanilit và 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol trong môi trường

trung tính

3.3.4. Xác định cơ chế phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-

oxadiazol.

KẾT LUẬN

1. Đã nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện với môi trường là

thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hydrazit bằng tác nhân tetrametylthiuram disunfua và

23

đã tổng hợp được 7 dân xuât 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol trong đó có 6 hợp chất

mới.

2. Đã nghiên cứu điều chế các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-

oxadiazol bằng phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các tác nhân α-

cloaxetanilit. Kết quả cho thấy, phụ thuộc vào điều kiện tiến hành, phản ứng có thể tạo thành hai

sản phẩm; một là 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; hai là, 5-

(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol.

3. Đã nghiên cứu xác định được cơ chế chuyển hóa sản phẩm 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol trong điều kiện tiến hành phản ứng, đó là sự tấn công

nucleophin nội phân tử của anion anilidua sinh ra trong môi trương kiêm vào nguyên t ử C-2 của

vòng oxadiazol, dẫn đến tách loại muối thioglycolat và các sản phẩm phân hủy; bằng các

phương pháp Hóa Lý hiện đại và phương pháp tổng hợp ngược đã chứng minh được sản phẩm

phân hủy là các hợp chất 5-(axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol.

4. Đã nghiên cưu tim đươc điêu kiên thích hợp cho phep điều khiển phản ứng gi ữa 5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit theo hương mong muôn . Ứng dụng

cơ chế và điều kiện tìm được đã tổng được 50 hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol mới.

5. Đã nghiên cứu xac đinh các s ản phẩm thu được bằng các phương pháp Hóa Lý hiện đại (IR,

MS, 1H-NMR,

13C-NMR). Kết quả cho thấy cấu trúc của chúng hoàn toàn phù hợp với dự kiến

đề ra.

6. Đã thử nghiệm hoạt tính sinh học của một số hợp chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol điều chế được. Kết quả cho thấy các sản phẩm có khả năng diêt

trực khuẩn Gr(-), cầu khuẩn Gr(+) và chông n ấm. Đặc biệt các hợp chất trong dãy 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng chống

nấm mốc cao . Đây la nhưng đôi tương se đươc tiêp tuc nghiên cưu th ử nghiệm đê co thê ap

dụng thực tiễn trong tương lai.

24

CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung, Hoàng Đức Quang (2007), “Điều chế và

tính chất của 5-[(4-axetamido-2-hidroxi)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Hội nghị công

nghệ và Hoá học Hữu cơ toàn quốc lần thứ IV, tr. 12-17.

2. Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung (2008), "Điều chế và tính chất của 5-(5-

axetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN

XXIV (1), tr. 1-8.

3. Nguyễn Thị Sơn, Lưu Văn Bôi, Hà Minh Tú, Đào Việt Trung (2009), “Điều chế và tính

chất của 5-[(4-axetamido-2-brom)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Hoá học và

Ứng dụng 9, tr. 45-48.

4. Nguyễn Thị Sơn, Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Hường, Hà Minh Tú (2009), “Tổng hợp và

chuyển hóa 5-(4-axetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Hoá học 47, tr. 180-

184.

5. Nguyễn Thị Sơn, Hà Minh Tú, Lưu Văn Bôi (2011), “Điều chế và tính chất của 5-(4-

axetamido-2-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí hoá học 49(1), tr. 25-30.

6. Lưu Văn Bôi, Trịnh Thái Hà, Nguyễn Thị Sơn, Hà Minh Tú (2011) ,"Điều chế và tính

chất của 5-[(3-axetamido-4-metylphenyl)]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa học

ĐHQGHN 27(3), tr. 145-153.

References

TIẾNG VIỆT

1. Lê Đăng Doanh, Phan Tống Sơn (1977), Thực hành hoá học Hữu cơ, NXB Khoa học Kỹ

thuật, Tập 2.

2. Phạm Văn Hoan (1991) , Tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa N trên cơ sở

Bugenol & Anetol, Luận án tiến sỹ, ĐHSPHN 1.

25

3. Nguyễn Minh Thảo (2001), Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục.

4. Nguyễn Văn Tòng, Đặng Thị Hương, Phạm Văn Hoan (2003), “Tổng hợp, cấu trúc của

một số axit cacboxylic chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazol từ metyl salicylat”, Tạp chí Hoá học

và Ứng dụng, 4, tr. 17-22.

5. Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong hoá học, NXB Đại

học Quốc gia Hà nội.

TIẾNG ANH

6 Aboraia A.S., Abdel-Rahman H.M., Mahfouz N.M., El-Gendy M.A. (2006), "Synthesis of

5-(2-hydroxyphenyl)-3-substituted-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-thione derivatives which

are promising anticancer agent", Bioorg. Med. Chem., Vol. 14, pp. 1236-1246.

7 Ainsworth C., Hackler R.E. (1965), "Synthesis 1,3,4-oxadiazole", J. Org. Chem., Vol.

31(10), pp. 3442-3444.

8 Akhilesh B., Tuli D., Sarin R., Ajay A., Mandal P.K. (2002), "Process for preparing a

corrosion inhibition/metal passivator additive for lubricant, grease and fuel aplication from

waste refinery streams", US Pat. 6,362,137B1.

9 Akhtar H. (2006), Synthesis and characterization of potentially bioactive nucleosides

bearing different heterocyclic moieties, PhD thesis, Quaid-i-Azam University, Islamabad,

321 pages.

10 Akhter M., Husain A., Azad B., Ajmal M. (2009), "Aroylpropionic acid based 2,5-

disubstituted-1,3,4-oxadiazoles Synthesis and their anti-inflammatory and analgesic

activities", Eur. J. of Med. Chem., Vol. 44, pp. 2372-2378.

11 Ali M.A., Shah H. P.aryar M. (2007), "Oxadiazole mannich base: synthesis and

antimicrobacterial activities", Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 4, pp. 1-4.

12 Almajan G.L., Barbuceanu S.F., Saramet I., Dinu M., Oicin C.V., Draghici C. al. (2008),

"Synthesis and biological evaluation of various new substituted 1,3,4-oxadiazole-2-thiols",

Rev. Chim., Vol. 59(4), pp. 395-399.

13 Al-Omar M.A. (2010), "Synthesis and antimicrobial activity of new 5-(2-thienyl)-1,2,,4-

triazole and 5-(2-thienyl)-1,3,4-oxadiazole and related derivatives", Molecular, Vol. 15, pp.

502-514.

26

14 Anandhi M.V., Mansoori M.H. Shanmugapriya S., George S., Shanmugasundaram P.

(2010), "Synthesis and in-vitro antioxidant activities of substituted pyridinyl 1,3,4-

oxadiazol derivatives", Res. J. of Pharm., Bio. and Chem. Sci., Vol. 1(4), pp. 1083-1090.

15 Anil N., Yathirajan H.S., Narayana B., Sarojini B.K., Kumari N. S. (2010), "Synthesis and

antimicrobial studies on new substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives bearing 6-

bromonaphthalene moiety", Int. J. of Chem., Vol. 2, No. 1, pp. 38-50.

16 Aydogan F., Turgut Z., Olcay N. and Erdem S.S. (2002), "Synthesis and electronic

structure of new aryl- and ankyl-subsstituted 1,3,4-oxadiazol-2-thione derrivatives", Turk.

J. Chem., Vol. 26, pp. 159-169.

17 Bancescu G., Radu-Popescu M., Bancescu A., Neagu A., Nica M., Dascalu A., Nistor I.,

Barbuceanu S-F. (2010), "Synthesis and anti bacterial activity investigation of new

heterocyclic compounds from triazole, thiadiazole and oxadiazole class", Rev. Chim, Vol.

61, pp. 1017-1022.

18 Baraldi P.G., Preti D., Tabrizi M.A., Fruttarolo F. Saponaro G., Barali S, Romagnoli R.,

Moorman A.R., Gessi S, Varani K, Borea P.A.(2007), "N6-[(Hetero)aryl/(cyclo)alkyl-

carbamoyl-methoxy-phenyl]-(2-chloro)-5’-N-ethylcarboxamido-adenosines: The first

example of adenosine-related structures with potent agonist activity at the human A2B

adenosine receptor", Bioorg. Med. Chem., Vol. 15, pp. 2514-2517.

19 Bayrak H., Demirbas A., Demirbas N., Karaoglu S.A. (2009), "Synthesis of some new

1,2,4-triazoles starting from isonicotinic acid hydrazide and evaluation of their

antimicrobial activities", Eur. J. of Med. Chem., Vol. 44, pp. 4362-4366.

20 Bhai, BL. (2005), “ Synthesis, supramolecular structure and liquid crystalline behaviour of

hidrazide-modifined 4-methoxy- azobenzene derivatives”, Liquid Crystals, pp. 755-761.

21 Bhandari S.V., Bothara K.G., Raut M.K., Patil A.A., Sarkate A.P., Mokale V.J. (2008);

"Synthesis and evaluation of ati inflammatory, analgesic and ulcerogenicity studies of

novel S-substituted phenacyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol and Schiff bases of diclofenac acid

as nonulcerogenic derivatives", Bioorg. Med. Chem., Vol. 16, pp. 1822-1831.

22 Bhardwaj S., Parashar B., Parashar N., Sharma V.K. (2011), "Microwave assisted synthesis

and pharmacological evaluation of some 1,3,4-oxadiazol derivatives", Archives of Applied

Science Research, Vol. 3(2), pp.558-567.

23 Bhatia S. and Gupta M. (2011), "1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview",

J. Chem. Pharm. Res., Vol. 3(3), pp. 137-147.

27

24 Burbuliene M.M., Jakubkiene V., Mekuskiene G., Udrenaite E., Smicius R.,

Vainilavicius P. (2004), "Synthesis and anti -inflammatory activity of derivatives of

5-[(2-disubstitutedamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-sulfanylmethyl]-3H-1,3,4-

oxadiazole-2-thiones", Il Farmaco, Vol. 59, pp. 767-774.

25 Chandrakantha B., Shetty P., Nambiyar V., Isloor N., Isloor A.M. (2010), "Synthesis,

characterization and biological activity of some new 1,3,4-caoxadiazolebearing 2-flouro-4-

methoxy phenyl moiety", Eur. J. of Med. Chem., Vol. 45, pp. 1206-1210.

26 Charles F.H.A., John S. (1959); "2-mercapto-1,3,4-oxadiazol as antifoggants", An Agency

of Industry Canada, CA 570573D.

27 Cliford M.M, Lichty G. (1932), "Synthesis tetramethylthiuram disulphide", J. Am. Chem.

Soc., Vol. 54, p.1163.

28 Demchenko A.M., Yanchenko V.A. (2005), "Use of tetramethylthiuram disulfide in

synthesis of nitrogen-containing heterocyclic compounds", Chemistry of Heterocyclic

Compounds, Vol. 44 (5), pp. 668-672.

29 Dewangan D., Pandey A., Sivakumar T., Rajavel R., Dubey R.D. (2010), "Synthesis of

some novel 2,5-disubstituted-1,3,44-oxadiazole and its analgesic, anti-inflammatory,

antibacterial and anti-tubercular activity", Int. J. of Chem Tech Res., Vol.2 (3), pp. 1397-

1412.

30 Dolman S. J., Gosselin F., O'Shea P. D., Davies I. W. (2006), "Superior reactivity of

thiosemicarbazides in the synthesis of 2-amino-1,3,4-oxadiazoles", J. Org. Chem., Vol. 71,

pp. 9548-9551.

31 Drain D. J., Martin D.D. (1949), "4-Aminosalicylic acid and it derivatives", J. Am. Chem.

Soc., Vol. 70, p. 1498-1503.

32 Du M., Zhi-Hui Z. (2006), "Modulated preparation and structural diversification of ZnII

and CdII metal-organic frameworks with a versatile building block 5-(4-pyridyl)-1,3,4-

oxadiazole-2-thiol", Inorg. Chem., Vol. 45, pp. 5785-5792.

33 Edwards L.H. (1981), "Herbicidal and plant-growth-regulating 2-phenoxyalkyl-

oxadiazoles", US Pat. 4259104.

34 El-Emam A.A, Al-Deeb O.A., Al-Omar M. and Lehmann J. (2004), "Synthesis,

antimicrobial, and anti-HIV-1 activity of certain 5-(1-adamantyl)-2-substituted thio-1,3,4-

28

oxadiazoles and 5-(1-adamantyl)-3-substituted aminomethyl-1,3,4-oxadiazoline-2-thiones",

Bioorg. Med. Chem., Vol. 12, pp. 5107-5113.

35 El-masry A.H., Fahmy H.H. and Ali Abdelwahed S.H. (2000), "Synthesis and

antimocrobial activity of some new benzimidazole derivatives", Molecules, Vol. 5, pp.

1429-1438.

36 El-Sayed A.W, El-Essawy A.F., Ali O.M, Nasr B.S., Abdalla M.M. (2010), "Synthesis and

antiviral evulation of new 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole derivatives and their acylic

nucleoside analogues", Original Paper, Vol. 141(9), pp. 1021-1028.

37 Furniss B.S., Hannaford A.J. (1978), Volgel's text book of practical organic chemistry, p.

896.

38 Ghani U., Ullah N.(2010), "New potent inhibitors of tyrosinase: Novel clues to binding of

1,3,4-thiadiazole-2(3H)-thiones, 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thiones, 4-amino-1,2,4-triazole-

5(4H)-thiones, and substituted hydrazides to the dicopper active site", Bioorg. Med. Chem.,

Vol. 18, pp. 4042-4048.

39 Gilani1 S.J., Alam1 O., Khan S.A., Siddiqui N., Kumar H. (2009), "Synthesis of some

derived thiazolidin-4-one, azetidin-2-one and 1,3,4-oxadiazole ring systems from

Isoninicotinic acid hydrazide: A novel class of potential anticonvulsant agents", Der

Pharmacia Lettre, Vol. 1(2), pp. 1-8.

40 Gudipati R., Anreddy R.N.R. and Manda S. (2011), "Synthesis, characterization and

anticancer activity of certain 3-{4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazole-2-yl)

phenylimino}indolin-2-one derivatives", Saudi Pharmaceutical Journal, Vol. 19, pp. 153-

158.

41 Horning D.E. and Muchowski J.M. (1972), "Five-membered heterocyclic thiones. Part I.

1,3,4-oxadiazol-2-thione", Canadia J. of Chem., Vol. 50, pp. 3079-3082.

42 Hu G. Q., Sheng, L. Huang W.L., Hai W. (2006), "Synthesis and bioactivity of arecoline

containing amino-S-triazole coupled oxadiazole", Chin. Chem. Lett., pp. 17-19.

43 Husain A., Ajmal M.(2009), "Synthesis of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives and their

biological properties", Acta Pharm., Vol. 59, pp. 223-233.

44 Hwang J.Y., Choi H-S, Lee D.H., Gong Y.D. (2005), "Solid phase synthesis of 1,3,4 -

oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives via selective, reagent base cyclization of

acyldithiocarbazate resins", J. Comb. Chem., Vol. 7, pp. 816-819.

29

45 Iqbal R., Zareef M., Al-Masoudi N.A., Zaidi J.H. Arfan M., Shah H. P.zad S.A., Ahmed

S. (2006), "Synthesis, Antimicrobial and Anti-HIV activity of some novel

benzensulfonamides bearing 2,5-disubstituted1,3,4-oxadiazole moiety", J. of Chin.Chem.

Soc., Vol. 53, pp. 689-696.

46 Jegham S., Lochead A., Galli F. (1999), "5-Phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-

2(3H)-one derivatives for use as 5-HT4 or H3 receptor ligands", US Pat. 5929089.

47 Jone G.B., Mooddy C.J. (1989), "Structurelly modified antitumor agents. Part 2. Total

synthesis of a cyclopropamitosene", J. Chem. Soc. Perkin Trans., Vol. I, pp. 2455-2462.

48 Kambale R.R., Sudha B.S. (2006), "Synthesis and pharmacological screening of 5-methyl-

3-[P-(6'-aryl-2'-thioxo-1',2',5',6'-tetrahydro-pyrimidin-4'-yl)-phenyl]-3H-2-oxo-D4-1,3,4-

oxadiazoles", Ind. J. Pharm. Sci., pp. 249-254.

49 Kanthiah S., Kalusalingam A., Velayutham R., Vimala A.T., Beyatricks J. (2011), "5-(2-

aminophenyl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione derivatives: Synthesis, characterization and

antimicrobial evaluation", Int. J. of Pharm. Sci. Rev. and Res., Vol. 6, pp. 64-66.

50 Karatas F., Cansiz A., Kara H., Karatepe M., Koparir M. (2005), "Synthesis of two new

acetanilide derivatives and their effect on the serum antioxidant vitamins (A, E, and C) and

the MDA level in rats", Russ. J. of Bioorg. Chem., Vol. 31, pp. 499-501.

51 Katritzky A.R., Tymoshenko D.O., Ke Chen, Fattah A.A. (2001), "Ring and side chain

reactivities of 1-([1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl 1H-benzotriazoles", Arkivoc, Vol. II, pp.

101-108.

52 Khan K.M., Fatima N., Rasheed M., Jalil S., Ambreen N., Perveen S., Choudhary M.I.

(2009), "1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione and its analogues: A new class of non-competitive

nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases inhibitors", Bioorg. Med. Chem., Vol. 17,

pp. 7816-7822.

53 Kidwai M., Bhushan K. R. (1999), "A novel synthetic method for fungicidal

organomercurials", Chem. Papers, Vol. 53(2), pp. 114-117.

54 Kidwai M., Goel Y., Kumar P.(1998), "Microwave assisted synthesis of new bioactive

1,3,4-thidiazolyl substitued 1,3,4-oxadiazole", Ind. J. Pharm. Sci., Vol. 60, pp. 396-398.

55 Kiss-Szikszai A., Patonay T., Jeko J. (2001), "Synthesis of 2-(sunstituted-phenyl)-5-

(aminomethyl)-and(thomethyl)-1,3,4-oxadiazoles. Oxadation of thiomethyl-oxadiazole

derivatives by dimethyldioxirane", Arkivoc, Vol. III, pp.40-50.

30

56 Koparir M., Çetin A. (2005), "5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan-2yl-4H [1,2,4]

triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism", Molecules, Vol. 10(2), pp. 475-480.

57 Kulkarni* V.S., Lele1 M.D., Gavitre B.B., Patil M.D., Bobe K.R., Gaikwad D.T.(2010),

"Oxadiazole: a new profile of biological activities", Int. J. of Drug Formulation and Res.,

Vol. 13, pp. 134-166.

58 Kumar H., Javed S.A., Khan S.A., Amir M. (2008), "1,3,4-Oxadiazole/thiadiazole and

1,2,4-triazole derivatives of biphenyl-4-yloxy acetic acid: Synthesis and preliminary

evaluation of biological properties", Eur. J. of Med. Chem., Vol. 43, pp. 2688-2698.

59 Kumar S. (2011), "Synthesis and biological activities of 5-substituted-2-amino-1,3,4-

oxadiazole derivatives", Turk J. Chem., Vol. 35, pp. 99-108.

60 Kumar S. (2011), "Synthesis of some 2-amino-5-substituted-1,3,4-oxadiazole

derivatives in the acetic Acid", E-Journal of Chemistry, Vol. 8(S1), pp.448-454.

61 Lee C.H., Cho H.I. (2001), "Synthesis of 1,3,4-oxadiazoles having phenol or thiophenol

group", Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 22 (10), pp. 1153-1155.

62 Lehr M., Klimt M. (2001), "Novel 3-dodecanoylindole-2-carboxylic acid inhibitors of

cytosolic phospholipase A2", Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 11, pp. 2569-2572.

63 Li J.B., Sha Y.W.(2008), "A Convenient Synthesis of amino acid methyl esters",

Molecules, Vol. 13, p.1111-1119.

64 Li Z., Zhan P., Liu X. (2011), “1,3,4-Oxadiazole: A Privileged structure in antiviral

agents”, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, Vol. 11 (13), pp. 1130-1142.

65 Liang F., Chen J. (2003), "A hydroxyphenyloxadiazole lithium complex as highly efficient

blue emitter and interface material in organic ligh-emitting didodes", J. Maser.Chem., Vol.

13, pp. 2922-2926.

66 Liu F., Luo X-Q. (2008), "Synthesis and antifungal activity of novel sulfoxide derivatives

containing trimethoxyphenyl substituted 1,3,4-thiadiazole and 1,3,4-oxadiazole moiety",

Bioorg. Med. Chem., Vol. 16, pp. 3632-3640.

67 Loetchutinat C., Chau F. (2003), "Synthesis and evaluation of 5-aryl-3-(4-hydroxyphenyl)-

1,3,4-oxadiazole-2-(3H)-thiones as P-glycoprotein inhibitors", Chem. and Pharm. Bull.,

Vol. 51(6), p. 728.

31

68 Luu Van Boi (1999), “Thiocarbamoylation amine-containing compounds. IV. The reaction

of tetramethylthiuram disulphide with aliphatic amines”, Russian Chemical Bulletin, Vol.

48, № 12, pp. 2294-2298.

69 Luu Van Boi (2000), “Thiocarbamoylation amine-containing compounds. V. The

mechanism of reaction of tetramethylthiuram disulphide with aliphatic amines”, Russian

Chemical Bulletin, Vol. 49(2), pp. 335-343.

70 Mallikarjuna B.P., Sastry B.S., Suresh Kumar G.V., Rajendraprasad Y., Chandrashekar

S.M., Sathisha K. (2009), "Synthesis of new 4-isopropylthiazole hydrazide analogs and

some derived clubbed triazole, oxadiazole ring systems - A novel class of potential

antibacterial, antifungal and antitubercular agents", Eur. J. of Med. Chem., Vol. 44, pp.

4739-4746.

71 Maslat A.O., Abussaud M. (2002), "Synthesis antifungal and genotoxic activities bis-1,3,4-

oxadiazole derivatives", Polish J. of Pharmacology, Vol 54(1), pp. 55-59.

72 Matulenko M.A., Ahmed A. Hakeem, et al. (2004), "Synthesis and functional activity

of (2-aryl-1-piperazinyl)-N-(3-methylphenyl) acetamides: selective dopamine D4

receptor agonists", Bioorg. Med. Chem., Vol. 12, pp. 3471-3483.

73 Mavandadi F., Pilotti A. (2006), "The impact of microwave-assisted organic synthesis

in drug discovery", Drug Discovery Today, Vol. 11(3-4), pp. 165-174.

74 Mishra L., Said M.K., Itokawa H., Takeya K.. (1995), "Antitumor and antimicrobial

activities of Fe(II)/Fe(III) complexes derived from some heterocyclic compounds", Bioorg.

Med. Chem., Vol. 3, pp. 1241-1245.

75 Mishra P., Rajak H., Mehta A. (2005), "Synthesis of Schiff bases of 2-amino-5-aryl-1,3,4-

oxadiazoles and their evaluation for antimicrobial activities", Gen. Appl. Microbiol., Vol.

51, pp. 133-141.

76 Mohammed I.A., Nagara B.G. (2011), "Chloramine-T mediated synthesis of 1,3,4-

oxadiazole as antibacterial agents", Der Pharmacia Sinica, Vol. 2 (6), pp. 102-106.

77 Nagalakshmi G., (2008), "Synthesis, antimicrobial and antiinflammatory activity of 2,5-

disubstituted-1,3,4-oxadiazoles", Ind. J. of Pham. Sci., Vol. 70(1), pp. 49-55.

78 Naoi K., Oura Y., Iwamizu Y., Oyama N. (1995), "Electrochemistry of disunfide

compounds, J. Electrochem. Soc., Vol. 142(2), pp. 2-5.

32

79 Narayana B., Ashalatha B. V., Raj K. K. V., Sarojini B. K. (2009), "Synthesis and studies

on antimicrobial, antiinflammatory and antiproliferative activities of heterocycle derived

from 4-/5-/6-/7-nitro 5-floro/cloro/bromo/indole-2-cacbohydrazides", Ind. J. of Chem.,

Vol. 48B, pp. 1794-1850.

80 Nyfeler R., Eckhardt W., Beriger E. (1989), "2-Mercapto-5-pyrazinyl-1,3,4-oxadiazoles or

2-mercapto-5-pyrazinyl-1,3,4-thiadiazoles as nematicides", US. Pat. 4.861.367.

81 Omar F. A., Mahfouz N. M., Rahman M. A. (1996), "Design, synthesis and antiinflamatory

activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives", Eur. J. Med. Chem., Vol. 31, pp. 819-825.

82 Palmer J.T., Hirschbein B.L., Cheung H., McCarter J., Janc J.W., Yu Z.W., Wesolowski G.

(2006), "Keto-1,3,4-oxadiazoles as cathepsin K inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.

16, pp. 2909-2914.

83 Panda J., Patro V.J., Panda C.S. and Mishra J. (2011), "Synthesis, characterization,

antibacterial and analgesic evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives", Der Pharma

Chemica, Vol. 3(2), pp. 485-490.

84 Patel N.B., Patel J. C. (2010), "Sciential pharmaceutica synthesis and antimicrobial

activity of 3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)quinazolin-4(3H)-ones", Sciential Pharmaceutica, Vol.

78, pp. 171-193.

85 Peter H., Rainer N. (1986), "Bis-[2,5-dithio-1,3,4-thiadiazole] and a process for its

production", US Pat. 4599425.

86 Plalazzo G., Silvestrini B. (1970), "2-Phenyl-5-tertiarylaminoalkyl-1,3,4-oxadiazoles", US.

Pat. 3502668.

87 Plough J.A. (1998), "Aminosalicylic acid derivatives for the treatment of psoriasis", EU.

Pat. 0291159 A2.

88 Rajak H., Thakur B.S., Parmar P., Kumar P., Gupta A.K., Agrawal N., Veerasamy R.

(2011), "Synthesis and antimicrobial properties of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-

oxadiazoles", Der Chemica Sinica, Vol. 2(4), pp.115-122.

89 Rhone-Poulenc Ag company (1968), “Reaction of cacbon disulfide with N-nucleophiles”,

As Brit Pat . 1 110 500.

90 Roman G., Agache C., Manciulea I. Comanitac E., Dumitrescu L.(2007), "Synthesis of

new mannich bases derivatives from 5-phenyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol and investigation of

33

the comformational isomers of dimethyl 5-(5-phenyl-2-thioxo-1,3,4-oxadiazole-3-

methylamino) isophthalate", Revue Roumain de chimie, Vol. 52(12), pp. 1103-1110.

91 Sahoo B.M., Ravi Kumar B.V.V., Prasanna Kumari B.U.B. (2011), "Synthesis,

characterisation and biological evaluation of novel oxadiazole derivatives", Int. J. Pharm.

Sci. and Res., Vol. 2(2), pp. 344-350.

92 Saini R., Rai A.K., Kesari A. N. and Yar M.S. (2009) . "Synthesis and biological

evaluation of 2,5-di-substituted-1,3,4 oxadiazoles", Asian J. Res. Chem., Vol. 2(1), pp. 34-

37 .

93 Saitoh M., Kunitomo J., Kimura E., Hayase Y., Kobayashi H., Chiyama N., Kawamoto T.,

Tanaka T., Mol C.D., Dougan D.R., Textor G.S., Snell G.P., Itoh F. (2009), "Design,

synthesis and structure-activity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel

inhibitors of glycogen synthase kinase-3b", Bioorg. Med. Chem., Vol. 17, pp. 2017-2029.

94 Scardiglia F. (1958), "Reaction of non-actived aryl halides with strong bases at high

temperatures", Thesis of doctor of Philosophy, California, p.77.

95 Shaban A.E.M., Nars A.Z., El-badry S.M. (1991), "Synthesis and biological activities of

some 1,3,4-oxadiazoles and bis(1,3,4-oxadiazoles)", Journal of Islamic Academy of

Sciences, Vol. 4, pp. 184-191.

96 Shah H. P., Shah . B. R., et al (1998), "Synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as

potential antimicrobial, anticancer and anti HIV agent", Ind. J. Chem. Soc., Vol. 37B, pp.

180-182.

97 Sharma S., Sharma K.P., Kurma N., Dudhe R. (2010), "Review: Oxadiazole. Their

chemistry and pharmacological potentials", Der Pharma Chemica, Vol.2(4), pp. 253-263.

98 Shingalapur R.V., Hosamani K.M., Keri R.S., Hugar M.H. (2010), "Derivatives of

benzimidazole pharmacophore: Synthesis, anticonvulsant, antidiabetic and DNA cleavage

studies", Eur. J. of Med. Chem., Vol. 45, pp. 1753-1759

99 Singh N.K., Bharty M.K. (2009), "Synthesis and X-ray crystallographic studies of Ni

(II) and Cu (II) complexes of [5-(4-pyridyl)-1,3,4] oxadiazole-2-thionethiol formed by

transformation of N-(pyridine-4-carbonyl)-hydrazine carbodithioate in the presence of

ethylenediamine", Polyhedron, Vol. 28, p. 2443.

100 Somani R.R., Shirodkar P.Y. (2009), "Oxadiazole: a biologically important heterocycle",

Der Pharma Chemica, Vol. 1(1), pp. 130-140.

34

101 Srivastava M., Singh D., Kushwah A.S., Gokulan P.G (2010), "Synthesis and biological

evaluation of some new 1,3,4-oxadizole derivatives", J. of Current Pharm. Res., Vol. 4, pp.

20-24.

102 Stelt C.V.D., Voorspuij A.J.Z. (1954), "Investigation into the tuberculostatic activity of

some derivatives of p. aminobenzoic acid", Antonie van Leeuwenhoek, Vol. 20, pp. 285-

298.

103 Sudha B.S., Shashikanth S., Khanum S. A., Sriharsha S. N. (2003), "Synthesis and

pharmacological screening of 5-(4-aroyl)-aryloxy-methyl-2-thio-1,3,4-oxadiazole", Ind. J.

Pharm. Sci., Vol. 65(5), pp. 465-470.

104 Tan T.M.C., Chen Y. (2006), "Synthesis and the biological evaluation of 2-

benzenesulfonylalkyl-5-substituted-sulfanyl-[1,3,4]-oxadiazoles as potential anti-hepatitis

B virus agents", Antiviral Research, Vol. 71 (1), pp.7-14

105 Tashfeen A., Shah H. P.id H. (2008), "In vitro antitumor and antiviral activities of new

benzothiazole and 1,3,4-oxadiazole-2-thione derivatives", Acta pharmaceutica, Vol. 58,

No.2, pp. 135-149.

106 Tibor M., Neil S. (2001), "4-Benzoyl isoxazoles derivatives and their use as herbicides",

US. Pat. 6323155.

107 Tsutsumi H., Oyari Y., Onimura K., Oishi T. (2001), "Electrochemical behavior of

polyamides with cyclic disulfide structure and their application to positive active material

for lithium secondary battery", J. of Power Sources, Vol. 92(1-2), pp. 228-233.

108 Vosooghi M., Akbarzadeh T., Fallah A., Fazeli M.R. (2005), "Syntheses of substituted

1,3,4-oxadiazole,1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as potential antimicrobial

agents", J. of Sci., Vol. 16(2), pp. 145-151.

109 Wang C-L. J., "Aniline derivatives of anpha-styryl carbinols as antifungal agents",

WO/PCT - Pat. 1991012000.

110 Wang Y-T., Tang G-M. (2007), "Radius-dependent assembly of complexes with the rigid

unsymmetric ligand 5-(2-pyridyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thione: Syntheses, structures and

luminescence properties", Polyhedron, Vol. 26, pp. 4542-4550.

111 Wu J., Song B., Chen H., Bhadury P., Hu D. (2009), "Synthesis and antifungal activity of

5-chloro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one Derivatives", Molecules, Vol. 14(9), pp. 3676-3687.

35

112 Yamada N., Kataoka Y., Nagami T., Hong S.S., Kawai S. (2004), "5-Aryl-1,3,4-

oxadiazole-2-thiols as a new series of trans-cinnamate 4-hidroxylase inhibitors", J. Pestic.

Sci., Vol. 29(3), pp. 2005-2008.

113 Yar M.S., Akhter M.W. (2009), "Synthesis and anticonvulsant activity of substituted

oxadiazole and thiadiazole derivatives", Acta Pol. Pharm. Drug Res., Vol. 66, No. 4, pp.

393-397.

114 Yar M.S., Siddiqui A.A., Ali M.A. (2007), "Synthesis and anti tuberculostactic activity of

novel 1,3,4-oxadiazole derivatives", J. of the Chin. Chem. Soc., Vol. 54(1), pp. 5-8.

115 Young R.D., Wood K.H. (1955), "The cyclization of 3-acyldithiocarbazate esters", J. Am.

Chem. Soc., Vol. 77, No. 2, pp. 400-403.

116 Zareef M. (2006), "Syntheis, characterization and antimicrobial activity of some novel

sulfonamides bearing 1,3,4-oxadiazole moiety", Thesis of doctor, Department of

Chemistry, Quaid-i-Azam University Islamabad, 346 pages.

117 Zareef M., Iqbal R., Al-Masoudi N.A., Zaidi J.H., Arfan M., Shah H. P.zad S.A. (2007),

"Synthesis of new benzenesulfonamides bearing 2,5 disubstituted-1,3,4-oxadiazole moiety

and screened for HIV and anticancer", Synthesis Communication, Vol. 182, pp.281-298

118 Zarghi A., Hamedi S., Tootooni F., Amini B., Sharifi B., Faizi M., Tabatabai S.A., Shafiee

A. (2008), "Synthesis and pharmacological evaluation of new 2-substituted-5-{2-[(2-

halobenzyl)thio)phenyl}-1,3,4-oxadiazoles as anticonvulsant agents", Sci. Pharm., Vol.

76, pp.185-201.

119 Zheng Q.Z., Zhang X.M., Xu Y., Cheng K., Jiao Q.C., Zhu H.L. (2010), "Synthesis,

biological evaluation, and molecular docking studies of 2-chloropyridine derivatives

possessing 1,3,4-oxadiazole moiety as potential antitumor agents" Bioorg. Med. Chem.,

Vol. 18, pp. 7836-7841.

TIẾNG NGA

120. Lưu Văn Bôi (1999), Thiocacbamoyl hóa các hợp chất chứa nhóm amino bằng

Tetraankylthiuram disulfua, Luận án TSKH, Viện hóa học hữu cơ N. D. Zenlinski, RAS ,

Matxcova.