Tolerancia Respuesta inmunitaria celular · Tolerancia Respuesta inmunitaria celular Dra Silvina...
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Tolerancia Respuesta inmunitaria celular
Dra Silvina Gutiérrez Departamento Salud Animal y Medicina Preventiva
Objetivos:
Conocer cómo se genera la gran diversidad de receptores BCR y TCR
Conocer los mecanismos de la tolerancia del SI hacia sus propios tejidos
Conocer cómo se organiza la respuesta inmune contra distintos tipos de microorganismos (bacterias extra o intracelulares, virus, hongos, parásitos, etc)
Conocer las estrategias que tiene la Inmunidad Adaptativa para eliminar microbios de parasitismo intracelular y células anormales (tumores)
Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas
Especificidad
Diversidad
Memoria
Expansión clonal
Especialización
Falta de reactividad contra lo propio
¿Cómo se genera una gran (> 1016) diversidad de receptores distintos en un genoma acotado
(aproximadamente 25.000 genes)?
¿Dónde ocurren estos procesos?
¿Cómo se genera una diversidad > 1016 en un genoma acotado?
Configuración de la línea germinal
Recombinación D-J
Recombinación V-DJ
Transcipción y splicing
Recombinación V(D)J
Traducción Ensamblado
Mecanismo por el que ocurre la recombinación V-J (cadenas ligeras)
En las cadenas ligeras: sólo genes V y J
¿Cómo se genera esa diversidad?
Receptor LB
Cadena pesada
V D J m d
región variable región constante
Algunas combinaciones posibles
¿Cómo se genera esa especificidad?
Receptor LT
Cadena b
Cadena a
La porción variable se construye en forma similar a la cadena pesada de Ig.
La porción variable se construye en forma similar a la cadena liviana de Ig.
Mecanismos que generan diversidad
Recombinación o re-arreglos de segmentos génicos V (D) J
Combinación de cadenas H y L (ó a y b) Uniones imprecisas (deleción e inserción de bases)
Hipermutación somática (sólo BCR, en los órganos
linfáticos secundarios, luego del contacto con el antígeno)
¿En qué momento de la maduración del linfocito ocurren estos re-arreglos?
Células de la Inmunidad Adaptativa: Linfocitos B y T
Los distintos linfocitos tienen receptores (BCR y TCR) específicos para distintos EPITOPES de los antígenos
Estos receptores se generan básicamente por RECOMBINACIÓN de segmentos génicos al AZAR
¿Puede alguno de esos linfocitos reconocer epitopes propios?
¿Por qué normalmente no atacan a los componentes propios?
Existen mecanismos que eliminan los linfocitos que generaron receptores capaces de unirse a componentes propios
El sistema inmune adaptativo normalmente tolera sus propios
componentes y tejidos
Tolerancia central La inducción de tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios: Timo (LT)
Médula ósea, placas de Peyer ileocecales y Bursa
de Fabricio (LB)
SELECCIÓN POSITIVA: TCR+ CD4+ CD8+
DEFINICIÓN DE CO-RECEPTOR
SELECCIÓN NEGATIVA
LT inmunocompetentes autotolerantes
Maduración de LT en el TIMO
LT CD4+ regulador LT gd
SELECCIÓN POSITIVA
Prueba de TCR: los R deben ser capaces de unirse con moderada afinidad a las mMHC
Definición de función: CD4 ó CD8 Los linfocitos que sobreviven están restringidos por el MHC
SELECCIÓN NEGATIVA Los timocitos con elevada afinidad por mMHC + Ag propios
(autoreactivos) son eliminados
Los timocitos que sobreviven son tolerantes a los tejidos propios
Selección de LB
Circulación de los linfocitos
Migración dirigida por: selectinas integrinas quimioquinas R de quimioquinas
Sitio de infección
Activación de linfocitos vírgenes: expansión clonal y diferenciación en linfocitos efectores y de memoria
Linfonódulo sin antígeno
Sitio periférico de infección/ inflamación
Linfonódulo con antígeno
Etapas de la RI adaptativa
Inducción
Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación Efectora
señal 1: TCR Ag + mMHC
señal 2: co-estimulación
Activación del gen IL-2 proliferación
Expresión de IL-2R
Activación de LT vírgenes
Reconoc del Ag
Activación del linfocito
Expansión clonal
Diferenciación
Activación de macrófagos,
LB, otras células
Funciones efectoras
Muerte de células
infectadas, activación del
macrófago
Distintos tipos funcionales de LT
LT con co-receptor CD8 actividad citotóxica LT con co-receptor CD4 actividad colaboradora LTh1 LTh2 LTh17 LThf LTreg
Distinta respuesta inmune condicionada por el patógeno
Distintos tipo de microorganismos inducen distintas respuestas
Th17
Tfh
Plasticidad de la respuesta del LT CD4+ Mosmann y Coffman, 1986 : LTh1 y Lth2
Treg
Producción de citoquinas:
DCs Macrófagos NK mastocitos
Subpoblaciones de LT colaboradores
IL-12 IFN-g
IL-4
IL-6 IL-1 TGF-b
IL-21 IL--23
Defensa contra
Microbios intracelulares
Parásitos helmintos Bacterias extracelulares Hongos
Funciones efectoras de LTh1
Funciones mediadas por LTh2
LTfh
Funciones mediadas por LTh17
Activación de LT citotóxicos
El LT CD8+ es activado sin
colaboración de LTh
EL LTh produce citoquinas que
favorecen la diferenciación
Los LTh aumentan la capacidad co-
estimulatoria de las CPA
Mecanismos de eliminación de células infectadas por LT citotóxicos
Mecanismo secretorio
Mecanismo no secretorio
Tolerancia periférica
Sin co-estimulación (B7) no hay activación del LT
Anergia
Reconocimiento del Ag Respuesta del LT
Supervivencia, proliferación y
diferenciación del LT
CPA inmadura (deficiente co-estimulación
CPA activada: expresión
incrementada de co-estimuladores
(B7), secreción de citoquinas
Activación de CPA por microbios, respuesta inmune innata
Célula T virgen
Tolerancia periférica
Se produce cuando linfocitos maduros reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos en condiciones particulares
Anergia
Supresión
Eliminación
Falta de respuesta funcional
Bloqueo de la activación
Apoptosis
Declinación de las respuestas de LT
Bibliografía recomendada: Abbas, Litchtman y Pillai. Inmunología celular y molecular. 7ma Edición. Elsevier Fainboim, L., Geffner, J. Editores. 2011. Introducción a la Inmunología Humana. 6ª Ed. Editorial Médica Panamericana. Tizard I.R. 2009. Introducción a la Inmunología Veterinaria: 8 va Ed. Elsevier España