8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 1

Arief Nurrochmad, M.Si, M.Sc., Ph.D., Apt

Laboratorium Farmakologi dan ToksikologiBagian Farmakologi dan Farmasi Klinik

Fakultas Farmasi UGM2013

TOKSIKOLOGI

Arti Penting Toksikologi

KondisiMekanisme

WujudSifat

Dasar Evaluasi Keberbahayaan

Batas Keamanan

RUANG LINGKUPFar

Pat. Fis.

Kim. Kes. Mas.

Biol. Imun.

TOKSIKOLOGI

Lingkungan Ekonomi Kehakiman

• Pencemaran

• Residu

• Kesehatan industri

Perkembangan:

• Obat

• Zat tambahan makanan

• Pestisida

• Diagnosa

• Terapi

• Medikolegal

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 2

RINGKASAN POKOK BAHASANToksikologi

Definisi / takrif ?

Makna ?

Arti penting ?

Toksikologi

Lingkungan Ekonomi Kehakiman

Beda ?

POKOK BAHASAN II

ASAS UMUM TOKSIKOLOGI

KONDISI

MEKANISME

WUJUD

SIFAT

EFEK TOKSIK

TUJUAN MEMAHAMI

ASAS UMUM TOKSIKOLOGI

1. Mempermudah memahami faktor-faktor yang

mempengaruhi toksisitas

2. Aplikasi uji toksikologi

Nasib Perjalanan Obat/ZB dalam Tubuh

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 3

RUTE PEMBERIAN OBAT

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 4

SEKILAS - ADMESebagian besar Obat / Senyawa Kimia :

Absorpsi: masuk kedalam tubuh (melalui oral atau injeksi)-

harus melintasi barriers membran untuk masuk kedalam

sirkulasi sistemik (kulit, dinding usus, membran alveolar)

Distribusi oleh darah menuju tempat aksi - intra- atau

ekstra- selular – melintasi barriers untuk dapat

terdistribusi (capillaries, dinding sel….) – distribusi

mempengaruhi konsentrasi pada tempat aksi dan tempat

ekskresi dan biotransformasi.

Metabolisme menjadi beberapa metabolit oleh enzime –

yang mampu meningkatkan, menurunkan atau merubah

aksi obat

Ekskresi (oleh ginjal atau bile yang dikeluarkan

obat/senyawa kimia atau metabolitnya dari tubuh

Gambaran Obat Melintasi Membrane Barriers

Struktur plasma membrane barriers

Mekanisme Obat Melintasi Membrane Barriers

1. Transport/difusi pasif

2. Transport aktif

3. Transport terfasilitatif

4. Pinositosis

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 5

GUT LUMEN

ABSORPSI - Transport Pasif

LIPID BILAYER

Konsentrasi Tinggi

Konsentrasi Rendah

Sirkulasi Vena Portal

Molekul Obat

Larut Lipid

Mekanisme ini adalah

TRANSPORT PASIF,

mengikuti gradientkonsentrasi

Konsumsi obat

yang larut lipid

TransporterProtein

GUT LUMEN

Sirkulasi Portal

Water Soluble Molecules Bounce

off Lipid Bilayer

ABSORPSI – Transport Aktif

LIPID BILAYER

Molekul Obat

Larut Air

TransportAktif

Pumpa Protein

Mekanisme ini adalahTRANSPORT AKTIF

Memerlukan Input

Energi

Konsumsi obat

yang larut air

Bioavailabilitas

Dosis

Hancur di

Usus

Tidak

Terabsorbsi

Dihancurkan

oleh dinding

usus

Dihancurkan

Oleh Liver

menuju

Sirkulasi

Sistemik

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 6

Vaskularisasi Saluran gastrointestinal

dan hubungannya dengan organ liver

NASIB ZAT BERACUN DALAM TUBUH

Zat Beracun (E.V)

S I r k u l a s i S i s t e m I k

Disposisi

Distribusi Eliminasi

Metabolisme Ekskresi

Metabolit

Toksik Tak toksik

Tempat aksi

ReseptorSel sasaran

(Antaraksi)

EFEK TOKSIKRedistribusi

absorpsi

I.V

Pertanyaannya ?

1. Penentu Ketoksikan?

3. Apa hubungan antara absorpsi, disposisi, eliminasi dan ketoksikan ZB?

2. Siapa yang bertanggung jawab terhadaptimbulnya efek toksik ZB?

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 7

1. KONDISI EFEK TOKSIK

Definisi ?

• Kondisi Pemejanan

• Kondisi Subyek (makhluk hidup)

1. Mempengaruhi keberadaan zat beracun/metabolitnyadalam sel sasaran

2. Atau keefektifan antaraksinyadengan sel sasaran

PENENTU KETOKSIKAN

Kondisi Efek Toksik

Kondisi Pemejanan Kondisi Makhluk hidup

Menentukan keberadaan

ZB didalam sel sasaran

Menentukan keberadaan

ZB didalam sel sasaran

dan keefektifan antaraksi

2. MEKANISME AKSI EFEK TOKSIK

Dasar : Sifat dan Tempat Kejadian

Mekanisme

Luka intrasel Luka ekstrasel

Aksi Langsung( Primer )

Aksi Tak langsung( Sekunder )

Akibatnya : Luka dalam Sel

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 8

MEKANISME LUKA INTRASEL

Zatberacun

MetabolitReaktif

PemindahanPengikatan

Penggantian

Peroksidasidan lain-lain

Sasaran molekular spesifik/Non spesifik

Perbaikan Adaptasi

Perubahan/kekacauan

Biokimia Fungsional Struktural

Xenobiotik Non Toksik Metabolit Eliminasi

Metabolit Reaktif

Berikatan dengan Molekul Selular(Enzyme/Protein, Reseptor,

Membrane, DNA dll)

Efek Toksik/Ketoksikan(Kerusakan jaringan, Kanker,

Perubahan fisiologi dll)

Perbaikan Selular(DNA repair, Protein sintesis,

Regenerasi Selular dll)

MEKANISME LUKA INTRASEL

Contoh mekanisme luka intrasel

Intrasel

Obat Induk Metabolit

Membran DNA Protein Produksienergi

Elektrofil Radikal

• Anestetika

umum

• Botulinus

toksin

• Aktinomisin

• Mustard

nitrogen

• Streptomisin • Sianida

• CO

• Aflaktosin B1

• Parasetamol

• INH

• CCl4

• Adriamisin

Kondisi, Wujud, Sifat ??

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 9

Botulinus toksin pada membran sel-sel saraf

Sianida pada produksi energi

Sianida pada produksi energi...lanjutan

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 10

Metabolit Elektrofilik parasetamol

Metabolit Elektrofilik parasetamol

Metabolit Radikal CCL4

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 11

Metabolit Radikal Adriamisin/Doxorubicin

Kerusakan Seluler akibat CCL4

MEKANISME LUKA EKSTRASEL

KEHIDUPAN SEL

Tergantung banyak faktor

Lingkungan ekstra selZat Beracun Fungsi/struktur

berubah

Sel rusak/luka? ? ?

Metabolisme basal/dasar Pengaturan

Aktivitas sel

Hormon/

endokrin Saraf Imun

Oksigen Hara/nutrien

Produksi

energiPertumbuhan

selKeseimbangan Cairan,

proses metabolisme

dan pertumbuhan

Perifer

otonom

Mengatur

molekul

asing tubuh

• nitrit• Vitamin

• protein • metalibur • pestisida • penisilin

? ?? ? ?

Keseimbangan

Cairan/elektrolit

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 12

Metabolisme dasar/basal

Sistem pernafasan

• Fungsi ventilasi

• Difusi Oksigen dari alveoli ke darah

• Jml eritrosit fungsional

• Sistem kardiovaskular

Sasaran serangan kimia ZB

Pasok unsur hara/nutrien

Makronutrien: Protein, KH, lemak

Mikronutrien: Vitamin, mineral

Reaksi metabolik normal

Produksi energi atau

Pertumbuhan sel serta fungsi sel

Kecukupan unsur hara

tergantung pada:

Ingesti digesti absorpsi sel

Hambatan thd proses tersebut dpt

Menyebabkan gangguan / injury

Cairan dan keseimbangan elektrolit

Dan produk buangan proses

metabolisme

Sasaran ZB yg potensial

• Retensi/dehidrasi

Pasok Oksigen

Pengaturan Aktivitas Sel

Sistem saraf Sistem hormon/

endokrinSistem imun

Penting dan kritis

Sbg sasaran ZB

Mempengaruhi semua

jenis saraf

Kerusakan sistem /kematian

• Kendali normal

kontraksi otot

• Sekresi glandular

• Mengatur aktivitas

pertumbuhan

• Keseimbangan cairan

elektrolit

• Sistem reproduksi

Gangguan sistem

tersebut

• Mengatur molekul asing

yg masuk ke dlm tubuh

atau mol. Asing yang

dihasilkan tubuh

Mol asing: antigen, terkait dg

bakteri, protein, zat kimia asing

Efek berbahaya:

Lokal: gatal-gatal, ruam

Sampai reaksi alergi

Luka ekstrasel produksi

energi

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 13

Luka ekstrasel penisilin immunotoksisitas

3. WUJUD EFEK TOKSIK

PERUBAHAN

Biokimia Fungsional Struktural

• Hambatan Respirasi sel• Gangguan pasok energi

• Perubahan keseimbangan

cairan

• Anoksia• Pernafasan

• Sistem saraf

• Hiper/hipotensi• dan lain-lain

• Degenerasi• Proliferasi

• Inflamasi/perbaikan

Sianida Malathion Tetrasiklin

4. SIFAT EFEK TOKSIK

Terbalikkan Tak terbalikkan

Ciri khas ? Ciri khas ?

• Kadar racun habis,reseptor kembali normal

• Efek toksik cepat kembali

ke normal• Ketoksikan tergantung takaran

• Kerusakan menetap• Penumpukkan efek toksik

• Pemejanan takaran kecil

jangka panjang = takaranbesar jangka pendek

8994 Woolf 13/9/20 10時45分

FM 14

RINGKASAN POKOK BAHASAN II

Ketoksikan zat beracun

Kondisi Mekanisme Wujud Sifat

• Pemejanan• Subyek

• Intrasel(langsung)

• Ekstrasel

(tak langsung)

Perubahan• Fungsional

• Biokimia

• Struktural

• Terbalikkan• Tak terbalikkan

Kefektifan translokasi

• Keberadaan zat beracundalam sel sasaran

• Kefektifan antaraksiZB dengan sel sasarn