Journées DESDijon

E.GIZARD 12/10/2012

Introduction

Colectomie

Infliximab Adalimumab

Immunosuppresseurs (6 MP, AZA)

Corticoïdes

5-ASA

Tofacitinib• Inhibiteur sélectif de Janus kinase (JAK),

principalement JAK 1 et 3

• Prise orale

• JAK 1 et 3 : médiateurs du signal d’interleukines, notamment IL 2, 4, 7, 9, 15, 21

• But de l’étude : déterminer la dose optimale de tofacitinib

Tofacitinib

• Polyarthrite rhumatoïde (1) : – Tofacitinib monothérapie vs placebo : – 65,7 % contre 26,7 %

• Psoriasis (2) : – Tofacitinib monothérapie vs placebo :– 66,7 % contre 2 %

1. Fleischmann R et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:495-507

2. Papp K et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral JAK inhibitor, in the treatment of psoriasis : a phase 2b randomised placebo-controlled dose-ranging study. Br J Dermatol 2012 167, pp668-677

Données dans d’autres maladies

But de l’étude

Déterminer la dose optimale de Tofacitinib

Méthodes

• Etude multicentrique de phase 2, en double aveugle, randomisée, contre placebo

• 8 semaines

• 51 centres dans 17 pays

• Analyse en « worst case scenario »

Critères d’inclusion principaux

• Age supérieur à 18 ans

• Diagnostic confirmée de RCH depuis au moins 3 mois

• Score de MAYO clinique 6 à 12 et sous-score de MAYO endoscopique 2 ou 3

Sous-score MAYO endoscopique

0

32

1

Schéma de l’étude

• Randomisation en 2:2:2:3:3

• Tofacitinib 0,5 mg, 3 mg, 10 mg, 15 mg ou placebo

• 2 prises par jour

• Traitement pendant 8 semaines, suivi 4 semaines

Critère de jugement principal

• Réponse clinique à 8 semaines

• Définit par une baisse de 3 points du score de MAYO et une baisse relative d’au moins 30 % et une baisse du sous score « rectorragies » d’au moins 1 point ou un score de 0 ou 1

Résultats

Réponse clinique à 8 semaines

Rémission clinique à S8

Réponse et rémission endoscopique à S8

Evolution du taux de CRP et de calprotectine fécale

Effets secondaires

• Infections : principalement de la sphère ORL

• 2 infections sévères sous tofacitinib 10 mg (abcès post opératoire et abcès anal)

• Élévation dose dépendante du taux de LDL et HDL cholestérol à S8, réversible à l’arrêt du traitement

• Neutropénie modérée (jamais < 1000/mm3)

Discussion

• Efficacité du tofacitinib 15 mg 2 prises par jour dans l’obtention d’une réponse clinique à S8

• Efficacité dans l’obtention d’une rémission clinique, et d’une réponse et une rémission endoscopique

• Données rassurantes sur la tolérance

• Attention aux situations à risque d’infection

• Surveillance NFS, ionogramme, bilan lipidique

Tolérance

RCH Psoriasis Polyarthrite rhumatoïde

Nombre de patients 195 197 611

Durée de traitement 8 semaines 12 semaines 6 mois

Effets secondaires fréquents

-rhinopharyngites-élévation HDLc et LDLc, neutropénie

- céphalées, rhinopharyngite- anémie, neutropénie, élévation créatininémie, élévation HDLc et LDLc

-céphalées, rhinopharyngite, diarrhée- neutropénie, élévation créatininémie, élévation HDLc et LDLc

Effets secondaires graves - infections

pyélonéphrite, fibrillation auriculaire, angine de poitrine

- 7 infections sévères- 2 OAP- 1 décès

Arrêt de traitement pour effets secondaires (vs placebo)

4 % vs 8 % 6,1 % vs 6 % 2 % vs 4,1 %

Peyrin Biroulet et al. Gastroenterology (in press)

• Nécessité d’une étude de phase 3, de données en maintien de la rémission

• Gestion des effets indésirables : quel bilan pré thérapeutique et quel suivi en cours de traitement

• Données contradictoires dans la maladie de Crohn

• Place dans l’arsenal thérapeutique

Perspectives