TOCILIZUMAB EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON COVID …

MS-DMD-173 Vigencia Mayo 2021

TOCILIZUMAB EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON COVID-19 INFORME ESPECIAL – MAYO DE 2021

Autores*: Arroyave Claudia Lucía, Arango Vélez Elkin Fernando, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Zuluaga Héctor, Pachón Inés, Botero Juan Pablo

*Integrantes Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud – Hospital Pablo Tobón Uribe (Medellín – Colombia)

INTRODUCCIÓN La pandemia por el SARS-COV2 (Covid-19), perteneciente a la familia de los coronavirus, inició en diciembre de 2019 en Wuhan (China) y se propagó por el mundo a partir de esta fecha, contando hoy en día con más de 135 millones de infectados y cerca de 3 millones de muertos según la Organización Mundial de la Salud (OMS)1 Aunque la mayoría de las infecciones por este virus son asintomáticas o producen enfermedad leve, una proporción de pacientes infectados desarrollan una enfermedad respiratoria que requiere cuidado hospitalario y algunos pueden progresar a enfermedad crítica con falla respiratoria hipoxémica que termina requiriendo soporte ventilatorio prolongado. Para comprender mejor este fenómeno, la enfermedad se ha clasificado en tres estadios de gravedad, cada uno corresponde a diferentes hallazgos clínicos, respuesta a la terapia y desenlaces2. El primer estadio corresponde a la fase temprana de infección. Los pacientes pueden ser asintomáticos o presentar manifestaciones inespecíficas como malestar, fiebre y tos seca; este periodo se caracteriza por la multiplicación del SARS-CoV-2 en el huésped, principalmente en el sistema respiratorio. Cuando avanzan al segundo estadio (considerado como moderado), los pacientes tienen compromiso pulmonar con o sin hipoxia; en este periodo los pacientes desarrollan neumonía viral, con tos, fiebre y/o hipoxia (PaO2/FiO2 <300 mmHg) y las imágenes muestran infiltrados bilaterales u opacidades en vidrio esmerilado. Esto suele ocurrir después de la primera semana y es considerada una etapa postviral, pues los marcadores de inflamación sistémica pueden comenzar a elevarse y la mayoría de los afectados requieren hospitalización. En el estadio final (III), los pacientes pasan a un estado más grave que se manifiesta con un síndrome de hiperinflamación sistémica, más allá de lo pulmonar, en donde puede haber injuria renal, shock, falla respiratoria, miocarditis y colapso cardiopulmonar, entre otros2.


En los estadios inflamatorios, se ha identificado liberación de citoquinas proinflamatorias, tales como interleucina (IL)-1, IL-2, IL-6, iL-7 y factor de necrosis tumoral (FNT) α, así como elevaciones del dímero D (DD), ferritina y proteína C reactiva (PCR), entre otros3, 4. Se cree que la respuesta inmune del huésped juega un papel protagónico en el proceso neumónico inflamatorio con daño alveolar difuso, infiltrados de células mieloides y trombosis microvascular5. Investigaciones han mostrado que, en particular, mayores concentraciones de IL-6 se asocian con mayor viremia y más prolongada, mayor riesgo de progresión a ventilación mecánica y muerte3, 4, 6, 7. Con base en los aspectos fisiopatológicos enunciados y basados en los efectos benéficos de la dexametasona y otros esteroides se sugiere que otros agentes inmunomoduladores podrían brindar beneficios también en desenlaces clínicos8, 9. Ente ellos se encuentran el tocilizumab (Actemra®) y sarilumab, que son anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor de la IL-6, los cuales están previamente aprobados para el tratamiento de enfermedades mediadas por esta citoquina10, tales como en la artritis reumatoidea, en la artritis juvenil idiopática y en el síndrome de liberación de citoquinas con el tratamiento de células CART (del inglés: Chimeric Antigenic Receptor T)11-13. Debido al incremento de infecciones, se han venido aumentando las necesidades de acceso a las Unidades de -Cuidado Intensivo (UCI), incluyendo la ventilación mecánica invasiva, lo cual está generando grandes presiones en los sistemas de salud, los cuales se encuentran saturados. Se estima que la tasa de mortalidad hospitalaria está alrededor del 26% y sube hasta del 37% cuando requieren ventilación mecánica invasiva14, 15; sin embargo, esta podría ser aún mayor si las instituciones de salud colapsan. Ante estas situaciones, se buscan estrategias que intenten reducir la necesidad de ingreso a estas unidades de cuidado crítico, la necesidad de soporte ventilatorio y de otros órganos y por ende la mortalidad secundaria. Por todo lo anterior, se hizo una revisión narrativa con miras a evaluar la eficacia y seguridad del uso del tocilizumab en el ámbito hospitalario en pacientes con infección por SARS-CoV-2. Para tal efecto, se hizo una búsqueda en pubmed con las palabras clave: “Covid-19” OR “SARS-CoV-2” AND “tocilizumab”. Se incluyeron ensayos clínicos con asignación al azar (ECAAs) publicados en inglés o en español y que estuvieran disponibles en texto completo. No se hizo restricción por sitio, ni por año de publicación, pero la fecha límite de búsqueda fue hasta mayo 2 del año 2021. RESULTADOS DE ECAAS QUE EVALUARON TOCILIZUMAB PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR COVID-19


Luego de realizar la búsqueda de estudios, se encontraron 9 ECAA que evaluaron tocilizumab contra el tratamiento convencional en pacientes con COVID-19 en el ámbito hospitalario. A continuación, se hace una descripción de dichos estudios. 1. Grupo colaborativo Recovery16: Esta publicación corresponde a un ECAA cuyo objetivo fue evaluar los efectos del tocilizumab en adultos hospitalizados con COVID-19 tanto con hipoxia como con inflamación sistémica. Este trabajo hace parte de una serie de estudios que lleva a cabo el grupo colaborativo Recovery (Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy), desarrollado en el Reino Unido y se trata de un ensayo de plataforma abierta, controlado, con asignación al azar individual, iniciado para evaluar los efectos de diferentes tratamientos potenciales en pacientes adultos hospitalizados con Covid-19 en varios centros del Reino Unido. La plataforma consta de tres partes, en los cuales los pacientes reciben tratamiento convencional y comparan tres tipos de tratamiento, bajo un análisis multifactorial, a saber: a) parte 1: dexametasona, lopinavir/ritonavir, hidroxicloroquina, azitromicina o colchicina vs no tratamiento adicional; b) parte 2: plasma convaleciente o REGN-COV2 (combinación de dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína spike del SARS-Cov-2) vs no adicional tratamiento; c) parte 3: aspirina vs no adicional tratamiento. Con el tiempo se han agregado o eliminado tratamientos al protocolo. Hasta 21 días después de la asignación principal e independiente de la asignación al tratamiento, los participantes del estudio Recovery con evidencia clínica de enfermedad progresiva con Covid-19 (definida como sufrir hipoxemia y tener evidencia de inflamación sistémica), podrían entrar al estudio de tocilizumab con los siguientes criterios de elegibilidad: Criterios de inclusión: • Ser admitido al hospital con sospecha de SARS-CoV-2 • Tener saturación de O2 <92% (ambiente) o tener evidencia de requerir oxígeno • Evidencia de inflamación sistémica, medida por una PCR ≥ 75 mg/L Criterios de exclusión: • Tener contraindicación para uso de tocilizumab • Sufrir TBC, otras infecciones virales, micóticas o bacterianas activas El desenlace primario fue mortalidad a 28 días. Los desenlaces secundarios fueron: a) tiempo al alta y b) tiempo a recibir ventilación mecánica invasiva, entre quienes no la recibieron previamente (incluye ECMO del inglés: [extracorporeal membrane oxygenation]) o muerte. Los desenlaces subsidiarios fueron: a) uso de soporte respiratorio no invasivo (alto flujo, PEEP continua o ventilación no invasiva [VNI]), b) tiempo al cese de ventilación mecánica invasiva (VMI) a 28 días y c)


requerimiento de diálisis o hemofiltración. Finalmente, también evaluaron desenlaces de seguridad. Se hizo una asignación al azar basada en la web a recibir tocilizumab más cuidado usual contra sólo cuidado usual en una razón 1:1. Las intervenciones fueron abiertas. El tocilizumab fue administrado vía intravenosa cuya dosis dependía del peso del paciente, de la siguiente forma: 800 mg si el peso era >90 kg, 600 mg si era >65 kg y ≤90 kg, 400 mg si era >40 y ≤65 kg y 8 mg/kg si el peso era ≤ 40kg; podrían recibir una segunda dosis de tocilizumab entre 12 a 24 horas luego de la primera dosis a discreción del clínico. El análisis fue realizado por intención de tratamiento y el seguimiento fue realizado hasta el alta, la muerte o 28 días. Realizaron análisis de subgrupos preespecificado, definido por seis características en el momento de la asignación al azar: edad, género, raza, cantidad de soporte respiratorio, días desde el inicio de los síntomas y uso de esteroides sistémicos (incluyendo a la dexametasona). Los autores consideraron que una mortalidad a 28 días del 25% en el grupo del cuidado usual, reclutando a 4000 pacientes y con un error alfa de 0.01 (de dos colas), podría dar un poder del 90% para detectar una reducción proporcional en la mortalidad de una quinta parte. Adicionalmente, la mortalidad a 28 días fue incluida en un metaanálisis de resultados de previos ECAAs, que evaluaron al tocilizumab contra el cuidado usual en pacientes con Covid-19. De 21.550 pacientes reclutados para la primera asignación al azar, 4.116 pacientes fueron asignados al presente ECAA, 2.022 a tocilizumab más tratamiento convencional (1.647 recibieron al fin tocilizumab o sarilumab) y 2.094 al tratamiento convencional (de los cuales 77 recibieron tocilizumab o sarilumab). Durante el seguimiento, 3 y 4 pacientes, respectivamente salieron del estudio. La edad promedio fue de 63.6±13.6 años. En el momento de la asignación al azar el 14% (n=562) recibían VMI, 41% (n=1.686) estaban sometidos a soporte respiratorio no invasivo (como oxígeno nasal de alto flujo, presión positiva de la vía aérea continua y VMNI) y el 45% (n=1.868) no recibieron otro soporte más que terapia con oxígeno simple o no lo recibieron (9 no recibieron oxígeno). La mediana de la PCR estaba en 143 mg/L y el 95% salieron positivos para Covid-19. El 82% de los incluidos recibieron esteroides al momento de la asignación al azar. El seguimiento de los desenlaces primarios y secundarios se completó en el 99% de los pacientes. En general, las características basales fueron similares entre las intervenciones. La asignación a tocilizumab más cuidado usual se asoció con una reducción significativa en la mortalidad a 28 días comparado con el cuidado usual solo (31% contra 35%), para un Riesgo relativo (RR) de 0.85 (IC95%: 0.6-0.94). En un análisis restringido sólo a los que salieron positivo para SARS-CoV-2, los resultados


fueron similares (RR: 0.86; IC95%: 0.77-0.97). Los autores encontraron resultados similares entre todos los subgrupos preespecificados. En ocho ECAAs publicados antes de este estudio (los cuales se mencionarán más adelante en este informe), que incluyó 439 muertes entre 2379 pacientes asignados a tocilizumab, se encontró una reducción del 11% en la mortalidad no significativa (RR: 0.89; IC95%: 0.72-1.11), pero luego de la inclusión del presente ECAA, la mortalidad se redujo de forma significativa en el metaanálisis realizado (RR: 0.86; IC95%: 0.78-0.94). La intervención con tocilizumab también se asoció con mayor probabilidad de alta hospitalaria a 28 días (57% vs 50%), para un RR de 1.22 (IC95%: 1.12-1.33). Entre los que no tenían inicialmente VMI o ventilación no invasiva, se encontró que el tocilizumab redujo el riesgo de requerir VMI o de morir comparado con el cuidado usual (35% vs 42%) para un RR de 0.84 (IC95%: 0.77-0.92). Los autores no encontraron diferencias entre tocilizumab y el cuidado convencional para los desenlaces de uso de soporte respiratorio no invasivo (RR: 0.9; IC95%: 0.79-1.02) o VMI (RR: 0.91; IC95%: 0.79-1.04) en los pacientes que previamente no requerían soporte respiratorio; tampoco encontraron diferencias, entre los que previamente estaban bajo VMI, en el éxito de retiro de dicho soporte (RR: 1.08; IC95%: 0.81-1.43). Lo que sí encontraron, fue que en los asignados a tocilizumab hubo menores requerimientos de diálisis o hemofiltración (RR: 0.72; IC95%: 0.58-0.90). Con respecto a la seguridad, se reportaron 3 eventos adversos serios relacionados con el tocilizumab: una otitis externa, una bacteriemia por Staphylococcus aureus y un absceso pulmonar, todos los cuales se resolvieron con tratamiento. 2. Estudio Remap Cap17

El objetivo de este estudio fue el de evaluar la efectividad del tocilizumab y sarilumab en la supervivencia y soporte de órganos en pacientes críticamente enfermos con Covid-19. Este trabajo hace parte de una plataforma internacional adaptativa multifactorial, con asignación al azar e integrada para la neumonía adquirida en la comunidad (Remap Cap, de sus siglas en inglés: Randomized Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia). Esta plataforma fue diseñada para determinar estrategias de tratamiento efectivas para pacientes con neumonía grave tanto en el contexto de pandemia como de no pandemia. Los pacientes elegibles en la plataforma son evaluados para valorar la posibilidad de ir a asignación al azar a múltiples intervenciones a través de diferentes dominios. Cada dominio cubre un área terapéutica común y contiene dos o más


intervenciones (incluyendo al control). Los dominios son: antivirales, esteroides, inmunoglobulinas, anticoagulantes, estatinas, vitamina C, macrólidos y modulación inmune. Para el dominio de modulación inmune, las intervenciones podían ser: tocilizumab, sarilumab, anakinra (neutralizante de la IL-1), interferón β-1a y no intervención inmune. Los pacientes son asignados de forma aleatoria a recibir una intervención en cada dominio. Esta plataforma tiene un núcleo con apéndices individuales según el dominio, la región y las adaptaciones para una pandemia. Para el presente estudio, se incluyeron pacientes con enfermedad grave, definido con las siguientes características:

Tener ≥ 18 años

Tener diagnóstico clínico o microbiológico de Covid-19

Requerimiento de ingreso a la Unidad de Cuidado Intensivo (UCI)

Recibir soporte respiratorio o soporte cardiovascular en las primeras 24 horas. Se entiende como soporte respiratorio al requerimiento de VMI o VNI (incluyendo cánula nasal de alto flujo si la tasa de flujo es >30lt/min y FiO2>0.4) y se entiende como soporte cardiovascular al requerimiento de uso de cualquier vasopresor o inotrópico.

Se excluyeron los pacientes con las siguientes características:

Tener riesgo de muerte inminente sin poder tener un soporte completo

Haber pertenecido a REMAP-CAP en los 90 días previos

Haber pasado más de 14 días de ingreso al hospital por infección pandémica

Sufrir condición o recibir tratamiento que llevase a inmunosupresión (incluyendo neutropenia)

Estar en embarazo

Tener concentraciones de ALT (alanina aminotransferasa) o AST (aspartato aminotransferasa) mayor a 5 veces el límite superior

Plaquetas menores a 50.000/mcl Los pacientes que eran asignados dentro de este dominio también podrían ser asignados a otras intervenciones en otros dominios, dependiendo del centro y de los criterios de elegibilidad de los pacientes. Para tener en cuenta, la asignación al azar para el dominio de esteroides se cerró en junio de 2020, por lo que luego de esta fecha, se permitió a los pacientes que este tratamiento fuera parte del estándar de cuidado. El desenlace primario fue el número de días libres de soporte respiratorio y cardiovascular (denominados como soporte de órganos) hasta el día 21. A este desenlace ordinal, se le atribuyó un valor de -1 si el paciente fallecía en el hospital. Este desenlace tenía dos subcomponentes, es decir, la mortalidad hospitalaria y, entre los sobrevivientes, el número de días libres de soporte de órganos. Los desenlaces secundarios fueron los siguientes: a) mortalidad hospitalaria, b) supervivencia a 90 días, c) días libres de soporte respiratorio, d) días libres de soporte cardiovascular, e) tiempo al alta de la UCI, f) tiempo al alta de la hospitalización, f) cambio a 14 días en la escala ordinal de la Organización


Mundial de la salud (OMS), cuyo puntaje va de 0 a 8 (0: no enfermedad; 1-7: aumenta el nivel de cuidado; 8: muerte)* y g) progresión a VMI, ECMO o muerte entre los que basalmente no estaban ventilados. La dosis de tocilizumab usada fue de 8 mg/kg (máximo 800 mg) IV, la cual se podía repetir a las 12-24 horas según el concepto del clínico si no había mejoría suficiente. La dosis de sarilumab usada fue de 400 mg IV dosis única. Se preespecificaron al menos dos intervenciones, una de ellas debería ser el control (el estándar de cuidado de cada sitio) al cual los pacientes deberían ser asignados al azar y las intervenciones fueron abiertas. El estudio fue realizado bajo un análisis bayesiano adaptativo, por lo que no se calculó tamaño de muestra. La secuencia de asignación al azar fue generada bajo un programa informático centralizado a cada intervención, comenzando con asignación equilibrada a tocilizumab, sarilumab o control. Posteriormente se hacían análisis interinos y la asignación al azar se fue adaptando a la respuesta con preferencia a la intervención más favorable y se le puso fin al estudio cuando se encontraron los criterios estadísticos predefinidos los cuales fueron los siguientes:

La intervención fue superior en el dominio: se tiene al menos un 0.99 de probabilidad posterior de ser la mejor intervención en su dominio

La intervención fue inferior en el dominio: se tiene menos de 0.025 de probabilidad posterior de ser la mejor intervención en su dominio

La intervención fue superior al control: se tiene una probabilidad posterior superior al 90% de que el odds ratio (OR) sea mayor de 1

La intervención fue fútil con respecto al control: se tiene una probabilidad posterior inferior al 5% de que el OR sea mayor de 1.2

La intervención es equivalente a otra intervención: se tiene una probabilidad posterior superior al 90% de que el OR se encuentre entre 0.83 y 1.2 para las dos intervenciones (entre las cuales no se incluye al control).

Del desenlace primario, se modelaron las probabilidades logarítmicas acumuladas, de tal forma que un valor mayor que 0 reflejaba un beneficio. Se hicieron ajustes del modelo con el algoritmo de Markov Chain Monte Carlo (MCMC) que dibujó de forma iterativa (1.000 simulaciones) las distribuciones de probabilidad posterior bayesiana, lo que permitió calcular el OR y sus intervalos de credibilidad (ICr) del 95%; además, se hicieron ajustes por centro, por edad, por género y por periodo de tiempo (épocas del calendario de cada 2 semanas). No hubo imputación de desenlaces perdidos. Se consideró que, si se observaban efectos consistentes para tocilizumab y sarilumab, la distribución posterior para cada efecto de intervención se podría reducir a la estimación general del efecto por grupo, es decir de los antagonistas del receptor de IL-6. * Las categorías 0,1,2 se condensaron y se definieron como alta hospitalaria


En marzo 9 del año 2020 se incluyó el primer paciente en REMAP-CAP, en abril 19 del mismo año, se incluyó el primer participante en el dominio de terapia de modulación inmune cuando ya estaba disponible el tocilizumab y a partir de junio 20 de 2020 ya estaba disponible el sarilumab. Según el análisis interino, en octubre 28 de este mismo año, se encontraron los criterios para eficacia (probabilidad posterior de 99.75%; OR: 1,87; ICr95% entre 1.2 y 2.76). En ese momento, 2046 pacientes que tenían enfermedad grave habían ido a asignación al azar en al menos un dominio y 895 habían ido al de modulación inmune (366 asignados a tocilizumab, 48 a sarilumab, 412 al control y 69 a otras intervenciones en el dominio) en 113 centros de 6 países. De estos, 30 pacientes se retiraron y de 11 se perdieron los desenlaces primarios. Luego del análisis interino, también encontraron que el sarilumab había encontrado los criterios de eficacia. Las características basales estaban balanceadas entre las intervenciones. Todos, excepto 3 pacientes recibían inicialmente soporte respiratorio; el 29% requirió VMI, el 42% VNI y el 29% cánula nasal de alto flujo. La mayoría ingresaron al estudio (n=707) luego del anuncio del resultado benéfico de la dexametasona en estos pacientes, por lo cual, el 93%% de ellos estaban siendo tratados con ellos al ingreso o dentro de las siguientes 48 horas. Por su parte el uso del remdesivir también fue registrado en el 33% de los incluidos. En el grupo del tocilizumab, 92% recibieron al menos una dosis y 29% una segunda dosis. En los de sarilumab, el 90% recibieron el medicamento al cual fueron asignados. En el control, el 2% recibieron algún inmunomodulador. Los autores encontraron que la mediana de días libres de soporte de órgano fue 10 (rango interquartil [RIQ]: -1 a 16) en el grupo de tocilizumab, de 11 (RIQ: 0 a 16) en el grupo de sarilumab y 0 (RIQ: -1 a 15) en el grupo control. La mediana de los OR ajustados fueron de 1.64 (ICr95%: 1.2 a 2.14) para tocilizumab y de 1.76 (ICr95%: 1.17 a 2.91) para sarilumab cuando se comparó contra placebo, manteniendo probabilidades posteriores de superioridad mayores del 99.9% y 99.5%, respectivamente. Desglosando los subcomponentes de este desenlace primario, se encontró que la mortalidad hospitalaria en el grupo de antagonistas de IL-6 fue 27% comparado con 36% en el control y la mediana de días de supervivencia libre de soporte de órganos en los que sobrevivieron fue de 14 (RIQ: 7-17), de 15 (RIQ: 6-17) y de 13 (RIQ: 4-17), en tocilizumab, sarilumab y control, respectivamente. La mediana de OR para supervivencia en el hospital fue de 1.64 (ICr95%: 1.14 a 2.35) para tocilizumab y de 2.01 (ICr95%: 1.18 a 4.71) para sarilumab cuando se comparó contra el control, logrando probabilidades posteriores de superioridad del 99.6% y 99.5%, respectivamente. Los análisis de sensibilidad realizados fueron consistentes con el análisis primario. También encontraron que las estimaciones del efecto en pacientes tratados ya sea con tocilizumab o sarilumab y glucocorticoides en combinación fue mayor que la estimación de cualquier estimación sola y la interacción entre ambas terapias fue aditiva y en dirección sinérgica, pero con variación significativa en la estimación.


La mediana de días libres de soporte respiratorio fue 9.5 (RIQ: 1, 16), de 11.5 (RIQ: 0,16) y de 0 (RIQ: -1,14), en tocilizumab, sarilumab y control, respectivamente (entre los sobrevivientes fue de 14 [RIQ: 6, 17], de 15 [RIQ: 4.5,17] y de 12 [RIQ: 2,17], respectivamente). Con respecto a la mediana de días libres de soporte cardiovascular, se encontró que fue de 19 (RIQ: -1, 21), de 20.5 (RIQ: 1.5, 21) y de 15 (RIQ: -1,21) para tocilizumab, sarilumab y control, respectivamente (para el caso de los sobrevivientes, la mediana fue de 11 en los tres casos). También se encontró beneficio del tocilizumab en reducir los tiempos de alta en la UCI y en el hospital, así como en mostrar la mejoría clínica. Se encontró en general que el tocilizumab y el sarilumab fueron eficaces para todos los desenlaces secundarios y los beneficios se vieron a través de los diferentes subgrupos analizados. Se encontraron nueve eventos adversos serios en el grupo de tocilizumab, a saber: una infección bacteriana, cinco eventos de sangrado, dos eventos cardiacos y un deterioro de la visión. Se encontraron 11 eventos adversos serios en el control, a saber: cuatro eventos de sangrado y siete trombóticos. No se reportaron eventos adversos serios con sarilumab.

3. Estudio Bacc – Bay sobre Tocilizumab18 Stone JH y colaboradores llevaron a cabo un estudio denominado BACC (Boston Area Covid-19 Consortium) Bay Tocilizumab, con el objetivo de evaluar si la administración temprana del tocilizumab en pacientes hospitalizados con Covid-19 previene la progresión a falla respiratoria hipoxémica o muerte y si reduce la duración de los requerimientos de oxígeno. Se trata de un ECAA doble ciego controlado contra placebo. Se incluyeron pacientes con los siguientes criterios:

Edad entre 19-85 años

Tener SARS-Cov-2, confirmada por PCR o por anticuerpos tipo IgM

Tener al menos dos de los siguientes síntomas: fiebre en las 72 horas previas al ingreso, infiltrados pulmonares, o necesidad de oxígeno suplementario

Tener al menos uno de los siguientes criterios de laboratorio: PCR >50 mg/L, ferritina >500 ng/mL, dímero D >1000 ng/mL o deshidrogenasa láctica (DHL) >250 U/L.

Se excluyeron aquellos individuos que requerían oxígeno suplementario (>10 l/min), los que tenían historia reciente de biológicos o terapia inmunosupresora o antecedentes de padecer diverticulitis. También fueron excluidos si tenían historia de tuberculosis activa, de infecciones bacterianas, micóticas o virales diferentes al Covid-19 no controladas, o si tenían uso reciente de tocilizumab para otras condiciones o si tenía historia de hipersensibilidad a este medicamento.


Se trata de un ECAA doble ciego, comparado contra placebo, realizado en 7 hospitales de Boston, que en una razón 2:1, los pacientes fueron asignados a recibir tocilizumab (8 mg//kg intravenoso, máximo 800 mg) o placebo. La asignación al azar se realizó por bloques permutados de tamaño 3 y 6 y se hizo estratificación según el sitio. El desenlace primario fue la necesidad de intubación (o muerte antes de la intubación) a 28 días. Los desenlaces secundarios fueron: a) empeoramiento clínico a 28 días y b) descontinuación del oxígeno suplementario entre quienes lo recibían basalmente a 29 días. El empeoramiento clínico fue evaluado mediante una escala ordinal que puntúa entre 1 a 7, mayor puntaje peor estado, como se muestra a continuación:

1. Alta o listo para el alta 2. Hospitalizado y no recibe oxígeno suplementario 3. Hospitalizado y recibe oxígeno suplementario 4. Hospitalizado y recibe ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo 5. Hospitalizado, intubado y recibiendo ventilación mecánica 6. Hospitalizado, recibiendo ECMO o VM y soporte de órgano adicional 7. Muerte

Se definió como empeoramiento a un cambio ≥1 punto con respecto a lo basal en quienes previamente recibían oxígeno suplementario y ≥2 puntos en quienes no. También se definieron los siguientes desenlaces terciarios: a) mejoría, b) alta, c) muerte, d) duración de uso de O2 suplementario, e) duración de VM y f) admisión a UCI o muerte. Los autores calcularon un tamaño de muestra de 243 pacientes, asumiendo lo siguiente: a) riesgo de ventilación mecánica o muerte a 28 días del 30% en el grupo placebo b) el tocilizumab reduce el riesgo al 15%, c) poder del 80% para detectar la diferencia y d) error alfa de 0.05 de dos colas. Se hizo un análisis por intención de tratar modificado para evaluar la eficacia (paciente que es asignado al azar y recibe al menos una dosis del tratamiento al cual fue asignado) y se incluyeron todos los asignados al azar en la evaluación de la seguridad. En total, 243 individuos fueron asignados al azar (uno de ellos fue intubado antes de recibir el placebo), 161 recibieron tocilizumab y 81 placebo. La mediana de edad fue de 59.8 años (rango: 21.7 a 85.4 años), 58% eran hombres y 43% de raza blanca y 45% eran hispanos o latinos. La mediana del índice de masa corporal (IMC) fue de 30.1 (RIQ: 25.9-34.2), el 49% tenían hipertensión y el 31% historia de diabetes mellitus. El 80% (n=194) estaban en salas de no UCI y recibían oxígeno suplementario (≤6 litros/min) y 16% no recibieron inicialmente oxígeno suplementario. La mediana de la concentración de PCR fue de 110 mg/L, de la ferritina fue de 708 ng/ml, del dímero D fue de 884 ng/ml y DHL de 340 U/L.


No hubo diferencias significativas en las características basales entre las intervenciones y ambos grupos recibieron en proporciones similares de remdesivir, hidroxicloroquina o glucocorticoides. Específicamente, 11% de los asignados a tocilizumab y 6% al placebo recibieron glucocorticoides. Los autores encontraron que 11.2% (n=27) fueron intubados o murieron antes de la intubación. No se encontraron diferencias significativas entre las intervenciones para este desenlace. El 10.6% (n=17) de los asignados a tocilizumab y 12.5% (n=10) a placebo alcanzaron este desenlace (que corresponde a un porcentaje más bajo a lo considerado en el cálculo de tamaño de muestra); desglosando este desenlace, encontraron que 11 fueron intubados y 6 murieron sin lograr intubación en tocilizumab y para el caso del placebo, 8 fueron intubados y 2 murieron sin lograr la intubación. El Hazard Ratio (HR) para este desenlace primario fue de 0.83 (IC95%: 0.38 a 1.81) y cuando se ajustó por edad, género, raza, grupo étnico, estado de diabetes y concentración basal de IL-6, el HR fue de 0.66 (IC95%: 0.28 a 1.52). Con respecto a los desenlaces secundarios, tampoco hubo diferencia entre las intervenciones. A 28 días 19.3% y el 17.4% de los pacientes asignados a tocilizumab y placebo, habían tenido empeoramiento clínico; el HR fue 1.11 (IC95%: 0.59-2.1) y ajustado por covariables fue de 0.88 (IC95%: 0.4-1.2). A 28 días, el, 82.6% y el 84.9% de los asignados a tocilizumab y placebo, respectivamente habían descontinuado el uso del oxígeno suplementario (HR: 0.94; IC95%:0.67-1.3 sin ajustar y HR: 0.95; IC95%:0.67-1.33, ajustado por covariables). Para los desenlaces terciaros, se encontraron similares resultados para la mediana de duración de uso de O2 suplementario con la intervención y el control (4 vs 3.9 días, respectivamente), para la mediana del tiempo a mejoría (6 vs 5 días, respectivamente), para la admisión a la UCI o muerte en los que previamente no la requerían (15.8% y 15.9%, respectivamente) o en el tiempo al alta (6 días en ambos grupos). Entre los pacientes que requirieron VM, la mediana de duración de ésta fue mayor con placebo, pero no estadísticamente diferente entre las intervenciones (15 vs 27.9 días, respectivamente). Con respecto a la seguridad, 22 pacientes asignados a tocilizumab y 1 al placebo desarrollaron neutropenia (p=0.002), pero las infecciones serias ocurrieron en menor proporción de pacientes asignados a tocilizumab (13±8.1% vs 14±17.3, p=0.03). Se identificaron 36 eventos adversos serios en 28 pacientes asignados a tocilizumab (11 fueron considerados posiblemente relacionados con el tratamiento). Hubo 38 eventos adversos serios en 12 pacientes del placebo, (3 de ellos se relacionaron con el tratamiento). 4. Estudio Covintoc19


Soin A. y colaboradores, publicaron en 2021 un estudio cuyo objetivo fue evaluar si el tocilizumab más tratamiento estándar es mejor que el tratamiento estándar para prevenir la progresión del Covid-19 en pacientes hospitalizados con enfermedad moderada a grave. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) tener edad ≥18 años, b) estar hospitalizado por SARS-Cov-2 con PCR positiva y c) cursar con enfermedad moderada o grave. La condición moderada fue definida por tener una frecuencia respiratoria entre 15-30/min y una saturación de oxígeno entre 90-94% y la grave por una frecuencia respiratoria ≥ 30/min o por tener saturación de oxígeno <90% al ambiente, o tener SDRA (Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo) o shock séptico. Los criterios de exclusión fueron: a) sufrir de reacciones alérgicas graves al tocilizumab u otros anticuerpos monoclonales, b) tener tuberculosis activa, infecciones bacterianas, micóticas o virales (excepto hepatitis C o B) diferentes a Covid-19, c) tener riesgo de muerte inminente en las siguientes 24 horas, d) estar recibiendo inmunomoduladores antes de 6 meses o estar en un tratamiento de investigación antes de 30 días, e) padecer artritis reumatoidea o recibir más de 1 mg/kg/día de metilprednisolona y e) identificar neutropenia, trombocitopenia o injuria hepática. El desenlace primario fue el porcentaje de pacientes con progresión de la enfermedad al día 14 (definido como los estados moderados que pasan a grave o los graves que fallecen). Los desenlaces secundarios fueron: a) porcentaje de pacientes que mejoran al menos un grado en la escala de la Sociedad Americana de Trasplantes y Síndrome de Liberación de Citoquinas con terapia celular20, b) tiempo a mejoría clínica (definida como un puntaje ≤2 durante 24 horas en la escala NEWS2 [del inglés: National Early Warning Score 2]) , c) días libres de ventilador, d) días libres de falla de órgano, e) porcentaje de pacientes que van a UCI, f) días libres de UCI, g) tiempo al alta, h) tiempo a negativizar la PCR, i) mortalidad a 7, 14, 21 y 28 días. Otros desenlaces secundarios fueron: concentración sérica de IL-6, ferritina y PCR, proporción de pacientes con eventos adversos, con eventos adversos serios, con infecciones postratamiento y con requerimiento de terapia de reemplazo renal. Los desenlaces secundarios fueron evaluados hasta el día 28. Corresponde a un ECAA abierto, multicéntrico, realizado en la India llamado Covintoc (Covid India Tocilizumab). Los pacientes fueron asignados al azar por bloques en una razón 1:1 a recibir tocilizumab (6 mg/kg vía intravenosa, dosis máxima 480 mg) más tratamiento estándar (considerada la intervención) contra sólo tratamiento estándar (considerado el control). Los clínicos podrían repetir la dosis del tocilizumab en caso de no haber mejoría o que se presentara empeoramiento entre 12 horas y 7 días. La generación de la secuencia fue realizada usando SAS y por un sistema de voz interactiva. Se calculó un tamaño de muestra de 81 pacientes en cada intervención con los siguientes parámetros: poder del 80%, error alfa del 5% de dos colas, progresión


de la enfermedad con el tratamiento estándar del 40% y progresión de la enfermedad con el tocilizumab del 20%. Asumiendo pérdidas del 10%, los autores buscaron incluir 90 pacientes en cada brazo de tratamiento. Los análisis de eficacia se planearon realizar con “intención de tratamiento modificado” (aquellos que recibieron asignación al azar y en los que se pudiera evaluar el desenlace al menos una vez posterior a la administración del tratamiento). Con base en lo anterior, se incluyeron 180 pacientes, 90 asignados a cada intervención. El análisis de seguridad se hizo con todos los pacientes y el de eficacia con 179, ya que uno de los asignados al tratamiento estándar retiró el consentimiento y no recibió ningún medicamento. Otro paciente asignado al cuidado estándar recibió inadvertidamente tocilizumab y fue incluido en el grupo de tocilizumab. El 79% de los incluidos completó 28 días de seguimiento (82% con tocilizumab más cuidado estándar y 76% con sólo el cuidado estándar). Dos pacientes murieron luego del día 28 de los del grupo de intervención. La mayoría de los individuos eran hombres y con medianas de edad entre 54 y 56 años. Basalmente, el 90% recibían oxígeno suplementario y 5% estaban en VMI. La proporción inicial de pacientes graves fue de 55% con tocilizumab más cuidado estándar y de 47% con el cuidado estándar. La proporción de individuos diabéticos fue superior en el control (49%) que en la intervención (34%). La administración de tratamiento concomitante con esteroides y remdesivir fue similar entre los grupos, así como otras características basales. Los autores encontraron que no hubo diferencias en el porcentaje de pacientes que presentó el desenlace primario (progresión de la enfermedad) al día 14 entre los que recibieron tocilizumab más tratamiento estándar (9%) y los que recibieron el cuidado estándar (13%), para una diferencia de -3.71% (IC95%: -18.23 a 11.19, p=0.42). Tampoco se encontraron diferencias significativas entre las intervenciones para los desenlaces secundarios, excepto en la necesidad de terapia de reemplazo renal, la cual fue menor con tocilizumab más cuidado estándar que con el cuidado estándar solo (1% vs 7%, p=0.049). La proporción de pacientes cuya enfermedad progresó al día 28 fue de 12% con la intervención y de 18% con el control (diferencia de -6%; IC95%: -20.73 a 8.79). Hicieron un análisis pos-hoc, sólo entre los que tenían Covid-19 grave inicialmente, encontrando que la proporción de sujetos que tuvieron progresión de la enfermedad (es decir, que murieron) al día 28 fue de 16% en el grupo de tocilizumab más tratamiento estándar y de 34% en el grupo de tratamiento estándar (diferencia de -18%; IC95%: -37.39 a 2.43). El cambio con respecto a lo basal en la mediana de las concentraciones séricas de IL-6, fueron sustanciales en el grupo de tocilizumab y no cambió en el tratamiento estándar. Por su parte las concentraciones de PCR y ferritina se disminuyeron en ambos grupos con respecto a los valores basales sin diferencias entre las intervenciones.


La proporción de pacientes con eventos adversos, eventos adversos serios e infecciones postratamiento al día 28 fueron similares entre los grupos. Se reportaron 54 eventos adversos por 33 (36%) pacientes en el grupo de tocilizumab más tratamiento estándar y 55 en 22 (25%) pacientes del grupo del cuidado estándar. En total 14% y 17% de los asignados a la intervención y el control, respectivamente, fallecieron durante el estudio. La mayoría de los eventos adversos fueron no relacionados al tocilizumab. Se reportaron 16% de eventos adversos serios con tocilizumab más cuidado estándar y del 17% con el cuidado estándar, la mayoría de ellos fueron SDRA, shock, trastornos cardíacos y disfunción múltiple de órganos. 5. Estudio Corimuno Toci-121

Hermine O. y colaboradores, realizaron este estudio en Francia, con el objetivo de evaluar la capacidad del tocilizumab para mejorar el resultado de los pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19 moderada a grave. Este trabajo fue realizado bajo una plataforma denominada Corimuno-19, la cual se diseñó para realizar estudios clínicos con el fin de evaluar la eficacia y seguridad de medicamentos inmunomoduladores en una cohorte de pacientes hospitalizados con Covid-19, con miras a identificar el mejor medicamento. Los criterios de inclusión de esta plataforma fueron los siguientes: a) ser mayor de 18 años, b) padecer infección por SARS-Cov-2 confirmada por PCR y/o tomografía de tórax y c) sufrir de neumonía moderada, grave o crítica, definido por un puntaje ≥ 5 en la Escala de progresión clínica de la OMS22. Esta escala puntúa la condición clínica de los afectados entre 0 a 10 puntos con base en los siguientes criterios:

0: no infectado

1: asintomático

2: sintomático, independiente

3: sintomático, requiere asistencia, pero no hospitalización

4: hospitalizado, no requiere O2

5: hospitalizado, requiere O2 por cánula nasal o mascarilla

6: hospitalizado, requiere O2 de alto flujo, VMNI o ambos

7: hospitalizado, requiere intubación y VM (por relación pO2/FiO2†

≥150 o relación saturación-de-O2/FiO2 ≥200)

8: hospitalizado, requiere intubación y VM (por relación pO2/FiO2 <150 o relación saturación-de-O2/FiO2<200) o uso de vasopresores

† Fracción inspirada de O2


9: hospitalizado, requiere intubación y VM por relación pO2/FiO2 <150 o relación saturación-de-O2/FiO2<200) y uso de vasopresores, diálisis o ECMO

10: muerte En particular, con base en esta escala, Corimuno-19 definió dos poblaciones, a saber: 1) pacientes con neumonía moderada o grave, definido por un puntaje de 5 Corimuno-Toci 1) y 2) pacientes con neumonía crítica, definido por un puntaje ≥6 (Corimuno-Toci 2). El presente artículo corresponde a Corimuno-Toci 1. Se trató de un ECAA multicéntrico (9 hospitales universitarios de Francia), abierto, que comparó el uso de tocilizumab más tratamiento estándar contra tratamiento estándar en una razón 1:1. El tocilizumab fue administrado en dosis de 8 mg/kg IV, del cual se podía repetir una dosis fija de 400 mg IV al tercer día a criterio del clínico, si no se disminuía el requerimiento de O2 por más del 50%. La generación de la secuencia se hizo centralizada basada en la web. Se realizó la asignación generada por computador, la cual fue estratificada por centro y por bloques de tamaño desconocido para los investigadores. Los desenlaces primarios fueron: a) porcentaje de pacientes muertos o que requieren oxígeno de alto flujo VNI o VMI al día 4, es decir, que alcanzaron un puntaje >5 en la escala de progresión clínica de la OMS y b) supervivencia sin necesidad de oxígeno de alto flujo, VNI o VMI al día 14. Los desenlaces secundarios fueron: a) puntaje de la escala de progresión clínica de la OMS a los días 7 y 14, b) supervivencia global, c) tiempo al alta y d) tiempo a la independencia de suplemento de O2. También evaluaron concentraciones séricas de PCR y eventos adversos. Los autores usaron un monitoreo y análisis bayesiano de los desenlaces coprimarios. El tamaño de muestra fue establecido como de 120 individuos y se presentaron análisis interinos semanalmente para evaluar la necesidad de incrementar el tamaño de muestra. Desde lo frecuentista, ellos consideraron que el estudio podría tener un poder del 97.2% para detectar una reducción en la tasa de eventos desde 0.5 a 0.2 y de 73.9% para detectar una reducción en la tasa de eventos desde 0.5 a 0.3. Para el desenlace evaluado al día 4, usaron una distribución previa beta con parámetros 1 y 1 para la proporción en cada brazo. Para el desenlace del día 14, usaron una distribución previa Gaussiana con un promedio de 0 y una varianza de 106 para el log-HR. Se hicieron análisis de sensibilidad usando un rango de las probabilidades previas. El efecto del tratamiento fue expresado en términos de diferencia absoluta del riesgo (DAR) para el desenlace del día 4 y HR para el del día 14. Se computaron las probabilidades posteriores usando el método de MCMC. De acuerdo con el protocolo, se indicaba eficacia si la probabilidad posterior era >0.99 en el análisis interino o >0.95 en el análisis final para de que la DAR fuese negativa y el HR menor de 1. También calcularon la probabilidad posterior para la DAR < -5.5 y HR menor que 0.85. Se preespecificó un análisis de subgrupos de acuerdo con el uso


de medicamentos antivirales y se hizo un análisis pos-hoc con respecto al uso de corticoesteroides para los desenlaces primarios. Los desenlaces secundarios fueron evaluados en un marco frecuentista. Los análisis fueron realizados con intención de tratamiento, sin corrección por multiplicidad para desenlaces secundarios (así los resultados fueron exploratorios y reportados como estimaciones del efecto puntuales con sus IC95%). En total, 131 pacientes fueron asignados al azar, 64 a tocilizumab más tratamiento estándar y 67 al cuidado estándar. Entre los asignados a tocilizumab, un paciente retiró el consentimiento y no fue analizado, 3 adicionales no recibieron tocilizumab (1 falleció, 1 tuvo problemas técnicos y otro rechazó usarlo). Entre los 60 pacientes con tratamiento con tocilizumab, el 47% recibió una segunda dosis. La mediana de edad de los incluidos fue de 64 años (RIQ: 57.1-74.3), la mayoría fueron hombres (68%) y no había diferencias significativas entre las intervenciones en las características basales. Durante el estudio, fueron usados antivirales, glucocorticoides y anticoagulantes en 11%, 33% y 94% de los asignados a tocilizumab más cuidado estándar y en el 24%, 61% y 91% de los asignados al cuidado estándar, respectivamente. También se usaron inmunomoduladores en 1 paciente en el grupo de intervención (anakinra) y en cuatro pacientes del control (anakinra [n=3] y eculizumab [n=1]). Los autores no encontraron que se encontraran las probabilidades posteriores de que el tocilizumab más cuidado estándar fuera más eficaz que sólo el cuidado estándar. Al día 4, el 19% de los asignados a tocilizumab más cuidado estándar y el 28% de los asignados al cuidado estándar alcanzaron un puntaje en la escala de la OMS mayor de 5 (DAR: -9%; IC90%: -21 a +3) y la probabilidad posterior de un resultado negativo en este desenlace fue de 89% y <-5.5% de 68.4%. Al día 14, el desenlace al menos un evento (necesidad de oxígeno de alto flujo, VNI o VMI) ocurrió en 24% de los asignados a la intervención y en 36% de los asignados al control. La probabilidad de que el HR para supervivencia libre eventos (necesidad de oxígeno de alto flujo, VNI o VMI) fuese <1 fue del 95% y de que fuese <0.85 fue de 87.4% (mediana posterior del HR: 0.58; ICr90%: 0.33 a 1). Los resultados en estos desenlaces primarios fueron similares en los análisis de subgrupos. La proporción de pacientes que cursó con muerte o VM al día 14 fue de 17% cuando recibió tocilizumab más cuidado estándar y de 27% cuando recibió sólo el cuidado estándar. La probabilidad de que el HR para este desenlace fuese <1 fue de 92.5% y de que fuese >0.85 fue de 84.4% (mediana posterior del HR: 0.58; ICr90%: 0.30 a 1.09). En los análisis de subgrupos preespecificados de acuerdo con el uso de medicamentos antivirales y en el análisis pos-hoc con respecto al uso de corticoesteroides tampoco se encontraron diferencias estadísticas. Con respecto a los desenlaces secundarios, tampoco se encontró diferencia estadística entre las intervenciones en el OR ajustado (ICr95%) para la escala de progresión clínica de la OMS los 7 (OR: 0.86 [0.43-1.1]) y 14 días (OR: 0.76 [0.40-


1.42]). Tampoco se encontró diferencia en la supervivencia global a los 14 (HR: 1.19; IC95%: 0.40-3.55) y 28 días (HR: 0.92; IC95%: 0.33-2.53). Al día 28, 7 pacientes habían muerto en el primer grupo y 8 en el segundo (HR ajustado: 0.92; IC95% 0.33-2.55); después de los 28 días, 3 pacientes del grupo de cuidado estándar fallecieron. El porcentaje de pacientes que lograron independencia de suplemento de O2 al día 28 fue de 89% y 75% en la intervención y control, respectivamente (HR: 1.41; IC95%: 0.98-2.01). El porcentaje de pacientes que lograron el alta al día 28 fue de 83% con tocilizumab más cuidado estándar y de 73% con cuidado estándar (HR: 1.52; IC95%:1.02-2.27). En un análisis no planeado, encontraron que el 18% de los asignados a tocilizumab más cuidado estándar y 36% de los asignados al cuidado estándar requirieron UCI (diferencia de riesgo de 18%; IC95%: 0.4%-31%). La concentración de PCR y de neutrófilos descendió rápidamente en los pacientes que recibieron tocilizumab y el conteo de linfocitos se incrementó. Ningún paciente en el grupo del tocilizumab permaneció con PRC elevada luego del día 4. Identificaron 44% eventos adversos en el grupo de tocilizumab más tratamiento estándar y 54% en el tratamiento estándar; los eventos adversos serios se dieron en el 32% y en el 43% en el primero y segundo grupo, respectivamente (hubo disminución de la incidencia de infecciones serias en el grupo de tocilizumab (2 vs 11). 6. Estudio Empacta23 Salama C et al, el 7 de enero de 2021 publicaron el estudio EMPACTA (Evaluating Minority Patients with Actemra), cuyo objetivo fue investigar la eficacia y seguridad de Tocilizumab en pacientes hospitalizados con neumonía por Covid19 que, no estuvieran recibiendo ventilación mecánica; hicieron énfasis en pacientes de alto riesgo pertenecientes a minorías raciales y étnicas.

Fue un ECAA, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (6 países – 63 centros) con la participación de Estados Unidos, México, Kenia, Suráfrica, Perú y Brasil.

Incluyeron pacientes con al menos 18 años, hospitalizados con diagnóstico de neumonía por Covid19 (confirmada por prueba de PCR positiva e imagenología) y una saturación de oxígeno (SatO2) <94%. Excluyeron los pacientes que estuvieran en progresión a muerte inminente e inevitable en un lapso de 24 horas, tratamiento con presión positiva continua de aire, ventilación mecánica, tuberculosis activa o sospecha de infección activa con un microorganismo diferente al SARS-COV-2 o VIH.

Durante el estudio, los pacientes podían recibir tratamiento estándar de acuerdo con la práctica de cada centro médico, dentro de los que incluyeron los antivirales,


los glucocorticoides sistémicos a una dosis <1 mg/kg de metilprednisolona o equivalente y los cuidados de soporte.

El desenlace primario fue compuesto, así: 1. Necesidad de ventilación mecánica (invasiva con o sin uso de membrana de oxigenación extracorpórea) y 2. Muerte. Los desenlaces secundarios, los cuales evaluaron al día 28, fueron: 1. Tiempo hasta el alta hospitalaria; 2. Preparación para el alta y; 3. Tiempo para mejorar >2 categorías de la Escala de Estado Clínico (los pacientes que estuvieron en la línea de base en la categoría 2, el paso a la categoría 1 lo catalogaron como cumplimiento de este desenlace; 4. Tiempo hasta el fracaso clínico, el cual definieron con al menos uno de los siguientes eventos: muerte, ventilación mecánica, ingreso a UCI. En los pacientes que estaban en UCI al momento del inicio del estudio, evaluaron el tiempo hasta el empeoramiento de al menos 2 categorías en la Escala de Estado Clínico; 5. Tiempo hasta el retiro del estudio; 6. Tiempo hasta la muerte y; 7. Incidencia y severidad de los eventos adversos.

Realizaron asignación al azar con una relación 2:1 por bloques permutados, valiéndose de un sistema de voz interactivo basado en la web; estratificaron por país y edad (<60 años; >60 años). Los pacientes fueron asignados a recibir cuidado estándar más tocilizumab (8 mg/kg – una o dos dosis intravenosa, hasta un máximo de 800 mg) o cuidado estándar más placebo. La segunda dosis la aplicaron 8 a 24 horas luego de la primera, si el médico tratante detectó deterioro clínico o no mejoría. El seguimiento total de los participantes fue a 60 días y los desenlaces de eficacia, los analizaron al día 28.

Los autores llevaron a cabo un cálculo del tamaño de la muestra, valiéndose del desenlace primario (muerte/ventilación mecánica), para lo que tuvieron en cuenta los siguientes ítems: potencia del 80%, significancia estadística p<0,05, diferencia a detectar de 15 puntos porcentuales (tocilizumab 25% vs. placebo 40%), lo que les arrojó una muestra total de 379 pacientes.

En los análisis estadísticos usaron la prueba de Chi2 de Cochran-Mantel-Haenszel, el modelo de Cox (HR; IC95%), las curvas de Kaplan-Meier y el test de long-rank. Realizaron un análisis por intención de tratamiento modificado, con los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab o placebo. Dicho análisis fue jerárquico con el fin de controlar el error tipo 1, el cual preespecificaron así: 1. Tiempo hasta el alta/preparación para el alta; 2. Tiempo hasta el mejoramiento clínico; 3. Tiempo hasta falla clínica y 4. Tiempo hasta la muerte. No hicieron ajustes por comparaciones múltiples. De 445 pacientes potencialmente elegibles, 388 los asignaron al azar a los grupos de tratamiento; 259 fueron al grupo con tocilizumab y 129 al grupo placebo. El 90.4% de quienes recibieron tocilizumab completaron el estudio, cifra que fue del 89.8% en el grupo placebo. La mediana de seguimiento fue de 60 días en ambas intervenciones.

No hallaron diferencias importantes entre los grupos previo al inicio de las intervenciones. Uno de cada 6 participantes fueron hombres, la edad promedio


alcanzó los 55.9 años (DE 14.4), fueron hispánicos o latinos el 56%, el 80.6% provenían de los Estados Unidos, el 9.3% se encontraban en la segunda categoría de la Escala del Estado Clínico, la proteína C reactiva fue de 124.5 mg/L (rango 2.5 a 2099) en el grupo tocilizumab vs. 143.4 mg/L (rango 2.5 a 3776), el 15.4% de los participantes estaban en UCI al ingreso al estudio; las comorbilidades más frecuentes fueron diabetes mellitus (40.6%), hipertensión arterial (48.3%), dislipidemia (27.6%) y obesidad (24.4%). El uso de corticoesteroides sistémicos fue más alto en el grupo placebo (87.5% vs. 80.3%), mientras en el uso de antivirales, no hallaron diferencias (tocilizumab 78.7% vs. placebo 78.9%).

En ambos grupos de intervención, cerca del 27% de los pacientes recibieron una segunda dosis, bien fuera esta tocilizumab o placebo, con un tiempo entre las aplicaciones cercano a las 20 horas.

Desenlace primario (ventilación mecánica/muerte): este resultado compuesto fue menos frecuente en el grupo tocilizumab (12% vs. 19.3%; HR 0.56 – IC95% 0.33 a 0.97 - p=0.04).

Desenlaces secundarios: la mediana de tiempo hasta el alta/preparación para el alta hospitalaria fue de 6 días con tocilizumab y de 7.5 días con placebo (HR 1.16 – IC95% 0.91 a 1.48); la mediana de tiempo hasta el mejoramiento del estado clínico alcanzó los 6 y 7 días para tocilizumab y placebo, respectivamente (HR 1.15 – IC95% 0.90 a 1.48); la frecuencia de muerte fue del 10.4% en quienes recibieron tocilizumab y del 8.6% en los que trataron con placebo, diferencia que no alcanzó a ser estadísticamente significativa (diferencia 2% – IC95% -5.2 a 7.8). En la mediana de tiempo hasta el fallo clínico, reportaron el HR, el cual favoreció a los pacientes con tocilizumab (HR 0.55 – IC95% 0.33 a 0.93).

En lo referente a la seguridad, presentaron al menos un evento adverso el 50.8% de los pacientes con tocilizumab y el 52.8% del grupo placebo; el total de fallecimientos fue semejante con ambos tratamientos (11.6% vs. 11.8%); ningún participante se retiró del estudio debido a eventos adversos. De otro lado, los eventos adversos serios fueron ligeramente más frecuentes con placebo (19.7% vs. 15.2%), de los cuales el 1.2% fueron relacionados con el tocilizumab por los investigadores. Las infecciones se presentaron en el 10% y 12.6% de quienes recibieron tocilizumab y placebo, respectivamente; fueron infecciones serias, el 5.2% (tocilizumab) y el 7.1% (placebo). Las lesiones renales agudas, tuvieron una mayor incidencia en el grupo placebo (daño renal agudo 3.1% vs. 1.6% - daño renal agudo serio 2.4% vs. 0.4%). 7. Estudio RCT-TCZ-Covid-1924 Salvarani C et al, el 20 de octubre de 2020 publicaron online el estudio RCT-TCZ-Covid-19, en el que tuvieron como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la administración temprana de tocilizumab vs. terapia estándar en pacientes hospitalizados con neumonía por Covid19.


Realizaron un ECAA abierto, controlado con terapia estándar, multicéntrico (24 centros médicos en Italia), el cual recogió los participantes entre el 31 de marzo y el 11 de junio de 2020.

Usaron los siguientes criterios de inclusión: 1. Al menos 18 años; 2. Diagnóstico de neumonía por Covid19 (confirmada por PCR positiva); 3. Falla respiratoria (relación PaO2/FIO2=200-300 mmHg); 4. Fenotipo inflamatorio (temperatura >38ºC por dos o más días – PCR >10 mg/dl – aumento de la proteína C reactiva >2 veces el valor basal). Excluyeron a quienes tuvieron una de las siguientes características: 1. Estar en UCI; 2. Estar recibiendo ventilación mecánica (invasiva o no invasiva); 3. Hipersensibilidad a tocilizumab; 4. Condiciones que dificulten el ingreso a UCI (edad avanzada más comorbilidades múltiples; voluntad del paciente).

Permitieron que los pacientes recibieran oxigenoterapia (máscara venturi o cánula nasal a alto flujo), uso de todos los fármacos (excepto anti-IL-2, inhibidores Jak, anti-TNF), uso de corticoesteroides (siempre y cuando el consumo se hubiese iniciado previo a la hospitalización).

El desenlace primario fue el deterioro clínico a 14 días; tomaron como deterioro clínico, la ocurrencia de uno de los siguientes eventos: 1. Admisión a UCI más ventilación mecánica; 2. Muerte por cualquier causa; 3. Relación PaO2/FIO2 <150 mmHg (confirmado a las 4 horas). Los criterios para llevar a un paciente a ventilación mecánica fueron: 1. Relación PaO2/FIO2 <150 mmHg; 2. Frecuencia respiratoria >30/min; 4. SDRA y; 5. Falla multiorgánica.

Los desenlaces secundarios, los cuales evaluaron a 30 días, fueron: 1. Admisión a UCI más ventilación mecánica; 2. Mortalidad; 3. Eventos adversos.

En la metodología, realizaron asignación al azar a una razón de 1:1, por medio de un sistema basado en la web, estratificando por centro. El grupo de intervención recibió tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg (máximo 800 mg), con una segunda dosis a las 12 horas; al grupo control, le administraron cuidados de soporte de acuerdo con los protocolos de cada centro médico. En caso de deterioro clínico, los pacientes podían recibir cualquier terapia, incluso corticoesteroides y el grupo control, podía recibir tocilizumab.

Los investigadores realizaron un cálculo del tamaño de la muestra, al tomar como referencia el desenlace primario (proporción de pacientes con deterioro clínico al día 14), para lo que usaron los siguientes ítems: 1. Potencia del 80%; 2. Diferencia relativa a detectar del 50% (tocilizumab 10% vs. placebo 20%); 3. Significancia estadística p<0.05. Lo anterior los llevó a requerir una muestra total (n) de 398 pacientes (199 por grupo).

Para los análisis estadísticos usaron la prueba de Chi2 (calcularon RR; IC95%), las curvas de Kaplan-Meier. No hicieron ajustes por comparaciones múltiples. Llevaron a cabo un análisis interino no programado, el cual fue recomendado por la AIFA (autoridad de regulación de medicamentos de Italia), debido al bajo


reclutamiento de pacientes; lo hicieron con una muestra de 124 pacientes, un seguimiento de al menos dos semanas, lo que les dio una potencia del 57%. Ingresaron al estudio un total de 126 pacientes, de los cuales fueron asignados 60 a tocilizumab y 66 a cuidado estándar; los análisis de eficacia los hicieron con 60 participantes del primer grupo y 63 del grupo control. En este momento pararon el estudio debido a futilidad.

En general los grupos en comparación estuvieron bien balanceados en la línea de base. La mediana de edad fue de 60 años (RIQ 53 a 72); 6 de cada 10 participantes fueron hombres; la mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la asignación al azar fue de 8 días (RIQ 6 a 11); las co-morbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial (44.4%), obesidad (tocilizumab 28.1% vs. control (36.1%) y diabetes mellitus (15.1%); la proteína C reactiva fue más alta en grupo tocilizumab (10.6 mg/dl vs. 6.5% mg/dl), al igual que lo niveles de IL-6 (50.4 pg/ml vs. 34.3 pg/ml); los anti-retrovirales lo recibía una mayor cantidad de personas con cuidado estándar (47% vs. 35%).

No reportaron diferencias en el desenlace primario (deterioro clínico) entre los pacientes tratados con tocilizumab (28.3%) y cuidado estándar (27.0%), lo que se traduce en un RR 1.05 (IC95% 0.59 a 1.86 – p=0.87).

Los desenlaces secundarios a 14 y 30 días, mostraron una baja frecuencia así: admisiones a UCI (a 14 días: tocilizumab 10% vs. cuidado estándar 7.9%; RR 1.26 IC95% 0.41 a 3.91 – a 30 días: tocilizumab 10% vs. cuidado estándar 7.9%; RR 1.26 IC95% 0.41 a 3.91); muertes (a 14 días: tocilizumab 1.7% vs. cuidado estándar 1.6%; RR 1.05 IC95% 0.07 a 16.4 – a 30 días: tocilizumab 3.3% vs. cuidado estándar 1.6%; RR 2.1 IC95% 0.2 a 22.6); altas (a 14 días: tocilizumab 56.7% vs. cuidado estándar 57.1%; RR 0.99 IC95% 0.73 a 1.35 – a 30 días: tocilizumab 90.0% vs. cuidado estándar 92.1%; RR 0.98 IC95% 0.87 a 1.09).

La incidencia de eventos adversos fue mayor en el grupo con tocilizumab (23.3% vs. 11.1%), siendo los más frecuentes los desórdenes gastrointestinales (todos 1.6%), las infecciones e infestaciones (tocilizumab 1.7% vs. cuidado estándar 6.3%), anormalidades de laboratorio (tocilizumab 13.3% vs. cuidado estándar 3.2%), alteraciones vasculares (tocilizumab 1.7% vs. cuidado estándar 0.0%). 8. Estudio Tocibras25 El 20 de enero de 2021, Veiga et al publicaron un ECA realizado en Brasil en el cual compararon tocilizumab más cuidado estándar vs. cuidado estándar en pacientes hospitalizados con Covid19 severo/crítico. Fue un estudio multicéntrico, abierto de superioridad, controlado con terapia estándar. La investigación la ejecutaron entre el 8 de mayo y el 17 de julio de 2020.

Incluyeron pacientes que tuviesen 18 o más años de edad, hospitalizados con síndrome respiratorio agudo severo, PCR positiva, síntomas por al menos tres


días, diagnóstico de infección por Covid19 severo o crítico, infiltrados pulmonares en una TAC o rayos X de tórax, con necesidad de O2 suplementario para mantener SatO2 >93% o ventilación mecánica por menos de 24 horas, y al menos dos de los siguientes criterios: 1. DD >2.74 mmol/L; 2. PCR >50 mg/L; 3. Ferritina >300 ug/L; 4. DHL mayor al límite superior normal. Excluyeron a pacientes con infección activa no controlada, aumento de las enzimas hepáticas cinco veces el límite superior normal o filtración glomerular <30 ml/min/1.72 m2.

Durante el desarrollo del estudio, permitieron el uso concomitante de hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides y antibióticos. En el momento de realizar la investigación, el remdesivir no estaba disponible en Brasil.

El desenlace primario fue el estado clínico al día 15, el cual midieron con una escala ordinal de siete niveles, así: 1. No hospitalizado, no limitación de actividades; 2. No hospitalizado, limitación de actividades; 3. Hospitalizado sin O2 suplementario; 4. Hospitalizado con O2 suplementario; 5. Hospitalizado sin ventilación a presión positiva u O2 a alto flujo por cánula; 6. Hospitalizado con ventilación mecánica y; 7. Muerte.

Evaluaron los siguientes desenlaces secundarios: 1. Mortalidad por todas las causas (día 28); 2. Mortalidad intrahospitalaria (día 28); 3. Puntaje fallo secuencial de órganos (días 8 y 15); 4. Estado clínico (días 8 y 29); 5. Tiempo hasta independencia de O2 suplementario; 6. Infecciones secundarias; 7. Eventos tromboembólicos y; 8. Eventos adversos. Como desenlaces exploratorios tuvieron en cuenta los marcadores séricos inflamatorios y las citoquinas (días 5 y 8).

Los pacientes fueron asignados al azar con una razón 1:1, mediante un sistema central automatizado; usaron bloques aleatorios de tamaños 2, 4, 6 y 8; estratificaron por edad (<60; >60 años) y sexo. Un grupo recibió cuidado estándar más tocilizumab (una sola dosis de 8 mg/kg IV hasta un máximo de 800 mg), mientras al grupo control, le ofrecieron cuidado estándar de acuerdo con los protocolos de cada centro médico.

Los autores realizaron un cálculo del tamaño de la muestra, para lo que usaron el desenlace primario (estado clínico al día 15) con una potencial del 80%, buscaron detectar un OR de 0.44 (tener un mayor nivel en la escala ordinal), una significancia estadística menor del 5%, lo que los llevó a requerir una muestra total de 150 participantes.

Se propusieron realizar análisis por intención de tratamiento, con las siguientes herramientas estadísticas: regresión logística ordinal (no la pudieron ejecutar), regresión logística binaria (la escala de 7 niveles, la recategorizaron en una variable binaria, así: vivo sin ventilación mecánica quienes tuvieron puntajes de 1 a 5; ventilación mecánica o muerte, los pacientes en los niveles 5 a 6), regresión lineal generalizada (ajustes por edad y sexo). No hicieron ajustes por comparaciones múltiples. Planearon un análisis interino cuando alcanzaran un n=75 y tuvieran al menos 15 días de seguimiento, el cual lo llevaría a cabo un comité independiente de monitorización de datos.


Al estudio ingresaron 129 pacientes, de los cuales 65 recibieron tocilizumab y 64 los asignaron a cuidado estándar. Lo totalidad de los participantes de ambos grupos, los incluyeron en los análisis de los datos.

El estudio tuvo una interrupción prematura, luego del análisis interino debido a un exceso de muertes en el grupo que recibía tocilizumab. La media de edad fue de 57 años y 7 de cada 10 participantes, fueron hombres. Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial (tocilizumab 46% vs. cuidado estándar 53%), diabetes mellitus (tocilizumab 34% vs. cuidado estándar 31%) y obesidad (tocilizumab 23% vs. cuidado estándar 25%). En lo referente al uso de medicamentos, previo al ingreso a la investigación, los corticoesteroides a una dosis mayor a 5 mg/día de prednisona por más de 30 días fue del 6% en quienes recibieron tocilizumab y del 8% en el grupo control; la azitromicina la utilizaban una mayor proporción de pacientes de quienes solo recibieron cuidado estándar (48% vs. 35%). Estaban recibiendo ventilación mecánica en la línea de base, el 17% y el 16% respectivamente para tocilizumab y el grupo control. El 50% o más de los pacientes de cada grupo de intervención, tuvo una SatO2 del 95%; la proteína C reactiva fue más alta en el grupo control (193 mg/L vs. 160 mg/L). Consumían corticoesteroides, el 69% del grupo control y el 63% de los tratados con tocilizumab.

En lo referente a la eficacia para el desenlace primario modificado (recibir ventilación mecánica/muerte al día 15), fue más frecuente en el grupo tocilizumab (28% vs. 20%; OR 1.54 – IC95% 0.66 a 3.66; p=0.32), aunque no hallaron diferencias desde el punto de vista estadístico. Los fallecimientos los encontraron con una mayor incidencia con tocilizumab (17% vs. 3%).

La mortalidad a 28 días fue del 21% (tocilizumab) y del 9% (cuidado estándar), lo que se tradujo en un OR de 2.70 (IC95% 0.97 a 8.35; p=0.07) y la mortalidad intrahospitalaria, mostró cifras semejantes. Los días libres de ventilador al día 29, no mostraron diferencias estadísticas entre los grupos (tocilizumab 19.4 días DE 12 vs. cuidado estándar 20.5 días DE 10.8; p=0.53); la mediana de tiempo hasta la independencia de oxígeno fue de 6 días (tocilizumab) y 10 días (grupo control), lo que se acompañó de un HR 1.37 (IC95% 0.92 a 2.04; p=0.12); la duración de la estancia hospitalaria fue menor en quienes recibieron tocilizumab (11.3 días DE 8 vs. 14.7 días DE 8.2; p=0.001). Las incidencias de infecciones secundarias y eventos tromboembólicos no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

En lo que tiene que ver con la seguridad, la frecuencia de cualquier evento adverso fue mayor con tocilizumab (43% vs. 34%), diferencia que no alcanzó a ser estadísticamente significativa (p=0.26), tendencia que fue semejante en los eventos adversos severos (tocilizumab 16% vs. cuidado estándar 11%; p=0.45). Se destacan la aparición de eventos adversos como el aumento de las enzimas hepáticas, la anemia y el colapso cardio-respiratorio súbito.


9. Estudio Convacta26 En 2021, Rosas IO et al., publicaron un estudio al cual denominaron COVACTA que tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de tocilizumab en pacientes hospitalizados con neumonía severa por Covid19. Fue un ECA fase 3, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (9 países – 62 centros), el cual realizaron entre el 8 de mayo y el 17 de julio de 2020.

Usaron los siguientes criterios de inclusión: edad al menos de 18 años; neumonía severa; PCR positiva; infiltrados pulmonares bilaterales en TAC o Rayos X de tórax; SatO2 <93% y relación PaO2/FIO2 <300 mmHg. Excluyeron pacientes con infección activa no controlada (tuberculosis, bacterias, hongos, virus) o muerte inminente/inevitable en un lapso de 24 horas, según el criterio del médico tratante.

Utilizaron como desenlace primario, el estado clínico al día 28, el cual evaluaron con una escala ordinal de 7 niveles, así: 1. Alta o listo para el alta; 2. Hospitalizado sin oxígeno suplementario; 3. Hospitalizado con oxígeno suplementario; 4. Hospitalizado en UCI/no UCI con ventilación no invasiva/oxígeno a alto flujo; 5. Hospitalizado en UCI: intubado y con ventilación mecánica; 6. Hospitalizado en UCI con ECMO o ventilación mecánica y soporte adicional de órganos) y; 7. Muerte.

Los desenlaces secundarios principales fueron: 1. Estado clínico al día 14; 2. Mortalidad al día 28; 3. Número de días libre de ventilador al día 28; 4. Tiempo al mejoramiento (>2 categorías en escala de 7 niveles) y 5. Tiempo hasta el alta o preparación para el alta hospitalaria.

Otros desenlaces secundarios fueron: Tiempo hasta la falla clínica (muerte, retiro del estudio durante la hospitalización, inicio de ventilación mecánica, transferencia a UCI o deterioro en una categoría en el estado clínico para los pacientes con ventilación mecánica o UCI al ingreso), iniciación de ventilación mecánica, incidencia de transferencia a UCI, estancia en UCI y eventos adversos.

Realizaron asignación al azar (razón 2:1) por medio de un sistema de voz interactivo basado en la web y bloques permutados; estratificaron por región geográfica (Norteamérica – Europa) y uso de ventilación mecánica (si – no). El grupo cuidado estándar más tocilizumab, recibió 8 mg/kg del medicamento hasta una dosis máxima de 800 mg; les aplicaron una segunda dosis entre 8 y 24 horas después de la primera, si los pacientes continuaban con fiebre o presentaban deterioro clínico; el grupo control recibió cuidado estándar más placebo.

Realizaron cálculo del tamaño de la muestra, valiéndose del desenlace primario (estado clínico al día 28), una potencia del 90%, OR a detectar de 2 y una significancia estadística menor del 5% (p<0,05). Lo anterior, les arrojó una muestra total de 450 pacientes.

Llevaron a cabo un análisis por intención de tratamiento modificado, con aquellos pacientes que recibieron al menos una dosis de las intervenciones. Dicho análisis fue jerárquico, sin otros ajustes por comparaciones múltiples. Pre-especificaron


tres análisis interinos, los cuales no ejecutaron por el rápido reclutamiento de los pacientes. Usaron la prueba de van Elteren, el modelo proporcional de odds (OR e IC95%), el modelo de regresión de Cox y las curvas de Kaplan-Meier con eltest de long rank, el test de Cochran-Mantel-Haenszel y el estimador de Aalen-Johansen. Asignaron al azar a 452 pacientes, de los que 301 fueron al grupo tocilizumab (294 recibieron el medicamento) y 151 a placebo (144 recibieron la dosis de placebo). El 76% del grupo tocilizumab terminaron el estudio al día 28, cifra que fue del 75% en el grupo placebo.

Las características basales de los participantes fueron comparables. Siete de cada 10 pacientes fueron hombres; el promedio de edad se acercó a los 60 años; casi el 60% fueron de raza blanca y poco más del 40%, provenían de Europa. El valor promedio de IL6 fue de 201.9 y 195.4 ng/L, para quienes recibieron tocilizumab y placebo, respectivamente; la proteína C reactiva se acercó a una media de 170 mg/L. Requirieron ventilación mecánica al ingreso al estudio, casi el 38% de los participantes y las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial (tocilizumab 60.5% vs. placebo 65.3%), diabetes mellitus (tocilizumab 35.7% vs. placebo 43.1%), compromiso cardiovascular (tocilizumab 29.9% vs. placebo 24.3%), obesidad (tocilizumab 21.4% vs. placebo 18.8%) y enfermedad pulmonar crónica (tocilizumab 16.7% vs. placebo 15.3%). El consumo de corticoesteroides fue mayor en el grupo placebo (28.5% vs. 19.4%), al igual que el de antivirales (29.2% vs. 24.1%). Se destaca que el uso de la segunda dosis fue más bajo en quienes trataron con tocilizumab (22.1% vs 29.9%).

El desenlace primario (usaron la mediana de la categoría del estado clínico al día 28, debido a que no se cumplió el supuesto del odds proporcional, por lo que no pudieron calcular el OR), no fue diferente entre los grupos (tocilizumab 1 - RI 1 a 1 vs. placebo 2 – RI 1 a 4; HR -1 IC95% -2.5 a 0.0; p=0.31).

La mortalidad al día 28, no mostró diferencias desde el punto de vista estadístico (tocilizumab 19.7% vs. placebo 19.4%; HR 0.3 IC95% -7.6 a 8.2; p=0.94); la mediana de días hasta el alta hospitalaria o alistamiento para el alta fue más bajo en el grupo intervenido con tocilizumab (20 días vs. 28 días; HR 1.35 IC95% 1.02 a 1.79); la mediana de días en UCI fue mayor en los pacientes que trataron con placebo (15.5 días IC95% 8.7 a 25 vs. 9.8 días IC95% 7.0 a 15.7); la incidencia de estancia en UCI en los que no estaban allí al iniciar el estudio, fue menor con tocilizumab (21.3% vs. 35.9%; HR -14.8 IC95% -28.6 a -1.0), al igual que necesidad de ventilación mecánica (36.7% vs. 27.9%; HR -8.9 IC95% -20.7 a 3.0), esta última sin llegar al umbral de significancia estadística.

Los eventos adversos globales fueron más frecuentes con placebo (81.1% vs. 77.3%), al igual que los eventos adversos serios (38.5% vs. 34.9%). No hallaron diferencias en los fallecimientos (tocilizumab 19.7% vs. placebo 19.6%), ni en las infecciones (tocilizumab 38.3% vs. placebo 40.6%); las infecciones serias, tuvieron una incidencia ligeramente mayor con placebo (25.9% vs. 21.0%) y fueron las que más se presentaron, la muerte secundaria a la infección por Covid-19, el choque


séptico, la neumonía y la sepsis. Las reacciones de hipersensibilidad afectaron más a quienes recibieron tocilizumab (6.4% vs. 2.8%).


Tabla No.1. ECAAs que evaluaron tocilizumab en Covid-19 Estudio Pacientes* Intervención

(tocilizumab-[Toci])#

Control Tiempo a inclusión

Número (Toci: control)

Desenlace primario

Otros desenlaces clínicos+

Recovery16

SatO2 <92% al ambiente o requiere O2

Evidencia de inflamación sistémica (PCR ≥ 75 mg/L)

Según peso: -800mg si >90 kg -600mg si >65 y ≤90kg -400mg si >40 y ≤65 kg -8 mg/kg si ≤ 40kg Opción de segunda dosis: 12-24 horas

Cuidado usual

Mediana: -10 días desde el inicio de síntomas -2 días desde hospitalización

4116 (2022: 2094)

Mortalidad a 28 días -Tiempo al alta -Tiempo a VMI o muerte -Uso de soporte respiratorio no invasivo -Tiempo a cese de VMI a 28 días -Necesidad de diálisis o hemofiltración.

Remap Cap

17

-Requiere UCI -Recibe soporte respiratorio o cardiovascular en las primeras 24 horas.

8 mg/kg (máximo 800 mg) Opción de segunda dosis: 12-24 horas

Cuidado usual

Mediana: -1 día desde la hospitalización -14 horas desde el ingreso a UCI

865& (353:402) # días libres de

soporte de órganos al día 21

-Mortalidad hospitalaria -Supervivencia a 90 días -Días libres de soporte respiratorio -Días libres de soporte cardiovascular -Tiempo al alta de la UCI -Tiempo al alta de la hospitalización -Cambio clínico a 14 días -Progresión a VMI, ECMO o muerte (en los que no estaban ventilados)

Bacc–Bay18

Al menos 2 de: -Fiebre ≤72 horas previas al ingreso -Infiltrados pulmonares -Necesidad de O2 suplementario Al menos 3 de: -PCR>50 mg/L -Ferritina >500 ng/mL -DD >1000 ng/mL -DHL >250 U/L

8 mg//kg (máximo 800 mg) dosis única

Placebo Mediana de 9 días desde el inicio de síntomas Entre las 72 horas de empeoramiento

243 (161:82) Necesidad de intubación (o muerte antes de la intubación) a 28 días

-Empeoramiento clínico a 28 días -Descontinuación del O2 suplementario a 29 días

Corimuno Toci-1

21

Neumonía moderada a grave: -Requiere O2 por cánula nasal o mascarilla (se excluyen los que requieren O2 de alto flujo VNI o VMI)

8 mg/kg. Opción de segunda dosis al tercer día (400 mg)

Cuidado usual

Promedio de 10 días desde inicio de síntomas. Mediana: 1 día de la hospitalización

131 (64:67) -% muertes o que requieren O2 de alto flujo VNI o VMI (día 4) -Supervivencia sin necesidad de O2 de alto flujo, VNI o VMI al día 14

-Cambios en progresión clínica a los días 7 y 14 -Supervivencia global -Tiempo al alta -Tiempo a independencia de O2.


Estudio Pacientes* Intervención (tocilizumab-[Toci])

#



Desenlace primario


Covintoc19

Enfermedad moderada: -(FR) Frecuencia respiratoria 15-30/min y SatO2: 90-94% Enfermedad grave: -FR≥ 30/min o -SatO2: <90% al ambiente, o -Tener SDRA, o -Tener shock séptico

6 mg/kg (máximo 480 mg) Opción de segunda dosis: 12 horas a 7 días

Cuidado usual

No reportado 180 (90:90) % de pacientes con progresión de la enfermedad al día 14 (los estados moderados que pasan a grave o los graves que fallecen).

-% de pacientes que mejoran clínicamente -Tiempo a mejoría clínica -Días libres de ventilador -Días libres de falla de órgano -% de pacientes que van a UCI -Días libres de UCI -Tiempo al alta -Mortalidad a 7, 14, 21 y 28 días

Empacta23

SatO2 <94%, pero que no tuvieran riesgo de muerte inminente o estuvieran en VNI o VMI

8 mg/kg (máximo 800 mg) Opción de segunda dosis: 8-24 horas

Placebo Mediana de 8 días desde inicio de síntomas Mediana de 1 día desde el diagnóstico

388 (259:129) -Necesidad de VMI o muerte

Al día 28: -Tiempo hasta el alta hospitalaria -Preparación para el alta -Tiempo para mejorar el estadio clínico -Tiempo a fracaso clínico (muerte, VM o ingreso a UCI). En los que estaban en UCI al inicio: -Tiempo a empeoramiento clínico -Tiempo a retiro del estudio -Tiempo a la muerte

RCT-TCZ-Covid-19

24

Con falla respiratoria: -PaO2/FiO2 entre 200-300 mmHg Tener fenotipo inflamatorio (≥1): -Tº>38ºC por ≥2 días -PCR >10 mg/dl -PCR>2 veces el valor basal No estar en VM

8 mg/kg (máximo 800 mg). Opción de segunda dosis: 12 horas

Cuidado estándar

Mediana de 8 días desde el inicio de síntomas. Mediana de 2 días desde hospitalización

126 (60:66) Deterioro clínico a 14 días, definido como: -Admisión a UCI más VM -Muerte por cualquier causa -PaO2/FIO2 <150 mmHg (confirmado a las 4 horas).

A 30 días: -Admisión a UCI más ventilación mecánica -Mortalidad


Estudio Pacientes* Intervención (tocilizumab-[Toci])

#



Desenlace primario


Tocibras25

Enfermedad grave o crítica: -Infiltrados pulmonares -Requiere O2 suplementario para mantener SatO2 >93% o VM por menos de 24 horas Al menos dos de los siguientes: -DD >2,74 mmol/L -PCR>50 mg/L -Ferritina >300 ug/L -DHL > límite superior normal.

8 mg/kg en dosis única Cuidado estándar

Promedio 10 días desde el inicio de los síntomas

129 (65:64) Estado clínico al día 15 (medido por escala ordinal)

-Mortalidad (día 28) -Mortalidad hospitalaria (día 28) -Puntaje fallo secuencial de órganos (días 8 y 15) Estado clínico (días 8 y 29) -Tiempo hasta independencia de O2 suplementario -Infecciones secundarias; -Eventos embólicos

Estudio Convacta

26

Neumonía severa: -Infiltrados pulmonares en imágenes -SatO2 <93% y relación PaO2/FIO2 <300 mmHg.

8 mg/kg (máximo 800 mg). Opción de segunda dosis: 8-24 horas

Cuidado estándar

Promedio 12 días de inicio de síntomas Mediana de 5 días desde VM

452 (301:151) Estado clínico al día 28 (medido por escala ordinal)

-Estado clínico al día 14 -Mortalidad al día 28 -# días libre de ventilador al día 28 -Tiempo a mejoría -Tiempo al alta -Tiempo a falla clínica -Iniciación de VM -Transferencia a UCI -Estancia en UCI.

#La intervención incluyó al tocilizumab más cuidado usual

*Todos fueron mayores de 18 años y hospitalizados con diagnóstico de Covid-19 +Todos evaluaron desenlaces de seguridad

&48 pacientes adicionales fueron asignados a sarilumab

Recuadro color azul: estudios donde se encontró beneficio del tocilizumab Recuadro color rosado: estudios donde se encontró contraproducente el tocilizumab Recuadros sin color: no diferencias entre tocilizumab y su comparador


CONCLUSIONES La eficacia y seguridad del tocilizumab en Covid-19 ha sido estudiado en 9 ECAAs que suman 6.630 pacientes los cuales fueron adultos con diagnóstico de neumonía por Covid-19 con hipoxemia y en el contexto hospitalario27. Con base en esta evidencia, se puede concluir que tocilizumab es una terapia segura en estos pacientes. Los desenlaces de eficacia hallados muestran resultados variables, 5 de ellos no muestran beneficio contra su comparador18, 19,

21, 24, 26, 3 sí muestran beneficio16, 17, 23 y uno reporta mayores riesgos con su uso25. Las diferencias encontradas en estos estudios no son del todo claras; la alta heterogeneidad en ellos podría tener que ver, especialmente relacionado con el estado clínico basal de los pacientes y con el momento en que se hace la asignación al azar, con las diferencias en la definición de algunos desenlaces, por el número de pacientes incluidos, por la falta de enmascaramiento de la intervención en la mayoría de ellos, por las cointervenciones realizadas, entre otros factores. Aunque el estudio Tocibras25 (que incluyó a 129 pacientes) tuvo que ser suspendido prematuramente luego del análisis interino por aumento en la mortalidad en el grupo de los pacientes que recibieron tocilizumab más tratamiento convencional contra sólo el tratamiento convencional, si llama la atención que, otros estudios con mayor número de muestra no hayan evidenciado esto o incluso hayan mostrado beneficio no sólo para este desenlace, sino también para otros. El estudio del grupo colaborativo Recovery16 fue el que reclutó al mayor número de pacientes (4116 en total) mostrando beneficios significativos del tocilizumab más cuidado usual contra el cuidado usual en reducir la mortalidad, en el requerimiento de ventilación mecánica, en el tiempo al alta y en la necesidad de diálisis o hemofiltración. El estudio Remap Cap17, fue el segundo en número de pacientes reclutados (865 en total), quien también mostró beneficios a favor del tocilizumab en reducir la mortalidad, las necesidades de soporte respiratorio y cardiovascular, en disminuir los tiempos al alta (de la UCI o del hospital) y en mostrar mejoría clínica. Finalmente, el estudio Empacta23 que incluyó a 388 pacientes, también mostró beneficios a favor del tocilizumab contra el placebo principalmente en reducir la necesidad de ventilación mecánica invasiva o muerte. Estos tres estudios aportaron el 80% de los pacientes a la evidencia disponible de ECAAs, y las características comunes de los incluidos en estos estudios eran individuos hospitalizados por Covid-19. que estaban basalmente hipoxémicos. Con base en todo lo anterior, se concluye que, a pesar de las incertidumbres, es probable que el tocilizumab tenga un efecto benéfico entre los pacientes hospitalizados con Covid-19, especialmente en los estadios críticos, antes de que se presente el deterioro clínico.


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