TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CH T PEPTIDOMIMETIC TỪ...

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

---------------------

LÊ THÚY QUỲNH

TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT

PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số:60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS. Mạc Đình Hùng

Hà Nội – Năm 2016

Đai hoc Khoa hoc Tư nhiê n Khoa hoa hoc

Lê Thuy Quynh

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp này được thực hiện tại phòng thì nghiệm Hóa Dươc- Khoa

Hóa học- Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội.

Để có được những kết quả này, đầu tiên em xin chân thanh cam ơn Ti ến sĩ Mac

Đinh Hung, người đã giao đề tài, tận tính hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện

thuận lợi nhất giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.

Em cũng xin chân thành cảm ơn cac b ạn cùng nhóm, những người luôn nhiệt

tính giúp đỡ em trong quá trính thực nghiệm đê tai.

Học viên

Lê Thuy Quynh


Lê Thuy Quynh

NÔI DUNG

MƠ ĐÂU ....................................................................................................................... 8

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................................ 9

1.1 Peptidomimetic .................................................................................................. 9

1.1.1 Đinh nghia vê peptidomimetic ................................................................... 9

1.1.2 Phân loai peptidomimetic ......................................................................... 10

1.1.3 Các phương pháp thiết kế peptidomimetic .............................................. 11

1.1.3.1 Sưa đôi cac acid amin ........................................................................... 11

1.1.3.2 Hạn chê vê câu dang ............................................................................. 12

1.1.3.3 Băt chươc cac câu truc bâc hai .............................................................. 13

1.1.4 Môt sô Peptidomimetic đươc sư dung trong tông hợp thuốc ................... 16

1.1.4.1 Chât ưc chê ACE ................................................................................... 16

1.1.4.2 Chât ưc chê Thrombin ........................................................................... 17

1.2 Peptit- biphenyl ............................................................................................... 18

1.2.1 Các peptit biphenyl trong tự nhiên ........................................................... 19

1.2.1.1 Vancomycin [54] ................................................................................... 19

1.2.1.2 Biphenomycin [56]................................................................................ 20

1.2.1.3 Chât ưc chê proteasom TMC-95a [58] .................................................. 21

1.2.2 Các peptit-biphenyl băt phiên β (β-sheet) và vòng ngược (β-turn) [54] .. 22

1.2.3 Peptit-2,2‟-biphenyl câu truc va kha năng ưc chê Calpain I .................... 23

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................ Error! Bookmark not defined.

2.1 Tông hơp cac peptit-2-2’-biphenyl đôi xưng ..... Error! Bookmark not defined.

2.2 Tông hơp cac peptit-2-2’-biphenyl không đôi xưng ........ Error! Bookmark not

defined.

CHƢƠNG 3: KÊT QUA VA THAO LUÂN ............ Error! Bookmark not defined.

3.1 Tông hơp cac peptit-2-2’-biphenyl đôi xưng ..... Error! Bookmark not defined.

3.2 Tông hơp cac peptit-2-2’-biphenyl không đôi xưng ........ Error! Bookmark not

defined.

KẾT LUẬN ................................................................. Error! Bookmark not defined.

TAI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 27


Lê Thuy Quynh

DANH MUC HINH

Hính 1: Petidomimetic (2) dưa trên khung cyclohexan ............................................. 10

Hính 2: Xây dưng cac Peptidomimetic tư cac amino acid tư nhiên ............................ 11

Hính 3: Các kìch thước vòng khác nhau cua α-aminocycloalkan cacboxylic acid ..... 12

Hính 4: Thay thê 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin trong

Angiotensin II ............................................................................................................... 12

Hính 5: Tông hơp Macrocyclic Peptit [33b] ................................................................ 13

Hính 6: Vì du về các dẫn xuất băt chước xoăn α ......................................................... 14

Hính 7: Môt sô vi du vê cac peptidomimetic băt chươc nêp gâp β (β- sheet) ............. 15

Hính 8: Môt sô khung phân tư dung băt chươc vong ngươc (β- turn) ......................... 16

Hính 9: Các peptidomimetic làm thuốc ưc chế ACE ................................................... 17

Hính 10: Aratroban tư phương phap peptidomimetic .................................................. 18

Hính 11: Hơp chât peptit-2,2‟-biphenyl ....................................................................... 19

Hính 12: Câu truc cua Vancomycin ............................................................................. 20

Hính 13: Câu truc cua Biphenomycin .......................................................................... 21

Hính 14: Câu truc cua TMC-95a va cac chât tông hơp 2a, 2b [58b] ........................... 21

Hính 15: Macro vong chưa hai đơn vi biphenyl va hai alanin ..................................... 22

Hính 16: Mâu biphenyl thay thê cho D -Pro-L-Pro ...................................................... 23

Hính 17: Sư quay xung quanh liên kêt aryl -aryl cua peptit-biphenyl .......................... 23

Hính 18:Sư chuyên đôi cân băng giưa hai đông phân atrpisomer ............................... 24

Hính 19: Câu truc đơn tinh thê cua dân xuât peptit-biphenyl ...................................... 25

Hính 20: Dân xuât peptit-piphenyl ưc chê calpain....................................................... 25


Lê Thuy Quynh

Hính 21: Phương phap tông hơp cac peptit-2,2‟-biphenyl đôi xưng ........................... 26

Hính 22: Phương phap tông hơp cac peptit-2,2‟-biphenyl không đôi xưng ................ 26

Hính 23 : Sơ đô tông hơp 2,2-biphenyl diclorua acid .. Error! Bookmark not defined.

Hính 24 : Cơ chê tao thanh phenol 12 .......................... Error! Bookmark not defined.

Hính 25: Phản ưng tông hợp peptit-2-2‟-biphenyl 13-18Error! Bookmark not defined.

Hính 26 : Phô 1HNMR cua (500 MHz, CDCl3) cua peptit-biphenyl 15Error! Bookmark not defined.

Hính 27: Dân xuât peptide-2-2'-biphenylchưa chuôi peptit ngănError! Bookmark not defined.

Hính 28 : Sơ đô tông hơp chuôi peptit ......................... Error! Bookmark not defined.

Hính 29: Sơ đô tông hơp cac dân xuât peptide-2-2'-biphenyl (25-27)Error! Bookmark not defined.

Hính 30: Cấu trúc cua các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl (26-27)Error! Bookmark not defined.

Hính 31 : Sơ đô tông hơp mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34)Error! Bookmark not defined.

Hính 32 : Sơ đô tông hơp peptit-2-2‟-biphenyl (35-53)Error! Bookmark not defined.

Hính 33 : Phản ưng Suzuki-Miyaura ........................... Error! Bookmark not defined.


Lê Thuy Quynh

DANH MUC BANG

Bảng 1: Các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 ........ Error! Bookmark not defined.

Bảng 2: Dân xuât mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) Error! Bookmark not defined.

Bảng 3: Dân xuât peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) ........... Error! Bookmark not defined.


Lê Thuy Quynh

DANH MUC VIẾT TĂT

DCM: dichloromethane

NMR: nuclear magnetic resonance- công hương tư hat nhân

Cbz: Carboxybenzyl

DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide

DMAP: 4-Dimethylaminopyridine

EDCI: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide

HOBt: Hydroxybenzotriazole

DMF: Dimethylformamide

THF: Tetrahydrofuran

DMSO: Dimethyl sulfoxide

TLC: thin-layer chromatography

rt: room temperature- nhiêt đô phong


Lê Thuy Quynh


Lê Thuy Quynh

MƠ ĐÂU

Peptidomimetic là tên gọi cua những hợp chất có cấu trúc hoặc các tình chất sinh học

giống một peptit hoặc một protein tự nhiên mà vẫn giữ được khả năng tương tác với các

đìch sinh học và cho các tác dung sinh học tương tự [1-3].Trong những năm gần đây,

việc tông hợp, thiết kế và phát triển các dẫn xuất peptidomimetic đang là một trong

những hướng nghiên cưu lớn trong hóa sinh và tông hợp thuốc. Việc tông hợp các

peptidomimetic có thể được xem xét từ nhiều góc độ, phương pháp và muc đìch khác

nhau [2,4,5,6] vì du như: việc tạo ra các dẫn xuất peptidomimetic cùng tình chất sinh học

trong tông hợp các chất ưc chế enzyme HIV-1 [7], tông hợp pha răn các dẫn xuất cua

pyrolidin cho việc xác định các chất ưc chế ACE mạnh [8], phương pháp sử dung phản

ưng “click” để tạo thành vòng 1,2,3-triazol cho các chất ưc chế AChE [9], ưc chế HIV

[10] và ưc chế MMP [11]…

Bên cạnh đó các dẫn xuất có cấu trúc từ khung biphenyl cũng có mặt trong nhiều

dược phẩm [12]. Chúng còn được ưng dung rộng rãi như các phối tử trong tông hợp bất

đối xưng [13] cũng như vật liệu tinh thể lỏng [14]. Theo như báo cáo cua Bernardo

Herrado các dẫn xuất cua peptit bisphenyl cho khả năng ưc chế Calpain- một loại enzym

liên quan đến một loạt các điều kiện sinh lý bệnh như thiếu máu cuc bộ, bệnh Alzheimer

và các bệnh thoái hóa khác [15,16].

Dưa trên các hoạt tình sinh học hữu ìch cua vòng biphenyl và các peptidomimetic ,

trong khoa luân này chúng tôi tiến hành triển khai đề tài “Tông hơp thƣ viên cac hơp

chât peptidomimetic tƣ khung biaryl” bằng việc kết hợp khung biaryl và chuỗi acid

amin nhằm tạo ra hợp chất mới có khả năng đóng vai trò như một peptit nhằm tạo tiền đề

cho các nghiên cưu về hoạt tình sinh học và ưng dung cua chúng trong lĩnh vực tím kiếm

thuốc mới.


Lê Thuy Quynh

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Peptidomimetic

1.1.1 Đinh nghia vê peptidomimetic

Môt hơp chât peptidomimetic co thê đươc đinh nghia như la môt chuôi protein nho

mà được thiết kê đê băt chươc cac peptit tư nhiên cả về các đặc điểm về cấu trúc cũng

như hoat tinh sinh hoc . Ngoài việc có nhiều sư lưa chon cung như tr ánh được các tác

dung phu không mong muốn , các peptidomimetic còn cho thấy sinh khả dung đường

uông va hoat tinh sinh hoc cao hơn cac peptit tư nhiên do đa giam đươc viêc bi phân huy

bơi cac enzyme trong cơ thê [17, 18]. Các peptidomimetic tập tru ng nghiên cưu vê cac

đăc điêm điên tư va câu hinh không gian cua cac peptit tư nhiên va thu thê cua no hoăc

các vị trì hoạt động cua enzyme . Như vây, để phát triển các peptidomietic cần phải chú ý

tơi môt sô nguyên tăc cơ ban như sau [19]:

Thay thê cac khung xương peptit băng cac manh không phai peptit : nêu

viêc thay thê môt liên kêt amit không lam thay đôi hoat tinh sinh hoc hoăc cac liên

kêt amit không tương tac vơi vung hoat đông thi các peptidomimetic co thê đươc

thiêt kê đê loai bo cac liên kêt peptit.

Giư lai cac chuôi phu ma co liên quan đên hoat tinh sinh hoc , ví chúng tạo

thành phân câu truc chưa dươc tinh cua thuôc . Đê cai thiên hoat tinh sinh ho c cua

thuôc môt sô thay đôi co thê đươc đưa vao như : thay đôi chiêu dai cua chuôi , thay

thê cac liên kêt cyclopetit băng liên kêt công hoa tri , thay thê băng cac nhom co

câu truc không gian va câu truc điên tư tương tư (isosteric) [20].

Duy tri sư linh đông cua câu truc trong cac peptidomimetic thê hê đâu tiên

nêu hoat đông sinh hoc đươc quan sat thây la co liên quan đên sư linh đông cua

câu truc , sau đo viêc đưa thêm cac yêu tô cô đinh câu dạng vào các chuỗi phu là

môt cach tiêp cân cân thiêt va to ra hiêu qua đem lai tinh đăc hiêu trong tương tac

vơi thu thê va giam tac dung phu không mong muôn .

Lưa chon cac muc tiêu thich hơp dưa trên gia thuyêt vê phân câu truc mang

dươc tinh. Nói cách khác , viêc hiêu biêt vê môi quan hê giưa câu truc va hoat tinh


Lê Thuy Quynh

hoăc câu truc 3D cua cac câu dang co hoat tinh sinh hoc la môt con đương đây hưa

hen để nhanh chóng đạt được nhữ ng hơp chât tôt nhât ma không tao ra sô lương

lơn cac chât co hoat tinh kem.

1.1.2 Phân loai peptidomimetic

Peptidomimetic có thể được chia thành ba nhóm tùy thuộc vào đặc điểm cấu trúc và

chưc năng cua chung [21]:

• Loại I-băt chươc vê câu truc: thê hiên sư tương đông vê hinh dang vơi cac chât tư

nhiên va mang tât ca cac chưc năng đap ưng cho sư tương tac vơi enzyme hoăc thu thê

trong môt sư đinh hương không gian nhât đinh.

• Type II-băt chươc chưc năng: tương tự với các chất tư nhiên dưa trên sự tương tác

với thu thể đich hoặc enzyme mà không cân thê hiên sư giông nhau vê câu truc.

• Loại III- băt chươc ca cấu trúc và chưc năng.

Môt vì du về peptidomimetic : hormon giai phong TRH (1) (thyrotropin-releasing

hormone) là một hormone vùng dưới đôi có cấu trúc đơn giản , câu tao chi bơi 3 acid

amin: Glu-His-Pro. Môt peptidomimetic đươc thiêt kê băt chươc TRH dưa trên môt

khung cyclohexan (2, Hình 1), ba nhom chưc ma ng hoat tinh đươc đăt trên khung vơi

cùng định hướng không gian vơi mạch bên acid amin đươc tim thây trong hormone TRH

[18].

Hình 1: Petidomimetic (2) dưa trên khung cyclohexan


Lê Thuy Quynh

1.1.3 Cac phƣơng phap thiêt kê peptidomimetic

1.1.3.1 Sƣa đôi cac acid amin

Các peptidomimtetic có thể được chuẩn bị từ nhiều cách nh ư đong vong cac peptide

[23] hoăc công hơp cac acid amin không tư nhiên [22, 24]. Các acid amin không tự nhiên

có thể đượ c tao thanh tư cac acid amin tư nhiên thông qua cac biên đôi như alkyl hoa

amin [25], thay thê mach bên [26] , mơ rông câu truc [27], đong vong [28] và thay thế

khung peptide băng cac đăng câu điên tư (isosteric) [22c, 29] (Hính 2).

Hình 2: Xây dưng cac Peptidomimetic tư cac amino acid tư nhiên

Sư can thiêp vao khung hoăc mach bên cua cac amino acid nhăm giam các sư han

chê cua câu hinh va sư nh ận biết cua các enzym phân huy dân đên kêt qua la ho ạt tình

dươc – đông hoc đươc cai thiên.

Vì du về thay thế các kìch thước vòng khác nhau cua α-aminocycloalkan cacboxylic

acid vao cac vi tr ì khác nhau cua enkephalin (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), môt peptit

chịu trách nhiệm điều chỉnh đáp ưng đau , đa thu đươc môt peptidomimetic vơi hoat tinh

invivo tôt hơn ( Hính 3) [30].


Lê Thuy Quynh

Hình 3: Các kìch thước vòng khác nhau cua α-aminocycloalkan cacboxylic acid

Vì du về việc thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin (Hính 4) trong

Angiotensin II - môt peptit quan trong trong viêc điêu hoa huyêt ap , kêt qua la

peptidomimetic cho hoat tinh cao hơn cac peptit tư nhiên 39% [31]

Hình 4: Thay thê 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin trong Angiotensin

II

1.1.3.2 Hạn chê vê câu dang

Sư tao vong cua chuôi peptit thương dân đên sư ôn đinh cua cac peptidomimetic

trong cơ thê cao hơn so vơi cac peptit b an đâu . Thiên nhiên cung đa lơi dung ưu điêm

này, rât nhiêu cac macrocyclic peptit co hoat tinh sinh hoc đa đươc tim thây trong tư

nhiên. Vì du như somatostanin là một hormon macrocylic peptit được hính thành ơ vùng

dươi đôi, nó điều hòa việc tiết ra các hormon tăng trương . Nó cũng hoạt động trong tuyến

tuy, ngăn chăn viêc tiêt ra glucagon va insulin , dân tơi viêc giam nông đô đương trong

máu [32]. Hoạt động điều tiết này là do sự tương tác cua vòng macrocyclic với một vùng

cua thu thể.

Phương phap đong vong chuôi peptit vơi muc đich lam giam câu dang linh đông cua

cua cấu trúc. Viêc han chê câu dang cua cac hơp chât macrocyclic co thê lam tăng liên kêt

chọn lọc với thu thể.


Lê Thuy Quynh

Phương phap nay không sưa đôi cac peptit riêng biêt ma thay đôi toan bô câu dang

cua hợp chất peptit muc tiêu . Viêc đong vong khung cơ sơ đa đươc tiêp cân băng rât

nhiêu cach như:

Tạo liên kết giữa hai nguyên tư Nitơ amit

Tạo liên kết giữa Cα vơi môt nguyên tư Nitơ

Tạo liên kết giữa đầu N cua nhóm amin với một nguyên tử Nitơ amit

Đong vong hai đâu N va C cua peptidomimetic băng liên kêt amit

Tạo liên kết hóa học giữa hai mạch bên

Phương phap cuôi cung đươc sư dung phô bi ến nhất trong việc đóng vòng các

peptidomimetic. Viêc tao vong đươc thưc hiên băng cach tao liên kêt amid hoăc tao thanh

câu disulfua cung đươc tim thây trong tư nhiên, tuy nhiên câu truc như vây không ôn đinh

trong cơ thê , ví vậy phương pháp đóng vòng mà chỉ chưa hydrocacbon đem lại hiệu quả

cao hơn. Bươc đong vong nay co thê đươc thưc hiên băng phan ưng metathesi s sư dung

xúc tác Grubbs [33]

Hình 5: Tông hợp Macrocyclic Peptit [33b]

1.1.3.3 Băt chƣơc cac câu truc bâc hai

Muc tiêu việc tạo ra các peptidomimetic băt chước cấu trúc bậc hai như xoăn α hay

nêp gâp β cua các peptit là để ôn định cac câu dang đăc trưng co hoat tinh sinh hoc ơ mưc

đô cao hơn . Các peptidomimetic này có khả năng thay thế các vòng và xoăn cần thiết để

tạo ra các peptit và protein , tạo ra môt phương phap tiêp cân tôt hơn trong tông hơ p

thuôc.


Lê Thuy Quynh

Hình 6: Vì du về các dẫn xuất băt chước xoăn α

Các xoăn α là cấu trúc bậc hai phô biến nhất trong các peptit , chiêm gân môt nưa cua

câu truc polypeptide trong protein . Viêc băt chước một xoăn α lân đâu tiên đươc đê xuât

bơi Hamilton , ngươi đa bao cao mâu phân tư dưa trên khung terphenyl (9) [34] và

terpyridyl (10) [35] (Hính 7). Sau đo cac nhom nghiên cưu cua Boger va Koenig cung lân

lươt bao cao các dẫn xuất cua 3-alkoxy-4-aminobenzoic acid amid (11) có chưa từ 1 đến

3 đơn vi vong thơm [36] và 1,4-dipiperazinobenzen băt chươc môt peptit ngăn (12) [37]

(Hính 6).

Nêp gâp β là cấu trúc quan trọng trong cấu trúc ba chiều và h oạt tinh sinh hoc cua

protein. Trong dạng cấu trúc polypeptide này không có dạng xoăn ốc, thay ví thế, nó có

dạng zigzag hơn là xoăn α. Trong một phiến β với 2 hoặc nhiều hơn 2 chuỗi polypeptide

chạy dọc nhau và được liên kết theo một phương thưc chung bơi liên kết hydrogen giữa

các nhóm CO và NH cua chuỗi chình. Ví vậy tất cả các liên kết hydrogen trong phiến β

là tạo bơi các đoạn khác nhau trong chuỗi polypeptide. Trong nhưng năm gân đây , các

nhà khoa học đang quan tâm đến các bệnh lý về t hân kinh ma co liên quan đên sư tâp hơp


Lê Thuy Quynh

các mảng oligome trong đó có chưa dạng cấu trúc phăng này [38]. Tuy nhiên câu truc va

tình ôn định cua các phiến β vân chưa

Hình 7: Môt sô vi du vê các peptidomimetic băt chước nếp gấp β (β- sheet)

đươc hiêu ro như xoăn α. Môt sô trương hơp băt chươc cac phiên β: 5-amino-2-

methoxybenzaamit va hydrazit 13 để ôn định dạng đối song cua phiến β [39],

epindolidion 14 [40], methoxypyrol 15 [41] giông như sơi trung tâm cua phiên β để định

hương các liên kết hydro thìch hợp . Hơn nưa cac khung vong thơm đươc găn hai chuôi

peptit đươc chưng minh đem lai câu truc giông phiên β [42], đăc biêt cac vong thơm cưng

nhăc nay co tac dung buôc cac liên kêt câu hydro năm trong vong cac peptit (Hính 7).

Vòng ngược (β- turn) là cấu trúc bậc hai cua protein thường xuyên được băt chước

nhiêu nhât . Môt vong ngươc (β- turn) đươc đinh nghia như là một chuỗi tetrapetit có

khoảng cách giũa Cαi và Cαi=3 nhỏ hơn 7Ao . Các vòng ngược có thể được ôn định băng sư

kím kep bơi một cation hoặc các liên kết hydro nội phân tử . Y tương băt chước các vòng

ngươc (β- turn) là sư dung cac vong cưng , trong đo cac chuôi bên đươc găn cung hương

giông vơi cac peptit tư nhiên. Rât nhiêu khung


Lê Thuy Quynh

Hình 8: Môt sô khung phân tư dung băt chươc vong ngươc (β- turn)

phân tư vơi sự đa dạng về tình chất hóa học và ảnh hương không gian đa đươc bao cao đê

sư dung cho viêc tao cac vong ngươc (β- turn). Các hợp chất này thường giống với một

chuôi dipeptit trung tâm cua môt vong ngươc vơi câu dang ch o phep giư đươc cac liên

kêt hydro nôi phân tư g iưa nhom CO va NH đôi diên , đươc săp đăt trong không gian môt

cách thuận lợi săn sàng để liên kết với các sợi peptit (Hính 8) [43].

1.1.4 Môt sô Peptidomimetic đƣơc sƣ dung trong tông hơp thuôc

1.1.4.1 Chât ƣc chê ACE

Các chât ưc chê enzym chuyên hóa angiotensin ACE đang la môt nhom thuôc quan

trọng đã được ưng dung thành công trong việc điều trị rối loạn huyết áp , đăc biêt lâ cao

huyêt ap- môt trong nhưng vân đê lơn phô biên trên toan thê giơi [44-28]. Lịch sử cua các

chất ưc chế enzym chuyển hóa angiotensin (ACE) băt đầu nǎm 1954, khi tầm quan trọng

cua enzym này được thừa nhận lần đầu. Nǎm 1968, hợp chất đầu tiên có khả nǎng ưc chế

chuyển angiotensin I thành angiotensin II là Teprotide- môt pepti gôm 9 acid amin (Glu-

Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) được tách chiết từ nọc răn. Tuy nhiên chất này chưa

bao giờ xuất hiện trên thị trường ví thuôc nay rât đăt va không có sinh khả dung sau khi

https://en.wikipedia.org/wiki/Glutamic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Tryptophan

https://en.wikipedia.org/wiki/Proline

https://en.wikipedia.org/wiki/Arginine

https://en.wikipedia.org/wiki/Glutamine

https://en.wikipedia.org/wiki/Isoleucine


Lê Thuy Quynh

uống [45]. Sau nghiên cưu vê kha năng ưc chê cua peptit Teprotide va cac nghiên cưu

tiêp đo đê xác đinh môi liên hê giưa câu truc va hoat tinh cho thây đơn vi dipept it Ala-Pro

chình la phân câu trúc mang dược tình . Viêc sưa đôi hai peptit nay đa cho hai chât ưc chê

ACE la captopril va enapril [46] ( Hính 9).

Hình 9: Các peptidomimetic làm thuốc ưc chế ACE

1.1.4.2 Chât ƣc chê Thrombin

Tư nhưng năm 1980 viêc nghiên cưu phat triên cac thuôc ưc chê Thrombin đang la môt

trong nhưng môi quan tâm lơn đê tim ra thuôc điê u tri chưng huyêt khôi . Thrombin là một trong

nhưng enzym phân huy protein trong cơ thê . Thrombin kiêm soat sư cân băng giưa câm mau va

phân huy fibrin . Nó xúc tác chuyển đôi fibrinogen thành fibrin bằng cách tách các liên kêt

peptide giữa arginine và glycine trong chuỗi fibrinogen Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg [47]. Các

phương phap thiêt kê va tông hơp cac hơp chât peptidomimetic ưc chê Thrombin la dưa trên viêc

băt chươc chuôi fibrinogen ma tương tac vơi vung hoat đông cua Thrombin. Cu thể là, băt đâu tư


Lê Thuy Quynh

mảnh tripeptit Phe-Pro-Arg cua fibrinogen ma đươc nhân biêt bơi bô ba xuc tac trong thrombin ,

rât nhiêu cac hơp chât đa đươc phat triên như thay thê nhom cacboxylic ơ cuôi cua acid amin Ar g

băng boronic aicd đa cho môt sư cai tiên đang kê trong sư ưc chê . Argatroban la môt chât ưc chê

thrombin vơi K i= 40 nM. Nó có nguôn gốc từ Arginin -I va đươc phat triên bơi Mitsubishi (Nhât

Bản) băng cac bươc thay đôi hơp lý từ chất dẫn đầu là N -tosyl-I-argininemethyl este, bao gôm

viêc thay thê nhom methyl es te băng pipecolic acid và tối ưu hóa phần arylsufonamit (Hính 10)

[48]. Argatroban lần đầu tiên được giới thiệu tại Nhật Bản vào năm 1990 để điều trị rối loạn

mạch máu ngoại biên, và đa đươc FDA (Food and Drug Administration Mỹ) phê duyệt vào năm

2000 như là một thuốc chống đông để phòng ngừa hoặc điều trị huyết khối ơ bệnh nhân giảm

tiểu cầu do heparin, và vào năm 2002 nó được dùng như là thu ốc chống đông máu ơ bệnh nhân

hoặc có nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin trong khi giai phâu [49].

Hình 10: Aratroban tư phương phap peptidomimetic

1.2 Peptit- biphenyl

Peptit va cac hơp chât liên quan đa đươc sư d ung như là một công cu để làm sáng tỏ

các quá trính sinh hóa (bao gôm sư cuôn gâp cua protein ) [50], làm nguyên liêu công

nghê [51], chât xuc tac bât đôi [52] và các hợp chất có hoạt tình sinh học khác [53]. Măt

khác, các khung biphenyl cũng được ưng dung nhiều trong dươc phâm [12], sư dung lam

phôi tư bât đôi đê tông hơp bât đôi xưng [13] và vật liệu tinh thể lỏng [14]. Khung


Lê Thuy Quynh

biphenyl con đong vai tro thu vi la mâu ban cưng nhăc đê kiêm soát cấu hính cua peptit ,

nó được phối hợp để băt trước các phiên β (β-sheet) hoăc vong ngươc (β-turn) [54].

Các peptit-piphenyl vong đươc tim thây co măt trong rât nhiêu cac hơp chât tư nhiên

như: chât khang sinh van comycin [55], biphenomycin [56], chât khang khuân

arylomycin[57], chât ưc chê proteosom TMC -95A [58]. Trong cac bao gân đây viêc kêt

hơp khung biphenyl vơi cac acid amin hoăc chuôi peptit đa cho nhưng dân suât vơi

nhưng tinh chât thú vị cả về cấu trúc cũng như hoạt tình sinh học [15,16,59,60].

Hình 11: Hơp chât peptit-2,2‟-biphenyl

Peptit-2,2‟-biphenyl (Hính 12) là các dẫn xuất mạch hơ cua 1,1‟-biphenyl co chưa

các acid amin hoăc chuôi peptit ơ vi tri C(2) và (C2‟).

1.2.1 Cac peptit biphenyl trong tƣ nhiên

Các peptit-biphenyl đươc tim thây trong rât nhiêu cac san phâm tư nhiên , chúng được

phân lâp tư rât nhiêu cac nguôn sinh hoc khac nhau như vi khuân, nâm va cac loai bot

biên…[61]. Các hợp chất peptit-biphenyl vong co hoat tinh sinh hoc có thể áp dung trong

hóa sinh, phát triển thuốc, dươc phâm va y hoc [54-57,59]. Ví những hoạt tình sinh học

quan trong nên đa co rât nhiêu nghiên cưu đa đươc công bô vê tinh chât cung như phương

pháp tông hợp các hợp chất này [62].

1.2.1.1 Vancomycin [54]

Vancomycin la khang sinh glycopeptit đâ u tiên đươc bao cao (Hính 12), nó được

phân lâp tư sư lên m en cua vi khuân Amicolatopsis orientalis tư môt mâu đât đươc thu

thâp bơi môt công ty dươc phâm cua My vao năm 1956. Vancomycin co khôi lương phân

tư khoang 1500 dalton, bao gôm môt chuôi 7 liên kêt peptit. Do câu truc hoa hoc có nhiều


Lê Thuy Quynh

liên kêt peptit nên vancomycin la môt khang sinh co kha năng tan tôt trong nươc , phân bô

rông rai vao cac mô va dich ngoai bao trong cơ thê .

Hình 12: Câu truc cua Vancomycin

Vancomycin là kháng sinh có tác dung diệt khuẩn bằng cách ưc chế quá trính sinh

tông hợp vỏ tế bào vi khuẩn. Vancomicyn hiên đang đươc sư dung đê điêu tri cac bênh

nhiêm trung ơ cac bênh nhân di ưng vơi khang sinh β-lactam va no la khang sinh liêu

cuôi cho viêc điêu tri cac bênh nhiêm trung do cac chung vi khuân khang thuôc .

1.2.1.2 Biphenomycin [56]

Biphenomycin A-C la khang sinh peptit vong tư nhiên ma đăc điêm câu truc chinh la

môt hê thông biphenyl như la môt phân cua vòng 15 (Hính 13). Các hợp chất này đã được

báo cáo là kháng sinh đầu tiên ngoài vancomycin có chưa vòng biphenyl . biphenomycin

A môt dân xuât cua β-hydroxy diisotyrosine , biphenomycin B co chưa hai acid amin

không tông hơp protein la (S,S)-diisotyrosin and (2S,4R)-hydroxyornithin, biphenomycin

C la sư kêt hơp cua biphenomycin A va môt phân cua arginylserine . Biphenomycin A-C

đươc phân lâp tư môi trương long chưa protein va chât dinh dương cua vi khuân

Streptomyces griseorubiginosus No.43708.


Lê Thuy Quynh

Hình 13: Câu truc cua Biphenomycin

Biphenomycin A-C thê hiên hoat tinh khang khuân đăc biêt la vi khuân gram dương

nhưng không thê hiên hoat tinh khang nâm . Hoạt tinh khang khuân cua biphenomycin C

thâp hơn biphenomycin A va B .

1.2.1.3 Chât ƣc chê proteasom TMC-95a [58]

Hình 14: Câu truc cua TMC-95a va cac chât tông hơp 2a, 2b [58b]

TMC-95a la môt tripeptit c ó chưa hệ thống vòng biphenyl trong câu truc vòng 17

(Hính 14), nó được phân lập từ sự lên men cua Apiospora montagnei Sacc . TC 1093 bơi

Ohnuki va cac đông nghiêp . TMC-95a ưc chế chọn lọc trên 20S proteasom (Ki 0,0054

mM cho CT-L, 0,060 cho PA và 0,2 cho T-L), ngoài ra nó còn thể hiện khả năng gây độc

tê bao chông lai cac tê bao ung thư ơ ngươi (HCT-116 và HL 60) [58c,d].


Lê Thuy Quynh

Do câu truc đăc biêt cung như kha năng ưc chê proteasom manh cua TMC -95a, đa co

nhiêu nghiên cưu vê cac phương phap tông hơp nên hơp chât nay cung như cac dân xuât

cua nó.

1.2.2 Cac peptit-biphenyl băt phiên β (β-sheet) và vong ngƣơc (β-turn) [54]

Hình 15: Macro vong chưa hai đơn vị biphenyl và hai alanin

Năm 1986 Feigel và các cộng sự đã báo cáo các biphenyl có sự thế ơ C 2 và C2‟ cung

câp môt mâu khoang cach phu hơp cho hai chuôi peptit đôi song găn vao đê xây dưng

môt phiên β. Năm 1988 nhóm nghiên cua ông đã tông hợp môt dân xuât vong lơn kêt hơp

cua hai vòng biphenyl và hai alanin băt chước một β vòng (β-loop) (Hính 15) [54a,b]

Năm 2007, nhóm cua Robinson đã báo cáo ba mẫu đông phân thế (o,o‟- o,m‟- và

m,m‟) cua bipheny l đê thay thê cho mâu D -Pro-L-Pro trong viêc chuân bi cac

peptidomimetic băt chươc PG-I (Hính 16). Măc du viêc sư dung ba mâu đông phân thê

cua biphenyl trong việc băt chước cấu trúc β-hairpin đêu cho cac dân suât không ôn đin h

trong cac dung dich nươc nhưng ca ba đêu cho hoat tinh khang khuân trên ca vi khuân

Gram âm va Gram dương , cung câp môt khơi đâu thu vi cho viêc tim kiêm cac hơp chât

kháng khuẩn mới [54c].

Năm 2002, nhóm nghiên cưu cua Bern ardo cung bao cao môt sô dân xuât cua

biphenyl vơi chuôi peptit tai C (2) và (C2‟) (Hính 17). Sư chuyên đôi cua hai câu truc 38

và 39 là kết quả cua sự quay xung quanh liên kết aryl -aryl. Nêu câu truc 39


Lê Thuy Quynh

Hình 16: Mâu biphenyl thay thê cho D-Pro-L-Pro

đat đươc, cả hai chuỗi peptit se tương tác thông qua liên kết hydro nội phân tử , gây ra

môt sư lan truyên trong chuôi pepit va thu đươc câu hinh băt chươc môt von g ngươc (β-

turn)[59b].

Hình 17: Sư quay xung quanh liên kêt aryl -aryl cua peptit-biphenyl

1.2.3 Peptit-2,2’-biphenyl câu truc va kha năng ưc chê Calpain I

a) Câu truc [59b,e]

Theo nghiên cưu cua Bernardo va công sư do co chưa môt truc bât đôi trong phân tư

nên cac dân xuât peptit-2,2‟-biphenyl co môt sô tinh chât vê câu truc đang chu y sau :

- Do cac dân xuât peptit -2,2‟-biphenyl co chưa truc bât đôi cua khung biphenyl va

các trung tâm bât đôi cua chuôi acid amin nên tao thanh hai đông phân atropisomer (aS)

và (aR). Sư chuyên đôi cân băng vê hinh dang xung quanh vong biphenyl trong cac


Lê Thuy Quynh

biphenyl thê ơ vi tri 2,2‟- xảy ra rất nhanh , tuy nhiên sư cân băn g vê hinh dang cua cac

dân xuât peptit -biphenyl lai châm hơn rât nhiêu va cac atropisiomer cua chúng có thể

đươc phân biêt bơi phô 1HNMR (Hính 18).

Hình 18:Sư chuyên đôi cân băng giưa hai đông phân atrpisomer

- Các dữ liệu phô 1HNMR va IR cua cac hơp chât nay chi ra co liên kêt hydro nôi

phân tư giưa hai nhom NH va CO amit , kêt qua la tao nên câu truc băt chươc cac vong

ngươc (β-turn). Các liên kết hydro này có khả năng gây là nguyên nhân gây nên sự

chuyên đôi châm giưa hai dang cân băng giưa cac atropisomer .

Câu truc tinh thê cua cac peptit -biphenyl cho thây trât tư săp xêp câu tr úc phân tử và

siêu phân tư rât chăt che vơi cac liên kêt hydro nôi phân tư va hydro ngoai phân tư (Hính

19).

b) Khả năng ưc chế calpain I[16, 59, 63]

Calpain I la môt enzym phô biên ho calpain cua cystein proteaza , nó được kìch

hoạt bơi một lượng micromol cua ion Ca2+

.


Lê Thuy Quynh

Hình 19: Câu truc đơn tinh thê cua dân xuât peptit-biphenyl

Enzym nay đươc chưng minh la gây ra sư thuy phân rât nhiêu protein bao gôm

protein bô khung xương cua tê bao , enzym tham gia vao qua trinh truyên tin hiêu , các thu

thê mang va cac yêu tô dich ma . Viêc kich hoat cac calpain liên quan đên cac điêu kiên

sinh ly bênh bao gôm bênh Alzheimer , bênh teo cơ, đa xương cưng, viêm khơp, đuc thuy

tinh thê va cac bênh liên quan đên lao hoa khac [15].

Hình 20: Dân xuât peptit-piphenyl ưc chê calpain

Phân tich câu truc cua cac chât tông hơp ưc chế calpain cho thây co sư x uât hiên cua

các vòng thơm . Kê tư khi sư hiên diên cua cac vong thơm co anh hương sâu săc vê câu

trúc (cả phân tử và siêu phân tử ) và các tình chất (hóa học, vât ly, công nghê va sinh hoc )

cua các hợp chất hữu cơ , các dẫn xuất pep tit-biphenyl co chưa vong thơm ơ chuôi peptit

đa đươc mơ rông nghiên cưu . Theo bao cao cua Bernar do va cac công sư các dân xuât


Lê Thuy Quynh

này có khả năng ưc chế calpain I , đăc biêt dân xuât 42 là một trong những chất ưc chế

mạnh nhât cho đên nay vơi IC50 = 87pM (Hính 20).

Từ các tài liệu tham khảo và trên cơ sơ các phân tìch nêu trên, có thể thấy rằng,

phương án để tông hợp được các dân xuât peptit-biphenyl trên cơ sơ khung biaryl là hoàn

toàn khả thi. Các đại phân tử thu được hưa hen có nhiều ưng dung trong hóa học,sinh

học, nhằm tạo ra hợp chất mới có khả năng đóng vai trò như một peptit nhằm tạo tiền đề

cho các nghiên cưu về hoạt tình sinh học và ưng dung cua chúng trong lĩnh vực tím kiếm

thuốc mới.

Chình ví vậy, trong luận văn này, chúng tôi đề xuất phương pháp tông hợp các

peptit-2,2‟-biphenyl co chưa cac acid amin hoăc chuôi peptit ngăn giông nhau va khac

nhau ơ (C2) và (C2‟) (Hính 21, Hính 22).

Hình 21: Phương phap tông hơp cac peptit-2,2‟-biphenyl đôi xưng

Hình 22: Phương phap tông hơp cac peptit-2,2‟-biphenyl không đôi xưng


Lê Thuy Quynh

TAI LIỆU THAM KHAO

1) Hruby VJ, Qiu W, Okayama T, Soloshonok VA, “Design of nonpeptides from

peptide ligands for peptide receptors”. Methods Enzymol, ( 2001), 343, 91–123.

2) Hruby VJ, “Conformational restrictions of biologically active peptides via amino

acid side chain groups”, Life Sci, (1982), 31,189–199.

3) Cowell SM, Lee YS, Cain JP, Hruby VJ. Exploring Ramachandran and Chi space:

“Conformationally constrained amino acids and peptides in the design of bioactive

polypeptide ligands”, Curr Med Chem, (2004), 11, 2785–2798.

4) Ripka AS, Rich DH, “Peptidomimetic design”, Curr Opin Chem Biol, (1998), 2,

441–452

5) Hruby VJ. “Prospects for Peptidomimetic Drug Design”, Drug Discovery Today

(1997), 2, 165–167.

6) Andrea Trabocchi , Antonio Guarna, “Peptidomimetics in Organic and Medicinal

Chemistry”, (2014).

7) Chen, C.-A., Sieburth, S.M.N., Glekas, A. et al. (2001) Chem. Biol., 8, 1161.

8) Murphy, M.M., Schullek, J.R., Gordon, E.M. and Gallop, M.A. (1995) J. Am.

Chem. Soc, 117, 7029.

9) (a) Lewis, W.G., Green, L.G., Grynszpan, F. et al. (2002) Angew. Chem. Int. Ed.,

41, 1053. (b) Manetsch, R., Krasi´nski, A., Radi´c, Z. et al. (2004) J. Am. Chem. Soc.,

126, 12809.

10) (a) Brik, A., Muldoon, J., Lin, Y.-C. et al. (2003) ChemBioChem, 4, 1246–1248.

(b) Brik, A., Alexandratos, J., Lin, Y.-C. et al. (2005) ChemBioChem, 6, 1167.

11) Wang, J., Uttamchandani, M., Li, J. et al. (2006) Org. Lett., 8, 3821.

12) a) P. J. Hajduk, M. Bures, J. Praestgaard, S. W. Fesik, J. Med. Chem. (2000), 43,

3443; b) D. J. Suich, S. A.Mousa, G. Singh, G. Liapakis, T. Reisine, W. F. DeGrado,

Bioorg. Med. Chem, (2000), 8, 2229.

13) M. McCarthy, P. J. Guiry, Tetrahedron (2001), 57, 3809.


Lê Thuy Quynh

14) a) C. Lazar, M. D. Wand, R. P. Lemieux, J. Am. Chem. Soc. (2000), 122, 12586;

b) E. R. Zubarev, M. U. Pralle, E. D. Sone, S. I. Stupp, J. Am. Chem. Soc. (2001),

123, 4105.

15) (a) S. L. Chan, M. P. Mattson, J. Neuroscience Res. (1999), 58, 167; (b) D. C.

Shields, N. L. Banik, J. Neuroscience Res.(1999), 55, 533; (c) R. A. Nixon, Ann. N.Y.

Acad. Sci. (2000), 924, 117; (d) B. C. White, J. M. Sullivan, D. J. DeGracia, B. J.

O×Neil, R. W. Neumar, L. I. Grossman, J. A. Rafols, G. S. Krause, J. Neurological

Sci. (2000), 179, 1; (e) K. E. Schaecher, D. C. Shields, N. L. Banik, Neurochem. Res.

(2001), 26, 731; (f) S. K. Ray, E. L. Hogan, N. L.Banik, Brain Res. Rev.( 2003), 42,

169; (g) R. A. Nixon, Ageing Res. Rev. (2003), 2, 407.

16) Bernardo Herrado, Ana Montero, Enrique Mann, Antonio Chana, CHEMISTRY

& BIODIVERSITY, (2004), 1, 442-457.

17) Liskamp, R.M.J. (1994) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 113, 1.

18) Olson, G.L., Bolin, D.R., Bonner, M.P. et al. (1993) J. Med. Chem., 36, 3039.

19) Farmer, P.S. (1980) in Drug Design, Vol. X (ed E.J. Ariëns), Academic Press,

New York, p. 119.

20) This concept is also called „hierarchical approach to peptidomimetic design‟, see:

Marshall, G.R. (1993) Tetrahedron, 49, 3547.

21) Ripka, A.S. and Rich, D.H. (1998) Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 441.

22) a) A. Giannis and F. Ru ¨bsam, in Advances in Drug Research, ed. T. Bernard and

A. M. Urs, Academic Press, 1997, vol. 29, p. 1. b) A. Grauer and B. Ko ¨nig, Eur. J.

Org. Chem., 2009, 5099. c) J.-M. Ahn, N. A. Boyle, M. T. MacDonald and K. D.

Janda, Mini-Rev. Med. Chem., 2002, 2, 463.

23) a) J. N. Lambert, J. P. Mitchell and K. D. Roberts, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,

2001, 471. b) C. J. White and A. K. Yudin, Nat. Chem., 2011, 3, 509. c) E. Marsault

and M. L. Peterson, J. Med. Chem., 2011, 54, 1961.

24) X. Li, Y. D. Wu and D. Yang, Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1428.


Lê Thuy Quynh

25) a) B. Yoo and K. Kirshenbaum, Curr. Opin. Chem. Biol., 2008, 12, 714. b) B.

Yoo, S. B. Y. Shin, M. L. Huang and K. Kirshenbaum, Chem.–Eur. J., 2010, 16,

5528. c) C. A. Olsen, ChemBioChem, 2010, 11, 152. d) J. Deska and U. Kazmaier,

Curr. Org. Chem., 2008, 12, 355. e) A. Moure, G. Sanclimens, J. Bujons, I. Masip, A.

AlvarezLarena, E. Perez-Paya, I. Alfonso and A. Messeguer, Chem.–Eur. J., 2011, 17,

7927.

26) C. Haskell-Luevano, K. Toth, L. Boteju, C. Job, A. M. d. L. Castrucci, M. E.

Hadley and V. J. Hruby, J. Med. Chem., 1997, 40, 2740. b) D. Tourwe ´, E.

Mannekens, T. N. T. Diem, P. Verheyden, H. Jaspers, G. To ´th, A. Pe ´ter, I. Kerte

´sz, G. To ¨ro ¨k, N. N. Chung and P. W. Schiller, J. Med. Chem., 1998, 41, 5167. c)

V. A. Soloshonok and A. E. Sorochinsky, Synthesis, 2010, 2319.

27) a) G. V. M. Sharma, B. S. Babu, K. V. S. Ramakrishna, P. Nagendar, A. C.

Kunwar, P. Schramm, C. Baldauf and H. J. Hofmann, Chem.–Eur. J., 2009, 15, 5552.

b) D. Seebach and J. Gardiner, Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1366. c) F. Bouillere, S.

Thetiot Laurent, C. Kouklovsky and V. Alezra, Amino Acids, 2011, 41, 687. d) T.

Hansen, T. Alst, M. Havelkova and M. B. Strøm, J. Med. Chem., 2009, 53, 595.

28) a) T. Su, H. Yang, D. Volkots, J. Woolfrey, S. Dam, P. Wong, U. Sinha, R. M.

Scarborough and B. Y. Zhu, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 729. b) R. M.

Freidinger, J. Med. Chem., 2003, 46, 5553.

29) X. Y. Yang, M. Wang and M. C. Fitzgerald, Bioorg. Chem., 2004, 32, 438.

30) Toniolo, C., Crisma, M., Valle, G. et al. (1989) Peptide Res., 2, 275.

31) Samanen, J., Cash, T., Narindray, D. et al. (1991) J. Med. Chem., 34, 3036.

32) Burgus, R., Ling, N., Butcher, M. and Guillemin, R. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci.

U.S.A., 70, 684.

33) (a) Blackwell, H.E. and Grubbs, R.H. (1998) Angew. Chem., Int. Ed., 37, 3281.

(b)Blackwell, H.E., Sadowsky, J.D., Howard, R.J. et al. (2001) J. Org. Chem., 66,

5291.

34) Orner, B.P., Ernst, J.T. and Hamilton, A.D. (2001) J. Am. Chem. Soc., 123, 5382.


Lê Thuy Quynh

35) Ernst, J.T., Becerril, J., Park, H.S. et al. (2003) Angew. Chem., Int. Ed., 42, 535.

36) Shaginian, A., Whitby, L.R., Hong, S. et al. (2009) J. Am. Chem. Soc., 131, 5564.

37) Maity, P. and Koenig, B. (2008) Org. Lett., 10, 1473.

38) Harper, J.D. and Lansbury, P.T. (1997) Annu. Rev. Biochem., 66, 385.

39) (a) Nowick, J.S., Holmes, D.L., Mackin, G. et al. (1996) J. Am. Chem. Soc., 118,

2764.(b) Nowick, J.S., Tsai, J.H., Bui, Q.-C.D. and Maitra, S. (1999) J. Am. Chem.

Soc., 121,8409.

40) Kem, D.S. and Bowen, B.R. (1988) Tetrahedron Lett., 29, 5081.

41) Bonauer, C., Zabel, M. and König, B. (2004) Org. Lett., 6, 1349.

42) (a) Feigel, M. (1986) J. Am. Chem. Soc., 108, 181. (b) Brandmeier, V., Sauer,

W.H.B. and Feigel, M. (1994) Helv. Chim. Acta, 77, 70.

43) (a) Nagai, U. and Sato, K. (1985) Tetrahedron Lett., 26, 647. (b) Feigel, M.

(1986) J.Am. Chem. Soc., 108, 181. (c) Diaz, H., Espina, J.R. and Kelly, J.W. (1992)

J. Am.Chem. Soc., 114, 8316. (d) Genin, M.J. and Johnson, R.L. (1992) J. Am. Chem.

Soc., 114, 8778.

44) (a) Ondetti, M.A., Rubin, B. and Cushman, D.W. (1977) Science, 196, 441. (b)

Ravi Acharya, K., Sturrock, E.D., Riordan, J.F. and Ehlers, M.R.W. (2003) Nat. Rev.

Drug Discov., 2, 891.

45) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A.

(1977), Biochemistry, 16 (25): 5484–5491. b) Crantz, F.R.; Swartz, S.L.; Hollenberg,

N.K.; Moore, T.J.; Dluhy, R.G.; Williams, G.H. (1980), Journal of the American

Heart Association, 2: 604–609.

46) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A. (1977),

Biochemistry, 16 (25): 5484–5491. b) Ondetti, M.A.; Rubin, B.; Cushman, D.W.

(1977), Science, 196 (4288): 441–444. c) Patchett, A.A.; et al. (1980),

Nature, 288 (5788): 280–283


Lê Thuy Quynh

47) a) Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (1987).

Somatic Cell and Molecular Genetics. 13 (3): 285–92. b) Degen SJ, Davie EW

(1987). Biochemistry. 26 (19): 6165–77.

48) Kikelj, D. (2003/2004) Pathophysiol. Haemost. Thromb., 33, 487.

49) Oiu, X., Padmanabhan, K.P., Carperos, V.E. et al. (1992) Biochemistry, 31,

11689.

50) a) R. L. Baldwin and G. D. Rose, Trends Biochem. Sci., 1999, 24, 26; b) I. L.

Karle, Acc. Chem. Res., 1999, 32, 693; c) R. B. Hill, D. P. Raleig, A. Lombardi and

W. F. DeGrado, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 745.

51) a) N. Voyer, Top. Curr. Chem., 1997, 184, 1; b) T. J. Deming, Adv. Mater., 1997,

9, 299; c) L. Baltzer, Top. Curr. Chem., 1999, 202, 39.

52) E. R. Jarvo, G. T. Copeland, N. Papaioannou, P. J. Bonitatebus and S. J. Miller, J.

Am. Chem. Soc., 1999, 121, 11638.

53) a) A. Giannis and F. Rubsam, Adv. Drug Res., 1997, 29, 1; b) V. J. Hruby, G. Li,

C. Haskell-Luevano and M. Shenderovich, Biopolymers, 1997, 43, 219; c) S. Lien and

H. B. Lowman, Trends Biotechnol., 2003, 21, 556.

54) a) Feigel, M. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 181; b) Feigel, M. and Volker

Brandmeier, Terrakedron,1989, 45, No. 5, 1365-1376 c) Nityakalyani Srinivas,

Kerstin Moehle, Khaled Abou-Hadeed, Daniel Obrecht and John A. Robinson.Org.

Biomol. Chem., 2007, 5, 3100–3105. d) E. Jacoby / Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,

12, 891–893. e) G. D. Rose, L. M. Gierasch, J. A. Smith, Adv. Protein Chem. 1985,

37, 1.

55) Griffith RS. Introduction to vancomycin. Rev Infect Dis. 1981, 3, 200-204

56) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M., Hashimoto, S., Komori, T.,Umehara, K.,

Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H. and Imanaka, H.: J. Antibiot. 1985, 38, 1453–

1461.

57) Schimana, J., Gebhardt, K., Ho¨ltzel, A., Schmid, D. G., Su¨ssmuth,R., Mu¨ller,

J., Pukall, R. and Fiedler, H.-P. J. Anti-biot. 2002, 55, 565–570.


Lê Thuy Quynh

58) a) M. Kaiser, M. Groll, C. Siciliano, I. Assfalg Machleidt, E. Weyher,J. Kohno,

A. G. Milbradt, C. Renner, R. Huber and L. Moroder, ChemBioChem, 2004, 5 ,

1256. b) C. Roumestand, V. Louis, A. Aumelas, G. Grassy, B. Calas and

A.Chavanieu, FEBS Lett., 1998, 421 , 263. c) Koguchi, Y., Kohno, J., Nishio, M.,

Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki, T. and Komatsubara, S.: 2000, J. Antibiot. 53,

105–109. d) Kohno, J., Koguchi, Y., Nishio, M., Nakao, K., Kuroda, M., Shimizu, R.,

Ohnuki, T. and Komatsubara, S.: 2000, J. Org. Chem. 65, 990–995.

59) a) F. Sa nchez-Sancho, E. Mann, B. Herradon, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 360;

b) E. Mann, Ph. D. thesis, University Auto noma, Madrid, Spain, 2002; c) E. Mann,

A. Montero, M. A. Maestro, B. Herradon, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 3624; d) A.

Salgado, E. Mann, F. Sanchez-Sancho, B. Herradon, Heterocycles, 2003, 60, 57. e) B.

Herradón, A. Montero,E. Mann, M. A. Maestro, CrystEngComm 2004, 6, 512–521.

60) a) A. Amine, Z. Atmani, A. A. El Hallaoui, M. Giorgi, M. Pierrot, M. Reglier,

Biorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 57. b) V. Brandmeier, M. Feigel, M. Bremer,

Angew. Chem., Int. Ed. 1989, 28, 486; C. Weigand, M. Feigel, C. Landgrafe, Chem.

Commun. 1998, 679. c) S. Peukert, J. Brendel, B. Pirard, A. Br¸ggemann, P. Below,

H.-W. Kleemann, H. Hemmerle, W. Schmidt, J. Med. Chem. 2003, 46, 486.

61) (a) Bewley, C. A., He, H., Williams, D. H. and Faulkner, D. J. J. Am. Chem. Soc.

1996, 118, 4314–4321. (b) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M., Hashimoto, S.,

Komori, T., Umehara, K., Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H. and Imanaka, H. J.

Antibiot. 1985, 38, 1453–1461. (c) Ezaki, M., Shigematsu, N., Yamashita, M.,

Komori, T., Umehara, K. and Imanaka, H. J. Antibiot.

62) (a) Koguchi, Y., Kohno, J., Nishio, M., Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki, T. and

Komatsubara, S. J. Antibiot. 2000, 53, 105–109. (b) Albrecht, B. K. and Williams, R.

M. Org. Lett. 2003, 5, 197–200. (c) Lin, S., Yang, Z.-Q., Kwok, B. H. B., Koldobskiy,

M., Crews, C. M. and Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6347–6355. (d)

Nicolaou, K. C., Mitchell, H. J., Jain, N. F., Bando, T., Hughes, R., Winssinger, N.,

Natarajan, S. and Koumbis, A. E. Chem. Eur. J. 1999, 5, 2648–2667. (e) Schmidt, U.,


Lê Thuy Quynh

Leitenberger, V., Meyer, R. and Griesser, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992,

951–953.

63) A. Montero, M. Alonso, E. Benito, A. Chana, E. Mann, J. M. Navasb and B.

Herradon. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2753–2757. b) A. Montero, F.

Albericio, M. Royo, B. Herradón, Org. Lett.2004, 6, 4089–4092.

TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CH T PEPTIDOMIMETIC TỪ...

Documents

Transcript of TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CH T PEPTIDOMIMETIC TỪ...