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TMS in breve…NEUROPSICOLOGIA VIRTUALE
Un campo magnetico breve e intenso è applicato sullo scalpo. Questo campo magnetico induce un’attività elettrica nella corteccia “disorganizzando” i processi neurali in quella regione e quindi interferendo con il loro normale funzionamento per qualche millisecondo.
VIRTUAL LESION (Pascual-Leone et al., 1999) VIRTUAL PATIENT (Walsh & Cowey, 1998)
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TMS nelle neuroscienze cognitive
Perché è importante:
fMRI, PET, ERPs, MEG: sono tutte metodiche estremamente importanti ma hanno un limite consentono solo studi correlazionali
Per studiare rapporti “causali” tra una certa regione cerebrale e una certa funzione cognitiva:
- Studi neuropsicologici su pazienti- [Lesioni indotte negli animali]- (dual-task e effetto masking)
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Vantaggi nell’utilizzo della TMS
1. Relazione causale tra “attivazione corticale” e comportamento
2. Interferenza o facilitazione senza modificazioni funzionali di altre aree (riorganizzazione) Ripetibilità (evitati così potenziali “confounding” presenti invece negli studi di neuropsicologia)
3. Un soggetto è il suo stesso controllo
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Vantaggi della TMS rispetto a studi sui pazienti:
Se una lesione è presente da molto tempo va considerato il ruolo di probabili processi riorganizzativi interni (plasticità corticale, compensazione) nel determinare un certo comportamento.
TMS Lesioni “reversibili” meglio che rimozione di un’area o studi su pazienti perché il danno a una specifica area o la sua rimozione hanno effetti che si estendono oltre l’area asportata (cf. diaschisi, etc…)
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Risoluzione spazio-temporale delle tecniche utilizzate nelle
neuroscienze
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Ma a contare realmente è la cognitive resolution ( i.e. capacità di una tecnica di dire qualcosa di nuovo rispetto ai processi cerebrali) piuttosto che la mera risoluzione spaziale o temporale
“Cognitive resolution” - 2 caratteristiche principali:
1. La tecnica in questione stabilisce connessioni causali tra un’area cerebrale e una funzione cognitiva?
2. Range di domande cui la tecnica può rispondere
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Cognitive resolution della TMS
1. La TMS consente di stabilire la necessità di un’area cerebrale per lo svolgimento di un determinato processo cognitivo
2. Può rispondere a domande “diverse” rispetto alle tecniche di neuroimmagine.
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A che intensità stimolo? 2 “scuole” :
A una percentuale fissa (per es. 65% del massimo output dello stimolatore) (Stewart et al., 2001) assumo un’uniformità della struttura anatomica
Stabilisco una “soglia” (motoria) per ciascun soggetto anche basare l’intensità di stimolazione sulla soglia motoria tuttavia prevede l’assunzione di un’uniformità corticale!!!
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Soglie
Soglia motoria a riposo (SM) intensità in grado di elicitare un PEM di ampiezza compresa tra 50 e 150 microvolts**, con probabilità del 50% rispetto a 10-20 stimoli erogati (Caramia et al., 1989; standard internazionali di Rossini et al., 1994).
In compiti cognitivi, la SM è stabilita come l’intensità minima di stimolazione che risulta in un movimento visibile del I interosseo in seguito a stimolazione sopra la corteccia motoria sinistra (Jahanshahi et al., 1998)
** serve l’elettromiografo!!!
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Intensità e profondità di stimolazione
L’intensità decresce nello spazio con un indice inversamente proporzionale al quadrato della distanza
Profondità di stimolazione dipende da Tipo di coil Intensità dello stimolo Fattori anatomici
Anche l’area stimolata decresce con la distanza dal coil: Per un coil a otto standard è stato stimato che la regione
stimolata 5 mm sotto il coil è di circa 6-7 cm. 20 mm sotto il coil è di circa 3-4 cm
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Localizzazione area da stimolare
1. Individuare dei marker anatomici inion/nasion-ear/ear/vertex EEG 10/20 system
2. Muovere da una distanza “stabilita” a partire da una data area (e.g., DLPFC M1= 5 cm anterior and 3 cm lateral to hand area)
3. Neuronavigazione (Softaxic, Brainsight, BrainVoyager) TMS con MRI individuale o con MRI template
4. Localizzazione funzionale: M1 contrazione della mano
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TERMINOLOGIA
TMS: termine generale per definire tutte le modalità di stimolazione magnetica transcranica
rTMS: stimolazione magnetica transcranica ripetitiva
Single-pulse TMS: stimolazione magnetica transcranica a impulso singolo
Low-frequency (slow) TMS: frequenza di ripetizione inferiore o uguale a 1Hz – on line o off-line
High-frequency (rapid-rate) TMS: frequenza di ripetizione superiore a 1Hz – on line o off-line
Theta-burst stimulation (Huang 2006)
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TERMINOLOGIA
Dual (paired)-pulse TMS: stimolazione con due impulsi, ravvicinati, diversi dati in sequenza dallo stesso coil; l’intensità può variare in modo indipendente. Stimolo condizionante e stimolo test.
Intra Cortical Inhibition o Intra Cortical Facilitation (Kujirai, 1993) Trans callosal inhibition
Double TMS: stimolazione con due coil applicata in siti diversi; il timing e l’intensità dello stimolo possono essere regolati separatamente
Triple stimulation (Alisauskienè, 2005)
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Risposta EMG registrata durante la contrazione del I interosseo dopo un singolo impulso TMS al 110% della soglia motoria. Circa 20 msec dopo lo stimolo si evidenzia un ampio MEP, seguito da un periodo di riposo
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TMS a impulso singolo
Buona risoluzione spaziale Buona risoluzione temporale ancora più importante
valutare quando stimolare!
Quando scegliere spTMS?
Interesse per l’esatto momento in cui una determinata area entra in gioco
Esistono dati (EEG) che suggeriscano una finestra temporale abbastanza ristretta da poter “sezionare”
Precedenti studi di rTMS abbiano verificato l’importanza dell’area target in una finestra temporale da poter “sezionare”
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rTMS
Stimolazione ad alta frequenza > 1 Hz (>5Hz) “aumenta” l’attività cerebrale
Stimolazione a bassa frequenza <= 1 Hz “riduce” l’attività cerebrale
In entrambi i casi i meccanismi fisiologici sottostanti non sono ancora del tutto chiari
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Tipi di protocollo
rTMS off-line rTMS on-line
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rTMS OFF-LINE
rTMS (in minuti)
compito
compito
rTMS (in minuti)
compito
Baseline (pre-TMS) Post- TMS
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rTMS off-line
Nella maggior parte dei casi si utilizzano basse frequenze di stimolazione (<=1Hz)
Ultimamente si utilizzano anche protocolli di stimolazione che comprendono blocchi di stimolazione ad alte frequenze (es. sedute di 20 minuti in cui si ripetono blocchi di 2’’ di stimolazione a 20 Hz e 28’’ di pausa)
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Quanto dura l’effetto?
La maggior parte degli studi ha utilizzato 1Hz per 10 minuti.
Esistono però anche studi che hanno stimolato per 15 min (Balsev et al., 2004), 20 min (van Honk et al., 2002), 25 min (Thut et al., 2005), 30 min (Papagno et al., submitted)
La durata dell’effetto è minore del periodo di stimolazione (circa il 50%): Per es. per 10 min di stimolazione l’effetto sembra durare circa 5 minuti)
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Perché scegliere il paradigma off-line?
Eliminare gli effetti aspecifici della TMS (es. fastidio della TMS durante l’esecuzione del compito)
Più comodo da utilizzare in compiti che richiedono materiale presentato in modalità uditiva
LIMITI:
Non si conosce in quale fase del processo cognitivo scaturisce l’effetto
Necessita sessioni in giorni differenti (se devi stimolare 2 aree diverse per es.)
In caso di effetto facilitatorio, dobbiamo essere sicuri di non avere un effetto di apprendimento
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rTMS on-line
Frequenza: la distinzione si basa sul fatto che nel sistema motorio la bassa frequenza determina un decremento dell’eccitabilità corticale mentre l’alta frequenza aumenta l’eccitabilità
Perché scegliere il paradigma on-line? Vantaggi: Permette di modulare un determinato processo cognitivo
IN ATTO in un determinato momento a carico di una determinata area cerebrale
La rTMS consente di coprire una finestra temporale più ampia rispetto alla spTMS e quindi di valutare innanzitutto l’effettivo coinvolgimento dell’area (a scapito della risoluzione temporale)
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rTMS on-line
Limiti:
Necessario controllare gli aspetti aspecifici della rTMS (fastidio, etc..)
Genera rumore che può interferire con l’esecuzione del compito (soprattutto se compito con stimoli somministrati in modalità uditiva)
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Theta burst stimulation -TBS
Circa 3-5 “pulses” (burst) ad alta frequenza (in genere 50 Hz) ripetuti per 3-5 volte ogni secondo (in genere per 20 s)
Cf. Huang & Rothwell, 2004
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Condizioni di controllo
Siti di controllo
Sham
Compiti di controllo
In ogni esperimento ci deve essere ALMENO UNA condizione di controllo (in genere più di una!)
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SITI di controllo
Confrontare le prestazioni in un particolare compito ottenute dopo stimolazione di due o più siti corticali differenti (e.g., diversi emisferi, siti diversi)
Se la stimolazione di uno soltanto di questi siti ha un effetto sulla prestazione posso dire che questa area è importante per quel compito.
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Stimolazione SHAM
La stimolazione SHAM è necessaria per controllare effetti indiretti dovuti a:
a. Click del coilb. Stimolazione somatosensoriale dello scalpo
Lo scopo è quello di creare una condizione “baseline” simile a quella di stimolazione
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Compiti di controllo
Verificare se la stimolazione di un sito corticale ha effetti diversi su due compiti differenti
Se la stimolazione porta al peggioramento/miglioramento della prestazione nel compito “A” ma non modifica quella nel compito “B”, posso sostenere che quest’area entra in gioco solo nel compito “A”.
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• STM patients have normal performances in sentences comprehension (Waters & Caplan, 1996;Howard & Butterworth, 1989).
• STM patients show impairments in the comprehension of syntactically complex structures (Caramazza et al., 1981; Papagno et al., 2007)
• STM patients are impaired when word order is crucial (Vallar e Baddeley, 1984)
Dati neuropsicologici
ESEMPIO: COMPRENSIONE DI FRASI
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Verbal short-term memory intervenes only in the comprehension of more complex structures
what kind of complexity should make language comprehension more difficult to process?
Recent data:• Rochon et al, 2000: Number of proposition/length of
proposition.• Papagno et al, 2007: Syntactic complexity.
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Study design
SENTENCE COMPREHENSION
TASK
30 min 10min
rTMS
Span
task
Visual
task
2min3min
LBA44
CZ
SHAM
LBA40
Neural correlates of verbal STM
Control conditions
1Hz, 90%rMT
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• Sentence-picture matching task
Auditory sentence presentation
Visual picture presentation
1000ms 2000ms
Response time
changeable
Sentence comprehension task:
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Picture-sentence matching• Simple:
The dog is chasing the cat
•Long:
The boy is drinking milk and the girl is eating cake
•Complex1:
The girl is hitting the cat that is biting the dog
• Complex2:
The man whom the woman is watching is eating pasta
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Additional Control Task
+
+
500ms
2000ms
500ms
1500ms
• 6 subjects performed two additional sessions:
1. rTMS over BA40 + Visual Control task
2. rTMS over CZ + Visual Control task
• The size of the checkerboards were determined by a preliminary test
Response time
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Esperimenti di TMS
Limiti
Possono essere stimolate solo regioni a livello superficiale
Incerto “livello di stimolazione”
Può essere fastidiosa per alcuni soggetti
Rischi nel suo utilizzo (aspetti etici)
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Esperimenti di TMS
Vantaggi
Interazioni senza modificazioni funzionali di altre aree (riorganizzazione post-trauma)
Replicabile-ripetibile nello stesso soggetto e/o in soggetti diversi con lo stesso paradigma
Buona risoluzione spaziale e temporale
In combinazione con fMRI, PET, MEG o ERP completa il quadro delle informazioni possibili
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Sicurezza rTMS
Crisi epilettiche - causate dalla diffusione dell’eccitazione indotta dalla TMS. La rTMS ha indotto crisi epilettiche in pazienti e soggetti normali
Innalzamento della soglia uditiva - rTMS: rumore sostenuto (90-130dB): consigliabile l’utilizzo di tappi auricolari
Dolori locali o mal di testa - dovuti alla stimolazione di muscoli sottostanti il coil o i nervi, sono intensità e sito dipendenti. Particolarmente fastidioso nelle aree frontali e temporali.
Effetto sul tono dell’umore nei normali – leggeri cambi del tono dell’umore che dipendono dalla frequenza usata e dal sito di stimolazione
Effetti temporanei sul livello ormonale
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Consenso informato
Prima di sottoporsi a Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) risponda alle seguenti domande:
1. Ha già fatto in passato una seduta di TMS ed ha avuto effetti collaterali?
2. ha mai avuto una crisi epilettica? 3. Ci sono in famiglia casi di epilessia? 4. Le è mai stato prescritto un EEG?5. Ha mai avuto un ictus? 6. Ha mai subito un trauma cranico? 7. Ha inserti metallici (eccetto per i denti)?8. Ha problemi di cuore?9. E’ portatore di pacemaker?
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10. E’ portatore di protesi acustiche? 11. Prende antidepressivi triciclici?12. Prende farmaci antiepilettici?13. Soffre di frequenti o gravi mal di testa?14. Ha mai avuto una malattia che ha causato danno
cerebrale?15. Assume qualche tipo di farmaco? Se sì, quali?
Solo per le donne
16. Potrebbe essere incinta? SI NO
Desidera ulteriori spiegazioni circa gli effetti collaterali della TMS?
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INTERVENTO NEUROCHIRURGICO
• Localizzazione in vivo della lesione cerebrale responsabile di sintomi neuropsicologici– Limiti• utilizzabile solo nei casi in cui vi e’ indicazione
medica all'intervento• osservazione limitata al campo operatorio
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INTERVENTO NEUROCHIRURGICO
• STUDIO DEGLI EFFETTI DI UNA LESIONE PROCURATA A FINI TERAPEUTICI (NEUROCHIRURGIA FUNZIONALE)– lobectomie per il trattamento dell'epilessia– lobectomia frontale: sindrome frontale– Lobectomia temporale bilaterale: sindrome amnesica– sezione delle commessure inter-emisferiche: sindrome da
disconnessione interemisferica– distruzione selettiva di nuclei grigi sottocorticali per il trattamento
della m di Parkinson – leucotomia pre-frontale, cingolectomia anteriore, e altri interventi per
il trattamento di sindromi psichiatriche maggiori
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INTERVENTO NEUROCHIRURGICO
• Vantaggi– determinazione precisa della sede ed estensione
della lesione• Limiti– i pazienti --data la natura dell'intervento-- sono
portatori di lesioni o disfunzioni neurologiche
• --> problematica l'inferenza al sistema normale
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STIMOLAZIONI ELETTRICHEAWAKE SURGERY
• Stimolazione di aree specifiche della corteccia o di strutture sottocorticali (ad es. talamo) mediante elettrodi – Ojemann: aree del linguaggio
• Limiti– Procedura invasiva, applicabile solo a pazienti che
presentano un'indicazione clinica: ad es., epilettici in cui va fatta una mappa elettrofisiologica in vista di un'ablazione corticale, sprt. gliomi.
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VALUTAZIONE PRE-OPERATORIA
-DOMINANZA LINGUAGGIO:
Edinburgh Inventory QuestionnairefMRI
- VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA PREOPERATORIA
PROCEDURA GENERALEPROCEDURA GENERALE
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• Linguaggio spontaneo• Fluenza verbale (Novelli et al. 1986)• Denominazione di volti famosi (Rizzo, 2002)• Denominazione di figure (Catricalà, Cappa et al. 2008)• Denominazione di azioni (Crepaldi et al., 2006)• Comprensione di parole (Catricalà et al. 2008)• Comprensione di frasi (Parisi e Pizzamiglio, 1970)• Compiti di transcodificazione (BADA)• Token test (De Renzi e Faglioni, 1978)
LINGUAGGIO