Title ラット膀胱発癌における各種抗癌剤膀胱内注入の影響

Author(s) 岡村, 武彦

Citation 泌尿器科紀要 (1988), 34(11): 1895-1902

Issue Date 1988-11

URL http://hdl.handle.net/2433/119782

Right

Type Departmental Bulletin Paper

Textversion publisher

Kyoto University

泌 尿紀要34:1995-1902,1988 1895

ラット膀胱発癌における各種抗癌剤膀胱内注入の影響

名古屋市立大学医学部泌尿器科学教室(主 任:大 田黒和生教授)

岡 村 武 彦

EFFECT OF INTRABLADDER INSTILLATION OF VARIOUS

ANTICANCER AGENTS ON CARCINOGENESIS IN RAT BLADDER

Takehiko OKAMURA

From the Department of Urology, Medical School, Nagoya City University

(Director: Prof. K. Ohtaguro)

After administration of N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine (BBN) to 6-week-old, female F344 rats, various anticancer agents and immunotherapeutic agents were injected into the bladder and their effects were investigated.

Injection of adriamycin and mitomycin C (MMC) into the bladder a total of 12 times, 4 weeks after administration of BBN markedly promoted carcinogenesis of the bladder. Injection of bleomycin, cis-dichlorodiamine platinum (CDDP) and picibanyl into the bladder a total of 12 times, 4 weeks after administration of BBN did not promote carcinogenesis and CDDP exhibited a tendency to inhibit carcinogenesis.

Injection of MMC, CA (cytarabine) and MMC+CA into the bladder a total of 12 times, 4 weeks after administration of BBN indicated that CA has the potential to inhibit the bladder car-cinogenesis-promoting effect of MMC.

Injection of CDDP and MMC into the bladder a total of 12 times, 20 weeks after administ-ration of BBN inhibited proliferation of bladder carcinoma. Additionally, administration each of CDDP and MMC alone exhibited a carcinogentic effect on the bladder,

The above-described results show that considerable care should be taken and that long-term observation of course is required with the use of anticancer agents such as ADM and MMC.

(Acta Urol. Jpn. 34: 1895-1902, 1988)

Key words: Bladder carcinogenesis, Intrabladder instillation

は じ め に

表在性膀胱腫瘍は一般的に悪性度が低 く,転 移,浸

1閏傾向を示さない ことが多い.そ のため,膀 胱を保存

する目的で しば しば経尿道的膀胱腫瘍切除術(TUR-

Bt)が 行われている,し かし,表 在性膀胱腫瘍は多発

性の ことが多く,再 発を くりかえす場合 も少な くない

ため,治 療 目的や再発予防の 目的で,抗 癌剤や免疫療

法剤などの膀胱内注入(膀 注)療 法が,現 在広 く行わ

れている1-7)し か も,膀 注療法は有効であるとする

報告が多 く1-7),さ らに効果を高め よ うとの意図で,

その多剤併用療法 も種 々試 みられている8-13).しか し.

膀注療法の効果 を長期的展望にた って臨床的に判定す

るには,現 在,な お困難な問題が多 く,時 にTUR-

Bt後 の再発予防における効果判定には,多 数 の症例

の長期にわた っての観察が要求 される.そ こで,動 物

の膀胱癌モデルを用いて,種 々の薬剤の膀注療法につ

いての賛否を比較検討す ることはきわめて重要 となっ

て くる.

現在 までに,種 々の動物を用 いた膀胱発癌に関す る

臨床的研究が多数報告 されているが,膀 注療法に関す

る報告は少ない14-16).そ こで,今 回,わ れわれは,

強力 な膀胱発癌物質 であるN-Butyl-N-(4-hydroxy-

butyl)nitrosamine(BBN)を 用いて,ラ ット膀胱

発癌 における種 々薬剤の膀注療法を大 きく分けて2つ

の観点か ら検討 してみた。

す なわち,① 一般 に膀胱癌は経尿路性に発癌物質が

作用 して発生す ると考 えられている.従 って,膀胱癌患

者の非癌部粘膜 は形態的に正常像を示すものの,癌 化

への一過程の初期段階であ る変異 した状態にある とみ

なす ことがで きる.そ こで,こ の ような状態 の膀胱 粘

膜に抗癌剤を作用 させるとどの ような変化が出現する

1896 泌尿紀要34巻

のか.② 実験的にでき上 った膀胱癌に抗癌剤を作用 さ

せ ると,そ の膀胱癌に対 して抗癌剤が作用 して,膀 胱

癌を縮小せ しめるのか否か,と い う2つ の命題につい

て次の ごと くの実験を行 い,臨 床的な面 との比較検討

を行 った.

実験は次 の4つ か らな り,

1)BBNを イ ニシ エータ ー と して 用い,つ い で

adriamycin(ADM)(高 濃度,低 濃度)な い しmi-

tomycinC(MMC)を それ ぞれ膀 注 し,そ れ ら薬剤

の膀胱二段階発癌に及ぼす影響を検索 した.

2)BBNを イニ シェ ータ ーとして用 い,つ い で

bleomycin(BLM)cisplatin(CDDP),な い しピシ

パ ニール(OK432)を それぞれ膀注 し,そ れら薬剤

の膀胱二段階発癌に及ぼす影響を検索 した.

3)BBNを イ ニシエー ター として用 い,つ い で

MMCとcytarabine(CA)併 用 の膀注を行い,そ

の影響をそれぞれ の単独注入群 と比較検討 した.

4)BBNを 長期 に投与 し,膀 胱癌を 発生せ しめた

後,MMCとCDDPを 膀注 し,そ れ ら薬剤の効果

を検索 した.

実験材料および実験方法

6週 齢F344雌 ラッ トを使用 した.こ れ らのラッ

トは 日本チ ャールス リパー株式会社(神 奈川)よ り5

週齢で購入 し,6週 齢で実験に供 した.

動物は5匹 ずつを同一 ケージに入れ,23±2℃ に保

たれた空調動物室で飼育 した,基 礎飼料 としては,オ

リエ ンタルMF固 型飼料(オ リエンタル酵母工業株

式会社 ・東京)を 用いた.イ ニシエーターお よび膀胱

発癌物質 としてBBN(東 京化成工業株式会社・東京)

を用 いた.BBNは 飲料水に各々の実験 で設定された

濃度に混 じ,遮 光瓶にて投与 した.

膀注を行 う薬剤 として,ADM(協 和発酵 ・東京),

MMC(協 和発酵 ・東京),BLM(日 本化薬 ・東京),

CDDP(日 本化薬 ・東京),OK432(中 外製薬 ・東

京)お よびCA(日 本新薬 ・京都)を 使用 した.

膀注に 際 し,前 処置 と して ネ ン ブタ ール(20mgl

kg体 重)腹 腔内投与に よる麻酔下において軽 く下腹

部 をマ.yサ ー.ジし,膀 胱内容を排 出せ しめ た.そ の

後に21Gエ ラスター針外套をカテーテルとして薬剤

を含む溶液をラッ ト1匹 あた り0.3mlず つ経尿道的

に膀注 した,さ らに,膀 注1時 間後に再 び下腹部をマ

ッサージし,注 入された膀胱内容を排出せ しめた.

毎週1回 動物の体重測定を行い,BBN投 与期 間中

にその摂取量をすぺて測定 した.実 験開始後36週 でエ

ーテル麻酔下にて屠殺剖検 した.屠 殺時,体 重お よび

ll号1988年

脈 両側腎 膀胱重量を測定 し,腹 腔 内諸臓器を観察

した.膀胱には1D%中 性緩衝ホルマ リソ溶液(pH7.4)

を0.8ml注 入 し,膀 胱を頸部にて結紮,切 離 した・

臓器重量測定後,摘 出 したすぺての臓器をホルマ リン

溶液にて固定 した,膀 胱は固定後,左 右に2分 割 し・

ホルマ リンを排除 した後,重 量を測定 しレ さらに各 々

を6切 片に細切 し,常 法に従いヘマ トキシ リン ●エオ

ジン染色標本を作製 した.そ の後,粘 膜病変を病理組

織学的に検索す ると共 に,カ ラー ビデオ画像処理装置

(VIP21CHオ リンパ ス池上通信製,東 京)を 用

いて膀胱 粘膜基底膜 の長 さを計測 し,膀 胱粘膜病変の

発生個数 を定量的に単位基底膜あた りの数値で算 出し

た,ま た,肝 お よび腎について も病理組織学的に検索

を行 った.膀 胱粘膜病変については,従 来の ごとく,

単純過形成,PN過 形成,乳 頭腫お よび癌の4種 類に

分類 した17)(Fig.1)・

実 験 成 績

最初に行った実験では,Fig.2に 示す よ うに,イ

ニシエーターとして0.05%BBN含 有飲料水 を4週

間自由に摂取 させた後,ADM(高 濃度,低 濃度)な

い しMMCを 週i回,12週 間にわた って膀 注 した.

その後,無 処理にて飼育 し,実 験開始36週 間後に動物

を屠殺 し,膀 胱を病理組織学的に検 索 した.

この結果 をTable1に 示す.単 純過形成は ・BBN

投与群ではすぺての群において100%の 頻度で認め ら

れた.PN過 形成 と乳頭腫の発生率お よび基底膜10

cmあ た りの発生個数は,BBN投 与群において, ,両

濃度 のADM,MMC膀 注群(第1,2,3群)で

生食膀注群(第4群)に 比 し,有 意に高値を示 した.

さらに興味深 いのは癌 の発生率が第1,2,3群 で有

意に増加 した ことである.ま た,BBN非 投与群にお

いて,高 濃度ADM膀 注群 にPN過 形成 お よび乳

頭腫の発生を認めた。第7,8群 においても少数のラ

ッ トに単純過形成を 認め た.す な わ ち,①ADM,

MMCの 膀注 は,BBNで イニシエ ー トされた ラッ ト

膀胱における癌 の発生を著 しく促進 した ことになる.

②さらに,ADM単 独膀注群で もPN過 形成,乳 頭

腫が認め られた ことか ら,ADMの 膀注は それ 自身

で膀胱癌を発生させ る可能性が強 く疑われた.

そ こで,今 度はADM,MMCの 代わ りに,BLM,

CDDP,OK432を 用 い,同 様の実験を行 った.な

お,こ の実験では,0・05%BBNで はな く,0.01%

BBNを 用いた.

単純過形成 はBBNを 投与 された群すぺ てにおい

て100%の 頻度 で認め られた・Table2に 示す ごとく,

岡村:膀 胱発癌 ・膀胱内注入 1897

弱 踊 彰 一

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left)simplehyperplasia(H&);,originalmagnificationx100);B,(topright)

papillaryornodularhyperplasia(H&E,originalmagnificationx100);C,

(bottom且eft)papilloma(H&E,origlnalmagni丘cationx100);D,(bottom

right)cancer(H&);,originalmagnificationx100),

0 45 16 36wksトGroup

1-4 Sト5

Sトs-s 5

1

Fig.2.Experimentaldesignforexaminingtheeffectsofintravesicalinstillationof

antitumoragcntsonbladdercarcinogenesisinrats.囮:0.05%BBNin

drinkingwater;[=コ:intravcsicalinstillation,onceaweekfor12wccksof

ADM(ImgorO.5mg/ml),MMC(0。5mg!ml)orsaline;S=sacri丘ce.

PN過 形成 と乳頭腫の発生率お よび単位基底膜あた り

の発生個数は,BBN投 与群において,CDDP膀 注

群(第2群)で 生食膀注のみの対照群(第4群)に 比

し抑制傾向がみ られ,特 にPN過 形成では 有意差が

認め られた.ま た,PN過 形成において,BLM膀 注

群の発生率も抑制傾 向がみられたが,有 意差はなかっ

た.ビ シバニール膀注群では特に第4群 との間に差を

認めなか った.な お,第1群 で1匹(4.8%),第5群

で4匹(16.7%)に 癌を認めた.第6群 か ら第9群 に

おいてはPN過 形成,乳 頭腫,癌 はまった く認め ら

れなか った.こ の ように,①BLM,CDDP,OK432

の膀 注 は,BBNで イ ニシエ ー1・され た 膀 胱 に おけ る

腫瘍 発 生を 促進 しな か った.②CDDPは む しろ腫

瘍 発生 を 抑 制す る傾 向 を示 した.

臨 床 的 に膀 胱 腫瘍 に対 して膀 注療 法 を行 う場 合は,

2種 類 以 上 の薬 剤 を併 用 す る場 合 も少 な くな い8-12).

そ こ で,併 用 効果 に 関 す る実 験 も試 みて み た.BBN

(o.os%)を イ ニ シエ ー タ ー と して用 い,こ れ ま での

実験 と同様 の方 法 で,MMCとCAの 併 用 に よる膀

注 効果 を み た.

結 果 は1'ahle3の ご とく で あ る.単 純 過形 成 は

BBN投 与 群 で全 群 に100%認 め られ た.BBN非 投 与

1898

'fable1.

泌尿 紀 要34巻ll号1988年

Findingsinurinarybladdersat36weeks (ADM,MMC)0

No.of

Ra[e

PNhyperplesia Pepilloms

Group Treatment Incidonco`亀, No.!IOcm巳 日岡. IncidGnoe`覧} No./IOcm

吐F召鎚ceτ一

3鯛1ncidenco{暫}

1

z

3

4

5

6

7

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9

E8闘 ウAD岡{1mg!ml,

BB四 ゆA【期 〔o●5㎎!mユ}

88障 ←剛C{O.5mq!m1〕

seti.s己line

B8恥`-1

(一)+ADM(1mg/ml)

(一)ADM(0.5mg/ml)

(一,→剛C`0。5mg!m1,

(一)+reline

23

24

27

23

29

is

16

ie

12

23

21

n

18

18

7

0

0

0

e(100)

d(100)

h(100)

(78.3)

(62.1)

(50.0)

費b1<.827.9

e11

.025.5

17

.014.1

2.s:2.7

3.724。4

1.6!1.7

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0

0

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20

22

B

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4

0

0

0

b(95.7)

f(83.3)

i(81.5)

(34.81

f4B.3)

(28.6)

bl3.9t2.B

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z.o:i.s"

0.921。 弓

O.Bt1.3

0.5飢.0

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c14(60.9)

a10`41・7}

h13(48.2)

3(13.0)

1{3匿51

0-

O-

m

m

・BM,basemen[membrane

・Means±SD

Valuesforthefollowinggroupsweresignificantlydifferent:groupsland

・p・ 。.。。,,,.。 。p。 ・ 。.d・,d….・ ・,eP・ ・.・。・〆 ….。 。・,gPく ・・…

i,く 。.。。、,」,.。.。 。5,kpく 。.・、、q.。 。p。 ・ 。nd2,1P・ 。.・5.

TaUle2.

4,aP<0.05,bP<0,001

gr。 叩 。3。nd4,h….。5『

findingsinurinaryUladdersat36weeks(BLM,CDDP,OK432)

閥O。of

R己ヒ5

PNHyperplasia Papilloma Cancer

GroupTreatmentIncidenco`亀, No.!IOcm.BM.Incidence(¥) No● ノIOcm・BM Incidence() 闘o.!10C臨 剛

i

z

3

a

5

6

7

8

9

BBN+BLM

8EMゆCDDP

BN酬 ⊃K4⊃2

BBN+saline

B酬H←)

(一)+BLM

(一)+CDDP

c‐)+oKa3z

(一)十saline

u

u

is

zo

24

23

18

24

14

8f38.1)

5(23.8)a

10(73.4)

11(55.0)

17(70.8)

0-

0-

0-

o一

0.7121.39・

0.37!0.76

0.9760.93

0■7i40・85

0.7910.70

0

0

0

0

7(33.3)

2f9.5)

4(28.6)

5(25.0)

6(25.0)

m

m

m

m

0.3310.52

0.06YO.1B

O.2210.39

0.ie:o.3a

O.39±0.82

0

0

0

0

1

0

0

0

4

0

0

0

0

c十.8)

(16.7)

0.0410.16

0

0

0

0。1420・33

0

0

0

0

・BM ,basementmembrane.脅 岡eansISD ●

αValuesforthefollowinggroupswere

Table3.

significantlydifferent:groupsLand4,Pく0.05.

Findingsinurinarybladdersat36weeks(CA,MMC,CA十MMC)

GroupTreatment闘o。of

Rete

P旧Ayperpl邑8ia Papilloma Cancer

Incidence(¥) No./IOcm.BM・Incidnece(¥) 闘o.!10cmB凹Incidence〔 亀} 閥06!IOcml蹴

1

z

3

a

5

6

7

e

9

8コ咽ゆcA

88因ド鯛團C

BBIMCA+開 圏C

BBIM2・1し 層己Cl

BBN+(一)

(一)ACA

{-1→ 剛C

{一〕→て=A十191C

{一}「レ2.1亀 閥oCl

17

zz

zo

zi

zs

17

17

19

17

11

16

zo

B

13

0

4

3

0

(6C.7)

bto.7)

c,e(100)

(38.1)

152)

(23.5)

口5。8)

・a1謄4?含1・47

b2.62i4.8<

d2,78!1.97

u.6711.17

0.85!1.02

0

0.3510.80

0.47土1・28

0

4

9

7

6

6

0

0

1

0

(23.5)

`40。9⊃

(35)

(28.6)

(24)

f5.3)

0.21!0.39

0.56±0.83

0・49土0●79

0.35!0.63

0.32±0.60

0

0

0.0630.24

0

0

6

3

0

0

0

0

0

0

b(27,3)

(15)

O

bO.3810.82

0.15±0.36

0

a

O

O

O

O

・BM,basementmembrane

・Meane2SD

valu。8f。 「thef。11。W1・9gr。 ・p・W・ ・e・ig・ifi・aptlydiff・rent:9・ 。・p・1・ ・da,dpく 。.。519r。uo・2。nd49

bp・ ・.。・・,・ 。・p・ …d・,cp・ ・.・・、d,・ 。.。。、円.。 。p。L。nd、 ,e,.。.。,.

群 にお い て も,MMC使 用 群(第7,8群)で 大郡

分 の ラ ・'トに 単純 過 形成 が 認 め ら れ た.PN過 形 成

は,対 照 群 で あ る第4群 で発 生 率 が38.1%で あ った の

に 対 し,第2,3群 でそ れ ぞれ72・7%… 「}o%と 有 意

岡村:膀 胱発癌 ・膀胱内注入 1899

0 2D23 3436wks

Group

1,2 8

3

4,5

Fig.3.Experimentaldesignforexaminingtheeffectsofintravesicalinstillationof

antitumoragentsonbladdercancerinrate.[勿 二〇,025%BBNindrinking

water;躍;intravesicalinstillation,once"weekfor12weeksofCDDP(0.5

mg!mL)orMMC(0.5mg/m1);囮=intravesicalinstillation,onceaweekfor

12weeksofsaline;S:sacrifice.

Table4,Findingsinurinarybladdersat36weeks(CDDP,MMC)

No,ofGroupTreatmentR

ats

PNhyperplasiaPapilloma Cancer

Incidence(r』)工ncidnece(亀)工ncidence(亀)

1

2

3

4

5

BBN+CDDP

BBN-rMMC

BBN-ysaline

(一)一>CDDP

(一)+MMC

19

zi

17

16

18

19(100)

21(100)

17(100)

4(25)

5(28)

19(100)

zicioo)

17(100)

0

0

19(100)

21(100)

17(100)

0

0

Table5.Histopathologicaldepthofinvationinurinarybladdersat36weeks(CDDP,MMC)

No.ofTreatment

Rats

pTa PTi PTz pT3

GroupIncidence($)IncidenceOIncidenceOIncidenceO

1

z

3

BBN-+CDDP

BBNiMMC

BBNysaline

19

21

17

3(16)

7(33)

2(12)

14(74)

14(67)

13(76)

1(5)

0

1(6)

1(5)

0

1(6)

な上昇を認めた.そ の発生個数で も同様に有意に差を

認めた.ま た,第1群 で も発生個数で対照群と比較 し

て有意 な上昇を認めたが,発 生率では有意差を認めな

かった.乳 頭 腫はBBN投 与群で全群 に 認 め た が

(23.5～40.9%)有 意差はなか った.ま た,第8群6`1

匹のみ乳頭腫を認めた.癌 の発生は第2群 と第3群 に

認められ,対 照群に比 し,第2群 でその発生率な らび

に発生個数 ともに有意差を認めた.

以上の結果は,つ ぎの ようにまとめ られ る.①CA

はBBNで イニ シエ ー トされた ラ、・'ト膀 胱にお ける

腫瘍発 生に対 して何 ら影響を 及ぼ さな かっ た.②

MMCはBBNで イニシ エー トされ た ラッ ト膀胱に

おける癌の発生を促進す ることが再確認 された.③

CAがMMCの 癌発生促進を抑制す る可能性が示唆

された.

最後に行 った実験 は,BBNを 長期間投与 し,発 生

した 膀 胱癌 に 対 しての 薬 剤 の膀 注 効果 を み た,Fig.3

に示 す ご と く,0.025%BBN含 有 飲 料水 を20週 間投

与 した 後,CDDP,MMCを 週1回12週 間 に わ た っ

て膀 注 し,さ らに2週 聞 の無 処 置期 間 を お いた 後,実

験 開 始36週 間 で 動物 を 屠殺 し,膀 胱 粘膜 病 変 を 検 索 し

てみ た.

そ の結果 をTable4に 示 す.PN過 形 成 の発 生 は

全群 に 認め られ,BBN投 与 群 では,CDDP膀 注 群

(第1群),MMC膀 注 群(第2群)お よび 生 食膀 注

群(第3群,対 照群)で す べ て100で あ り,第4群

25%,第5群28%と,BBN非 投 与 群 に も認 め られ た.

乳 頭 腫,癌 は 第1群 か ら第3群 で100%認 め られ た が,

第4,5群 に は認 め られ なか った.BBN投 与 群 にお

け る癌 の組 織 学 的深 達 度 を 比 較 検討 して み る と(Ta-

b旦c5),pT2,pT3ま で達 した も のは 第1群 と第3群

で 各 々1匹 ずつ 認 め た のみ で 他 はす べ てpTa,pT且 で

1900

'r鞭

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'・ 轟 κ 姦

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泌尿紀要34巻ll号1988年

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回 臨 国 ・,、一 闇C,Bト 、。、i。e

Fig.4.MacroscopicfindingsinurinaryUladdersat36weeks(CDDP,MMC).

0 40 60(mm2!10cm)

BBN→CDDP★

BBN→MMC *PGD.QS★

BBN→saline H

1'ig.5.Tumorareasinurinarybladdersat36weeks(CDDP,MMC).

あ った.MMC注 入群 でや やpTaの 割 合 が多 い が,

有 意 差 は なか った.し か し,肉 眼所 見 で はBBN投

与 群 の 中 で,生 食膀 注 群(対 照 群)が 他 の2群 に 比

し,腫 瘍 の サ イ ズ が 著 しく大 き く,CDDP,MMC

膀 注群 で は非 常 に 小 さ か った(Fig.4)。 そ こ で 病理

組織 標 本上 での腫 瘍 面積 を比 較 し,肉 眼 所 見 を 具体 的

な 数 字 と し て表 現 し た(Fig.5).第3群 で は60.7

mm2/基 底 膜10cmで あ り,第1群(15,2mm2/基 底

膜10cm),第2群(ll.3・nm2/基 底 膜10cm)に 比

し著 し く高 値 を示 した.

この実 験 結果 を ま とめ る と,以 下 の よ うに な る.①

BBN長 期 投 与 後 のCDDPお よびMMCの 膀 注は,

ラ ・・ト膀 胱 癌 の増 大 を 抑制 す る効 果 を示 した.② しか

し,そ れ らは 癌 の組 織 学的 深 達 度に は影 響 を 与 え なか

った.③CDDPお よびMMCの 単 独膀 注 に よ り,

膀 胱に 対 す る発 癌 性が 示 唆 され た.

考 察

表 在 性膀 胱 腫瘍 の 治療 は 手術 療 法 と して はTUR-

Btが 現 在 最 も多 くの施 設 で施 行 され て お り,手 技 も

比 較的 簡単 で あ り,有 効 な 治療 手 段 と考 え ら れ て い

る.し か し,術 後再 発 す る場 合 も少 な くな い ため,再

発 予 防 の意 味 で膀 注療 法 が さか ん に行 わ れ て い る2-4・7,

9).ま た,TUR-Btを 行 うこ とな く,最 初 か ら治療

目的 で 膀 注療 法 を 行 う場 合 も多 く,臨 床的 には 有 効 と

す る 報告 が 多い1,3,5,6,8・ie‐ia)膀 注療 法 に 用 い られ た

薬 剤 は,thiotcpaが 最 初 で あ り18),そ の 後,ADM,

MMC,BLM,CDDP,OK432,BCGな どの各 種 薬

剤 が 用 い られ る よ うに な り,さ らに これ ら薬 剤 を2老

ない し3者 併 用 で 使 用す る こ とに よ り,治 療 効果 を さ

らに 増 強 す べ く種 々の 組 合わ せ も考 案 され て い る8-1「).

最 初 の実験 で は,ラ ッ ト膀 胱 発癌 モ テ ル を用 い て

ADM,MMCの 膀 注 実験 を 行 い ・ 両 者 が11でに膀 胱 癌

の 発 生 を増 強 させ る とい う期 待 に 相 反すlI具 が 得 ら

岡村=膀 胱発癌 ・膀胱内注入

れた.ADM,MMCは 臨床的には膀注療法剤 として

広く使われてお り,有 効である とす る報告 も多い1→).

そこで,他 の化学療法剤で も同様 のこ とが起 こ り得

るのかどうかを確認 するた めに,つ ぎ の実験 で は,

ADM,MMCの か わ りに 肌M,CDDP,OK432

を用いた.そ の結果,CDDPに インヒピシ3ン 作用

があることが示竣され,ま た,BLM,OK432に 関

しては,イ ソヒビシ ョン作用 もプRモ ーシ 冠ン作用 も

認め られなか った.

臨床的に,CA単 独 では ほ とんど効果は ないが,

MMCと 併用することに よりMMC単 独の場合 よ り

膀注の効果が 大 きく,ま た,MMCの 使用量 を減少

し,膀 胱刺激症状を軽減 させつつ,同 等 ない しそれ以

上の効果がある との報告が多い8・to-iz)そこで,3番

目の実験では,MMCとCAの 併用効果をみた,今

回の実験結果は,MMCの 膀注は膀胱発癌をプ ロモ

ー トする とい う第i番 目の実験結果を再確認 し,さ ら

に,CAの 併用はその作用を抑制 させ ることが示 され

た.ま た,CA単 独膀注ではプ ロモーシ ョン作用を認

めない ことか ら,CAは 膀胱腫瘍の再発を促進せず,

他剤との併用で用いる場合に十分有効な手段 とな り得

る可能性があることが示唆された.

そこで,つ ぎの段階 として,実 際に完成 した癌,す

なわち,臨 床症状を出す顕在癌に対 しては臨床面 との

矛盾が生ずるか どうかを検討 してみた.使 用 した薬剤

は,MMCとCDDPで あ り,こ の実験結果 では,

両者共に癌を縮小せ しめ る効果 のあ ることがわ か っ

た.し か し,一 方 では,MMC,CDDPの 単独膀注

で全体の4分 の1程 度にPN過 形成 が発生 してお り,

MMCと 共に,CDDPの 膀注は,ADMと 同様,そ

れ単独の長期使用で癌を発生させ る可能性のあること

がわかった.結 局,こ れ までの実験結果の示 唆す るこ

とは,再 発予防 としての膀 注療法には,細 心な注意が

必要であろ うとい うことである.臨 床的に再発予防 目

的で膀注を行い,再 発 した場合の腫瘍細胞の異型度が

上昇することが しばしば経験 される.こ の事実が先に

述ぺた実験結果を支持する1つ の根拠 となるのではな

いだろ うか.

以上,表 在性膀胱腫瘍に対する膀注療法 について臨

床面との比較検討を行って きたが,完 成 した腫瘍 に関

するかぎ りは,臨 床的に も,実 験的に も,抗 癌剤膀注

療法は,各 種薬剤併用療法 も含めて有効であると考x

るが,再 発予防 目的 での膀 注療法は安易に施行すぺ き

ものではな く,TUR・Btで の残存腫瘍 に対する治療

目的として一定の期間を決めて使用するなど,長 期間

の膀注は避けるべ きではないか と考える.

結 語

1901

1)MMCやCDDPの 膀 注は完 成 され た ラッ ト膀

胱癌に対 して治療効果を発揮 した.

2)し か し,ADMやMMCは 前癌変化か らの膀胱

癌の発 生の顕性 化を促進 した.

3)従 って,こ れ ら薬剤の臨床使用には細心の注意 と

長期にわたる経過観察が必要 と考え る.

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