Titel mit blauem Hintergrund - infektiologie.co.at · sequence of brain CT scan, followed by LP,...

Universitätsklinik für Innere Medizin I

GiDo - Meningitis

Bakterielle Meningitis Matthias G. Vossen


Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin

1

Offenlegung


GiDo - Meningitis

Von folgenden Pharmafirmen erhielt ich

Forschungsunterstützungen, Einladungen zu Kongressen,

Honorare für Beratungs- oder Vortragstätigkeiten bzw.

Unterstützungen für von mir organisierte

Fortbildungsveranstaltungen: Astellas, Astro Pharma, Baxter-

Gambro, Chiesi, Ducest medical, Fresenius medical company,

InfectoPharm, MSD, Sandoz, Smart surgical devices, Vivostat

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Ätiologie der bakteriellen Meningitis

• Pneumokokken

• Meningokokken

• Listerien

• Risikofaktoren:

• Alkoholismus, Diabetes mellitus, Tumorerkrankung,

Leberzirrhose, Immundefizienz, Kollagenosen, Hydrocephalus,

St.p. Splenektomie, vorangegeangene Meningitis, Trauma


GiDo - Meningitis

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Koster-Rasmussen, Jornal of Infection,

2008

Komplikationen


GiDo - Meningitis

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S2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im

Erwachsenenalter

Insbes. bei

Pneumokokken

Auch nach

initialer

Besserung

(selten) Stellenwert einer Antikoagulation nicht

geklärt

Und noch mehr Komplikationen

• septischer Schock

• Verbrauchskoagulopathie

• Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS)

• Arthritis (septisch und reaktiv)

• Elektrolytstörungen wie Hyponatriämie

• Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

• zerebrales Salzverlustsyndrom oder zentraler Diabetes insipidus

• Rhabdomyolyse

• Pankreatitis

• septische einseitige (selten beidseitige) Endophthalmitis oder

Panophthalmitis

• spinale Komplikationen (z.B. Myelitis oder spinale Vaskulitis)


GiDo - Meningitis

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Koster-RasmS2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im

Erwachsenenalter

Outcome der Pneumokokken Meningitis

• 33% Mortalität, 52% Sequellae (Taubheit, Epilepsie...) bei

Erwachsenen

• 3% Mortalität, 14 % Sequellae bei Kindern

• Rasche Therapie notwendig


GiDo - Meningitis

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2008

Frühe Therapie verbessert das Outcome…


GiDo - Meningitis

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2008

…aber richtige Therapie ist schwierig…


GiDo - Meningitis

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• Keimnachweis im Liquor ist der Goldstandard

• Für die LP wird häufig ein cCT verlangt -> Verzögerung der

Therapie:

“Fifty-five patients underwent LP without prior CT; among

these patients, 3 died and 11 suffered from neurological

sequelae. In the 75 patients in whom CT preceded LP, 6 died

and 33 had neurological sequelae.”

“Also taking into account that increased ICP cannot be ruled

out by a CT investigation, it was concluded that CT before LP

added little to the management of ABM in adults without focal

neurological signs or signs of imminent herniation.”

Glimaker, Clin Infect Dis, 2015



GiDo - Meningitis

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“The inappropriate use of the diagnostic treatment

sequence of brain CT scan, followed by LP, followed by

antibiotics and corticosteroids should be avoided in adults

with suspected ABM by omitting needless contraindications

for LP, thus eliminating an unnecessary fear of immediate

LP.”

Glimaker, Scan J Infect Dis, 2013



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• Antibiotikum vor CT

• Einschränkung der cCT Indikation verbessert Outcome

Glimaker, Clin Infect Dis, 2015

Indikationen für CT vor LP / KI für LP


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• Zeichen einer zerebralen Raumforderung

• Fokales neurologische Defizit (mit Ausnahme von Hirnnervenlähmung

abgesehen von N. occulumot. Lähmung)

• Neu aufgetretene cerebrale Krämpfe wenn nicht mit akuter bakt. Meningitis

vereinbar

• Mehr als 4 Tage bestehende Symptome

• Bestehende cerebrale Herniation

• Bewustseinverlust plus: a) starre erweiterte Pupillen, b) erhöhter Blutdruck

und Bradykardie, c) Atemstörungen d) Opisthotonus, e) komplette Areflexie

• Andauernde epiletische Anfälle

• Papillenödem (aber Ophthalmoskopie ist bei nur kurz bestehenden

Meningitissymptomen nicht obligat)

• Schwere Gerinnungsstörungen / Bestehende Antikoagulation / Hämophilie /

Gerinnungsstörung

• Infektion im Bereich der LP Stelle Glimaker, Scan J Infect Dis, 2013

Diagnostischer Algorithmus


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Erwachsenenalter

*

Differentialdiagnose durch LP


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• Gram Färbung / Rapid PCR

• Chemie und Diff – können aber in die Irre führen

Quelle: uptodate.com 2018: Graphic 76324 Version

9.0

Typisch:

CSF/Serum

Ratio ≤ 0,4

Differentialdiagnose durch LP


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Erwachsenenalter

…und falsche Therapie…?


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Bodilsen, BMC Infect Dis, 2016

Bildgebung ist nicht obsolet – nur nicht direkt vor LP

• leptomeningeale und/oder durale Kontrastmittelaufnahme

• ependymale Kontrastmittelaufnahme

• entzündliches Exsudat (Eiter) in den kortikalen Furchen und/oder basalen

Zisternen

• Ventrikulitis (Ventrikelempyem)

• Hydrozephalus (occlusus oder malresorptivus)

• Zerebritis, Hirnabszess und/oder subdurales Empyem

• Ischämien (evtl. hämorrhagisch transformiert), z.B. bei zerebraler

Begleitvaskulitis oder septisch-embolischer Herdenzephalitis

• Septische Sinus- oder Hirnvenenthrombose evtl. mit sekundären

Komplikationen wie Stauungsödem und/oder – blutung

• Intrazerebrale Blutung (z.B. bei Verbrauchskoagulopathie)

• generalisiertes Hirnödem


GiDo - Meningitis

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Erwachsenenalter

Hyperinflammation bei Pneumokokken

• 17% Mortalität der Pneumokokkenmeningitis

• Hauptproblem: Hyperinflammatorische Immunantwort

-> Ziel: Reduktion der Immunantwort -> weniger intrakranielle

Komplikationen

• Dexamethason (4x10 mg über 4d) vor oder mit der ersten

Antibiotikadosis

• Wirkt nur prognoseverbessernd in erwachsenen Patienten mit

Pneumokokken Menigitis die in Erste-Welt Ländern leben

• Zeigt im Tierversuch Überlebensnachteile und Neurodegeneration

im Bereich des Hippocampus

• Inhibiert MyD88 / NF-kB Pathway der aber die Pneumokokkenabwehr

steigert und neuroprotektive Mechanismen auslöst


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Bewersdorf, Current oppinion ID, 2017

Neue Therapieansätze


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Bewersdorf, Current oppinion ID, 2017


• Blockade der Endothelrezeptoren über die S. pneumoniae die Blut-

Hirn Schranke überwinden kann

• pIgR und PECAM-1 Antikörper

• Reduktion der Hyperinflammation und Reduktion der MMP (Matrix

metalloprotease) Ausschüttung

• Verwendung nicht bakteriolytischer Antibiotika

• Daptomycin (CSF: 11.5% der fSerumkonzentration) vs Ceftriaxon

• Selektive Reduktion der C5a Aktivität (anaphylatoxin-ähnlich) bei

gleichzeitiger Stimulation der Aktivität von C5b-9

• Inhibition des Makrophagen-migration inhibierenden Faktors

• INF-γ Inhibition

• Tumor necrosis factor-α converting enzyme inhibition

• Blockierung des Myeloid related protein 14 Toll-like-receptor 4


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Bewersdorf, Current oppinion ID,

2017



GiDo - Meningitis

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Bewersdorf, Current oppinion ID,

2017



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Muri, J Neuroinflammation, 2018

Prävention Pneumokokken Infektion

• Schutz vor Tröpcheninfektion bis 38h post Therapiebeginn

• Einführung eines neuen Impfstoffes führt zu einer deutlichen

Reduktion von invasiven Erkrankungen durch abgedeckte

Serotypen

• Allerdings – in geringerem Maße – auch zum Wechsel des

Spektrums auf nicht durch den Impstoff abgedeckte Serotypen

• Wechsel der Routine Vaccination von PCV 10 auf PCV 13 würde

(z.B.) in Columbien Pneumonierate senken und sich so

amortisieren

• Sollte so auch auf andere Länder übertragbar sein

• Postexpositionsprophylaxe (PEP) nicht indiziert


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Makwana Pediatr. Infect Dis 2018; Glikman Pediatr. Infect Dis

2018

Impfung als wichtigste Maßnahme


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Tinevimbo Shiri, The Lancet Global Health,

2017

% change (cases)

Meningokokken, der Angstgegner

• Deutlich seltener als Pneumokokken, aber mitunter sehr

fulminant

• In Europa meist Serogruppe B

• Sepsis führt schnell zu DIC

• 48h Letalität bis 10% trotz Therapie

• Lebenslange Nachwirkungen

• Kognitive und neurologische Defizite

• Transiente Nasopharynx Kolonisation

• Insbesondere bei Kindern & Jugendlichen

• Invasionsauslöser noch unklar


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Olbrich, Infectious diseases and therapy, 2018; Pickering, Eur J Pediatr. 2018

https://www.medscape.com/answers/168402-27361/what-does-purpura-

look-like-in-disseminated-intravascular-coagulation-dic-associated-with-

sepsis/septic-shock

Prävention Meningokokken Infektion

• (nur) 0,4% der direkten Umgebung des Patienten erkranken

• Enger Kontakt für >8h oder direkter Sekretkontakt notwendig

• Arbeitsstelle/Schule/Kindergarten nur bei > 1 Fall (-> stattgehabte Übertragung)

• Bis zu 24h post Therapiebeginn Schutz vor Tröpfcheninfektion

• Nur Drittgenerations Cephalosporine eliminieren nasopharyngeale Kolonisation

sicher

• Rifampicin und Ciprofloxacin haben aber ebenfalls hohe Erfolgsrate

• Impfung ab der 6.-8. Lebenswoche möglich

• ACWY Impfstoffe (Menveo (ab 2a), Mencevax (ab 2a), Nimenrix (ab 6 Wo))

• B Impfstoffe (Bexsero (ab 8 Wo), Trumenba (ab 10a))

• Postexpositionsprophylaxe innerhalb von 24h:

• Erwachsene: 1x 500-750 mg

• Rifampicin 2x10 mg/kg (max 600mg) über 2 Tage, second-Line auch Azithromycin

500mg single dose

• Ceftriaxon single shot


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Cohn, MMWR Recomm Rep. 2013; Olbrich, Infectious diseases and therapy,

2018

Besonders gefährdete Populationen

• Wenn planbar sollten Pat. 14 Tage vor Gefährdung geimpft

werden

• Therapie mit Eculizumab (anti Complement) erhöht das Risiko

einer Meningokokken Meningitis um das 1000 – 2000-fache

• Evtl. orale PenV Prophylaxe, bei Pen. Allergie Makrolid

• Patienten nach Splenektomie

• Besonders empfindlich gegenüber allen bekapselten Bakterien

• Impfung gegen Pneumokokken, Meningokokken, Hämophilus


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Cohn, MMWR Recomm Rep. 2013; Olbrich, Infectious diseases and therapy,

2018

Listeriose

• Erhöhte Infektionsgefahr in der Schwangerschaft, insbes. im

3. Trimester und bei älteren Menschen

• 17% aller gemeldeten Listeriosen bei Schwangeren; 17-100x

häufiger als in der restlichen Bevölkerung

• Vorliebe für die Plazenta und den Fötus

-> Verlust der SS, Totgeburt, Frühgeburt, kongenitale

Defekte

• Schwere Infektionen sind selten, meist unbemerkt oder

„Grippe“ Symptome

• Meningitis möglich – lange Therapiedauer (3 Wochen)

notwendig

• Therapie mit Ampicillin (3x 2-4 g) oder


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Hämophilus

• Hämophilus influenzae Serotyp B

• Bakteriämie, gefolgt von Meningitis (40-75%)

• Fast 100% Mortalität bei unbehandelter Meningitis, mit Therapie 3-

6%

• Otitis/Sinusitis durch Hämophilus influenzae kann selten zur

Meningitis führen

• Säuglinge/Kleinkinder: Meningitis, ab 2-7a eher Epiglottitis

(Mortalität 5-10%!)

• Nicht typisierbare H. influenzae Typen weniger invasiv

• Flächendeckende Impfung (USA) führt zu nahezu vollständiger

Eradikation (0,19 Fälle pro 100.000 Kinder/Jahr)

• In weniger geimpften Populationen höhere Fallzahlen (3 Fälle im

Jahr 2014 bei 40 impfbaren Kindern (Amish people) https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/23/1/16-0593_article#r3 ; Butler, 2018, Infectious Disease Clinics of

North America


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Hämophilus

Martinelli, Vaccine, 2017


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Therapie


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Therapieoptionen der Meningitis

• Nach Diagnose Therapie innerhalb von 30 Minuten

• -> In der Regel kalkulierte Therapie, weitere Diagnostik (cCT, LP) nur

wenn sie den Therapiebeginn nicht verzögert (-> sofortige LP ohne

cCT)

• Dexamethason 10 mg q6 für 4 Tage VOR Therapie – Ex falls nicht

Pneumokokken

• Bakterizide Antimikrobielle Therapie über 10-14 Tage (Ausnahme:

Listerien):

• Ceftriaxon 2g q12 plus Ampicillin 2g q4

• Aztreonam 2g q6

• Cefepime 2g q8

• Ciprofloxacin 400 mg q8; Moxifloxacin 400 mg q24

• Fosfomycin 8g q8 als Kombinationspartner

• Penicillin 5 MioE q6

• Linezolid 600 mg (aber: bakteriostatisch!!)


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Penicilline

• Penicillin G

• Streptokokken, Pneumokokken, Meningokokken, Spirochäten

• Gezielte Therapie bei Meningokokken Meningitis, bei

Pneumokokken können theoretisch intermediär empfindliche

Stämme auftreten

• Bei entzündeten Meningen gute Liquorgängigkeit – cave ZNS UEW!

• Initialdosis nur 5 MioIE

• Pharmakokinetische Literatur stark überaltet – Dosierungen bei

RRT vermutlich zu niedrig

GFR >60 <50 <30 iRRT cRRT

Dosis

MioE

10-15

q8

5 q8 4 q8 5 q8 2 q8 (?)

/

5 q8


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(Amino)Penicilline

• Ampicillin Monotherapie

• Monotherapie für Listerien Meningitis, in der Regel aber

Kombination mit Ceftriaxon bis zum definitiven Kulturergebnis

• Liquorspiegel bei Meningitis ca. 50% des Serumspiegels

• Alternativpräparat zur Listerientherapie bei Penicillinallergie:

Trimethoprim-Sulfmethoxazol oder Meropenem


Dosis 5g q6 5g q8 3g q8 1g q12 1g q12


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Cephalosporine III

• Erhöhte Gram negative Aktivität, gute Gram positive Aktivität

• Gute Wirkung gegen Meningo- und Pneumokokken

• Gute ZNS Penetration

• Hohe Plasmaeiweißbindung, großteils hepatale Elimination

• Aber: Induktion von Beta-Laktamasen und VRE


Dosis 2g q12 2g q12 2g q24 1g q12 2g q12


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Therapie auf einen Blick


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Erwachsenenalter


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Vielen Dank für Eure Aufmerksamkeit!

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