Tipos de Crosslinking y riboflavinas · En las siguientes páginas intentaremos organizar y ofrecer...

Tipos de Crosslinking y riboflavinas

Written by AdministratorTuesday, 05 July 2016 00:00 - Last Updated Wednesday, 06 July 2016 18:04

El Crosslinking (CXL) es un procedimiento terapéutico, mínimamente invasivo, utilizado paradetener el progreso de la ectasia corneal.

Se originó en el año 2003, bajo la tutela del Dr. Wollensack, en la Universidad de Dresden,Alemania. (1) Desde entonces se comenzó a trabajar en la idea de utilizar la riboflavina y laradiación UVA para el tratamiento del queratocono progresivo.

La técnica radica en usar la riboflavina como un fotosensibilizante a través de la cual, laradiación UV, generará nuevos enlaces covalentes que darán mayor rigidez a la córnea.

1 / 18



En las siguientes páginas intentaremos organizar y ofrecer una lectura simple y esquemáticacon el objetivo de que el lector clarifique sus ideas acerca de los tipos de Crosslinking yriboflavinas.

Elementos claves

Nos parece una buena forma de empezar a organizar nuestra información hablando denuestros elementos claves, los cuales son tres: riboflavina, luz ultravioleta tipo A (UVA) yoxígeno ¿Por qué consideramos claves estos elementos? Porque el conocimiento minuciosode ellos que nos va a permitir manejar las diferentes opciones y aplicaciones del CXL.

2 / 18



1. Riboflavina

La riboflavina o vitamina B12 es una molécula que pesa 376.46 g/mol con característicashidrofílicas, cualidad determinante a la hora de traspasar el epitelio corneal, el cual tienecaracterísticas lipofílicas. (1)

Una de las principales características de la riboflavina es su propiedad fotosensible, la cual através de una reacción química genera radicales libres que formarán nuevos enlacescovalentes entre las fibras de colágeno, proteoglicanos y matriz extracelular, creandofortalecimiento y mayor rigidez de la córnea ectásica. (2)

La riboflavina, además cumple la función de absorber la energía UV con el objetivo de protegerlas distintas estructuras oculares. Debemos conocer muy bien los parámetros de seguridad ylos umbrales de energía con los cuales podemos trabajar sin dañar ninguna estructura ocular. (3)

Actualmente, existen muchas riboflavinas comerciales las cuales van modificando sus fórmulas

3 / 18



para los distintos tipos de Crosslinking (convencional, acelerado, transepitelial, etc.) En el casode la casa comercial italiana Sooft, trabajan con RICROLIN (de uso estromal o epi-off),RICROLIN TE (transepitelial) y RICROLIN + (cargada para aplicación con iontoforesis), la cuales utilizada para el Crosslinking con Iontoforesis (ver más adelante).

Avedro, una empresa dedicada totalmente al Crosslinking, utiliza riboflavinas para protocolo deCXL acelerado: VibeX Xtra para uso en conjunto con LASIK, VibeX Rapid para epi-off, ParaCely VibeX Xtra son transepiteliales (epi-on).

Riboflavina hipoosmolar

La riboflavina hipoosmolar (riboflavina 0.1% sin dextrán) es utilizada en aquellos casos que lapaquimetría está por debajo de los límites recomendados (400 um sin epitelio).(4)

4 / 18



Al utilizar este tipo de riboflavina, por efecto osmolar la córnea se edematiza y logra aumentarsu grosor, alcanzando de esta forma, la paquimetría deseada.

Nuevos tipos de riboflavinas

En la actualidad, los investigadores enfocan sus estudios en tratar de conseguir nuevasfórmulas de riboflavinas mejoradas, las cuales nos permitan obtener los mismos niveles depenetración estromal que en el CXL convencional manteniendo el epitelio intacto.

En el año 2013, Bottos y colaboradores publicaron su trabajo con Nano riboflavinas transepiteliales (base y 5 fosfato) (5). Estas riboflavinas, además de su pequeño tamaño (79nm) tenían características anfifílicas, es decir, propiedades hidrofílicas y lipofílicas al mismotiempo. Esto permitiría el paso de ellas a través del epitelio y una buena difusión en el estroma.Al comparar estas Nanos Riboflavinas (79nm) en córneas de cerdos con las riboflavinastradicionales encontraron resultados al menos prometedores a largo plazo: La Nano Riboflavina5 fosfato tiene la misma penetración en el estroma corneal que la riboflavina 0,1% (Epi-off)

5 / 18



luego de 240 minutos, es decir que, mientras que en el CXL convencional impregnamos lacórnea durante 30 minutos, con la nano riboflavina 5 fosfato, deberíamos hacerlo durantecuatro horas para conseguir el mismo nivel de impregnación corneal.

¿Riboflavina Intracameral?

Li y colaboradores, presentaron en 2015 su estudio sobre riboflavina intracameral (6),estudiaron diferentes concentraciones de riboflavinas diluidas en BSS (0.5%, 1% y 2%),inyectadas dentro de la cámara anterior y luego compararon la impregnación de estas córneascon las córneas instiladas con riboflavina 01% epi-off y epi-on.

El resultado mostró que la riboflavina intracameral tiene una excelente difusión a través delendotelio corneal y que a concentraciones más altas, mayor será la impregnación de la córnea.Li probó que usando riboflavina al 2% intracameral obtenía los mismos resultados queutilizando la riboflavina 0.1% epi-off. Estos resultados comprueban que el endotelio no tiene lamisma función de barrera que tiene el epitelio a la hora de aplicar riboflavina instiladatópicamente.

6 / 18



Muchos interrogantes se presentan con esta técnica, comenzando porque es un procedimientopor demás invasivo en comparación a la convencional. Una de las limitaciones que presentaeste estudio, es la falta de conteo de células endoteliales pre y post inyección, por lo tanto, nopodemos evaluar el daño producido al endotelio, ni a corto ni a largo plazo.

2. Rayos UV-A

La radiación ultravioleta es otro de los elementos claves en este tratamiento. Ya que los efectosque estos producen en la riboflavina, como explicamos anteriormente, son la clave paraentender el efecto del CXL en la córnea.

Hoy, los diferentes equipos comerciales nos ofrecen una variada gama de tratamientos, ya que

7 / 18



se puede modificar la cantidad de energía emitida para los diferentes tratamientospersonalizados. Pero no siempre fue así, los primeros equipos contaban con valores de luz UVque no superaban los 5 mw/cm2 y en los que los tratamientos debían hacerse con estimulaciónde UVA por 30 minutos. Basados en la Ley de Reciprocidad Bunsen-Roscoe, en la que amayor energía aplicada menor tiempo de tratamiento, los nuevos dispositivos para CXL buscanacortar y potenciar los tratamientos. (7, 8)

Actualmente, podemos contar con equipos que ofrecen hasta 100 mW/cm2 para tratamientosde tan solo segundos o equipos portátiles de tan solo 21 gramos que cumplen la misma funciónque los dispositivos convencionales.

La cirugía refractiva también se ha involucrado en la ciencia del CXL, el tratamiento de bajashipermetropías a través de CXL guiados por topografía es uno de las utilidades que hoy seestudia. (9)

3. Oxígeno

8 / 18



Consideramos al oxígeno como el tercer elemento clave, ya que con el advenimiento de losnuevos dispositivos de CXL, sobrevino el concepto de luz pulsada o continua, el cual hacereferencia al haz de luz ultravioleta y su aplicación de manera constante o por intervalos desegundos. Buscando, de esta manera, potenciar los efectos del tratamiento.

Cuando aplicamos un haz de energía pulsátil, la fase oscura (tiempo que el haz se apaga)permite la llegada de más oxígeno a nivel de la córnea, esto genera la formación de másradicales libres en la fase clara (fase donde se aplica el haz de energía) y por ende mayorefecto en el tratamiento. (10)

¿Qué tipos de CXL existen en la actualidad?

Para continuar nuestra idea de organizar la enorme cantidad de información y opciones quetenemos del CXL, los vamos a dividir en 5 categorías: 1. Convencional 2.Acelerado 3.Transepitelial (Epi-on) 4. Femto CXL 5. Iontoforesis

9 / 18



Vamos a excluir al CXL para cirugía refractiva, al CXL para infecciones corneales y las técnicaspara el tratamiento de la queratopatía bullosa, debido a que no se utilizan como tratamiento delas ectasias corneales y son tratamientos secundarios del CXL.

Convencional

Es el protocolo de Dresden, presentado en el 2003 (1), el cual fue modificándose para darlugar a las diferentes opciones terapéuticas que hoy tenemos.

La técnica consiste en una desepitelización (7-9 mm) seguida de la impregnación de riboflavinaisoosmolar (solución 0.1% con Dextran 20%) durante 30 minutos a razón de una gota cada 2minutos. El siguiente paso es la aplicación de los rayos UVA (370 nm) con una energía de3mW/cm2 (5.4 J/cm2) por otros 30 minutos y se continúa con la instilación de riboflavina cada3 a 5 minutos.

10 / 18



Varios autores y numerosos trabajos han respaldado la eficacia de este tratamiento a lo largode los últimos años y es considerado el gold standard para la ectasia progresiva. Es muyimportante tener en cuenta las paquimetrías del paciente antes de someterlo a un tratamientode CXL, recordemos que córneas con 400 um, luego de la desepitelización, es el mínimo necesario para evitar daño del endotelio.

Acelerado

Cuando disponemos de un dispositivo que nos permite manejar diferentes cantidades deenergía que la técnica original, nos permite realizar un tratamiento acelerado aumentando lacantidad de energía pero disminuyendo el tiempo de estimulación.

Basándonos en la Ley de Reciprocidad Bunsen, antes mencionada, menor es la cantidad detiempo utilizado para conseguir el mismo resultado, por lo tanto, es posible realizarimpregnaciones tanto Epi-off o Epi-on y disminuir el tiempo de exposición UV a 15, 10 o hasta 2minutos en algunos casos. (13)

11 / 18



Transepitelial

Es quizás la técnica más discutida y polémica hasta el momento. La discusión se centra en siel CXL transepitelial (Epi-off) tiene la misma eficacia que la técnica convencional (Epi-on).Definitivamente, no. ¿Cuál es entonces la ventaja de usar esta técnica? Bueno, es evidenteque al no retirar el epitelio, disminuimos el riesgo de infecciones, las molestias, el dolor,posibilidad de haze y, por lo tanto, el uso de esteroides postoperatorios.

Hoy, para realizar un tratamiento de CXL transepitelial contamos con una variada oferta deriboflavinas con fórmulas modificadas como vimos anteriormente para lograr y potenciar lapenetración de la misma a través del epitelio.

Mastropasqua y colaboradores (14), demostraron a través de microscopía confocal que el CXLtransepitelial tiene entre 1/3 y 1/5 menos de efecto que el convencional. En 2015, Soeterspresentó el primer estudio controlado randomizado (11).Estudiaron durante 1 año las diferencias entre pacientes sometidos a CXL

12 / 18



trans y el convencional, y si bien este último presentó un 15% de complicaciones no presentó ningúnpaciente con progresión luego del año. En el caso del CXL trans 23% de los pacientes presentaron progresión (>1 D de aumento en la Kmax) luego de 12meses y debieron ser reintervenidos.

Por su parte Gore y cols (15), también en el 2015, realizaron un estudio en córneas deconejos ex vivo donde compararon la absorción de las diferentes riboflavinas transepitelialesdel mercado versus la técnica convencional. Los resultados mostraron que algunas fórmulascomerciales logran aumentar la concentración de riboflavina en el estroma anterior peroninguna se acerca a las concentraciones logradas con el gold standard(epi-off), concluyendo que el epitelio continúa siendo una barrera muy difícil de atravesar paraeste tipo de sustancias.

Femto CXL

La aplicación de femto láser para el uso de CXL todavía es discutida. Se ha tratado deimplementar con diferentes técnicas pero no se han publicado hasta hoy resultadoscontundentes. La técnica básicamente consiste en realizar un bolsillo a una profundidadestromal que puede variar entre los 80 y 300 um. Se aplica la riboflavina a esta profundidad y

13 / 18



luego se realiza la exposición de UV de forma clásica. (16)

Wollensack (17) mostró que las córneas porcinas tratadas con Femto CXL tenían un 50%menos de rigidez que una tratada con el CXL convencional, esto se supone que es debido a lamayor difusión que debe realizar la riboflavina hacia el estroma anterior y posterior.

Kanellopullos (18), ya en el 2009, presentó el seguimiento de 10 ojos durante 26 meses en losque mostró disminución en las Kmax y mejoró de la agudeza visual no corregida en los diezpacientes.

Iontoforesis

La iontoforesis ocular es una técnica no invasiva que facilita la penetración de moléculasionizadas a través del epitelio corneal. Esto mejoraría notablemente la penetración de lariboflavina hacia el estroma anterior sin la necesidad de retirar el epitelio. (19)

14 / 18



La técnica consiste en aplicar dos electrodos, uno en la frente del paciente y el otro va unido aun anillo de fijación junto al reservorio de riboflavina que se coloca en la córnea del paciente.Estos electrodos a su vez, están conectados a un generador de energía (1 Amp). La aplicaciónde esta energía durante 5 minutos genera un cambio en la carga de las moléculas deriboflavina que permite la penetración de las mismas al estroma corneal a través del epitelio.Una vez realizado este procedimiento, se continúa con la aplicación normal de UVA. Bikbova ycolaboradores (20) demostró con esta técnica en 22 ojos de 19 pacientes una detención en elprogreso del queratocono a un año de la intervención.

Mastropasqua y su equipo (21), midieron las concentraciones de riboflavina hasta 300 um deprofundidad con las técnicas epi-on, epi-off e iontoferesis demostrando que luego del gold standard(epi-off), donde se hallaron los mayores niveles de riboflavina intraestromal, la iontoforeseslograba duplicar la concentración de riboflavina intraestromal en comparación al epi-on, aunqueno llegaba a lograr los mismos niveles que el epi-off.

Conclusiones

15 / 18



El Epi-off (convencional) continúa siendo el tratamiento gold standard y el que nos brindamayores resultados a pesar de los riesgos y efectos adversos asociados a la desepitelización.

Nuevas técnicas, dispositivos y riboflavinas nos están permitiendo disminuir los tiempos detratamiento, el dolor y los efectos adversos, por lo tanto, ir mejorando nuestras opcionesterapéuticas.

Es indispensable que el especialista se sienta familiarizado con las nuevas técnicas y opcionesterapéuticas, para de esta forma ofrecer un mejor y más eficiente tratamiento.

16 / 18



17 / 18



Por el Dr. C Andrés Benatti1, el Dr. Rodrigo Castillo Iturria1, el Dr. Jorge Velasco1, el Dr.Guillermo de Wit Carter1,2, el Dr. MsC. Everardo Hernández-Quintela1,2, la Dra. Valeria Sánchez-Huerta1,2, grupo de estudio de ectasias corneales de la Asociación para evitar la ceguera enMéxico (Apectasias). 1. 1.Asociación para evitar la ceguera en México, Hospital “Dr. Luis Sánchez Bulnes”I.A.P. 2. 2.Universidad Autónoma de México, UNAM. Bibliografía: 1. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a–induced collagen crosslinkingfor the treatment of keratoconus. American Journal of Ophthalmology. 2003;135(5):620-7. 2. Spoerl E, Hoyer A, Pillunat LE, Raiskup F. Corneal cross-linking and safety issues. Theopen ophthalmology journal. 2011;5:14-6. 3. Spoerl E, Mrochen M, Sliney D, Trokel S, Seiler T. Safety of UVA-riboflavin cross-linkingof the cornea. Cornea. 2007;26(4):385-9. 4. Hafezi F, Mrochen M, Iseli HP, Seiler T. Collagen crosslinking with ultraviolet-A andhypoosmolar riboflavin solution in thin corneas. J Cataract Refract Surg. 2009;35(4):621-4. 5. Bottos KM, Oliveira AG, Bersanetti PA, Nogueira RF, Lima-Filho AA, Cardillo JA, SchorP, Chamon W. Corneal absorption of a new riboflavin-nanostructured system for transepithelialcollagen cross-linking. PLoS One. 2013;8(6):e66408. 6. Li N, Peng XJ, Fan ZJ, Pang X, Xia Y, Wu TF. Riboflavin concentration in corneal stromaafter intracameral injection. Int J Ophthalmol. 2015;8(3):470-5. 7. Hammer A, Richoz O, Arba Mosquera S, Tabibian D, Hoogewoud F, Hafezi F. Cornealbiomechanical properties at different corneal cross-linking (CXL) irradiances. Invest OphthalmolVis Sci. 2014;55(5):2881-4. 8. Wernli J, Schumacher S, Spoerl E, Mrochen M. The efficacy of corneal cross-linkingshows a sudden decrease with very high intensity UV light and short treatment time. InvestOphthalmol Vis Sci. 2013;54(2):1176-80. 9. Kanellopoulos AJ, Asimellis G. Hyperopic correction: clinical validation with epithelium-onand epithelium-off protocols, using variable fluence and topographically customized collagencorneal crosslinking. Clin Ophthalmol. 2014;8:2425-33. 10. Kamaev P, Friedman MD, Sherr E, Muller D. Photochemical kinetics of cornealcross-linking with riboflavin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(4):2360-7. 11. Soeters N, Wisse RP, Godefrooij DA, Imhof SM, Tahzib NG. Transepithelial versusepithelium-off corneal cross-linking for the treatment of progressive keratoconus: a randomizedcontrolled trial. Am J Ophthalmol. 2015;159(5):821-8 e3. 12. Wollensak G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: new hope. Curr OpinOphthalmol. 2006;17(4):356-60. Epub 2006/08/11. 13. Sherif AM. Accelerated versus conventional corneal collagen cross-linking in thetreatment of mild keratoconus: a comparative study. Clin Ophthalmol. 2014;8:1435-40. 14. Mastropasqua L, Nubile M, Lanzini M, Calienno R, Mastropasqua R, Agnifili L, Toto L.Morphological modification of the cornea after standard and transepithelial corneal cross-linkingas imaged by anterior segment optical coherence tomography and laser scanning in vivoconfocal microscopy. Cornea. 2013;32(6):855-61. 15. Gore DM, O'Brart D, French P, Dunsby C, Allan BD. Transepithelial RiboflavinAbsorption in an Ex Vivo Rabbit Corneal Model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(8):5006-11. 16. Dong Z, Zhou X. Collagen cross-linking with riboflavin in a femtosecond laser-createdpocket in rabbit corneas: 6-month results. Am J Ophthalmol. 2011;152(1):22-7. 17. Wollensak G, Hammer CM, Sporl E, Klenke J, Skerl K, Zhang Y, Sel S. Biomechanicalefficacy of collagen crosslinking in porcine cornea using a femtosecond laser pocket. Cornea.2014;33(3):300-5. 18. Kanellopoulos AJ. Collagen cross-linking in early keratoconus with riboflavin in afemtosecond laser-created pocket: initial clinical results. J Refract Surg. 2009;25(11):1034-7. 19. Mencucci R, Ambrosini S, Paladini I, Favuzza E, Boccalini C, Raugei G, Vannelli GB,Marini M. Early effects of corneal collagen cross-linking by iontophoresis in ex vivo humancorneas. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(2):277-86. 20. Bikbova G, Bikbov M. Transepithelial corneal collagen cross-linking by iontophoresis ofriboflavin. Acta Ophthalmol. 2014;92(1):e30-4. 21. Mastropasqua L, Nubile M, Calienno R, Mattei PA, Pedrotti E, Salgari N, MastropasquaR, Lanzini M. Corneal cross-linking: intrastromal riboflavin concentration iniontophoresis-assisted imbibition versus traditional and transepithelial techniques. Am JOphthalmol. 2014;157(3):623-30.

18 / 18

Tipos de Crosslinking y riboflavinas · En las siguientes páginas intentaremos organizar y ofrecer...

Documents

Transcript of Tipos de Crosslinking y riboflavinas · En las siguientes páginas intentaremos organizar y ofrecer...