thèse finale - Principes actifs · 2016-03-08 · M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques Mme...
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UniversitédeLille2FacultédesSciencesPharmaceutiques
AnnéeUniversitaire2015/2016etBiologiquesdeLille
THESEPOURLEDIPLOMED’ETAT
DEDOCTEURENPHARMACIE
Soutenuepubliquementle10décembre2015ParM.LUCASMatthieu
_____________________________
LESCANNABINOÏDESDANSLAPRISEENCHARGEDESPATIENTSSOUSANTICANCEREUXETANTIRETROVIRAUX:
CONNAISSANCESACTUELLESETPERSPECTIVESD’AVENIRENFRANCE.
_____________________________
Membresdujury:Présidente:Assesseurs:Membreextérieur:
ProfesseurDelphineALLORGEProfesseurdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille
PraticienHospitalier,CHRU,Lille
DocteurAnneGARATMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille
PraticienHospitalier,CHRU,Lille
DocteurSimonBORDAGEMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille
DocteurBernardMANTELPharmacientitulaired’uneofficine,Roubaix
Université Lille 2 – Droit et Santé
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L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.
Sommaire
INTRODUCTION:Uneplanteauxmultiplespropriétés…………….…………………….…………………………………..1
A. Unusagethérapeutiqueancestral..........................................................................................2
B. RedécouvertedesespropriétésgrâceauxvoyagesenOrient...............................................2
C. Analysesetrecherchesscientifiques......................................................................................3
PARTIUNE:Cannabinoïdesnaturelsetsynthétiques:description,cibleseteffets…….………………..….5
I. CannabissativaL.:aspectsbotaniquesetbiochimiques...............................................................6
2. Aspectsbotaniques.....................................................................................................................6
A. Origines...................................................................................................................................6
B. Classification............................................................................................................................6
C. Descriptionmorphologique.....................................................................................................7
D. ClassementselonlateneurenTHC.........................................................................................7
3. Phytochimie:...............................................................................................................................8
A. CannabinoïdesdetypeΔ⁹-tétra-hydro-cannabinol(THC):18autotal...................................8
B. Cannabinoïdesdetypecannabidiol(CBD):8autotal..........................................................10
C. Autresfamillesdecannabinoïdes.........................................................................................11
D. Autresconstituants...............................................................................................................12
II. Systèmeendocannabinoïde..........................................................................................................13
1. Récepteurs................................................................................................................................13
A. Structure................................................................................................................................13
B. Localisation............................................................................................................................14
C. Modedefonctionnement.....................................................................................................14
2. Cannabinoïdesendogènes........................................................................................................17
3. Réactiondusystèmeencasdepathologie...............................................................................18
III. Modesdeconsommation..........................................................................................................19
1. Voierespiratoire........................................................................................................................19
A. Méthodesimpliquantunecombustion.................................................................................20
B. Vaporisation..........................................................................................................................21
2. Voieorale..................................................................................................................................21
A. Cake,brownies,cookiesetautrespréparationsculinaires...................................................21
B. Tisanes..................................................................................................................................23
C. Teintures...............................................................................................................................23
3. Voiesublinguale........................................................................................................................23
4. Voietranscutanée.....................................................................................................................23
5. Voierectale...............................................................................................................................24
6. Voiesrecommandéesenthérapeutiques.................................................................................24
IV. Lesmédicamentsdérivésducannabis......................................................................................25
1. MARINOL®................................................................................................................................25
A. Présentation..........................................................................................................................25
B. Pharmacologie.......................................................................................................................25
C. Indications.............................................................................................................................26
D. Posologie...............................................................................................................................26
E. Effetssecondaires.................................................................................................................27
F. Contre-indication...................................................................................................................27
G. Précautiond’emploi..............................................................................................................27
H. Interactionsmédicamenteuses.............................................................................................28
I. Toxicité..................................................................................................................................28
J. Conservation.........................................................................................................................28
2. CESAMET®.................................................................................................................................29
A. Présentation..........................................................................................................................29
B. Pharmacologie.......................................................................................................................29
C. Indication...............................................................................................................................29
D. Posologie...............................................................................................................................29
E. Effetssecondaires.................................................................................................................30
F. Contre-indication...................................................................................................................30
G. Précautiond’emploi..............................................................................................................31
H. Interactionsmédicamenteuses.............................................................................................31
I. Toxicité..................................................................................................................................31
J. Conservation.........................................................................................................................31
3. SATIVEX®...................................................................................................................................32
A. Présentation..........................................................................................................................32
B. Pharmacologie.......................................................................................................................32
C. Indication...............................................................................................................................32
D. Posologie...............................................................................................................................33
E. Effetssecondaires.................................................................................................................33
F. Contre-indications.................................................................................................................33
G. Précautiond’emploi..............................................................................................................33
H. Interactionsmédicamenteuses.............................................................................................34
I. Toxicité..................................................................................................................................34
J. Conservation.........................................................................................................................34
4. CannabisdelafirmeBEDROCANBV.........................................................................................35
A. Bedrocan®.............................................................................................................................35
B. Bedrobinol®...........................................................................................................................35
C. Bediol®..................................................................................................................................35
D. Bedica®..................................................................................................................................36
PARTIEDEUX:Effetsthérapeutiquesdescannabinoïdes…………….……..……………………………………………37
I. Effetsthérapeutiquesavérés........................................................................................................38
1. TémoignagedeLisa...................................................................................................................38
2. Nauséesetvomissementschimio-induits.................................................................................39
A. Traitementsderéférenceactuels.........................................................................................39
B. Delta-9-tétrahydrocannabinol...............................................................................................41
C. Cannabidiol............................................................................................................................42
3. Régulationdel’appétit..............................................................................................................43
A. Rôledesendocannabinoïdesdanslarégulationdel’appétit...............................................43
B. EffetduTHCsurl’appétit......................................................................................................46
4. Douleur......................................................................................................................................47
A. TémoignagedeBertrand.......................................................................................................47
B. Mécanismed’action..............................................................................................................47
C. Douleursneuropathiqueschimio-induites............................................................................49
D. Sativex®etdouleursréfractaires...........................................................................................50
E. Synergied’actionentrecannabinoïdesetopioïdes..............................................................50
F. DouleursneuropathiqueschezlespatientsVIH(+)..............................................................51
II. Effetsthérapeutiquespotentiels...................................................................................................52
1. Lecannabis,anticancéreuxpotentiel?.....................................................................................52
A. Systèmeendocannabinoïde,inducteurouinhibiteurdecancérogenèse?..........................52
B. Mécanismesdeseffetsanti-tumoraux.................................................................................52
C. Avenirpotentiel.....................................................................................................................53
2. Cannabis,pro-ouantifibrosant?..............................................................................................54
A. TémoignagedePhilippe........................................................................................................54
B. Physiopathologiedelafibrogénèsehépatique.....................................................................55
C. Effetsdel’activationdesrécepteurscannabinoïdeshépatiques..........................................55
D. Etudessurlacorrélationentrelaprogressiondelafibroseetlaconsommationquotidienne
decannabis...................................................................................................................................56
E. Potentielthérapeutique........................................................................................................57
3. StressetAnxiété........................................................................................................................57
A. TémoignagedeFabienne......................................................................................................57
B. Effetanxiolytiquepotentiel...................................................................................................58
PARTIETROIS:Cadrelégislatiffrançais,modèlesétrangers,limitesàl’utilisationdescannabinoïdes61
I. Historiquedelalégislationinternationale....................................................................................62
II. Législationfrançaise......................................................................................................................62
1. ArticleL3421-1duCSP..............................................................................................................62
2. Casparticuliers..........................................................................................................................63
3. Lespeinespouvantêtreprononcées........................................................................................63
4. Lesmesuresalternativesauxpoursuites..................................................................................64
5. Concernantlespatientsconsommantducannabisàviséethérapeutique..............................65
6. Utilisationdesmédicamentsàbasedecannabis......................................................................65
A. LeSativex®.............................................................................................................................65
B. LesmédicamentsenATU......................................................................................................66
III. Modèlesétrangers....................................................................................................................67
1. EnEurope..................................................................................................................................67
2. CasparticulierdesPaysBas......................................................................................................68
3. Danslerestedumonde............................................................................................................69
IV. Limitesàl’utilisationducannabisenthérapeutique................................................................70
1. Cannabisetconduiteautomobile.............................................................................................70
2. Cannabisetschizophrénie........................................................................................................72
3. Dépendance,toléranceeteffetrebond....................................................................................73
CONCLUSION:QuelavenirpossiblepourlecannabisthérapeutiqueenFrance?...............................75
Annexes.................................................................................................................................................77
Bibliographie.........................................................................................................................................79
Remerciements
AuDocteurAnneGarat,
Jevousremercied’avoiracceptédedirigermathèse,pourvotreimplication,votregentillesse,
votredisponibilitéetvosconseils.
AuProfesseurDelphineAllorge,
Jevousremerciepourl’honneurquevousmefaitesd’êtremaprésidentedethèse.
AuDocteurSimonBordage,
Jevousremerciepourl’intérêtquevousportezàmonsujetdethèse.
AuDocteurBernardMantel,
Grâce à qui à l’heure actuelle, j’ai une toute autre approche des patients dépendants aux
drogues.
Auxassociationsdepatientspourlareconnaissanceducannabisthérapeutiqueetleursmembres,pourleurstémoignagesetleurgentillesse.
ÀSégo, pour ton amour, ton soutien auquotidien, et sansqui cette thèse serait beaucoupmoins
plaisanteàlire.
Àmesparentsetmasœur,pourvotreamour,vosencouragements,vosconseilsetvotreconfiance.
Àmesbeauxparents,pourleursoutienetpourm’avoirfaitrentrerdansvotrefamille.
Àmafamille,pourêtreprésentspourcemomentsiimportantàmesyeux.
Àtousmesamis,pourlesnombreusessoiréespartagéesavecvous,pourvotresoutienetpourtous
cesmomentsdeplaisirenvotrecompagnie.
AuxéquipesdelaGrandePharmaciedesHallesetdelapharmacieCacheux-Fichelle,pourm’avoir
permisd’apprendrelemerveilleuxmétierdepharmacien.
Préambule
J’ai décidé de réaliser cette thèse afin d’évaluer, à la lumière des dernières connaissances
scientifiques,lapositionquepourraitprendre,enFrance,lescannabinoïdesdanslapriseencharge
despatientsatteinsdecancer,duVIHoud’hépatiteC.J’aidoncdécidé,d’analyserdefaçonrationnelle
lamultituded’applicationsthérapeutiquesquel’onconfèreauxcannabinoïdes,pourlespatientscités
précédemment.L’objectifserad’évaluersi lecannabisetsesdérivés,naturelsousynthétiques,ont
leur place en tant que médicaments de support des thérapeutiques principales ou s’ils peuvent
remplacercertainsdestraitementsencasd’échecthérapeutique.
Afindeconstruirecettethèse, j’aiessayédetoujoursmeservirdesourcesavec lemeilleur
niveau de preuve scientifique possible.Malheureusement pour un faible nombre d’entre-elles, en
raisondel’absencedesourcesscientifiquescertifiées,j’aidûobtenirdesinformationsviadescanaux
non-scientifiques.
Glossaire
Akathisie:symptômequisedéfinitpardesimpatiences,uneimpossibilitédes'asseoirouderester
danslapositionassise,unbesoinirrépressibled'agitation,desebalancerenpositiondeboutouassise,
depiétineroudecroiseretdécroiserlesjambes.
Akène:Fruitsecquines’ouvrepasàmaturiténecontenantqu'unegrainedontlepéricarpe,plusou
moinssclérifié,n'estpassoudéàlagraine.
Amblyopie: faiblessedel'acuitévisuelle,sansqu'ilyaitunecauseoculaireconnue.
Anorexigène:quidiminuel’appétit.
Anthère:partieterminaledel'étamine,organemâledelafleur,quiproduitetrenfermelepollen.
Bractée:piècefloraleenformedefeuillefaisantpartiedel'inflorescence.
Cachexie:affaiblissementprofonddel’organisme(pertedepoids,atrophiemusculaire,etc.)liéàune
dénutritiontrèsimportante.
Cotylédons:feuillesprimordialesconstitutivesdelagraine.
Dioïque(plante):planteayantlesfleursmâlesetlesfleursfemellessurdespiedsdifférents.
Etamine:organemâledelareproductionchezlesvégétauxsupérieursouangiospermes.
Glossodynie:douleurauniveaudelalanguesecaractérisantpardespointsdouloureuxrelativement
fixes.
Hédonique:quiprocureduplaisir.
Lancéolé-acuminé(pourunefeuille):seditd'unefeuilleenformedeferdelancedontl’extrémité
offreunepointeallongéeettrèsaigüe.
Monosépale:dontlecalice(quiaunrôledeprotecteurpourlafleur)estd'uneseulepièce.
Orexigène:quiaugmentel’appétit.
Palmatiséqué(pourunefeuille):seditd'unefeuillepalméedontlesdivisionsatteignentlabasedu
limbe(partieterminaledistaled’unefeuille).
Pétiolé(pourunefeuille):quipossèdeunpétiole(quirelielelimbeàlatige).
Tinnitus:affectionaucoursdelaquellelesoreillesbourdonnent,sifflentoutintentenpermanence.
Abréviations
2-AG:2-arachidonoylglycérol
11OH-THC:11OH-delta-9-tétra-hydro-cannabinol
AEA:Anandamide
AMPc:Adénosinemonophosphatecyclique
CBD:Cannabidiol
CGRP:Calcitoningenerelatedpeptide
COMT:Cathecol-O-methyl-transferase
CSP:CodedelaSantéPublique
DAG:1,2-diacylglycérol
EC:endocannabinoïdes
ERK:Extracellularsignal-relatedproteinkinase
FAAH:FattyAcidAmideHydrolase
IP3:Inositol(1,4,5)-triphosphate
MAPkinase:Mitogen-activatedproteinkinase
MCH:Melanin-concentratinghormone
MGL:MonoacylGlycerolLipase
NFkB:NuclearfactorkappaB
PKA:ProtéinekinaseA
PLC:PhosphoplipaseC
PPAR-g:Récepteuractivéparlesproliférateursdeperoxysomedetypegamma
R5-HT1A:Récepteursérotoninergique1A
ROS:Dérivésréactifsdel’oxygène
THC:Delta-9-tétra-hydro-cannabinol
THCA:Acidetétrahydrocannabinolique
THC-COOH:Acide11nor-delta-9-tétra-hydro-cannabinol
TNF-∝:Tumornecrosisfactor
TRPA1:Récepteurionotropesensorieldetypeankyrin
Listedesfigures
Figure1:Teintureàbasedecannabisetd’alcool.
Figure2:PlanchebotaniqueducannabissativaL.
Figure3:Agrandissementdetrichomes.
Figure4:FormuledéveloppéeduTHC.
Figure5:MétabolismeduTHCchezl’hommed’aprèsGoulléetal.
Figure6:FormuledéveloppéeduCBD.
Figure7:ReprésentationdurécepteurCB1.
Figure8:ReprésentationdurécepteurCB2.
Figure9:DistributiondesrécepteursCB1etCB2chezl’homme.
Figure10:SignalisationdesrécepteursCB1etCB2.
Figure11:Formuledéveloppéedel‘anandamide.
Figure12:Formuledéveloppéedu2-AG.
Figure13:ConversionduTHCAenTHCsousl’effetdelachaleur.
Figure14:LeVolcano®,undesleadersdesmodèlesdesalon.
Figure15:leMarinol®.
Figure16:LeCesamet®.
Figure17:LeSativex®.
Figure18:FleursdecannabisdetypeBedrocan®.
Figure19:Endocannabinoïdesetrégulationdel’appétitd’aprèsDiMarzoetCristino.
Figure20:Implicationdusystèmeendocannabinoïdedanslanociception.
Figure21:Mécanismedel’apoptoseprovoquéeparl‘activationdesrécepteursCB1etCB2.
Figure22:Cartelégislativedeladétentionetdel’usageducannabis(au1erjanvier2013).
Listedestableaux
Tableau1:EffetsthérapeutiquesduCBD.
Tableau2:Effetsindésirablesfréquentsliéesaudronabinol(1à10%)d’aprèsUnimedpharmaceuticals
Inc.
Tableau 3 : Effets indésirables peu fréquents liées au dronabinol (moins de 1%) d’après Unimed
pharmaceuticalsInc.
Tableau4:Effetsindésirablesraressansliendirectavecledronabinol(moinsde1%)d’aprèsUnimed
pharmaceuticalsInc.
Tableau5:Intéractionsmédicamenteusesdudronabinold’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.
Tableau6:Effetssecondairesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals.
Tableau7:Interactionsmédicamenteusesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals.
Tableau8:InteractionsmédicamenteusesduSativex®d’aprèsGWPharma.
Tableau9:Potentielémétisantd’unecured’aprèsOMEDITrégionCentre.
Tableau10:Scorederisquepersonneldupatientd’aprèsOMEDITrégionCentre.
Tableau11:Choixduprotocoleantiémétiqued’aprèsOMEDITrégionCentre.
Tableau12:Exemplesdepeinesprononcéesàl’encontredespatientsconsommateursdecannabisà
viséethérapeutique.
1
INTRODUCTION:Uneplanteauxmultiplespropriétés
2
A. Unusagethérapeutiqueancestral
Chanvre indien, Ganja, Madjoun, Marijuana, Nacha, Zamal… le cannabis sativa a eu denombreusesappellationsselonl’époqueetlalocalisationgéographique.
L’emploithérapeutiquedelaplanteauxfeuillespalméesmondialementcélèbrenedatepas
d’hier.Lesplusanciennestracesécritesdecannabisseretrouventdanslapharmacopéechinoisede
Shen-Nong(2700avantJC)ainsiquedansunlivresacréindien,l’AtharvaVeda(1500avantJC).Dansce dernier, le cannabis était réputé pour soulager les symptômes de l’asthme et être un bon
analgésique(1).
Sous le règne des pharaons égyptiens, le cannabis était connu pour avoir des propriétés anti-
inflammatoires, analgésiques et anti-glaucomateuses tandis que dans la littérature arabe, on lui
décrivaitdespropriétésantihelminthiquesetantibiotiques.
Pendantl’Antiquité,PedianusDioscoride,médecin,pharmacologueetbotanistegreccitelecannabis
en60aprèsJCdansDeMateriamedica,untraitédemédecineetbotaniqueprésentantles500plantes
de haute importance médicinale. On utilisait déjà à cette époque ses propriétés analgésiques et
anesthésiquesgrâceàunmélanged’inflorescences,defeuillesetdevin.Cetouvragecirculabienau-
delàdelaGrèceantique:jusqu’auMoyen-âgeoùlesmembresecclésiastiquestraduisaientlesécrits
del’Antiquitégrecqueetromaine(2).
B. RedécouvertedesespropriétésgrâceauxvoyagesenOrient
C’estauXIXème
siècle,parlebiaisdesconquêtescoloniales,que
l’Occidentvadécouvrir lespropriétésthérapeutiquespotentiellesdu
chanvre indien.Unmédecin français, leDrAubert-Rocheyest initié
lors de la campagne napoléonienne en Egypte alors que son
homologueirlandais,leDrO’Shaughnessy,ledécouvreauxIndesvers
1840.
De retour dans leurs patries respectives, ils en vantent les
bienfaits, si bien que celui-ci fut rapidement utilisé pour de
nombreuses pathologies telles que la douleur, les spasmes et
convulsions, la toux des tuberculeux, l’insomnie, la migraine, le
manque d’appétit etc. Même la reine Victoria y eu recours sur les
conseilsdesonmédecinpersonnelafindecalmersesmenstruations
douloureuses.
A l’époque, le cannabis était majoritairement utilisé sous
forme de teinture, mais le manque de précision concernant la
concentrationdesesprincipesactifs(nonisolésàl’époque)enfaisait
un remède à l’efficacité variable. En effet celui-ci pouvait être trop
concentré et entrainer des effets secondaires gênants ou alors à
l’inverse, si les cannabinoïdes étaient trop peu présents dans la
solution,unmanqued’efficacité.C’est l’arrivéede lamorphineet la
perted’intérêtdesmédecinsenversceremèdequivontentrainerdans
lesannées50leretraitduchanvredelaPharmacopée(3).
Figure1:Teintureàbasedecannabisetd’alcool(4)
3
C. Analysesetrecherchesscientifiques(3)
C’estdelarencontreentredespatientsetlamarijuanaconsomméeàbutrécréatifquerenait
l’intérêtdelacommunautéscientifiquepourlesvertusthérapeutiquesducannabis.C’estlecaspar
exempled’unGIatteintdeglaucomehéréditairequiretrouvalavueenfumantducannabispendant
samissionauVietnam.Ouencorecommentaprèsquelquesbouffées,unpatient leucémiquesous
chimiothérapieretrouveunsolideappétit.La listedesdécouvertesfortuitesvas’allongeraufildes
annéesetlancerunevaguederecherches.
C’esten1964,àJérusalem,quelePrRaphaelMechoulamaisolélastructureduTHC,principal
composantactifduchanvreindien.C’estcemêmeprofesseurquidécouvrira28ansparlasuiteson
analogueendogènequiestl’anandamide.Cettedécouvertedévoileral’importancephysiologiquedu
systèmeendocannabinoïdeetlesconséquencesdesonactivationoudesoninhibition.Cependant,les
demandesderecherchessonttrèssouventrefuséesetmêmeinterditesdanscertainspayscommeles
Etats-Unis.
Parlasuite,grâceàlapressionexercéeparlesgroupesdepatients,certainspayss’ouvrentà
larechercheetàl’utilisationthérapeutique.Pourl’industriepharmaceutique,lespistesderecherches
se diversifient et le potentiel thérapeutique du cannabis est progressivement révélé entrainant la
sortiedenouveauxmédicamentsnaturelsousynthétiques.
4
5
PARTIEUNE:
Cannabinoïdesnaturelsetsynthétiques:
description,cibleseteffets
6
I. CannabissativaL.:aspectsbotaniquesetbiochimiques2. Aspectsbotaniques(5)
A. Origines
L’originegéographiquepréciseducannabissativaresteencoreincertaine.Néanmoins,ilest
généralementadmisquecetteplanteestoriginaired’Asiecentrale.Eneffet,deuxlieuxsemblenten
êtreleberceau:lescontrefortsdel’HimalayaetlesplainesduPamir(massifdehautemontagnecentré
surl'EstduTadjikistanavecdesprolongementsenAfghanistan,enRépubliquepopulairedeChineet
auKirghizistan)(6).
D’abordsauvage,cetteplantefutrapidementcultivéepoursesfibresetsesgraines(chènevis).
Cesdernièresentrentdanslapréparationd’alimentsàgrandevaleurnutritive.Onsupposeaujourd’hui
quelacultureduchanvreremonteàplusieursmilliersd’annéesenChine.Lesfibresservaiententre
autresàlafabricationdupapier,devêtements,tissuscordesetc.(7).
Lespropriétéspsychotropesducannabisétaientégalementconnuesavantl’èrechrétienneet
déjà utilisées lors de rites et de cérémonies de guérison. Quant aux nombreuses propriétés
thérapeutiques,aujourd’huiredécouvertes,ellesétaientsurtoutconnuesenAsiecentrale.
B. Classification
EmbranchementdesSpermatophytes(plantesàgraine)
SousembranchementdesAngiospermes(plantesàovaire)
Eudicots(embryonàdeuxcotylédons)
ClassedesRosidées
SousclassedesEurosidées
OrdredesRosales
FamilledesCannabacées
GenreCannabisL.
EspèceCannabissativaL.
7
C. Descriptionmorphologique
Bien qu’occasionnellement pérenne dans
certainesrégionstropicalesousubtropicales,lecannabissativa estuneplanteannuelledont le cycleest rythmé
parlessaisons.Cetteplantefaitàmaturité1à2mètres
de haut (extrêmement variable selon les variétés) et
dégage une forte odeur caractéristique. Ses feuilles en
partiesbassessontopposées,pétiolées,palmatiséquées,
à5-7segments lancéolés-acuminés,dentés,alorsqu’au
sommetellessontsouventalternesetà1-3segments.
C’est une espèce naturellement dioïque, ses
fleurs sont vertes et les femelles sontmunies chacune
d'une bractée. Le périanthe (ensemble des enveloppes
quiassurentlaprotectiondesorganesreproducteursde
la fleurmâle) est divisé en5parties égales renfermant
chacune une étamine pendante à filets courts et à
anthères terminales. Le périanthe femelle est
monosépale, enroulé autour de l'ovaire. La pollinisation
estassuréeparlevent.Lefruit(ouchènevis)estunakène
ovoïdelissed’environ3mmdediamètre(8).
Cetteplanteestcaractériséeparla
présence de trichomes (poils) dans
lesquels sont produits les cannabinoïdes.
C’est la combinaison entre le limonène
(substanceassezcommunedanslerègne
végétal) et l’acide olivétolique qui va
formerl’acidecannabidioliquegrâceàune
expositionauxUV-Bauniveaude la tête
destrichomes.C’estlecomposantdebase
de la synthèse des cannabinoïdes. Ces
poilsserontsurtoutprésentssurlesfleurs
femellesetunpeusur lesfeuilles,cequi
confèreradestauxdifférentsdecannabinoïdesauxdifférentespartiesdelaplante.Ainsi,ceserontles
fleursfemellesquiserontlesplusconcentréesencannabinoïdes(9)(10).
D. ClassementselonlateneurenTHC
Ladifférenciationentre«drogue»et«fibre»(cultivépoursatigeetsesgrainespouvantêtreutilisées
en usage alimentaire) se fait selon la teneur en THCqui ne doit pas excéder 0.2%pour la variété
« fibre ». Sa culture est autorisée en France sous encadrement très strict alors que la culture de
cannabis type « drogue » qui peut atteindre facilement des taux de THC de l’ordre de 20% est
strictementinterditeparl’articleR.5181duCodedelaSantéPublique:
Figure2:PlanchebotaniqueducannabissativaL.(5)
Figure3:Agrandissementdetrichomes(11)
8
«Sontautoriséesausensdel'articleR.5181ducodesusvisé,laculture,l'importation,l'exportation,
l'utilisationindustrielleetcommerciale(fibresetgraines)desvariétésdecannabissativarépondantauxcritèressuivants:LepoidsdeTHC(tétra-hydro-cannabinol)decesvariétés,parrapportaupoids
d'unéchantillonportéàpoidsconstant,n'estpassupérieurà0,2%;ladéterminationdutauxdetétra-
hydro-cannabinol et la prised'échantillons en vuede cettedétermination sont effectuées selon la
méthodeuniqueprévueenannexe1(12).»
3. Phytochimie:
Actuellement, on identifie 545 molécules différentes du cannabis sativa L. dont 104appartiennentàlaclassedescannabinoïdes(13).Cesdernièresserépartissenten11souscatégories,
dontcellesduTHCetduCBD.
A. CannabinoïdesdetypeΔ⁹-tétra-hydro-cannabinol(THC):18autotal(14)
Isolé en 1964 par Gaoni et Mechoulam, le Δ⁹-
tétrahydrocannabinolestleprincipalcomposantpsychotrope
ducannabis.C’estunagonistepartieldesrécepteursCB1et
CB2 ainsi qu’un agoniste des récepteurs PPAR-g (impliqué
danslarégulationcellulaireduglucose,laprotectioncontre
l’athéroscléroseetlecontrôledesréactionsimmunitaires)et
TRPA1(impliquédanslanociception)(15).
i. Pharmacocinétiquechezl’homme:(16)
Absorption:Nousreviendronssurceparamètreplusendétailparlasuitecarcelui-cidépend
dumodedeconsommationducannabis.
Distribution:Dansleplasma,leTHCestfortementliéauxprotéinesplasmatiques(95à99%).
Onleretrouveessentiellementdansleslipoprotéines,etpourunefaibleproportionliéàl’albumine.
Desétudesrécentesfaisantappelàlachromatographieenphasegazeusecoupléeàlaspectrométrie
de masse montrent que le Δ⁹-THC (comme la totalité des cannabinoïdes) à un fort volume de
distributiondel’ordrede236L,soit3.4L/kgpourunindividude70kg(17).
LafortelipophilieduTHCainsiquesafortefixationtissulairedanslesgraissesmodifientson
profil de distribution au cours du temps. Il pénètre rapidement les tissus richement vascularisés :
cerveau,foie,cœur,tissusgras,poumons,jéjunum,reins,rate,seins,placenta,cortexrénaletmuscles,
conduisantàunedécroissanceplasmatiquerapide.Plustardivement,uneaccumulationimportante
deTHCs’effectuedanslestisusmoinsvascularisésetlesgraisses.
Figure4:FormuledéveloppéeduTHC
9
Métabolisme:UnecentainedemétabolitesduTHContétéidentifiésàcejour.LeTHCsubit
dansunpremiertempsunehydroxylationmicrosomialeessentiellementhépatiqueparlecytochrome
P-450 (CYP 2C9) conduisant à la formation d’un métabolite actif majeur, le 11-OH-THC. D’autres
métabolitesmineurscommele8bêta-hydroxy-Δ⁹-THCetle8bêta-11dihydroxy-Δ⁹-THContégalement
étéidentifiés.L’oxydationmicrosomialehépatiqueparlecytochromeP-450du11-OH-Δ⁹-THCproduit
unmétaboliteinactifhydrosolublequiestéliminédanslesurinessousformedeglucuronide:le11-
nor-9carboxy-Δ⁹-THCCOOH.
Figure5:MétabolismeduTHCchezl’hommed’aprèsGoulléetal.(16)
Elimination:Lademi-vied’éliminationplasmatiqueduTHCselonWalletalestcompriseentre
25 et 36 heures. Concernant le 11-OH-THC, sa demi-vie est comprise entre 12 et 55 heures.
L’élimination est majoritairement fécale (65 à 80%) sous forme de métabolites acides et plus
minoritairementurinaire(20-35%).Moinsde5%deladoseinitialedeTHCabsorbéeestéliminéesous
forme inchangéedans les fécès.La faibleéliminationrénaleduTHCs’expliqueparune importante
réabsorption tubulaire en lien avec sa grande lipophilie. Les métabolites subissent également un
intensecycleentérohépatique,expliquantainsiquelavoiefécaleestlavoied’éliminationmajoritaire
(enadditionaveclaforteliaisonprotéiquedescannabinoïdes).
ii. Effetsphysiologiquesprincipaux(18):
§ Effetspouvantêtreutilisésenthérapeutique:
• Diminutiondel’anxiété
• Relaxationmusculaire
• Analgésie
• Actionorexigène
• Actionantiémétique
• Elévationduseuilépileptique
10
iii. Effetssecondaires(18):§ Aigus:
• Ivressecannabique(celle-ciaétédécriteparMoreaudeTours,unpsychiatreen
1945.) Elle comporte 4 phases successives et dépend de la dose de THC
consomméeainsiquedelasensibilitédusujet.Lapremièrephaseestcaractérisée
parunétatd'euphorieamenantunedésinhibition,unesensationdebien-êtreet
d'empathie.Ensuitevientunétatconfusionnel,caractériséparunesensationde
développement des perceptions pouvant conduire à des hallucinations et des
perturbations spatio-temporelles. Parfois, cette phase peut conduire à des
psychoses aiguës ou bad trip. La troisième phase consiste en un état d'extase
caractériséparunecertaineapathie.Enfin,ladernièrephasecorrespondàunétat
deretouràlanormale,leplussouventcaractériséparunsommeilprofond.
• Sédation
• Hypothermie
§ Chroniques
• Dépendancepsychiqueetphysique
• Syndromeamotivationnel
• Troublesanxieuxetdépressifs
• Perturbationscognitivesetmémoriellesàcourtterme
• Apparitiondetroublesschizophréniques
• Facilitationdel’inductiond’unedépendanceàuneautredrogue
B. Cannabinoïdesdetypecannabidiol(CBD):8autotal
LeCBD,principalcannabinoïdenonpsychoactif,
aétéisoléen1940parAdamsetsescollaborateursmais
sastructureexacteaétédéterminéeparMechoulamet
Shvoen1963.C’estlecannabinoïdequiaactuellement
le plus d’indications thérapeutiques potentielles avec
l’avantage de ne pas avoir les effets secondaires
psychiquesduTHC.Concernantsonmétabolisme,ilest
quasi identique à celui du THC (15). Le CBD est un
agoniste inverse des récepteurs CB1 et CB2 ce qui
permetdediminuer leseffetspsychoactifsdusauTHC
en cas d’administration conjointe (comme dans le
Sativex®). Par ailleurs, il exerce un grand nombre de ses effets pharmacologiques via d’autres
récepteurs(19).
Figure6:FormuledéveloppéeduCBD
11
i. EffetsthérapeutiquesduCBDetmoded’action(15)(19)
Tableau1:EffetsthérapeutiquesduCBD
Effetthérapeutique Moded’actionAnxiolytique AgonistedesR5-HT1Apostsynaptiquesdanslamatièregrise
périaqueducale
Antipsychotique ActivationdesrécepteursTRPA1
Antiépileptique DiminutiondelaconcentrationintracellulaireenCa2+
Neuroprotecteur ActionantioxydanteendiminuantlesROSetAugmentationdutaux
plasmatiquedeCa2+
Anti-ischémique Augmentationdufluxsanguincérébralvial’activationduR5-HT1AImmunosuppresseur Diminutiondel’activitédeslymphocytesT.
Anti-inflammatoire AgonisteinversedurécepteurCB2etdiminutiondelaproductionde
TNF-∝Antiprolifératif Actionanti-proliférativeetpro-apoptotique
Stimulantdelacroissanceosseuse
Augmentationdeladifférenciationdecellulessouches
mésenchymateusesenostéoblastes
Analgésique ActivationdesrécepteursTRPA1
Vasodilatateur ActivationdesrécepteursPPAR-g
Antispasmodique AgonisteinversedesrécepteursCB1etCB2.
Diminutiondelamotilitéintestinale
InhibiteurdelaFAAH(enzymededégradationdes
endocannabinoïdes)
FAAH:FattyAcidAmideHydrolase,PPAR-g:récepteuractivéparlesproliférateursdeperoxysomedetypegamma,R5-HT1A:récepteursérotoninergique1A,ROS:dérivésréactifsdel’oxygène,TNF-∝:TumornecrosisfactorTRPA1:récepteurionotropesensorieldetypeankyrin
C. Autresfamillesdecannabinoïdes
Ilrestedonc9autresfamillesdecannabinoïdesquenousneferonsqueciter,nonpasenraison
deleurfaiblepotentielthérapeutique,maisàcausedupeuderecherchesquileursontactuellement
dédiées:
• Typecannabinol(CBN):10autotal
• Typecannabigérol(CBG):17autotal
• Typedelta-8-trans-tétrahydrocannabinol(Δ⁸THC):2autotal
• Typecannabichromène(CBC):8autotal
• Typecannabinodiol(CBND):2autotal
• Typecannabielsoin(CBE):5autotal
• Typecannabicyclol(CBL):3autotal
• Typecannabitriol(CBT):9autotal
• Typedivers:22autotal
12
D. Autresconstituants
Hormislescannabinoïdes,lecannabissativaestcomposédecentainesd’autrescomposants:
de flavonoïdes (veinotoniques et antioxydants), des stéroïdes, des phénanthrènes, des acides gras
(oméga 3 et 6) et des xanthonoïdes (qui pourraient avoir des propriétés anti-inflammatoires,
antispasmodiques,diurétiquesetantiseptiques).
13
II. Systèmeendocannabinoïde
1. Récepteurs
C’esten1987quepourlapremièrefois,ondémontrequel’effetdescannabinoïdesestcorrélé
àdesliaisonsavecdesrécepteursspécifiques.Ilexistedeuxtypesderécepteursidentifiésàcejour,le
CB1etCB2,qui se localisentdans lesystèmenerveuxmaisaussi surdifférentsorganes.Selon leur
localisation,leuractivationvaavoirdeseffetstrèsdiverstelsquelasuppressiondeladouleur,une
actionanti-inflammatoireoualorsuneffetantiémétique(7).
A. Structure
C’esten1990quelepremierrécepteurauxcannabinoïdes(lerécepteurCB1)estisoléàpartir
ducerveauderatparMastsudaetsescollègues.Troisansplustard, lerécepteurCB2seraisoléde
cellulesmyélocytairesHL60parl’équipedeMunro(20).
i. RécepteurCB1
C’estunrécepteurmembranaireconstituéde473acides
aminés, à sept domaines transmembranaires, en interaction
aveclesprotéinesGsursapartiecytoplasmiqueetcomportant
des sites de glycosylation sur sa partie extracellulaire (21). Il
existe une variante du récepteur CB1 avec une extrémité N-
terminale tronquée, présentant la même distribution et la
mêmepharmacologiequeCB1.Cesdeuxrécepteurspossèdent
98%d’homologie(22).
ii. RécepteurCB2
Globalement, le récepteur CB2 présente la même
macrostructurequelerécepteurCB1maisavecdesextrémités
N-terminaleetC-terminalespluscourtes.Cedernierprésente
44%d’homologieavecCB1.
Figure7:ReprésentationdurécepteurCB1(20)
Figure8:ReprésentationdurécepteurCB2(20)
14
B. Localisation
i. RécepteurCB1
LerécepteurCB1estenmajoritéexprimédans lesystèmenerveuxcentraletpériphérique,
aussibiendanslescellulesnerveusesquedanslescellulesgliales.Ontrouveégalementlaprésencede
CB1danslestissuspériphériquestoutefois,leurdensitéyestbeaucoupplusfaiblequedanslecerveau
(cffigure9).
ii. RécepteurCB2
Concernant leCB2, ilestexpriméessentiellementdans lescellulesdusystème immunitaire
ainsiquedansd’autrestissus(23).CettedistributionexpliquequeCB1estplutôt impliquédans les
effetspsychotropesdescannabinoïdes,alorsqueCB2l’estdansleurseffetsimmunomodulateurs.
Figure9:DistributiondesrécepteursCB1etCB2chezl’homme(20)
C. Modedefonctionnement
LesrécepteursCB1etCB2fontpartiedelafamilledesrécepteurscouplésauxprotéinesG.Les
effetsbiologiquesdel’activationdecesrécepteurssontmédiésparuncouplageà laprotéineGde
typeGi/Go.LadifférenceentrecesdeuxrécepteursvientdufaitqueCB1puissesecouplerauxdeux
typesdeprotéinesGietGo,alorsqueCB2secouplepréférentiellementàGo.Cettedifférencede
couplagepourraitexpliquerlavariationd’efficacitéduTHCàactivercesrécepteurs:BienqueleTHC
selieaveclamêmeaffinitéauxdeuxrécepteurs,ilactiveCB1maisseulementdefaçonpartielleCB2
(24).
L’activation des récepteurs cannabinoïdes agit principalement sur trois grandes voies de
signalisation intracellulaires auxquelles ils sont couplés : l’adénylate cyclase, la voie des protéines
kinases activées par des MAP (mitogen-activated protein)-kinases et des canaux ioniques (action
spécifiquevialesrécepteursCB1).ÀtraverscecouplageGi/Go,l’activationdesrécepteursCB1ouCB2induit simultanément un signal inhibiteur et un signal activateur, dont les prévalences respectives
dépendentdutypecellulaire.
15
i. Inhibitiondel’adénylatecyclase
L’adénylate cyclase est l’enzyme responsable de la production d’AMPc (adénosine
monophosphatecyclique)quiestl’undesprincipauxsecondsmessagersintracellulaires.L’inhibition
estréversible,dose-dépendanteetmédiéeparuneprotéineG(Gi/o)(25).Labaissed’AMPcdansla
cellule entraîne une inhibition de la protéine kinase A (PKA) et l’augmentation des protéines
phosphoryléesentyrosine.
IlaégalementétémontréquelerécepteurCB1pouvaitêtrecoupléàlaprotéineGs.Dansce
cas,onobservealorsuneaugmentationdutauxd’AMPcdanslacelluleprovoquantuneactivationde
laPKA.CecouplagedeCB1àGsn’estvisibleque lorsque laprotéineGiest inhibée(26). Ainsi, les
récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 sont couplés négativement à l’adénylate cyclase par une
protéineGdetypeGi/o.
ii. Actionsurlaperméabilitédescanauxioniques
Les protéinesGde typeGi/opeuvent coupler les récepteurs à l’adénylate cyclase,mais
également aux canaux ioniques. Ainsi, il a étémontré que le récepteur CB1module l’activité des
canauxcalciquessensiblesaupotentieldetypeL,NetP/Q,etcelledescanauxpotassiquessensibles
aupotentieldetypeAimpliquésdanslarectificationentrante(quipermettentdepasserdupotentiel
d’actionaupotentielderepos).
L’activation du récepteur CB1 entraîne une inhibition des canaux calciques sensibles au
voltagedetypeN,LetQ/P.Ceseffetssontrelativementlents(quelquesminutes),réversibles,médiés
paruneprotéineGdetypeGi/oetindépendantsdel’inhibitiondel’adénylatecyclase(27).Cescanaux
calciquessontlocaliséspréférentiellementauniveauprésynaptique(toutcommelesrécepteursCB1)
etsontimpliquésdanslecontrôledelalibérationdesneurotransmetteurs.
Les cannabinoïdes entraînent une stimulation des canaux potassiques de la rectification
entrante (28). Cet effet estmédié par une protéineG de typeGi/o et est dépendant de l’état de
phosphorylationdurécepteurCB1parlaprotéinekinaseC,auniveaudelasérine317delatroisième
boucleintracellulairedurécepteur(29).Ceteffetestindépendantdel’inhibitiondel’adénylatecyclase
provoquéeparl’activationdurécepteurCB1.Deplus,l’activationdesrécepteursCB1module,d’une
manièredose-dépendante, lasensibilitéauvoltagedescanauxpotassiquesà inactivationrapidede
type A. Le phénomène de sensibilité au voltage se développe pour des valeurs du potentiel de
membranepluspositives.
CeteffetpasseparuneprotéineGdetypeGi/oetestdépendantdel’inhibitiondel’adénylate
cyclaseetdel’inhibitiondelaprotéinekinaseAquiseraenclenchée(30). Leureffetseraunemise
soussilencede lasynapse : l’inhibitiondescanauxcalciquesauniveauprésynaptiqueentraîneune
diminution importante de la libération de neurotransmetteurs, et les effets sur les courants
potassiquestendentàréduireladuréedupotentield’action.
16
iii. ActivationdelavoiedesMAPkinases
LesMAPkinasesjouentunrôleclefdanslesprocessusdedifférenciationmorphologiqueetde
survieneuronale.LesMAPkinasessontabondammentprésentsdanslecerveauetsontactivéslors
d’événementsphysiologiquesoupathologiquestelsquel’ischémieoul’épilepsie.Lescannabinoïdes
sontcapablesd’activerlavoiedesMAPkinasestellesqueERK1/2(extracellularsignal-relatedprotein
kinase),impliquéedanslarégulationdel’expressiondegènesetdelasynthèseprotéique(31).
D’autres voies de signalisation activatrice sont également concernées par la liaison des
cannabinoïdesàleursrécepteurs:Jun(c-JunN-terminal)kinase(JNK)etp38-kinase,impliquéesdans
larégulationdel’expressiondegènesetdanslesprocessusdemortcellulaireparapoptose(32);Akt
(ouprotéinekinaseB),impliquéeessentiellementdanslasurviecellulaire,maisaussidanslarégulation
dumétabolismedu glucose (33) ou encoreNFkB (nuclear factor kappaB) qui est impliquéedans
l’inflammation.
L’ensembledecesvoiesdetransductionestimpliquédanslecontrôledelaviabilitéoudela
mortcellulaire,enparticulieraucoursdesprocessusdeproliférationetdecroissancetumorale.Par
ailleurs,CB1etCB2activentl’échangeurNa+/H+(type1),pouvantainsijouerunrôledanslaprotection
descellulesnerveusesvis-à-visdesvariationsdupHintracellulaire(34).
Figure10:SignalisationdesrécepteursCB1etCB2(20)
AC:adénylasecyclase;AMPc:adénosinemonophosphatecyclique;Akt:protéinekinaseB;ERK:extracellularsignal-relatedproteinkinase;JNK:Junkinase;NFkB:nuclearfactorkB;PKA:protéinekinaseA;FAK:focaladhesionkinase;Nhe:Na+/H+exchanger;IL8:interleukine8;MCP:monocytechemoattractantprotein;TNF:tumornecrosisfactor;NGF:nervegrowthfactor.
17
2. Cannabinoïdesendogènes
Lesdeuxprincipauxcannabinoïdesendogènes(ouendocannabinoïdes)identifiésàcejoursont
l’arachidonoyléthanolamide (encore appelé anandamide, un amide d’acide gras) et le 2-
arachidonoylglycérol(2-AG,unesterd’acidegras).Cescomposéslipidiquessontlesseulesmolécules
endogènesconnuescapablesdesefixersurlesrécepteurscannabinoïdesCB1etCB2.
Lesendocannabinoïdessontdesneurotransmetteurssynthétisésdanslecytoplasmeneuronal
puisexcrétésparexocytosedanslafentesynaptiquepardespotentielsd’action.L’anandamideetle
2-AG peuvent être produits sur demande après stimulation de différents récepteurs conduisant à
l’hydrolysedeprécurseurslipidiquesmembranaires.Deparleurnaturelipidique,ilsnesontdoncpas
stockés dans des vésicules synaptiques. L’anandamide et le 2-AG peuvent être alors libérés par la
celluleimmédiatementaprèsleurproduction(35).
i. Anandamide
Découvert en 1992, il a été baptisé
anandamide, du sanscrit ananda qui signifie
bonheur suprême et -amide, en raison des
conventionssur lenomdesmolécules (36). Ilest
produitàpartirdel’hydrolyse,parlaphospholipase
D, de la N-arachidonoyl-
phosphatidyléthanolamine. Une fois libéré,
l’anandamidepeut aller se fixer sur les récepteurs
CB1etCB2ouêtrerecapturépardestransporteurs
spécifiquesetêtremétaboliséparuneamidohydrolase.Lesniveauxd’anandamidedans lecerveau
sontcomparablesàd’autresneurotransmetteurstelsqueladopamineoulasérotonine.Lesplushauts
niveauxcorrespondentauxzonesdeforteexpressiondurécepteurCB1,c’est-à-direl’hippocampe,le
striatum,lecerveletoulecortex(37).
L’anandamideseliepréférentiellementauxrécepteursCB1parrapportauxCB2(sonaffinité
est quatre fois supérieure pour les CB1). Cependant, l’anandamide est un agoniste partiel des
récepteurscannabinoïdes.
Sil’anandamidereproduitglobalementleseffetsduTHC,ilpossèdeaussiseseffetspropres.
Ainsi, auniveaudesastrocytes (population cellulairemajoritairedans le cerveau), il provoqueune
inhibitionde laperméabilitédes jonctions intercellulaires, de lapropagationdes signaux calciques
intercellulairesainsiquelavidangedesstockscalciquesintracellulaires(38).
Figure11:Formuledéveloppée
del‘anandamide
18
ii. Arachidonoylglycérol(2-AG)
La cascade enzymatique responsable de la
formationdessecondsmessagers,inositol(1,4,5)-
triphosphate (IP3)et1,2-diacylglycérol (DAG),est
impliquée dans la biosynthèse du 2-AG. La
phospholipase C (PLC) hydrolyse le
phosphatidylinositol(4,5)-biphosphateenDAG,qui
estàsontourconvertien2-AGpar laDAGlipase
(39).
Après sa libération, le 2-AG peut être recapté par les cellules grâce au transporteur de
l’anandamide, puis être hydrolysé par une enzyme à activité monoacylglycérol lipase de nature
inconnueàcejour.Le2-AGselieauxrécepteursCB1etCB2toutcommel’anandamide,cependantau
niveaucérébral,desniveauxde2-AG170foissupérieursàceuxdel’anandamideontétédétectés.Les
actionsdu2-AGsontcependantmoinspuissantesquel’anandamide(40).
3. Réactiondusystèmeencasdepathologie(7)
Lorsdelasurvenuedecertainespathologies,laproductionmoyenned’endocannabinoïdeset
de récepteurs CB1 et CB2 augmente afin de compenser le déséquilibre. Par exemple, en cas de
pathologie douloureuse, on constate une augmentation de la concentration d’anandamide dans
certainesrégionscérébralesresponsablesdelagestiondeladouleur(afindecalmercesdernières)ou
encore,danslescasdesous-alimentationoùcetteproductions’accroîtpourstimulerl’appétit.Ainsi,
desrecherchesmenéessurdesrongeursontdémontréquelaquantitéd’anandamidedansl’intestin
augmentaitsilesanimauxétaientprivésdenourritureauboutd’uncertaintemps,etquecetauxse
normalisaitànouveaus’ilsseréalimentaientsuffisamment.Ilaégalementétémisenévidencequela
productiond’endocannabinoïdesdansl’organismeaugmentait lorsdecrampesmusculaires,afinde
calmerladouleur.
Le système endocannabinoïde s’adapte donc aux situations liées à une manifestation
pathologique.UneaugmentationdedensitéderécepteursCB1etCB2peutavoirpourrésultatune
meilleureefficacitédescannabinoïdesnaturelsendogènes.
Figure12:Formuledéveloppéedu2-AG
19
III. Modesdeconsommation
Duplusancestralauplushightech,ilexisteunemultitudedemoyensd’administreràunpatient
ducannabismaistousnesevalentpas.
Silepatientutiliselaplanteséchée(danslaplupartdescas,lestêtesdespiedsfemellesriches
en principes actifs), il sera nécessaire de lui faire subir une étape de chauffage pour obtenir un
maximumdeTHC.Eneffet,celle-ciestessentiellepourlaconversiondescannabinoïdessousforme
acide(THCA)encomposésneutres(THC),beaucoupplusactifs(cffigure13).Cetteétapeestassurée
parlacombustionducannabislorsqu’ilestfumé,parlacuissonlorsqu’ilestingérésousformedecake
ou autre préparation culinaire ou alors par l’eaubouillante lorsqu’il est consommé sous formede
tisane.Cephénomènedeconversion(décarboxylation)seproduitaussidefaçonspontanéelorsquela
plantesècheetpendanttouteladuréedesonstockagemaisàmoindreéchelleetpluslentement(41).
Figure13:ConversionduTHCAenTHCsousl’effetdelachaleur
1. Voierespiratoire
La voie respiratoire est celle qui est la plus répandue dans le monde à l’heure actuelle.
Cependant,ellecomportedenombreux inconvénientscommelaproductiondegoudronsetautres
composés toxiques à fort pouvoir cancérogène comme le benzanthracène, le benzopyrène, des
nitrosaminesetdesaldéhydes,surtoutsilecannabisestfuméenassociationavecletabac.Deplus,
lorsde la combustion,uneproportion importantedeprincipeactif estdétruiteparpyrolyse car la
températuredechauffagesesitueentre600à800◦C.Ilexisteégalementdespertes,danslafumée
secondaire,puisquecelle-cin’estpasinhalée,ainsiquedanslerésidunonconsommé(mégot,fondde
lapipe).Cependant,cemoded’administrational’avantaged’avoiruneactionquasiinstantanéeetune
biodisponibilitéenTHCvariantde18à50%(42).
20
A. Méthodesimpliquantunecombustion
i. Stick
Ils’agitdecannabispurrouléenunetrèsmincecigarette.Préalablement,lecannabisauraété
séché lentement et aura subi unepériodedematurationdequelques semaines dans un récipient
ferméafinqu’unelentedécarboxylationaitlieu.Avantd’êtreroulé,lecannabisseradébarrassédeses
impuretésetémiettéàl‘aided’ungrinder(objetservantàémietterlecannabisafinqu’ilnesoitpas
tropcompact).
ii. Joint
C’est unmélange de tabac et de cannabis préalablement passé augrinder (en proportionvariable) contenu dans une feuille à cigarette ne possédant pas de filtre car celui-ci empêche les
cannabinoïdesd’êtreinhalés(untoncar,feuilledecartonsemirigideroulée,leremplaceafindene
pasavoirlemélangetabac-cannabisencontactaveclabouche).Cetteméthode,utiliséesurtoutpour
lemodedeconsommationrécréativeestfortementdéconseillépourl’usagethérapeutiqueenraison
delaprésencedetabac,dontlaprésencerenforceletauxdecomposésnocifs.
iii. Pipe
Semblablesauxpipesàtabac,celles-ciontlaparticularitéd’êtrecomposéesd’aluminiumdans
laplupartdescas.Cemodedeconsommationestassezpopulairechezlesadolescentseuropéensqui
consommentrégulièrementducannabisàbutrécréatif.Lapréparationestlamêmequepourlestick
maiscelle-ciseraplacéedanslefoyerdelapipe.
iv. Pipeàeauou«bang»
Cettedernièretechniqueestassezrépanduechezlesfumeurscherchantuneffetpuissantet
immédiatcarellepermetàchaqueinspirationderemplirunvolumeéquivalentàsacapacitévitale
(soitprèsde5l),d’oùuneabsorptionmassivedeTHC.Eneffet,lebarbotagedelafuméeautravers
del’eaupermetdelarefroidiretévitequ’ellenebrûlelesujetcommec’estlecaslorsdel’inspiration
prolongéed’unjoint.
21
B. Vaporisation
Modèlesdepocheoudesalonàthermostat,
lesvaporisateursfonctionnentsurlemêmeprincipe:
le but est de chauffer la matière végétale
(préalablement broyée dans un grinder) à unetempérature optimale de 178°C afin d’inhaler les
principes actifs vaporisés (transformés en aérosol
inhalable).Cettetempératurenedoitpasdescendre
en dessous de 130°C afin de vaporiser les
cannabinoïdesetnedoitpasdépasserles225°Cpour
ne pas créer de combustion. Ainsi, ce mode
d’administrationnedégagepasdefuméedoncpasde
goudrons toxiques. Ce mode d’administration
s’imposedeplusenplussionconsommesoncannabis
parinhalationdansuncadrethérapeutique.
2. Voieorale
S’ilestabsorbéparvoieorale,leseffetsducannabissemanifestentauboutdetrenteàquatre-
vingt-dixminutes(pluslongqueparvoierespiratoire).Toutefois,leseffetsdurentpluslongtemps,près
dequatre à six heures, et plus longtempsencore si le dosageest très élevé. L’intensitédes effets
diminueraprogressivement(7).
Enraisondel’effetdepremierpassagehépatique,seulement10à20%duTHCpénètredans
lacirculationsystémique.Ainsi,labiodisponibilitéduTHCestdonctrèsinférieureàcelleobservéepar
inhalation,même si elle peut être améliorée en utilisant un véhicule lipophile comme le lait pour
l’ingestionducannabis.
Cependant,leseffetspsycoactifsintensesengendréssurviennentplusviteparinhalationqu’en
utilisant la voie orale, c’est la raison pour laquelle les consommateurs de cannabis à but récréatif
préfèrentlefumer(42).
A. Cake,brownies,cookiesetautrespréparationsculinaires
Trèsrépanduchezlespatientsd’AmériqueduNord,cemodedeconsommationcommenceà
s’imposerdanslesautrespays.Eneffet,uneétudede2013réaliséeparHazekampestimeque75.6%
despatientsconsommantducannabisutilisentcetteméthodeenAmériquedunordcontre46.5%au
niveau mondial. Cependant, les problèmes majeurs avec ce type de préparations restent
l’homogénéisationet laquantificationdeprincipesactifsdans lesgâteauxquiseront ingéréspar le
patient(41).
Le plus souvent, ces gâteaux sont achetés directement par le patient dans des endroits
spécialisésdans lespaysautorisant l’usageducannabismédicaloualorspréparéspar lepatient si
celui-cin’apascetteopportunité.Certainesassociationsd’aideauxmaladesproposentdesrecettes
maiscelle-cisontassezapproximativesenraisondesdifférentesvariétésdecannabis.Lesassociations
recommandentdecommenceràdosefaibleetdereprendreunedemi-doseaprèsuneheuresi les
effetsdésiréssontinsuffisants.
Figure14:LeVolcano®,undesleadersdesmodèlesdesalon
22
Laquasi-totalitédesrecettessebasentsurunbeurredecannabisquiestpréparéetutilisé
pourextrairelescannabinoïdesdelaplante(enraisondeleurimportantelipophilie)afind’éviterde
retrouver des fibres végétales de cannabis dans les préparations culinaires. Voici un exemple de
recetteéditéeparlaSociétécanadienneduSIDA(43):
Beurreàl’extraitdecannabis
1. Chauffer 5 tasses d’eau dans une
casserole, à chaleur moyennement
élevée.
2. Ajouter une once (28 grammes) de
feuillesdecannabis(leshake),
OUde7à14grammesdefleurs(buds),selon la teneur en THC et CBD du
cannabisutilisé
3.Ajouter3/4livre(340g)debeurre.
4.Ameneràébullition,couvrir,baisser
le feu et laisser mijoter à feu bas
pendant 1 h 30 à 2 heures, en
mélangeantdetempsentemps.
5. À l’aide d’un chinois, égoutter le
mélangeen recueillant le liquidedans
un autre contenant. Dans le chinois,
presser les restes de feuilles ou de
fleurs à l’aide d’une cuillère pour
extrairelerestantdubeurreimbibéet
l’eau.
6.Fairebouillir2autrestassesd’eauet
lesversersurlerestedefeuillesoude
fleurs afin d’en tirer tout le reste du
beurre. Presser à nouveau. Jeter les
résidusde feuillesoude fleurs : ilsne
contiennent plus de THC ou d’autres
cannabinoïdes.
7. Laisser reposer le mélange liquide
jusqu’à ceque le beurre se séparede
l’eau. Placer ensuite le tout au
réfrigérateur.
8. Lorsque lamixture aura refroidi, le
beurreàl’extraitdecannabisdurciraà
lasurfacedel’eau.Recueillircebeurre
etleconserverauréfrigérateurjusqu’à
utilisation pour cuisiner. Jeter l’eau
résiduelle.
Biscuitsaucannabis
1.Préchaufferlefourà300ºF(149ºC).
La température du four est
intentionnellement moins élevée que
pour d’autres biscuits, afin de ne pas
vaporiserunetropgrandequantitéde
cannabinoïdes. Le temps de cuisson
sera plus long que pour des biscuits
ordinaires, afin de compenser pour la
températureplusbasse.
2.Mélanger:
•1/2tassedebeurredecannabis
•1/4tassedebeurrerégulier
•3/4tassedelait,oudelaitdesoja,ou
decrèmeentière.
1/3detassedefarinedeblé(ouautre
farine)
•1œuf
3.Battreàl’aided’unbatteurpendant
5minutes.
4.Intégrer:
• 3/4 tasse de sucre ou de siropd’érable
•1cuilléréeàthéd’extraitd’orangeou
devanille(facultatif)
•1/2cuilléréedemuscade(facultatif)
5.Intégrerentamisant:
•1cuilléréeàthédepoudreàpâte
•2tassesdefarine
6. Battre jusqu’à obtention d’un
mélangeuniforme.
7.Intégrerunetassederaisinssecs,de
noix ou de pépites de chocolat, si
désiré.
8. Graisser une plaque à biscuits.
Déposer l’équivalent d’une cuillère à
soupedepâtepourchaquebiscuitsur
laplaqueàbiscuits.
9. Faire cuire au four de 25 à 30
minutes. Résultat : environ 28 petits
biscuitsaucannabis.
23
B. Tisanes(44)
Lecannabis tea,méthodepopulairepour l’administrationoraledecannabis thérapeutique,
correspondàunedécoctiondecannabisdansdel’eau.Denombreusesvariantesexistentmaisune
desplusrépandueauxPaysBasconsisteàajouter1,0gcannabis(têtedepiedfemelle)à1litred’eau,
puislaisserbouillirpendant15minutesetfinalementfiltrer.
Endépitdufaitquelescannabinoïdesnesoientquefaiblementsolublesdansl’eau,grâceà
cetteméthode,onretrouveuneconcentrationsignificativedecannabinoïdesdanslapréparation.Ce
thécontientbeaucoupplusdeTHCA(quiauneactivitésurl’immunitéreconnue)quedeTHC(ratio
5/1)cequis’expliqueparuneplusgrandesolubilitédansl’eaupourleTHCA.Deplus,enraisondela
chaleur,unefaibleportionduTHCAvasetransformerenTHC.
Avec cette forme le risque de surdosage est faible car on arrive vite à une concentration
saturanteenTHC.Deplus,cetypedepréparationestutileenthérapeutiquecarladuréed’actionest
élevéeetseseffetssecondairesassezminimesenraisondesfaiblesconcentrationsenTHC(environ
1mgparlitre).
C. Teintures
C’estlaformehistoriquesouslaquellelecannabismédicalétaitconsommémaissonutilisation
est marginale de nos jours. Cependant, avec les moyens modernes, il serait facile d’obtenir des
teinturesàconcentrationfixeencannabinoïdes.
3. Voiesublinguale
LaseuleformesublingualeexistanteestleSativex®quiareçuuneAMM(AutorisationdeMise
surleMarché)valablesurleterritoirefrançaisàpartirdu8janvier2014.Ilpourraêtreutiliséchezles
patientssouffrantdespasticitédans lascléroseenplaquesaprèséchecdesautresthérapeutiques.
Nousreviendronssurcetteformeultérieurement(Cf.IV.3.:Sativex®).
Cemoded’administrational’avantagedepermettreunpassagetrèsrapidedescannabinoïdes
danslacirculationsanguinepermettantuneactiontrèsrapide.Parailleurs,cettevoiepermetd’éviter
l’effetdepremierpassagehépatique.
4. Voietranscutanée
Lavoietranscutanéeestunsited’administrationquiestdeplusenplusutilisénotamment
pour bénéficier d’une action au long court. Du temps de nos grand-mères, un remède à base de
cannabis existait par voie transcutanéepour soulager les articulationsdouloureuses. Il consistait à
appliquerdesfeuillesdechanvrefrais(textileounon)préalablementécraséesaurouleauàpâtisserie
encataplasmedequelquesmillimètresd’épaisseur.L’articulationestensuiteàrecouvrird’unmorceau
detissuoud’unebandetypeVelpeau®(45).
24
Depuisquelquetemps,l’industriepharmaceutiqueetenparticulierl’entreprisePatchTekInc.
se sont intéressés à ce mode d’administration. Actuellement, cette firme développe un patch
transdermiqueàbasede cannabis àdifférentsdosages.Cemoded’administrationa l’avantagede
délivrerunequantitédeprincipesactifsdefaçoncontinuesuruneduréeprédéterminéequipeutêtre
longue cequien faitune formegalénique intéressantepour lespathologies chroniquesoudurant
plusieursjours(commelesnauséesetvomissementschimio-induites)(46).
5. Voierectale
LeTHCpeutégalementêtreconvertienunhémisuccinateetadministrésouslaformed’un
suppositoire(ilsembleraitquesabiodisponibilitésoitoptimalesileWitepsolH15estutiliséentant
queconstituantdusuppositoire)(47).L’absorptionetlabiodisponibilitéparcettevoiesontmeilleures
queparvoieorale(deuxfoisplusélevées)etcettevoiepermetd’éviterengrandepartie l’effetde
premier passage hépatique (comme la voie sublinguale). Cependant, ce type d’administration est
rarissime(48).
6. Voiesrecommandéesenthérapeutiques
Iln’existeaucunguideapprouvéscientifiquementsurlaméthoded’administrationidéaledu
cannabis thérapeutique. Cependant, les associations s’accordent sur le fait qu’il faut éviter au
maximumlesméthodesimpliquantunecombustionenraisondeleureffetsnocifs. Parailleurs,on
choisira lemoded’administration selon la durée d’action souhaitée (courte pour la vaporisation à
longuepourlavoietranscutanée).
25
IV. Lesmédicamentsdérivésducannabis
1. MARINOL®(49-51)
Ledronabinolestcommercialisésouslenom
commercialMARINOL®parleslaboratoiresAbbvieet
UnimedPharmaceuticalsInc.auCanadaetauxEtats-
Unis et disposant d’une ATU nominative en France
(52). Le dronabinol est une version synthétique du
Delta-9-tetrahydrocannabinolquiestundesprincipes
actifsducannabissativa.
A. Présentation
LeMARINOL®seprésentesouslaformedecapsulesmollesengélatinecontenantunmélange
de solutiondedronabinoletd’huilede sésame. Il existeen3dosagesdifférents :2.5mg (capsules
blanches,60gélules),5mg(capsulesmarronfoncées,60gélules)et10mg(capsulesorange,60gélules).
B. Pharmacologie
Le dronabinol est une version synthétique du delta-9-tetrahydrocannabinol, il a donc les
mêmespropriétéspharmacologiquesquecedernier.
i. Pharmacodynamie:
LedronabinolestunagonistedesrécepteursCB1toutcommeleTHCprovoquantsonaction
dose-dépendantesurl’appétit,l’humeur,lamémoireetlaperceptiondupatient.Ilaégalementune
activité sympathomimétique pouvant provoquer tachycardie et hypotension orthostatique. Après
administrationperos,ledélaid’actionestcomprisentre0.5et1heureavecuneffetmaximalcompris
entre2et 4heures après l’ingestion. Laduréedeseffetspsychoactifs estde4 à6heuresmais la
stimulationdel’appétitdureenmoyenne24heuresvoireplus.
ii. Pharmacocinétique:
Absorption:laquasi-totalitédudronabinol(90-95%)estabsorbée.
Distribution:àcausedel’effetdepremierpassagehépatiqueetd’uneimportantesolubilité
dansles lipides,seulement10à20%dudronabinolatteint lacirculationsystémique, liéengrande
majorité aux protéines plasmatiques (97%). Il a également un volume de distribution
important(environ10L/kg).
Métabolisme : le dronabinol subit fortement l’effet de premier passage hépatique
(essentiellementparhydroxylationmicrosomale),donnantàlafoisdesmétabolitesactifsetinactifs.
Ledronabinoletsonmétaboliteactif,le11-OH-delta-9-THC,sontprésentsenconcentrationségales
dansleplasma.
Figure15:leMarinol®
26
Elimination:ledronabinoletsesmétabolitessontexcrétésmajoritairementparlavoiebiliaire
et une faible partie par voie rénale. Seule 5 % de la dose orale initiale est retrouvée sous forme
inchangéedanslesfèces.Aprèsuneuniqueadministration,onpeutencoreretrouverdestracesde
cannabinoïdes5semainesaprèsdanslesurinesetlesfèces.
C. Indications
LeMARINOL®estindiquéchezl’adulteencasde:
§ AnorexieassociéeàunepertedepoidschezlespatientsatteintsdeSIDA.
§ Nausées et vomissements chimio-induits non répondants aux traitements antiémétiques
conventionnels.
Laduréedetraitementpendant lesessaisaétéde6semaines,touteprescriptionau-delàdecette
duréedoitfairel’objetd’uneréévaluationdelapartduprescripteur.
D. Posologie
Les effets pharmacologiques du MARINOL® sont dose-dépendants et ont une variation
interindividuelletrèsimportante.
Aviséeorexigène:Pendantlesessaiscliniques,lamajoritédespatientsétaienttraitésavec
5mgparjour[2.5mg-20mg].
Leschémadepriseclassiqueestlesuivant:
Commenceravec2.5mgdeMARINOL®avantledéjeuneret2.5mgavantlediner,danslaplupartdes
cas,leseffetssecondairesdisparaissentdansles3premiersjoursdetraitement.
Sileseffetssecondairessontimportantset/oupersistants,ilfautsupprimerladosedudéjeuner.
Quandleseffetssecondairessontpeuprésentsetquel’effetthérapeutiquen’estpasatteint,onpeut
augmenterladosedudinerà5mgpuiscelledudéjeuner.
Ladosemaximalerecommandéeestde10mgdeuxfoisparjourmaisseulementlamoitiédespatients
tolèrentcettedose.
Leseffetsstimulantssurl’appétitsontréversiblesàl’arrêtdutraitement.
Aviséeantiémétique:Pendantlacuredechimiothérapie,leMARINOL®estadministréàla
dosede5mg/m2,1à3heuresavantl’administrationdelachimiothérapiepuistoutesles2à4heures
pouruntotalde4à6prisesparjour.Ladosepeutêtreaugmentéeprogressivementà15mg/m²par
prise.Dans les jours suivants la cure, laposologie initialeestde5mg3à4 foispar jour.Commepour la
précédenteindication,oncommenceàdoseminimaleetonaugmentejusqu’àobtenirl’effetdésiré.
27
E. Effetssecondaires
Tableau2:Effetsindésirablesfréquentsliéesaudronabinol(1à10%)d’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)
Systèmeimpacté EffetsOrganismeentier Asthénie
Systèmenerveux Amnésie, anxiété/nervosité, ataxie, confusion,
dépersonnalisation, étourdissement,euphorie,
hallucinations, réaction paranoïaque,
somnolence,anomaliescognitives
Appareildigestif Douleursabdominales,nausées,vomissements
Appareilcardiovasculaire Palpitations, Tachycardie, bouffées
vasomotricesauvisage
Tableau3:Effetsindésirablespeufréquentsliéesaudronabinol(moinsde1%)
d’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)Systèmeimpacté Effets
Systèmenerveux Cauchemar, dépression, troubles de la parole,
acouphènes
Appareildigestif Diarrhée,incontinencefécale
Appareilcardiovasculaire Hypotension
Systèmemusculo-squelettique Myalgies
Peau/annexes Boufféesvasomotrices
Vision Troublesdelavision,conjonctivites
Tableau4:Effetsindésirablesraressansliensdirectavecledronabinol(moinsde1%)
d’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)Systèmeimpacté Effets
Organismeentier Frissons,mauxdetête,malaise
Appareildigestif Anorexie,élévationdesenzymeshépatiques
Appareilrespiratoire Toux,rhinite,sinusite
Peau/annexes Transpiration
F. Contre-indication
LeMARINOL®estcontre-indiquéencasd’antécédentsd’hypersensibilitéàn’importelequel
descannabinoïdesouencasd’allergieàl’huiledesésame.
G. Précautiond’emploi
IlestdéconseillédeprescrireleMARINOL®encas:
§ d’insuffisancehépatiqueourénalesévère
§ demaladiecardiovasculairegravemalmaitrisée
§ d’antécédentsdetroublespsychotiques
§ d’âgeinférieurà18ans
§ degrossesse,d’allaitementoudedésirdegrossesse(contraceptionfiablerecommandée)
28
LespatientssousMARINOL®nedoiventpasconduire,opérersurdesenginsdechantierou
avoirdesactivitéspouvantêtredangereusespoureuxouautruiavantqu’ilsnepuissentsupporterles
effetssecondairesqueledronabinolpeutcauser.
Parailleurs,uneattentionparticulièreseraportéeenverslespatientsayantdesproblèmescardiaques,
des antécédents d’addiction au cannabis ou à toute autre drogue, des troubles psychiques et
psychiatriques,soustraitementpsychoactif.
Ilseraégalementdéconseillédetraiterunpatientâgé(>65ans),unefemmeenceinteouallaitanteet
lapopulationpédiatriqueavecleMARINOL®.
Enfin, en raisondu risquededépendance et demésusage, la prescriptiondeMARINOL®doit être
strictementencadrée.
H. Interactionsmédicamenteuses
Tableau5:Intéractionsmédicamenteusesdudronabinold’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)
Priseconcomitanteavec: Effetpharmacologique:Amphétamines,cocaïne,sympathomimétiques Risques d’hypotension et de tachycardie
augmentés
Atropine, scopolamine, antihistaminiques etanticholinergiques
Risques de tachycardie et de somnolence
augmentés
Amitriptyline, amoxapine, desipramine, etantidépresseurstricycliques
Risques d’hypotension, de tachycardie et de
somnolenceaugmentés
Barbituriques, benzodiazépines, éthanol,lithium,opioïdes,buspirone,antihistaminiques,myorelaxantsetautresdépresseursduSNC
Risque d’effets dépresseurs de SNC et de
somnolenceaugmentés
Disulfiram,fluoxétine Réactionshypomaniaquesréversibles
Théophylline Augmentationdumétabolisme
Alcool Augmente le risque de modification de
l’humeur
I. Toxicité
Durantlesessaisprécliniquesetcliniques,aucuneactiontératogène,carcinogène,mutagène
ouperturbantlaspermiogénèseàdosesuprathérapeutiquen’aétémiseenévidence.
Concernant l’intoxication aigue au MARINOL®, elle se traite de la même façon que
l’intoxicationaucannabis,c’est-à-diresurveillanceettraitementsymptomatique.
J. Conservation
LescapsulesdeMARINOL®doiventêtrecontenuesdansuneboitecorrectement ferméeet
stockéedansunenvironnementfroidetsec(entre8°et15°C),ellespeuventégalementêtrestockées
auréfrigérateurenfaisantattentionànepaslescongeler.
29
2. CESAMET®(53)
Lenabiloneestcommercialisésous lenomCESAMET®
par le laboratoire Valeant Pharmaceuticals North America au
Canada,auxE.U.A.,auMexique,Royaume-UnietenEspagne.Le
CESAMET®disposaitd’uneATUnominativeenFrancepourles
nauséesetvomissementschimio-induitssévèresrésistantsaux
traitementsantiémétiquesconventionnelsmaiscettespécialité
nefaitpluspartieàl’heureactuelledesmédicamentsayantune
ATUenFrance(54)(55).
A. Présentation
Le CESAMET® se présente sous la forme de gélules blanches et bleues dosées à 1mg de
nabilone(50gélulesparboite).
B. Pharmacologie
Le nabilone est une version synthétique du delta-9-tetrahydrocannabinol, comme le
dronabinol.
Globalement,lapharmacodynamieetlapharmacocinétiqueduCESAMET®sontcomparables
àcellesduMARINOL®.
C. Indication
LeCESAMET®estindiquéchezl’adulteencasdenauséesetvomissementschimio-induitschez
les patients en cours de cure de chimiothérapie ne répondant pas aux traitements classiques de
premièreligne.
D. Posologie
Laposologieusuelleestde1à2mgdeuxfoisparjour.Afindeminimiserleseffetssecondaires,
ilestrecommandédecommenceravecdepetitesdosesetd’augmenterlaposologiesinécessairepar
lasuite.
Laveilledelachimiothérapie,unedosede1à2mgpeutêtredélivréelesoiraucoucher.Le
jourdelacure,lapremièredosedoitêtredonnée1à3heuresavantledébutdelacure,puisellepeut
êtrerenouvelée2foisaucoursdelajournéesansdépasser6mgautotal.Onpeutcontinuercedosage
de2mg3foisparjourmaximumpendantles48heuressuivantlacure.Aprèslacure,ondiminuela
posologieà1à2mgdeuxfoisparjour.
Figure16:LeCesamet®
30
E. Effetssecondaires
La listedeseffets secondairesqui va suivreaétéorganiséepar fréquencedécroissantede
survenue. Les effets secondaires ont seulement été listés par le fabriquant sans préciser le degré
d’imputabilitéduCESAMET®vis-à-visdecessymptômes.
Tableau6:Effetssecondairesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals(53)Systèmeimpacté Effets
Sangetcellulessanguines Anémie
Systèmecardiovasculaire Hypotension orthostatique, hypotension,
tachycardie, syncope, palpitations, bouffées de
chaleur,hypertension,arythmie,AVC
Visionetouïe Trouble de la vision, sensation d’oreilles
bouchées, irritation oculaire, sécheresse
oculaire, troubles de l’équilibre, tinnitus,
amblyopie, gonflement des yeux, dilatation
pupillaire,photophobie
Appareildigestif Sécheresse buccale, nausée, anorexie,
vomissements,diarrhée,douleursabdominales,
constipation,aphtes,irritationbuccale,gastrite,
dyspepsie
Appareilurinaire Augmentation ou diminution de la diurèse,
rétention urinaire, augmentation de la
fréquencemictionnelle
Infections Infectionsbactériennes
Systèmemusculo-squelettique Douleursmusculaires,douleursdedos,douleur
ducouetdesarticulations
Systèmenerveux Somnolence, vertiges, ataxie, sédation,
hallucination,paresthésie,trémor,troublesdela
mémoire,troublesdelaperception,convulsions,
dystonie,engourdissement,akathisie,euphorie,
troubles du sommeil, dépression, confusion,
désorientation,dépersonnalisation, troublesde
laparole,rêvesanormaux,insomnie,troublesde
l’humeur, état d’ébriété, paranoïa, apathie,
phobies,troublesémotionnels,hyperactivité
Appareilrespiratoire Dyspnée, pharyngite, congestion nasale,
gonflementde la langue,gorgesèche,nez sec,
épistaxis, toux, changement de voix, douleur
thoracique
Peau Sécheresse cutanée, photosensibilité, prurit,
rashetréactionsallergiques
F. Contre-indication
LeCESAMET®estcontreindiquéencasd’hypersensibilitéconnusauxcannabinoïdes.
31
G. Précautiond’emploi
EllessontidentiquesàcellesduMARINOL®.
H. Interactionsmédicamenteuses
Tableau7:Interactionsmédicamenteusesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals(53)Priseconcomitanteavec: Effetpharmacologique:
Amphétamines, cocaïne et autressympathomimétiques
Risques d’hypertension et de tachycardie
majorés
Possiblecardiotoxicité
Atropine, scopolamine, antihistaminiques etautresanticholinergiques
Risquedetachycardiefortementmajoréet
somnolence
Amitriptyline, amoxapine, désipramine etautresantidépresseurstricycliques
Risques d’hypertension, de somnolence et de
tachycardiemajorés
Barbituriques, benzodiazépines, éthanol,lithium, opioïdes, buspirone, myorelaxants etautresdépresseursdusystèmerespiratoire
Majoration de la dépression respiratoire et
somnolence
Disulfiram,fluoxétine Réactionshypomaniaquesréversibles
Opioïdes Tolérancecroiséeetactionpotentialisée
Théophylline Augmentationdumétabolismedelathéophylline
Alcool Augmentelerisquedemodificationdel’humeur
I. Toxicité
Durantlesessaisprécliniquesetcliniques,aucuneactiontératogène,mutagèneouperturbant
laspermiogénèseàdosesuprathérapeutiquen’aétémiseenévidence.
Cependant,l’étudedel’effetcarcinogèneàlongtermen’apasétéeffectuée.
Concernantl’intoxicationauCESAMET®,ellesetraitedelamêmefaçonquel’intoxicationaucannabis,
c’est-à-diresymptomatiquement.
J. Conservation
LesgélulesdeCESAMET®doiventêtreconservéesà25°C(onpeutallerde15à30°C).
32
3. SATIVEX®(56)
L’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du
Médicament et des produits de santé) a accordé au
SATIVEX® le 8 janvier 2014 uneAMM (Autorisation de
MisesurleMarché)pourlespatientsatteintsdesclérose
en plaques afin de soulager les contractures sévères
(spasticité), résistantes aux autres traitements. Cette
AMMaétépossiblegrâceaudécretn°2013-473du5juin
2013,relatifàlapossibilitépourlesmédicamentsdérivés
ducannabisdesolliciteruneAMM(57).
A. Présentation
Le Sativex® se présente sous la forme d’un spray sublingual contenant des cannabinoïdes
extraitsdeCannabisSativaL.(THCetCBD)associésàdel’éthanolanhydre,dupropylèneglycoletdel’essencedementhepoivrée.Ilexistesousleformat5,5mL(permettantd’administrerjusqu’à48doses
mesurées)et10mL(90dosesmesurées).
B. Pharmacologie
La concentration en cannabinoïdes est de 27 mg/mL de delta-9-tétrahydrocannabinol
(Tetranabinex®quiestunesolutiondeTHCextraitedecannabissativaL.)et25mg/mLdecannabidiol
(Nabidiolex® qui est une solution de CBD extraite de cannabis sativa L.). Une vaporisation de 100microlitrescontient2,7mgdedelta-9-tétrahydrocannabinolet2,5mgdecannabidiol.
i. PharmacodynamieetPharmacocinétique:
CfI.2.A.CannabinoïdesdetypeTétra-hydro-cannabinoletI.2.B.CannabinoïdesdetypeCannabidiol
C. Indication
Le Sativex®estun traitementd’appointayantpourbut le soulagementdes symptômesde
spasticitéenprésencedescléroseenplaqueschez lesadultesn’ayantpasbienréponduàd’autres
traitementsde1èreintention.
Figure17:LeSativex®
33
D. Posologie
Lepremierjour,lepatientdoits’administrer1vaporisationlematinet1vaporisationl’après-
midioulesoir.Ladosedumatinpeutêtrepriseàn’importequelmomententreleréveiletmidi,et
celledel’après-midiàn’importequelmomententre16hetlecoucher.
Lesjourssuivants,lepatientpeutaugmentergraduellementlenombretotaldevaporisations,
àraisonde1deplusparjour,enfonctiondesbesoinsetdelatolérance.Ildoityavoirunintervalle
d’au moins 15 minutes entre les vaporisations. Pendant le réglage initial de la posologie, les
vaporisationsdoiventêtrerépartieségalementaucoursdelajournée.
Unefoisl’adaptationdelaposologieterminée,onrecommandeaupatientdes’enteniràla
doseoptimalequiaétédéterminée.Uneaugmentationouunediminutiondelaposologiepeutêtre
nécessairesil’étatdupatients’amélioreousedétériore,sisesautresmédicamentssontmodifiésou
sideseffetssecondairesinacceptablessurviennent.Ladosehabituelleestde4à8vaporisationspar
jouretlamajoritédespatientsontbesoind’aumaximum12vaporisationsparjour.Laposologiedoit
êtreadaptéeenfonctiondesbesoinsetdelatolérancedupatient.Lesdonnéessurl’administration
deplusde12vaporisationsparjoursontlimitées.Unplusgrandnombredevaporisationspeutêtre
nécessaireettoléréchezcertainspatients.
E. Effetssecondaires
LeseffetssecondairessontlesmêmesqueleseffetsduTHCetduCBDavecenplusunrisque
deglossodynie,d’ulcérationbuccaleetdegêneetdouleursbuccales liéesauxexcipientsetausite
d’administration.
F. Contre-indications
LeSATIVEX®estcontre-indiquépourlespatients:
§ quiprésententuneallergieconnueousoupçonnéeauxcannabinoïdes,aupropylèneglycol,à
l’éthanolouàl’essencedementhepoivrée.
§ qui présentent une maladie cardiovasculaire grave, telle que cardiopathie ischémique,
arythmie,hypertensionmalmaîtriséeouinsuffisancecardiaquegrave.
§ quiontdesantécédentsdeschizophrénieoudetoutautretroublepsychotique.
§ demoinsde18ans.
§ femmesenâgedeprocréerquin’utilisentpasuneméthodedecontraceptionfiableetchez
leshommesquiveulentconcevoirunenfant.
§ femmesenceintesouquiallaitent.
G. Précautiond’emploi
LespatientssousSATIVEX®nedoiventpasconduire,opérersurdesenginsdechantierouavoir
desactivitéspouvantêtredangereusespoureuxouautruiavantqu’ilsnepuissentsupporterleseffets
secondairesqueledronabinolpeutcauser.
De plus, une attentionparticulière sera portée envers les patients souffrant d’épilepsie en
raisondel’effetduTHCsurleseuilépileptogèneetlespersonnesâgées.
34
Enfin,enraisondurisquededépendanceetdemésusage, laprescriptiondeSATIVEX®doit
êtrestrictementencadrée.
H. Interactionsmédicamenteuses
Tableau8:InteractionsmédicamenteusesduSativex®d’aprèsGWPharma(56)
Priseconcomitanteavec: Effetpharmacologique:
Sédatif,psychotropeouunhypnotique Effetadditif
Amitriptyline, fentanyl, sufentanil,alfentaniletopiacésapparentés
Risque de surdosage en raison d’inhibition
duCYP450
Kétoconazole Augmentation de la concentration de THC
parinhibitionduCYP3A4parlekétoconazole
I. Toxicité
Durantlesessaisprécliniquesetcliniques,aucuneactiontératogène,mutagèneouperturbant
laspermiogénèseàdosesuprathérapeutiquen’aétémiseenévidence.Cependant,l’étudedel’effet
carcinogèneàlongtermen’apasétéeffectuée.
Concernantl’intoxicationauSATIVEX®,ellesetraitedelamêmefaçonquel’intoxicationaucannabis,
c’est-à-diresymptomatiquement.
J. Conservation
Unefois leflaconentamé,SATIVEX®doitêtreutilisédansles28jours.Avantl’ouverture, le
flacondeSATIVEX®doitêtrerangéenpositionverticaleauréfrigérateur(2à8°C).Unefoisentamé,le
vaporisateurpeutêtreconservéàtempératureambiante(15à25°C).Enfin,ilnefautpasplacerle
flaconprèsd’unesourcedechaleurnil’exposerausoleiletlegarderhorsdelaportéeetdelavuedes
enfants.
35
4. CannabisdelafirmeBEDROCANBV(58)
C’est l’entreprise Bedrocan BV (spécialisée
danslaculturedecannabisthérapeutiquedequalité
officinale) qui, suite à la demande du Bureau du
CannabisMédicinal(BMC)appartenantministèrede
laSantédesPaysBas,adéveloppé4typesdifférents
de cannabis. Ce cannabis a l’avantage pour le
patientd’avoirunequalitéoptimaleet toujours la
mêmeconcentrationencannabinoïdes.Ilsedélivre
enpharmacieauxPaysBas,depuismars2005.Les
cannabisàforteteneurenTHCserontplutôtàvisée
antiémétiqueet orexigène alors que celles à forte
teneurenCBDaurontdes indicationsplusélargies
telles que la sclérose en plaque, l’épilepsie, le
traitement de la douleur ou encore à visée anti-
inflammatoire. Ce cannabis pourra être ingéré ou
vaporisé.
Lesmédicamentsdecettefirmepharmaceutiquesontauxnormespharmaceutiqueseuropéenneset
sontaunombrede4:
A. Bedrocan®
Ceproduit,dontl’appellationexacteestdeCannabisFlosvariétéBedrocan®,sateneurenTHC
esttitréeà22%alorsquecelleenCDBestinférieureà1%.
B. Bedrobinol®
CommercialisésouslenomdeCannabisFlosvariétéBedrobinol®ilauneconcentrationenTHC
de13,5%etenCDBinférieureà1%.
C. Bediol®
Le Bediol® contient moins de THC (environ 6,3%), mais plus de CDB (environ 8 %) et est
conditionnéenpaquetsde5grammes.Ceproduitestdisponibledepuismars2007souslenomde
CannabisFlosvariétéBediol®.Ilseprésentesousformedegranulés.Celasignifiequelesfleursséchées
sont broyées sous forme d’agglomérats d’environ 5 millimètres afin de faciliter le dosage. Le
distributeur(FagronBV)délivreunecuillère-mesurespécialeavecleproduit,afindepouvoirdoserau
demi-grammeprès.
LeCannabisFlosvariétéBedrocan®estunematièrepremièrepharmaceutiquedéposéedans
ledroitnéerlandais.
Figure18:FleursdecannabisdetypeBedrocan®
36
D. Bedica®
LeBedica®estladernièrevariétécommercialiséedepuisavril2011parleBureauMedicinale
Cannabis.C’estun cannabisdugenre« Indica » alorsque les trois autres variétés sont toutesdes«Sativa».Bedica®contient14%deTHCenvironetmoinsde1%deCBD.Ladifférencecaractéristique
entrelessortes«Indica»et«Sativa»concernelaprésenceounondecertainsterpènes.Parexemple,
Bedica®contientunequantitésubstantielledemyrcène,quiestreconnupoursesvertussédatives.
CommeBediol®,Bedica®estcommercialisésouslaformedegranules.
37
PARTIEDEUX:Effetsthérapeutiquesdescannabinoïdes
38
I. Effetsthérapeutiquesavérés
Toutaulongdemesrecherchessurlescannabinoïdes,jesuisentréencontactavecdespatients
utilisant lecannabisàviséethérapeutique.Bienque l’expérienced’uneseulepersonnenesoitpas
représentative,ilmetenaitàcœurd’intégrerleurhistoireàmathèseafind’ajouter,àladimension
scientifique, une vision plus humaine de mon sujet de thèse. Le document utilisé pour que ces
témoignagessoientutilisablesdanslecadred’unethèseestdanslesannexes.
1. TémoignagedeLisa
Lisa,49ans,estunepatienteatteintedes3pathologiesquifontl’objetdecettethèse;Elleest
co-infectéeséropositiveVIH/VHCdepuis1983etadéclenchédeuxcancersen2010/2011(uninduit
par le papillomavirus et l’autre du canal anal) qui sont actuellement en rémission. Elle souffre
égalementd’unecirrhoseinduiteparsonhépatiteCchronique.
LisaestactuellementtraitéeparHARVONI®quiestunenouvelleassociationdedeuxantivirauxàaction
directe.Chaquecompriméestcomposéde90mgdelédipasvir,unnouveauprincipeactifinhibiteurdu
VHCciblantlaprotéineNS5A,essentiellepourlaréplicationdel'ARNetl'assemblagedesvirions,etde
400mgdesofosbuvir,uninhibiteurpan-génotypiquedel'ARNpolyméraseARN-dépendanteNS5Bdu
VHC, essentiel pour la réplication du virus (59). Concernant ses traitements pour le VIH, Lisa est
résistanteàlaplupartdesantirétrovirauxactuellementsurlemarché.
A propos des effets secondaires, Lisa m’a confié qu’au début elle était sujette à de nombreux
symptômes induits par les antiviraux commedes neuropathies, nausées, cachexie (affaiblissement
généraldel’organisme)aggravéparuneanorexie,insomnies...maisceux-cisesontatténuésaufildes
années.Pourdiminuerceseffets,elleconsommeducannabissousformedejoints(5à10parjoursce
qui représente de 1 à 3 grammes de cannabis journalier) ou alors sous forme d’huile. Encore
maintenant,sielleneconsommepasdecannabis,ellen’arrivepasàs’alimentercorrectement.Pour
diminuer ceseffets secondaires,elleaeudes traitementsde supportmaisdevant leur inefficacité
partielleetlenombreimportantdecomprimésjournaliers,ellelesaabandonnés.
Dupointdevuepsychologique,lecannabislui«donneenviedesebattre,denepasbaisserlesbras
depuistoutcetemps»,doncquedupositifetellenevoit«paspourquoi,sousprétextequec’est
interdit,ellenel’utiliseraitpas.»
En1999,Lisaafaitunedemanded’ATUpourduNabilone®quiaétéacceptée.Cependantenraison
delanonpriseenchargeparlaSécuritéSociale,ilétaitdifficiledecontinuer.Elleaégalementfaitune
demandepourduBedrocan®quiaétérefusée.Àlaplace,onluiaprescritduMarinol®.Actuellement,
leMarinol®estencoredanssonarmoireàpharmaciecar,aprèsquelquesjoursdetraitement,ellea
présentédestroublesdel’humeuretdelaparanoïa.
Aveclesplantsqu’ellecultive(detauxvariablesenTHCetCBD),ellenesouffrequedesomnolence
aprèsunetropgrosseprisedecannabisricheenCBD.
SelonLisa,toussesprofessionnelsdesantésontenaccordaveccetteprisethérapeutiquedecannabis
etjugentquelescannabinoïdesontleurplacedanssontraitement.
39
2. Nauséesetvomissementschimio-induits
A. Traitementsderéférenceactuels(60)
Denosjours,lespolychimiothérapiesanticancéreusesrendentpratiquementsystématiqueun
traitementantiémétique.Lesmédicamentsanticancéreuxontunpotentielémétisantvariable,surle
plan de leur sévérité, des délais d’apparition et de la durée des nausées et vomissements. Le
traitementantiémétiquedevraprendreencompte lepotentielémétisantdechaqueanticancéreux
ainsiquelesfacteursderisquepersonneldupatient.L’efficacitédecetraitementdevraêtreévaluée
aucoursdesdifférentescuresetilseraréadaptéenfonctiondesrésultats.
i. Potentielémétisant
On classe les chimiothérapies selon leur potentiel émétisant (à induire des vomissements) en 4
groupesdistincts:
Tableau9:Potentielémétisantd’unecured’aprèsOMEDITrégionCentre(60)
Classificationdupotentiel FréquencedevomissementHautementémétisant(I) >90%
Moyennementémétisant(II) 30à90%
Faiblementémétisant(III) 10à30%
Trèsfaiblementémétisant(IV) <10%
ii. Facteursderisquespropresàchaquepatient
En plus du potentiel émétisant de chaque anticancéreux (on tiendra seulement compte du
médicamentayantleplushautpotentielencasdecureavecplusieursagents),ilfautcomptersurles
caractéristiquesdechaquepatientafindepersonnaliserlacureantiémétiquepourquecelle-cisoitla
plusoptimiséepossible.Cesdifférentsfacteursvontconstituerunscorederisquepropreàchaque
patientquiaideraàchoisirleprotocoleantiémétiqueapproprié(onadditionneralescoredechaque
caractéristiqueafind’obtenirlescorefinal).Parexemplepourunhommede60ans,nonéthylique,
anxieuxetsansantécédentsdenauséesetvomissements,onobtiendraunscorede4.
Tableau10:Scorederisquepersonneldupatientd’aprèsOMEDITrégionCentre(60)
caractéristique 0 1 2Age >55ans <55ans /
Sexe / M F
Ethylismechronique(>100gd’alcool/j)
Oui / Non
Anxiété Non Oui /
Antécédentsdenauséesetvomissements
Non Maldestransports,
grossesse
Post-chimio
40
iii. Protocoleantiémétiquedechimiothérapie
Grace à ces deux paramètres, on peutmaintenant déterminer lequel des 4 protocoles recevra le
patientenfonctiondesonrisqueréelàl’aidedutableausuivant:
Tableau11:Choixduprotocoleantiémétiqued’aprèsOMEDITrégionCentre(60)
Scorederisquepersonneldupatient
1 2 3 4 5etplus
Potentiel
émétisantdes
agents
cytotoxiques
I Protocolenuméro4
II Protocolenuméro3
III Protocolenuméro1 Protocolenuméro2
IV Rien
Le protocole n°1 est à base de prednisoloneper os le jour de la chimiothérapie une heure avant
l’administration(engénéral80mg)ouàbasedemétoclopramideperosouivàlaposologiede10mg
renouvelable2foisdanslajournée.
Lenuméro2estàbasedesétrons(ondasétron)àlaposologiede8mgperosuneheureavantlacure,àrenouveler8heuresplustard.L’administrationdeprednisoloneseraégalementenvisagée.
Leprotocolen°3estaussiàbasedesétronsetdeprednisolonesurlemêmeschémaquelenuméro2
maisdanscecas-ci,onadministreentre8et16mgd’ondasétronperoslesdeuxjourssuivantlacure.
Enfin,leprotocolen°4estconstituéd’ondasétron(8mgI.V.)uneheureet8heuresaprèslacure,de
prednisoloneàlaposologiede80mguneheureavantlacureetàlaposologiede60mgpendantles3
jourssuivantlacure.Enfin,onyajoutedel’aprepitant(antagonistedesrécepteursNK1)àlaposologie
de125mguneheureavantlacureet80mglesdeuxjourssuivants.
Remarques:
- Il est possible d’additionner aux protocoles 2, 3 et 4, 30mg par jour demétoclopramide en cas
d’échec.
-L’ondasétronétantàéviteraveclesmédicamentstorsadogènes,onleremplacepardupalonosétron
danslesprotocolessilepatientestsousmédicamenttorsadogène.
iv. Efficacitédesmédicamentsconventionnels(61)
Pourlaplupartdespatientssouschimiothérapie,lesvomissementsetplusparticulièrement
lesnauséessontleseffetssecondaireslesplusredoutés.Ilexiste3typesdenauséesetvomissements:
lesanticipés(enraisondustressetdel’appréhension)quipeuventêtreréduitspardesanxiolytiques,
lesaiguspostcuresetlesretardés.
Afind’évaluer leseffetsdecesprotocolesantiémétiques,uneétudeaétémenéesur360
patientssouscurededoxorubicine,cisplatineetcarboplatinequisontclassésIIIouIV.Lespatientsont
reçuuntraitementantiémétiqueàbased’ondasétronetdedexaméthasonelejourdelacureetles
jourssuivants.Cetteétudeamontréquel’associationdedexaméthasoneetondasétronsréduitde
70%l’incidencedesvomissementsaiguspostcures,maisqu’iln’estd’aucuneffetsurlesvomissements
retardés.Cesdeuxmédicamentsserévèlentégalementinefficacespourlesnauséesetvomissements
anticipés.Enoutre,cetteassociationn’estpasefficacepoursupprimerlesnauséesquelquesoitleur
type.
41
L’additiond’aprepitantaméliorelapriseenchargedesvomissementsretardés,cependantils
ontuneffettrès limitésur lesnausées.Ainsi, lesnauséesrestentuneffetsecondairecontrelequel
nousn’avonspasdemoléculeréellementefficaceàl’heureactuelle(62).
B. Delta-9-tétrahydrocannabinol
Bienquelapremièrelignedetraitementsantiémétiquessoitefficacepourlesvomissements
(mêmes’ilyadesnonrépondantsautraitement),onnepeutpasendireautantdeleuractionanti
nauséeuse.C’estpourquoilecannabissembleêtreunatoutthérapeutiqueindispensable.Ledelta-9-
tétrahydroncannabinolestlecannabinoïdeleplusindiquépourtraiterlesnauséesetvomissements,
maisnousverronsplustardqued’autrescannabinoïdes,non-psychoactifs,ontaussidespropriétés
antiémétiquesetantinauséeuses.
i. Cesamet®(63-66)etMarinol®(67)
Lenabilone(principeactifduCesamet®)areçudesautorisationsdemisesurlemarchédans
plusieurspayscommenousl’avonsvuprécédemment.Sapremièreautorisationremonteà1985dans
le traitement des nausées et vomissements chimio-induites résistantes aux traitements
conventionnels.Decefait,sonefficacitéaétéprouvéeetonaunassezgrandreculsurcettemolécule
pouraffirmersonefficacitélàoùd’autresmoléculeséchouent.Cependant,l’efficacitéduCesamet®
n’aétécomparéequ’auxantagonistesdesrécepteursD2(métoclopramideetprochlorperazine)qui
étaientlabasedelaluttecontrelesnauséesetvomissementschimio-induitesaumomentdelasortie
du Cesamet®. Néanmoins, il en est ressorti que le Cesamet® a une efficacité supérieure aux
antagonistes D2 pour la réduction des nausées et des vomissements pour les chimiothérapies
modérément émétisantes. Cependant, le nabilone ne s’est pas montré plus efficace pour les
chimiothérapieslesplusémétisantescommelecisplatine.
ConcernantleMarinol®,laproblématiqueestlamême.Ilaétécomparéàlaprochlorperazine
et s’estmontré supérieur en efficacité pour les thérapiesmoyennement émétisantes. Par ailleurs,
l’associationdudronabinoletdel’antagonisteD2s’estégalementrévéléesupérieureàl’efficacitédes
deuxmoléculesséparées.
ii. Perspectives
Seule une étude (68) a comparé l’efficacité d’un cannabinoïde (dronabinol) avec un
antagoniste5HT3 (ondasétron) ainsi que leur association sur lesnauséeset vomissements chimio-
induits.Lesrésultatsontmontréquel’efficacitédel’un,del’autreoudesdeuxenassociationétaitla
même pour les nausées et vomissements induits par les agents cytotoxiques moyennement
émétisants. Cependant, le dronabinol s’est révélé moins efficace vis-à-vis des agents fortement
émétisants. Aucune étude ayant pour but de comparer le delta-9-tétrahydrocannabinol avec le
traitement actuel combinant un antagoniste 5HT3, un glucocorticoïde et un antagoniste des
récepteursNK1n’aétéréalisée.
42
iii. Apportdesexpériencessurdesmodèlesanimaux
Une étude sur les vomissements induits par cisplatine sur des rongeurs amontré que de
nombreusesadministrationssuccessivesd’ondasétronetdedelta-9-THCàposologiefaible(inefficace
enmonoprise)inhibentlesvomissementsinduitsparcisplatine(69).Ilaégalementétédémontréque
l’administrationdedelta-9-THCréduisaitlesnauséesanticipéesetaiguessurlesrongeursalorsque
l’ondasétronn’avaitaucuneactivitésurcessymptômes(70).
Concernantlemécanismed’action,ilseraitpossiblequeledelta-9-THCactivelesrécepteurs
CB1présynaptiquedesneuronessérotoninergiquesducentreduvomissement,diminuantainsileur
activité.Encomplément,ilspourraientégalementinhiberlarecapturedelasérotoninesurcesmêmes
neurones(71).
C. Cannabidiol
Iln’existeaucuneévaluationdupotentielantiémétiquesurl’homme.Cependant,uneétude
de phase II sur le Sativex® (mélange 1/1 delta-9-THC et CBD) en prise concomitante avec de
l’ondasétronamontréquelesnauséesetvomissementsretardésétaientfortementdiminués(versusplacebo)etquelatoléranceautraitementétaitbonne(peud’effetssecondairesrapportés)(72).
Uneétudeamontréquesurlesrongeurs,leCBDadeseffetsopposésselonsaposologie.A
faible posologie, il supprime les nausées et vomissements induits par le cisplatine alors qu’à forte
posologie,illespotentialise(69).Parailleurs,leCBDsembleparticulièrementefficaceàfaibledosesur
lesnauséesanticipées(73)etpourraitêtreunealternativenonpsychoactiveauTHCpourlapriseen
chargedesnauséesanticipéesmalgrésonambivalenced’actiondépendantedesaposologie.
43
3. Régulationdel’appétit
Unedesactionsdusystèmeendocannabinoïdelesmieuxrenseignéesestsonimplicationdans
larégulationdel’appétit.C’estégalementpourcetteindicationquelerimonabant(Acomplia®),un
antagonistespécifiquedurécepteurCB1,areçuuneAMMen2007pourletraitementdespatients
obèses ou en surpoids avec facteurs de risque associés (diabète de type II, dyslipidémie).
Malheureusement,unanplustard,enraisondel’apparitiond’ungrandnombredetroublesdépressifs,
sonAMMaétésuspenduesuiteàuneréévaluationdurapportbénéfice/risque(74).
A. Rôledesendocannabinoïdesdanslarégulationdel’appétit(75)
L’unedesfonctionslesplusimportantesdel’hypothalamusestdeservird’intermédiaireentre
le systèmenerveuxet le systèmeendocrinienvia l’hypophyse.Grâceà ce rôle central, il aun rôlecharnièredelarégulationdediversprocessusmétaboliquescommelesommeil,lathermorégulation
ouencorelarégulationdupoidsetdel’appétit.
Lesinformationstransmisesparleshormonesetlesnutrimentscirculantssontanalyséspar
l’hypothalamusquiinformeàsontourlecerveausurl’étatdesressourcesénergétiquesdisponibles
pour l’organisme. A son tour, l’hypothalamus utilise ces informations afin de gérer par le biais de
différenteshormoneslarégulationdel’appétit,laconsommationd’énergieainsiquelemétabolisme
lipidiqueetglucidique.Etantdonnéquel’étatdesressourcesénergétiquescirculantesestenconstante
évolution,l’hypothalamussedoitd’êtreadaptatifetréactifàsonenvironnement,cequ’ilréalisepar
l’intermédiairedeneurotransmetteursethormonesqu’ilsécrètedontlestauxévoluentrapidement.
C’estdanscecadrequelesendocannabinoïdes(ECs),principalementreprésentésparl’anandamide
(AEA)etle2-arachidonoylglycérol(2-AG),agissentafinderégulerrapidementlesapportsd’énergie.
Commelalibérationdecesmédiateurssefaitdirectementaprèsleursynthèse(pasdestockagedans
desvésiculescommed’autresneuromodulateurs),ilsagissententempsréelsurlesapportsd’énergie
del’organisme.Parl’activationderécepteursCB1,ilsrégulentl’activitédesnoyauxhypothalamiques
etparlasuite,lalibérationdeneuropeptidesorexigènesetanorexigènesselonlasituation.
i. Effetdelaprivationdenourrituresurletauxd’ECshypothalamiques
Surdesrats,onaobservéuneaugmentationdutauxde2-AGhypophysaireaprèsunjeûnede
24heuresetsonretouràunniveaubasalaprès laprisedenourriture jusqu’àunstadedesatiété.
L’injectionde2-AGdanslenucleusaccumbens(régionliéeàl’enviedesenourrir)augmentelaprise
denourriturechezlerat,maisavecuneadministrationpréalabled’unantagonisteauxrécepteursCB1,
ceteffetestatténué(76).
Parailleurs,après12joursderestrictiondenourriture,onconstateunebaissedutauxde2-
AG afin que l’animal adapte sa stratégie comportementale à la privation aigue ou chronique de
nourriture.Selonl’auteur,durantunecourteprivation,ilestbénéfiqued’augmenterl’appétit(parune
augmentation de 2-AG hypothalamique) afin que l’animal augmente sa prise de nourriture pour
rétablirunbonniveauénergétique.Cependant,toujoursd’aprèslui,encasdeprivationprolongéeet
lorsquelanourrituresefaitrare,ilpeutêtreintéressantdebaisserlamotivationderechercheactive
dedenréesquiestconsommatriced’énergieetdoncdélétèreàlasurvie(77).
44
ii. LeptineetECs
La leptine,ou«hormonedelasatiété»,estunehormonecléde larégulationdel’appétit.
Sécrétéenotammentparletissuadipeux,elleexerceunefonctionanorexigèneetsontauxsanguin
est représentatif de la masse graisseuse d’un individu. Cette hormone contrôle directement la
sécrétion d’ECs dans l’hypothalamus en la réduisant. Ce fait a étémontré par l’administration de
leptineàdessouris,provoquantunediminutiondesécrétiond’ECshypothalamiquesalorsquecette
même injection chez des souris déficientes en récepteur à la leptine n’eut aucun effet sur cette
sécrétionhypothalamique(78).Deplus,lelienentrel’actionanorexigènedelaleptineetlabaissede
sécrétiond’ECsaétérenforcéparladécouvertedelanécessitéderécepteursCB1hypothalamiques
fonctionnelspourquel’actiondelaleptinesoitefficace.Eneffet,chezdessourisknockoutpourlesrécepteurs CB1, la leptine n’avait plus d’action anorexigène, ce qui rend son action totalement
dépendantedusystèmeendocannabinoïde(79).
iii. GhrélineetECs
Commepourlaleptine,l’actiondelaghréline(hormoneorexigènesécrétéeparl’estomacen
périodepréprandiale)esttotalementdépendantedusystèmeendocannabinoïde.Eneffet,chezdes
rongeursknockoutpourlesrécepteursCB1,celle-ciesttotalementnulle.Cependant,onnesaitpassi
lesystèmeECsinteragitavecl’actiondelaghrélineetdelaleptinesurlecircuitdelarécompensedu
systèmemésolimbique.Néanmoins,chezdessujetssains,onrelèvedeplushautstauxdeghrélineet
de2-AGlibérésquandilsconsommentleurnourriturepréféréeparrapportàlaconsommationd’un
platnormal.Onnesaitpasencoresicetteaugmentationest liée(directementou indirectement)à
l’augmentationdesécrétiondeghrélineliéeàl’appétenceduplat(80).
iv. Interactionsurlecircuitdelarécompense
L’activation du système endocannabinoïde interagit également avec les circuits de la
récompensedusystèmemésolimbique,enparticulierdanslenoyauaccumbensetl’airetegmentale
ventrale, où le système endocannabinoïde est fortement développé et interagit avec les voies
dopaminergiquesetopioïdergiques,entraînantunepréférencepourlesalimentstrèsappètents.Par
exemple,Δ9-THCaugmentel'activitéhédonique(quiprocureduplaisir)induiteparlesaccharoseen
augmentant la libération de dopamine dans le noyau accumbens, tandis que les antagonistes CB1
réduisentlalibérationdedopamineinduitepardelanourrituretrèsappètente(81).
v. Uneéventuellefonctionanorexigène?
Certains auteurs suspectent que l’activation de certains récepteurs CB1 produise un effet
anorexigène. En effet, les travaux de Bellocchio (datant de 2010) ont révélé que selon le type de
terminaison axonale (inhibitrice ou excitatrice), cette activation pouvait avoir deux conséquences
opposées. IlenestarrivéàcetteconclusionenadministrantunagonistedurécepteurCB1,àdeux
populationsderongeurs:lapremièreknockoutpourlesrécepteursCB1del’encéphalesituéssurlapartieterminaledesneuronesGABAergiques(inhibiteur),etledeuxièmeknockoutpourlesrécepteursCB1 sur la partie terminale des récepteurs glutamatergiques (excitateur). Soumis à une exposition
45
exogènededelta-9-THC,onobservaitunehypophagiequand les récepteursCB1glutamatergiques
étaientknockoutetunehyperphagielorsquelesGABAergiquesétaientknockout(82).
Concernantlesneuronessituésdanslenoyauhypothalamiqueparaventriculaire,l’activation
présynaptique des récepteurs CB1 inhibe la libération de glutamate (excitateur) vers les neurones
parvocellulaires(responsablesdelarégulationdel’adénohypophyse).Cesneuronessontresponsables
delalibérationdelaCRH(corticotropin-releasinghormone)quiestunehormoneanorexigène.Ainsi,
enluttantcontrecettelibération,lesystèmeendocannabinoïdeauneffetorexigène(83).
Cependant, dans l'hypothalamus latéral, l’activation des récepteurs CB1 provoque une
inhibition rétrogradede la libérationdeGABAet de glutamate. Les neuronesprésynaptiques sont
respectivementdesneuronesàMCH(melanin-concentratinghormone)etOrexine1quisonttouteslesdeuxdeshormonesorexigènes,cequientraîneunedésinhibitionouuneinhibitiondedeuxsignaux
orexigèneset,decefaitprovoquedeseffetsopposés.Cependant,ilaétéremarquéqu’enconditions
normales,l’actionorexigèneétaitplusimportantequel’actionanorexigènecequiestenaccordavec
leprincipequ’unestimulationdusystèmeendocannabinoïdeavaituneactionhyperphagique(83).
vi. RésumédeseffetsdesECssurlesmécanismesneuronauxrégulateursdel’appétitetdeleurrégulationpardeshormonespériphériques
Figure19:Endocannabinoïdesetrégulationdel’appétitd’aprèsDiMarzoetCristino(75)
46
B. EffetduTHCsurl’appétit
L’actionorexigèneducannabisestengrandepartiedueàsonconstituantpsychotropemajeur,
le delta-9-tétrahydrocannabinol. L’action orexigène du Δ⁹THC s’explique par la stimulation des
récepteurscannabinoïdesdetypeIauniveaucérébral(cf.paragrapheprécédent),dontleseffetssont
bloquésparuneadministrationderimonabant(commetousleseffetsduTHC)etestmarquéeparla
réductiondutempsdelatenceavantledésird’unnouveaurepas(84).
Les actions thérapeutiques orexigènes du THC ont été étudiées pour de nombreuses
pathologies et notamment pour la cachexie associée à un cancer ou pour des patients atteint de
syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Ce symptôme provoque une fonte de la masse
graisseuseetmusculaire,provoquantunaffaiblissementgénéralducorpsenaugmentantlerisquede
mortalitédupatient.
Le dronabinol est utilisé chezdenombreuxpatients depuis plusieurs années afin de lutter
contrecettepertedepoidsenaugmentantlasensationdefaimchezlespatientssousantirétroviraux,
rayonsetchimiothérapie.Unedoserelativementfaiblededronabinol(2.5mgmatinetsoir)permetà
despatientssouffrantd’anorexieinduiteparlestraitementsanti-VIHderetrouverdel’appétitetde
stabiliserleurmassecorporellepouraumoins7mois(85).Dansuneétudeplusrécente,despatients
atteintsduVIHontétérépartisentroisgroupes:placebo,dronabinoletfumeurdemarijuana.Pour
cesdeuxderniersgroupes,ilaétéconstatéungaindepoidsetuneaugmentationdel’apportcalorique
journalier.Cependant,deseffetssecondairestelsqu’unelégèreeuphorie,sédationetataxieontété
constatéspourlesposologieslesplusfortes(supérieuresà5mgdedronabinol)(86).
Par ailleurs, certains patients sous traitements lourds (chimiothérapie et antirétroviraux)
perdent leur attrait envers la nourriture en raison du possible changement de leurs perceptions
sensitives induit par les traitements et les nausées et vomissements. Chez ces patients, les
cannabinoïdesetleuractionsurlecircuitdelarécompenserenforceleurappétitparaugmentationde
l’attractivitédelanourriture(87).
Cependant,uneétudedephaseIIIcomparanttroisgroupesde100patients(unsousplacebo,
un sous delta-9-THC et le dernier sous extrait de cannabis) n’a constaté aucune amélioration de
l’appétitetdelaqualitédevieàlafindel’étudemêmesilescannabinoïdesontétébiensupportés
(88).
47
4. Douleur
A. TémoignagedeBertrand
Bertrand,54ans,estatteintduVIHetd’unehépatiteCdepuisunetrentained’années,eten
estàsa17ème
thérapied’antirétrovirauxenraisond’intoléranceauxtraitements.Ilestactuellement
sous PREZISTA® (Darunavir) inhibiteur de protéase, NORVIR® (Ritonavir) également inhibiteur de
protéase, EDURANT® (Rilpivirine), un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et
TIVICAY®(Dolutégravir)quiestuninhibiteurdel’intégrase.Ilsouffredenombreuxeffetssecondaires
telsquelesdouleurs,l’anxiété,lesnauséesetvomissements…quisontsoulagésparducannabisen
raisondel’inefficacité,del’ajoutd’effetssecondairesoualorsdutropgrandnombred’interactions
médicamenteusesdestraitementsdesupportclassiquesprescritsparsonmédecintraitant.
Afin de soulager ses douleurs résistantes, son médecin lui a prescrit du DUROGESIC® (Fentanyl)
pouvantmonteràuneposologiede300μg/jour.Cependant,àcetteposologie,leseffetssecondaires
sontnombreuxetimportants.Ilasurtoutressentilasomnolenceetlaconfusion,il«n’avaitplusde
tête».Laconsommationdecannabisluiapermisdediviserparsixsaconsommationd’opiacésetlui
apermisde retrouverunequalitédevie correcte.« La consommationde cannabismepermetde
limiterleseffetssecondairesdecestraitements,celaneveutpasdirequejenelesressensplusdu
toutmaiscelamepermetdemieuxvivreavec»m’at’ilditafindequalifierleseffetssecondairesdela
trithérapie.
Ancienconsommateurrécréatifdecannabis,ilaentenduparlerdesvertusthérapeutiquesducannabis
pardesconnaissancesenAllemagneoùl’usagethérapeutiqueétaitautorisé.Audépart,ilconsommait
entre1et3gdeBEDROCAN®eninhalationouenvaporisationparjour.Cependant,commeiladû
cessersonactivitéprofessionnelle,ilnetoucheplusqu’unepensiond’invaliditéquinecouvrepasles
700eurosdeBEDROCAN®parmois.Decefait, ilaétéobligédesefourniràdesconnaissancesqui
cultiventducannabisàviséethérapeutique(plusricheenCBDqu’enTHC).
Sonmédecin traitant était contre la consommation de cannabis, cependant, en raison des échecs
successifsdestraitementsprescritsetdel’efficacitéducannabis,ilaacceptédeprescrireàsonpatient
ducannabiscarcelaluipermetdepoursuivresesantirétroviraux.
Alafindel’entretien,Bertrandmeconfiaqu’«aujourd’huisanslecannabis,ilseraitmortcarcelaferait
longtempsqu’ilneprendraitplussestraitements».
B. Mécanismed’action
i. Actionpériphérique(89)
Lesétudessurlesmodèlesanimauxsainsetalgiques(viadesstimulithermiques,mécaniques
ouchimiques)ontmontréquelescannabinoïdesinhibentl’hyperalgésieetl’inflammationneurogène
parl’intermédiairedesrécepteursCB1.Unmécanismepossibledel’analgésieinduiteparl’activation
desrécepteursCB1seraituneinhibitiondelalibérationdesubstancePetdeglutamate(neuropeptides
impliquésdanslatransmissiondeladouleur)parlesfibresprimairessensitivesdetypeC.Néanmoins,
leuractionpériphériquen’estpaslimitéeauxseulsrécepteursCB1,maisimpliqueaussilesrécepteurs
CB2desmastocytes,dontl’activationatténuelalibérationd’agentsinflammatoires.
48
Auniveaupériphérique,lescannabinoïdes(CB1)inhibentlasécrétiondeCGRP(calcitoningenerelated peptide, qui est aussi un transmetteur de la nociception) au niveau des terminaisons
périphériqueset centralesdes fibresC afférentesprimaires (responsablesde la transmissionde la
douleur).Cetteactionsurlesneuromédiateursdel’inflammationestaussiconsécutiveàl’activation
desrécepteursCB2présentssurlesmastocytes.
ii. Actioncentrale(89)
LesrécepteurscannabinoïdesdetypeIsontlesseulsàêtreimpliquésdansleseffetscentraux.
Ilexisteunerégulationdel’activitédesneuronesnociceptifsspinaux,vialesrécepteursCB1,dueàlalibération ou à la formation de cannabinoïdes endogènes qui réduisent la transmission de l’influx
nociceptif. Plus généralement, les cannabinoïdes modulent la libération de neurotransmetteurs
(l’acétylcholine,lanoradrénaline,ladopamine,leGABAetleglutamate)impliquésdanslatransmission
deladouleurauniveaudesterminaisonsnerveuses.
Auniveausupraspinal, l’administration intracérébro-ventriculaired’agonistescannabinoïdes
auniveaudelamoellerostroventro-médiale(RVM)etdelasubstancegrisepériaqueducalemontre
des effets antinociceptifs. Ils agissent par le biais du systèmeopioïde,mais aussi sur les neurones
nociceptifsduthalamusetdelaRVM,endiminuantleurexcitabilité.
Au niveau spinal, l’administration dans l’espace sous-arachnoïdien, chez le rat, d’agonistes
cannabinoïdesamontrédeseffetsantinociceptifs.L’activationdesrécepteursCB1inhibelesréponses
auniveaudelamoelledorso-lombairemiseenjeuparl’activationdesfibresC,etdiminuel’activité
des neurones WDR (wide dynamic range), responsables de la transmission des informations
sensorielles.Ilenrésulteunerégulationdel’activitédesrécepteursadrénergiques,NMDAetopioïdes,
consécutivement à une diminution ou à une augmentation de la libération de leurs ligands
physiologiques.
Undesmécanismescentrauxdel’analgésieinduiteparlescannabinoïdesseraitlaréduction
desinfluencesinhibitricesdusystèmeGABAergiqueauniveaudelasubstancegrisepériaqueducaleet
de la RVM via une action sur les récepteurs CB1 présynaptiques. De plus, des études
électrophysiologiques ont montré l’existence de récepteurs CB1 sur les interneurones spinaux,
inhibantlalibérationduGABAetdelaglycine.Parailleurs,unepartiedeseffetsantinociceptifsdes
cannabinoïdesseraitdueàunediminutiondelalibérationspinaledeglutamatesuiteàl’activationdes
récepteursCB1desneuronesafférentsprimaires.
49
iii. Résumédel’implicationdusystèmeendocannabinoïdedanslanociception
Figure20:Implicationdusystèmeendocannabinoïdedanslanociception(89)
C. Douleursneuropathiqueschimio-induites
Les douleurs neuropathiques font partie des principaux effets secondaires associés à la
chimiothérapie. Si elles surviennent, elles dégradent rapidement la qualité de vie des patients et
peuventconduireà l’arrêtanticipéde lachimiothérapie.Lesprincipalesclasses thérapeutiquesqui
peuvent être responsables de l’induction de douleurs neuropathiques sont les alcaloïdes de la
pervenche(commelavincristine),lestaxanes(commelepaclitaxel)ouencorelesdérivésduplatine
(commelecisplatine)(90).
Dérivédel’if, leTaxol®(paclitaxel)estunpoisondufuseaumitotiqueprincipalementutilisé
pourlescancersdupoumonduseinetdel’ovaire.Desétudessurdesmodèlesanimaux(rats)traités
pardupaclitaxel,ontmontréquel’administrationd’agonistesspécifiquesdurécepteurCB2induisent
unesuppressiondose-dépendantedesdouleursneuropathiques(91).Parailleurs,lamêmeéquipede
recherchea renouvelé lesexpériencesavecde l’Oncovin® (vincristine)etenest arrivéauxmêmes
conclusionsaveccettefois-ciunagonisteCB1/CB2(92).Lavincristineestutiliséedansdenombreux
cancerscommelesmyélomes,lescancersdupoumonetdusein,leslymphomes,lesleucémies…De
cefait,l’utilisationdecannabinoïdesdanscecontextesembleprometteuseafindediminuerdeseffets
secondairespouvantconduireàl’arrêtdutraitement.
50
D. Sativex®etdouleursréfractaires
Ondéfinitlesdouleursréfractairescommedesdouleursliéesaucancerouautraitementde
celui-ci,quiduredepuisaumoins3mois,n’ayantpasréponduauxopioïdesetco-analgésiques.Ces
douleurssontretrouvéeschez10à20%despatientsquisouffrentd’uncancer.AuCanada,leSativex®
estindiquépourletraitementdecesdouleursréfractaires.
D’après les données provenant des essais cliniques, l’utilisation des cannabinoïdes pour
soulagercesdouleursestsûreetefficace.Lespremiersessaisdocumentésdatantde1970ontmontré
que les cannabinoïdes avaient une efficacitémodérée comparable à la codéine pour soulager les
douleursliéesaucancer(93).
C’est sur le Sativex® que les études cliniques se sont concentrées. La première étude
comprenait 177patients souffrantsdedouleurs cancéreuses réfractaires, répartis en trois groupes
(THC,Sativex®etplacébo).Cetteétude(endoubleaveuglerandomisée)amontréqu’iln’yavaitaucune
différencesignificativeentrelegroupeplacéboetlegroupeTHCconcernantlapriseenchargedela
douleur.Cependant,legroupeSativex®avuunebaissede30%(versusplacebo)dansl’intensitédeladouleurressentie(mesuréparl’EVA:échellevisuelleanalogiquemesurantl’intensitédeladouleurde
0 à 10) (94). Cette étude a étépoursuivie afin d’évaluer cette fois-ci la tolérance à long termedu
Sativex®pourcetteindication.Ilenestressortiqueletraitementétaitgénéralementtrèsbientoléré
(effets indésirables mineurs comme la somnolence, la sécheresse buccale ou les troubles gastro-
intestinaux)etlaqualitédevie(dupointdevuedeladouleur,dusommeiletdelafatigue)aégalement
étéaméliorée(mesuréparunquestionnairedequalitédeviedel’OrganisationEuropéennepourla
RecherchesurleTraitementduCancer).Parailleurs,pourlespatientsayantcontinuéletraitement
après l’étude,aucuneaugmentationdeposologien’aéténécessairepourcalmer lesdouleurs (95).
Uneautreétudecliniquecomprenant263patientsatteintsdedouleursréfractairesenestarrivéeaux
mêmesconclusions.Danscelle-ci,ilsontséparélespatientsen3sous-groupes:posologiefaible(1-4
sprays/jour),posologieintermédiaire(5-10sprays/jour)etposologieforte(11-16sprays/jours).Ce
sont lesgroupesposologie faibleet intermédiairequionteu lameilleure toléranceet lameilleure
efficacitéavecuneréductiondeladouleurde70%après5semainesd’utilisation(96).
E. Synergied’actionentrecannabinoïdesetopioïdes
Les cannabinoïdes et les opioïdes agissent tous les deux via des récepteurs couplés à laprotéineGafindebloquerlatransmissiondesneuromédiateursdeladouleurdanslecerveauetla
moelle épinière (97). Au niveau supraspinal, l’activation des récepteurs CB1 favorise la libération
d’opioïdessefixantauxrécepteursopioïdesµ,alorsqu’auniveauspinal,lescannabinoïdesagiraient
eninduisantlalibérationdedynorphine,agonistedesrécepteursopioïdesκ.L’actiondeladynorphine
surlesrécepteursopioïdesκinhibelalibérationdesubstancePetfavorisel’activationdesrécepteurs
µ.L’interaction(cfii.Actioncentrale)aveclesystèmeNMDApourraitparticiperàl’atténuationdela
toléranceauxmorphiniquesetexpliquerlapotentialisationdeseffetsantalgiqueslorsd’association
cannabinoïdesetmorphiniques(89).Desexpériencessurdesmodèlesderatssouffrantdedouleurs
chroniquesontmisenévidencecettepotentialisationdel’actiondesopioïdesparleTHC.Lapuissance
d’actiondelamorphines’estvupotentialiséede220%,1000%pourl’oxymorphoneetplusde2580%
pourlacodéine(98).
51
Lesrésultatssuggèrentquel’administrationconjointedecannabinoïdes(commeleSativex®)
etd’agonistesopioïdespourraitconstituerunenouvelleapprochedanslathérapeutiqueantidouleur.
Celapermettraitégalementderéduireleseffetssecondaireslourdsdesopioïdestelsquelesnausées,
laconstipation,dépressionrespiratoire,confusion,somnolence,dépendance…
F. DouleursneuropathiqueschezlespatientsVIH(+)
Lesdouleursneuropathiquessontlestroubleslesplusfréquentsauniveaunerveuxchezles
personnes infectées par le VIH. Ce symptôme est plus souvent décrit comme une sensation
douloureuse pouvant ressembler à un engourdissement douloureux ou à une brûlure. Les
anticonvulsivantscommelalamotrigineoulagabapentinesesontmontréesefficacespourlapriseen
chargedecesdouleurs,cependant,certainspatientsnerépondentpasautraitementoulesupportent
très mal. Les nombreuses interactions que l’on peut rencontrer avec les antirétroviraux limitent
l’utilisationd’autresantiépileptiquestelsquelacarbamazépine.
Uneétudes’estintéresséependantdeuxansàdeuxgroupes(cannabisfumévsjointplacebo)etuneréductiondel’intensitédesdouleursdel’ordrede30%aétéconstatéechezlegroupecannabis
fumé.Cependant,cemoyendeconsommerducannabisestaléatoireentermedeposologieetnéfaste
visàvisdupatient(fuméenociveetgoudrons)(99).Lapremièrecigaretteàbasedecannabisfumée
réduisaitde70%ladouleur.Aucuneffetsecondairemajeurn’aétédéclaré(100).Uneautreétude,
cette fois-ci sous la forme de questionnaires anonymes s’est intéressée à l’autoconsommation de
cannabis par les patients VIH (+) afin de calmer les effets secondaires des antirétroviraux. Il a été
constatéqu’untiersdespatientsaconsomméducannabisàviséethérapeutiqueetquedans85%des
cas, lesdouleursontétéatténuées.Cependant lespatientsontreportédansdetrèsnombreuxcas
(plusdelamoitié)despertesdelamémoireàcourtterme(101).
52
II. Effetsthérapeutiquespotentiels
1. Lecannabis,anticancéreuxpotentiel?
Longtemps basée exclusivement sur le principe d’inhiber ou de détruire les cellules qui se
divisentplusrapidement(cellulescancéreuses),l’oncologieafaitunbondenavantavecladécouverte
delathérapieciblée.Celle-ciacommeprinciped’utiliserdesmédicamentsquiciblentspécifiquement
uneprotéine,unrécepteurouunsignalcellulairequineserapasprésentdanslescellulessaines.Ces
caractéristiquespourrontêtredéterminéesparunséquençagegénétiquedescellulestumoralesou
alors par l’examen de certains biomarqueurs (qui pourront entre autre prédire la réponse à une
thérapie ciblée, d’établir un pronostic sur l’évolution de la tumeur, de connaitre le risque de
métastasesetc.).Cetypedenouveauxtraitementsapourprincipalavantagedemoinsléserlescellules
sainesetainsid’atténuercertainseffetssecondaires.Denosjours,enoncologie,onindividualisede
plusenpluslapriseenchargeetletraitementdupatientafind’avoirlameilleureréponsepossible
faceàsoncancer.
A. Systèmeendocannabinoïde,inducteurouinhibiteurdecancérogenèse?(102)
Hormisquelquesexceptions,lesrécepteursCB1etCB2ainsiqueleursligandsendogènessont
généralementsurexprimésdanslestissustumorauxencomparaisonauxtissussains.Plusieursétudes
(103-104) ont montré, en comparant l’agressivité des tumeurs et l’expression du système
endocannabinoïde (récepteurs, endocannabinoïdes et enzymes de dégradation), que le système
endocannabinoïdeestsuractivédanslestissustumoraux.Deplus,lestravauxdeZheng(105),portants
surlescarcinomesdepeaumurinsinduitsparlesUV,ontprouvéquelessourisgénétiquementprivées
derécepteursCBavaientmoinsderisquesdecontracteruncarcinomequelessourisnonmodifiées
génétiquement.
Al’inverse,ilaétéconstatéquel’activationdusystèmeendocannabinoïdeluttecontrela
croissancetumorale(106).LestravauxdeNomuraetdeThors(107-108)ontmontréuneaugmentation
du taux d’enzymes dégradant des endocannabinoïdes dans les tumeurs humaines agressives et
certaineslignéesdecellulescancéreuses.Celaindiquequelesendocannabinoïdespourraientavoirun
rôleinhibiteurdecancer.Enfin,ilaétédémontréquelasuppressiondesrécepteursCB1accéléraitla
croissancedelatumeurintestinalechezdessourisgénétiquementmodifiéespouravoiruncancerdu
côlon(109).
A l’heureactuelle,onconnaitencoreassezmal l’impactdu systèmeendocannabinoïde sur
l’évolutiondestissuscancéreuxetilnousresteàmettreenlumièrelesdéterminantsquiinduisentsoit
lerôleinhibiteur,soitlerôleinducteurdecesystème.
B. Mécanismesdeseffetsanti-tumoraux(99)
PlusieurspreuvesobtenuessurdesmodèlescellulairesetanimauxontdémontréqueleTHC
etd'autrescannabinoïdespeuventinhiberlacroissancedecertainestumeursparlamodulationdes
voiesdesignalisationconduisantàunarrêtdecroissanceetàlamortcellulaire,ainsiqu’àl’inhibition
de la production de métastases et de l'angiogenèse. Les premiers travaux portant sur les effets
antiprolifératifsdescannabinoïdes(plusparticulièrementleΔ⁸THCetleΔ⁹THC)datentde1975.Ilsont
prouvéquecescannabinoïdesinhibaientlacroissancecellulaired'adénocarcinomedupoumoninvitro
53
etchez lasouris.Enplusde l'adénocarcinomedupoumon,d’autretypesdecancerssemblentêtre
affectésparlespropriétésantiproliférativesducannabis:legliome,lecancerpapillairedelathyroïde,
laleucémie,lecancerdelapeau,del'utérus,dusein,del'estomac,ducolon,dupancréas,etdela
prostate.
Unedescaractéristiquesmajeuresdesagentsantitumorauxestdeciblerpréférentiellement
les cellules cancéreuses. Les cannabinoïdes induisent l’apoptose des cellules tumorales, mais
n’altèrent pas les cellules saines, et semblentmême les protéger de lamort cellulaire. Ceci a été
montrésurdescellulesdegliomechezleratetlasouris.Lescannabinoïdesontinduitl’apoptosedes
cellulesdugliomeparl’activationdesrécepteursCB1etCB2,alorsqu’ilsontprotégélescellulesgliales
etlesastrocytesdel'apoptoseparl’intermédiairedurécepteurCB1.
Undesmécanismeslesmieuxrenseignésestl’apoptosemédiéeparlesrécepteursCB1et
CB2(voirci-contre).LescannabinoïdesselientauxrécepteursCB1etCB2quistimulentlasynthèsede
novo de céramide par induction de
l’enzyme serine palmitoyltransférase
(SPT) au niveau du réticulum
endoplasmique (RE). Cela déclenche
l'induction d’un stress au niveau du RE
médié par eIF2a,médiation qui induit la
productiondufacteurdetranscriptionp8
etplusieursdesesciblesenaval,comme
les facteurs de transcription ATF-4 et
CHOP et de la pseudokinase TRB3. Tout
ceci va induire l’autophagie par
l’intermédiaire de Akt et du complexe
mTORC1.Cetteactionserarenforcéepar
l’induction de l'apoptose mitochondriale
qui provoquera via la voie des caspases
l’apoptosecellulaire.
Par ailleurs, les analyses immunohistochimiques dans les modèles murins de gliomes ont
démontréquel'administrationdecannabinoïdesaltèrel'hyperplasievasculairecaractéristiquedela
croissance. Cette altération est accompagnée par une réduction de l’expression du facteur de
croissance endothelial vasculaire (VEGF) et de ses récepteurs. On a également remarqué que
l’administrationdecannabinoïdesdiminuaitl'expressiondelamétalloprotéasematricielledetype2
(MMP-2),uneenzymeprotéolytiquequipermetladégradationdestissusetleremodelageaucours
del'angiogenèseetdelaformationdemétastases.
C. Avenirpotentiel
Une des pistes intéressantes pour les futures chimiothérapies serait de combiner les
cannabinoïdesauxchimiothérapiesexistantesafind’obteniruneefficacitésupérieuredansleuraction
antitumorale.Desobservationsrécentessuggèrentquel'administrationcombinéedecannabinoïdes
avecd'autresmédicamentsanticancéreuxagiraitensynergieafinderéduirelacroissancedelatumeur
chezlessouris.Parexemple,l'administrationdeTHCetdetémozolomide(moléculederéférencepour
lesgliomes)amontréuneefficacitésupérieureautémozolomideseulchezlasouris(110).
Figure21:Mécanismedel’apoptoseprovoquéeparl‘activationdesrécepteusCB1etCB2(99)
54
Une autre approche a été de combiner THC avec le CDB, un cannabinoïde qui réduit la
croissance de plusieurs types de tumeurs chez la souris par un mécanisme encore mal défini.
L'administrationcombinéedeTHCetCBDsemblerenforcerl'activitéanticancéreuseduTHCetréduire
lesdosesdeTHCnécessairespour inhiber lacroissancetumorale(111).Deplus, lacombinaisonde
THC/CBD/temozolomide produit une réduction encore plus forte de la croissance des cellules du
gliome,mêmelorsquedefaiblesdosesdeTHCsontadministrées.
Bienquecesrésultatssemblenttrèsprometteurs,iln’existepasàl’heureactuelled’essaissur
l’hommeetilsembledifficiled’extrapolercesrésultatssansplusd’informations.
2. Cannabis,pro-ouantifibrosant?
A. TémoignagedePhilippe
Philippe,58ans,estporteurduVHC(VirusHépatiteC)depuis1984,ilasubideuxthérapies,
unebithérapieen2002àbased’interféronetde ribavirine (6moisde traitement)eten2012une
trithérapiecomprenantinterféron,ribavirineettélaprévir(pendant1an).Enparallèle,ilestégalement
traitépourunepharmacodépendanceà l’héroïnedepuis28ansparde laméthadoneetpourune
dépressionnerveuse.
Jeune, il était consommateur récréatif de cannabis et a arrêté totalement vers 24 ans. Philippe a
recommencéàfumeren2000etaobservéunregaind’énergie incroyable,donc ilacontinuédans
cettevoiepourcontrerlafatiguedueàlamaladieetauxtraitements.Aufildesannéesilestpasséde
larésinedecannabisachetéeàdestrafiquantsdedrogueauxplanscultivésparlui-mêmeavecdes
grainessélectionnéesdanslesannées2005-2006.Pourenarriverlà,ils’estbeaucouprenseignersur
lesforumsd’usagerscommeceluidel’ASUD(Auto-SupportdesUsagersdeDrogues)puisestdevenu
secrétairedePrincipeActif(associationmilitantpourlareconnaissanceetl’usageducannabisetdes
cannabinoïdesàviséethérapeutique).
Durant les thérapies pour le VHC, Philippe a souffert de crises pseudo-grippales, de nausées et
vomissements,d’uneperted’appétit,d’unmal-êtregénéralisé,defatigue,dedépression…
Lefaitdesesoigneravecducannabisluiapermisderetrouverdel’appétit,d’arrêtersestraitements
antidépresseursetanxiolytiques,(antidépresseurstimulantlematinetXANAX®(Alpazolam)lesoir).
Lafréquenceetl’intensitédesnauséesontdiminuéetl’enviedevivreetdefairequelquechosedesa
journéeestrevenue.Philippeconsommeactuellemententre1get1.5gdecannabisenvaporisationet
seulementquandlebesoinsefaitressentir.
Concernant l’étatdesafibrosehépatique,celle-ciestretournéeàunstadeS1(correspondantàun
stadenormal)alorsqu’elleétaitaustadeS2(fibroselégère).
«Enthérapie,lajournéetypeserésumeàselever,nausées,idéesnoiresauréveil,lavienevautrien,
vachementchouettecommeréveil,ensuiteunpetitdéjeunernauséeux(lanauséeestunechosequi
vajusqu’àvousempêcherdepensercorrectement,toutestgris,toutestnoir).Doncdèslecafé,une
petitevaporisationd’herbeoudeconcentré,lesidéesnoirespassentàgrisclair,etlecorpssemeten
route, se réveille, les envies naturelles se réveillent et le corps et l’esprit peuvent continuer à
fonctionnernormalement,sansprésenceapparentedelamaladie».
55
Concernantleseffetssecondairesdelaconsommationdecannabis,ilm’aconfiéquelecannabislui
créaitune certaine fatigue (à causeduTHC)mais il n’arrivait pas àdissocier cette fatiguede celle
provoquéepar lamaladie.Cetteconsommation luicréeégalementdespertesdemémoireàcourt
termeréversibles(encasdesurconsommationdeTHC).Concernantl’ivressecannabiqueprovoquée
par le THC, Philippe ne la ressent plus depuis longtemps (il y a une désensibilisation chez les
consommateursréguliersàceteffet).
Lesavisdesesprofessionnelsdesantésonttoutefoispartagés.Sonhépatologueesttotalementen
faveurdel’usageducannabisthérapeutiquedanssoncasetaétéjusqu’àluiconfierenoffque«70%des gens qui n’ont pas été en échec thérapeutique par abandon de la thérapie consomment du
cannabis».Sonmédecintraitantaquantàluiunavisopposésurlesujet,eneffetiln’estpasconvaincu
delaplaceducannabisdanssontraitement.
Dupointdevujudiciaire,ilaétéarrêtéunepremièrefoisparlaBrigadedesstupéfiantsentrainde
fumerunjointetleuradétaillésoncas.Ilsontétécompréhensifsetl’ontlaissérepartirsanspoursuite
niamendeàsonencontre.Ladeuxièmefois,c’estsurunepistedeskidanslesAlpesqu’ils’estfait
arrêterpardesgendarmesenpossessiond’ungrammedecannabis.S’enestsuiviuneperquisitionau
domicileetunegardeàvue.Iladûpayeruneamendede200eurosàlasuited’unecompositionpénale
(procédure qui permet au procureur de la République de proposer une ou plusieurs mesures
alternativesauxpoursuitesàunepersonneayantcommiscertainesinfractions).
B. Physiopathologiedelafibrogénèsehépatique(112)
Les hépatopathies chroniques, notamment liées au VHC, sont une association d’apoptoses
hépatocytaires,d’inflammationsetderégénérations.Cesdernièresprovoquentunedérégulationdes
mécanismes de réparation tissulaire conduisant à une fibrose (accumulation excessive dematrice
extracellulairedecompositionaltéréedansleparenchymehépatique)dontlaprogressionconduitàla
cirrhose. La fibrose est un processus dynamique associant une synthèse exagérée de composants
matricielsàunefaillitedesmécanismesdedégradationdelamatriceextracellulaire.
A la suitedecesphénomènes, les cellulesétoiléesdu foieet les fibroblastesportaux subissentun
processusd’activationenmyofibroblastessousl’actiondecytokinesfibrogéniquesetdefacteursde
croissanceproduitsàproximité.Ilss‘accumulentdanslefoieetplusparticulièrementdansleszones
denécroseetsynthétisentdescytokines,deschimiokines,etdesfacteursdecroissanceainsiqueles
composants de la matrice extracellulaire. Etant donné leur rôle majeur dans ce processus de
fibrinogénèse,lesmyofibroblastessontuneciblemajeurepourralentiretstopperlafibrosehépatique.
Acejour,iln’yaaucunemoléculedontl’effetantifibrosantaétédémontréchezl’homme.
C. Effetsdel’activationdesrécepteurscannabinoïdeshépatiques
L'expressiondecesrécepteursdanslefoieesttrèsfaiblecarilsnesontpasprésentssurles
hépatocytes. Cependant, de nombreux rapports (113) (114) ont démontré une augmentation de
l'expression des récepteurs CB1 et CB2 dans des myofibroblastes hépatiques et des cellules
endothélialesvasculairesaucoursdepathologieschroniquesdufoie(cirrhose,hépatite…).Dansces
mêmescirconstances,onaretrouvédestauxsupérieursàlanormed’endocannabinoïdesauniveau
hépatique(115).
56
i. RécepteurCB1(116)
DesétudesontdémontréquelerécepteurCB1favoriselaprogressiondelafibrosehépatique.
CesexpériencesontétémenéesàpartirdesourisknockoutpourlerécepteurCB1etd’unantagonistepharmacologiquedecerécepteur(lerimonabant).Cesexpériencesontdémontréquel’inactivation
génétiqueduCB1oul’administrationderimonabantréduitlaprogressiondelafibrose,etcedanstrois
modèles expérimentaux fibrose : deux d’origine toxique induite par administration répétée de
tétrachloruredecarboneoudethioacétamide,etledernierd’originebiliaireconsécutiveàlaligature
delavoiebiliaireprincipale.Danscestroismodèles,l’inactivationgénétiqueoupharmacologiquedu
récepteurCB1ralentitlafibrogénèse,endiminuantl’accumulationdesmyofibroblasteshépatiqueset
laproductiondeTGF-b1hépatique.L’étudedesmécanismesmoléculairesmisenjeuarévéléquele
rimonabant inhibe la prolifération des myofibroblastes hépatiques, en bloquant deux voies de
signalisationcontrôlantlaproliférationetlasurviecellulaire.
ii. RécepteurCB2(116)
ContrairementaurécepteurCB1,lerécepteurCB2auneffetantifibrosant.Afindeconnaitre
l’action du récepteur CB2 vis-à-vis d’une fibrose hépatique, des chercheurs ont induit une fibrose
chronique(parinjectiondetétrachloruredecarbone),àdessourisinvalidéespourlerécepteurCB2.
Cetteétudeapermisdedémontrerqu’àladifférencedurécepteurCB1,lerécepteurCB2exerceun
effetantifibrosantenprovoquantune réductionde l’accumulationdesmyofibroblasteshépatiques
danslefoiedessourisinvalidéespourlerécepteurCB2(encomparaisonauxsourissauvages).
Desexpériencessurculturedemyofibroblasteshépatiquesontconfirmé lemécanismed’actiondu
récepteurCB2,endémontrantque l’activationdecerécepteurparunagonistespécifiqueréduit la
proliférationdescellulesfibrogéniquesetdéclencheleurapoptose.Lemécanismemoléculairemisen
jeufaitintervenirdeuxvoiesdesignalisationdistinctes,lavoiecyclo-oxygénase-2,etlestressoxydant.
D. Etudessurlacorrélationentrelaprogressiondelafibroseetlaconsommationquotidiennedecannabis
Deuxétudesontétémenéessurl’impactàmoyentermeducannabissurlaprogressiondela
fibrose au cours de l’hépatite C chronique. L’une a conclu que la consommation quotidienne de
cannabisaggravait laprogressionde la fibrosetandisque l’autreenaconcluà l’absencede liaison
entrelesdeux.
Lapremièreétudecomprenait270patientsatteintsd’hépatiteC chroniqueet lesdonnées
épidémiologiquesontétérecueilliespardesquestionnairesstandardisésévaluantlaconsommation
decannabisdurantlapérioded’expositionauvirus.Lespatientsontétéclassésentroisgroupesselon
leurconsommationdecannabis:non-fumeurs(51%),fumeursoccasionnels(moinsd’unjointparjour
:17%)etfumeursquotidiens(aumoinsunjointparjourpendantladuréedelamaladie:32%).La
fibroseaétéévaluéeselonlaclassificationencinqstadesdeMetavir(F0–F4;F0:absencedefibrose
;F4:cirrhose).Deuxcritèresdejugementontétéanalysés: lavitessedeprogressionde lafibrose
définieparlerapportentrelestadedefibroseetladuréeestiméedelamaladie,etlasévéritédela
fibrosedéfinieparunstadedefibrosesupérieurouégalàF3.
Lesrésultatsontsuggéréquelesystèmeendocannabinoïdefavoriselaprogressiondelafibrosechez
lespatientsatteintsd’hépatiteCchroniqueetontconduitàrecommanderauxpatientsconcernésde
s’abstenird’unusagerégulierdecannabis(117).
57
Lasecondeétaitcomposéede690patientsco-infectéshépatiteCchronique/VIH,sansfibrose
terminaleouautremaladiehépatiqueterminaleaumomentdel’inclusion.L’évolutiondelafibrosea
étéévaluéeparledosaged’ARNviralparPCR(Réactionenchaîneparpolymérase).Lesinvestigateurs
decetteétudeontcherchéàévaluerl'associationentrelenombremoyendejointsfumésparsemaine
etlaprogressionsignificativedelafibrosehépatique,cirrhoseoumaladieenstadeterminaldufoie.
Aufinal,ilsn’onttrouvéaucunepreuved'uneassociationentrelaconsommationdemarijuanaetla
progressiondelafibrosechezlespatientsco-infectés.Ilsontquandmêmenotéuneaugmentationde
lafibroselorsdel’augmentationdelaconsommationdecannabishebdomadairemaisseloneuxce
résultatestbiaiséenraisondufaitquecertainspatientsconsommentducannabisafindesoulagerles
effetsdecetteprogression(118).
Lesrésultatsdecetteétudesemblentdiscutablesenraisonducritèred’évolutiondelacirrhosechoisi.
E. Potentielthérapeutique
En raison des rôles antagonistes des récepteurs endocannabinoïdes, deux pistes semblent se
dessiner afin de lutter contre la fibrosehépatique. La première serait d’activer spécifiquement les
récepteursCB2auniveauhépatique,etladeuxièmeseraitd’inhiberl’activationdurécepteurCB1par
unantagonistespécifique.Concernantcettedernière, ilexisteunantagonistespécifiqueauCB1du
nomderimonabant(ACOMPLIA®).IlareçuunAMMpourlapriseenchargedel’obésité,cependant,
sonAMMaétésuspendueen2008à lasuitedetroublesdépressifsmajeursconduisantausuicide
(74).
3. StressetAnxiété
A. TémoignagedeFabienne
Fabienne,56ans,asouffertd’uncancerduseinilya6ans.Latumeuraétéretiréepuisellea
suividesséancesderadiothérapieetuntraitementde5anssousFémara®(létrozole).Cemédicament
appartientàlafamilledesinhibiteursdel'aromatase(enzymenécessaireàlasynthèsedesestrogènes
par la glande surrénale et les tissus gras de l'organismeaprès laménopause). Il est utilisé dans le
traitementdecertainscancersduseinchezlafemmeménopausée.
Fabienneconsommaitducannabisàviséerécréativeetenconnaissaitlepotentielthérapeutiqueavant
de tombermalade. Elle a commencé à utiliser celui-ci comme anxiolytique lors de ses premières
séancesderadiothérapie,afindesedétendre.
« J’allaisdans les jardinsde l’hôpital fumerunpetit joint,celamerelaxaitetmepermettaitde les
supportersurtoutmoralement.»
Sonmédecin traitantainsique l’équipede soinenchargede soncancerétait au courantde cette
consommationthérapeutiqueetpersonnen’acritiquécetteconsommation,hormislefaitdelefumer.
« J’ai compris très rapidementque l’effetantidépresseurducannabis fonctionnaitparfaitementet
m’empêchaitdedéprimer.Lesséancesquotidiennes,mêmesiellesétaientrapides,étaientpénibles
de par le lieu (l’hôpital et lesmalades que je pouvais y croiser qui étaient plus atteints quemoi),
l’attentequandlamachineétaitenpanne,lelieutoutsimplement.»
58
Aprèsavoirfinilaradiothérapie,letraitementhormonalaétéinstauré.Fabienneaeuenplusdeson
Fémara®, du Lexomil® (bromazépam) pour lutter contre son anxiété. Cependant, elle n’a pas bien
supportéletraitementetàdéciderdel’arrêter.Afindeluttercontrecesangoisses,«cettesensation
d’épéedeDamoclèsaudessusdelatête»,elleaconsomméducannabisenlefumantpuis,petità
petit,s’estmiseàlavaporisationetàl’ingestion.Elleavaituneconsommationquotidiennede1à1,5
gdecannabis.
Fabienneaégalementsouffertdedouleursosseuses,articulairesetmusculairesrésistantesainsique
d’insomnies.Lecannabisqu’ellecultivait(plusricheenCBD)l’aaidéàatténuercessymptômes.Elle
sélectionnait lesvariétés (quiontunratioTHC/CBDspécifique)enfonctionde l’indication(appétit,insomnieoudouleur).Elleestactuellementenrémission.
«Leseffetsducannabism’ontpermisdereprendredupoids,desupporterlesquelquesdouleursqui
résistaientencore,dedormiretsurtoutdegarderlemoral.»
B. Effetanxiolytiquepotentiel
Lesconsommateursdecannabisrécréatif,enbonnesanté,recherchentenpremierlieudes
effetspsychoactifsagréables.Leseffetspsychotropesducannabissontgénéralementdécritscomme
des expériences relaxantes accompagnées d’une légère euphorie, de bien-être. Or, en cas d’une
absorptiond’undosageélevédecannabis, iln’estpasrarequedeseffetstelsquedelapeuretde
l’anxiétéseproduisent,pouvantparfoisprovoquerdescrisesdepanique(7).
Réduirel’anxiétédespatientsvisàvisdelamaladieetdutraitementestprimordialpourleur
qualité de vie.Demême, réduire cette anxiétédue à la cure serait favorable afin dediminuer les
nausées et vomissements anticipés. Bien qu’il existe à l’heure actuelle un grand nombre
d’anxiolytiques,ilsnesontpastoujoursbientoléréspartousenraisondeleurseffetssecondaires.De
nouvelles cibles pharmacologiques, comme le système endocannabinoïde, semblent toutefois
prometteuses.
i. InhibitiondelaFAAH
LaFAAHouFattyAcidAmideHydrolaseestl’enzymededégradationdu2-arachidonoylglycérol
(2-AG),undesdeuxendocannabinoïdemajeurs.Soninhibitionaugmenteletauxde2-AG.Desétudes
précliniquesmenéessurdessourisontmontréque l’administrationdeST4070 (un inhibiteurde la
FAAH)faitaugmenterlestauxde2-AGdansleszonescérébralesquigèrentl’anxiété,provoquantun
effetanxiolytique(119).Parailleurs,l’expérienceaétérééditéeavecduJZL184quiestuninhibiteur
del’enzymeMonoacylGlycerolLipase(MGL),autreenzymededégradationdu2-AG.Danscecas-ci,on
aconstatéunediminutiondel’anxiétéchezlessourissoumisesaustressmaispaschezlessourisqui
n’yétaientpassoumises,alorsquelediazépamadiminuél’anxiétédessourisdanslesdeuxcas(120).
D’autresrésultatsserontnécessairesafindeconnaîtrelepotentielréeldecetypedemolécules.
59
ii. Administrationdecannabinoïdesexogènes
Comme pour les effets sur la faim et la fibrose hépatique, les cannabinoïdes ont un effet
biphasiquesur l’anxiété.Eneffet,deschercheursontadministréàdessourisdesdosesdifférentes
d’agonistesCB1(dosefaible:1mg/kgetdoseforte:50mg/kg).Ilsontremarquéquelesfaiblesdosages
induisaient une réduction de l’anxiété via l’activation des récepteurs CB1 situés sur les neuronesglutamatergiques.Aucontraire,pourlesdosagesplusélevés,ilsontobservéuneeffetanxiogénique
médiécettefois-ciparlesrécepteursCB1situéssurlesneuronesGABAergiques(121).Uneautreétude
amontréquel’effetdecesdosesfaiblesétaittotalementannulélorsquelesexpériencessefaisaient
surdessourisfortementexposéesaustress,lesrésultatspourlesdosagesélevésontencoreunefois
montré des effets anxiogéniques. Ils en ont donc déduit que le stress et l’administration de
cannabinoïdesexogènesagissaientdemanièresynergiquepourinduiredel’anxiété(122).Parailleurs,
même si des études ont montré que l’administration unique de CBD réduisait l’anxiété,
l’administrationchroniquedeCBDaplutôttendanceàsemontreranxiogène(123).
Pour conclure, l’administration de cannabinoïdes exogènes ne semble pas une piste
prometteusepourréduirel’anxiétécontrairementauxinhibiteursdeladégradationdu2-AG.
60
61
PARTIETROIS:Cadrelégislatiffrançais,Modèlesétrangers,
Limitesàl’utilisationdescannabinoïdes.
62
I. Historiquedelalégislationinternationale
Laprohibitionducannabisremonteaumarihuanataxactquiaétévotéetadoptéle2août1937 aux Etats-Unis d’Amérique. Cette loi avait pour but de taxer tous les acteurs de la filière du
cannabis:industriels,intermédiairescommerciaux,prescripteurs(médecins,vétérinaires,dentistes)
etc.Bienqu’ellenecriminalisepasdirectementlaconsommationoulaventedecannabis(danscette
loisonusagethérapeutiquesestreconnu),ellepénalisetoutmanquementaupaiementdecettetaxe
paruneamendepouvants’éleverà2000dollarset5ansd’emprisonnement(124).
Laconventionuniquesurlesstupéfiantsde1961quifutsignéeàl’ONUdécouledirectement
dumarihuanataxact.Cetteconvention,ayantpourbutdeluttercontrelaconsommationdedrogue
etsontrafic,aétératifiéeparlaplupartdespaysdontlaFrance(125).Cetteconventioninterditpour
lapremièrefoislalibreconsommationducannabisenl’incluantàlalistedesproduitsstupéfiants.La
conventioninterditàlapopulationdetouslespayssignatairesdefumerouconsommerdelarésine
ouherbedecannabisàdesfinsrécréatives.Toutefois,ellenepénalisepassaculturepourcouvrirles
besoinsscientifiquesetmédicaux(article26)etétablitunprotocolestrictd’applicationrendantillégal
touteentrepriseprivéedeproductiondecannabisàbutlucratif(126).Bienquelaconventionavait
pourbutd’interdirelaconsommationdetouteslesdroguesnocives,elleavaitledéfautden’êtrebasée
quesurl‘interdictiondesdroguesd’originenaturelle,sanss’intéresserauxdroguesdesynthèsesrares
àl’époque.
Laconventionde1971surlessubstancespsychotropes(ouconventiondeVienne)vulejour
suite à une importante augmentation de la consommation de méthamphétamine, de sédatifs,
d’hypnotiques,d’anxiolytiquesetdeLSDàtraverslemonde.Cettedernièreaeupourbutdecontrôler
cessubstances issuesde l’industriepharmaceutiquepouren limiter l’accèssans toutefois interdire
cellesquiavaientun intérêt thérapeutique.LeTHCfutunedessubstances inscritessur la listedes
substancespsychotropes(126).
Cependant,à l’époque, lepotentielthérapeutiqueducannabisn’étaitreconnuquepartrès
peudepays,cequiengrangeauneinterdictionmassivedesacultureetdesaconsommation.
II. Législationfrançaise
1. ArticleL3421-1duCSP(127)
En France, le cannabis est classé comme produit stupéfiant et son usage est interditconformémentàlaloidu31décembre1970dontlesdispositionslégalesontétéintégréesauCodede
la Santé Publique et au Code Pénal. L’usage (au sens de consommation, peu importe le mode
d’administration)estpunid’unand’emprisonnementetde3750eurosd’amende.Cependant,depuis
laloidu3février2003,lapeineestaugmentéeà2ansd’emprisonnementet4500eurosd’amendesi
leconsommateurestcontrôlépositifentraindeconduireunvéhicule(3anset9000eurossiplusde
0,5gd’alcoolparlitredesangenmêmetemps).Enfin,siunepersonnetravaillantdansuneentreprise
de transport terrestre,maritimeouaérien se fait contrôler positif au cannabis, la peinepeut aller
jusque5ansd’emprisonnementet75000eurosd’amendecommeleprévoitl’articleL3421-14duCSP:
63
«ArticleL3421-1
• ModifiéparLoin°2007-297du5mars2007-art.48JORF7mars2007
L'usage illicite de l'une des substances ou plantes classées comme stupéfiants est puni d'un an
d'emprisonnementetde3750eurosd'amende.
Les personnes coupables de ce délit encourent également, à titre de peine complémentaire,
l'obligation d'accomplir un stage de sensibilisation aux dangers de l'usage de produits stupéfiants,
selonlesmodalitésfixéesàl'article131-35-1ducodepénal.
Si l'infraction est commise dans l'exercice ou à l'occasion de l'exercice de ses fonctions par une
personne dépositaire de l'autorité publique ou chargée d'unemission de service public, ou par le
personnel d'une entreprise de transport terrestre, maritime ou aérien, de marchandises ou de
voyageursexerçantdesfonctionsmettantencauselasécuritédutransportdontlalisteestfixéepar
décret en Conseil d'Etat, les peines sont portées à cinq ans d'emprisonnement et à 75 000 euros
d'amende. Pour l'application du présent alinéa, sont assimilés au personnel d'une entreprise de
transportlestravailleursmisàladispositiondel'entreprisedetransportparuneentrepriseextérieure
(128).»
Enfin,lespeinesencouruespourletraficdecannabis(donctraficdestupéfiants)peuventallerjusqu’àlaréclusioncriminelleàperpétuitéetuneamendede7500000euros(article222-35duCode
Pénal)(129).
2. Casparticuliers
Commetoutesanctionpénale,lefaitd’êtrecondamnépourusagedestupéfiantspeuteneffet
interdirel’accèsoulemaintiendanscertainesprofessions.Cesinterdictionssontsoitdirectementliées
àunecondamnationpourusage,soit liéesauxexigencesprofessionnellesdemoralitédecertaines
professions,notammentàl’absencedementionaucasierjudiciaire(130).
Parailleurs,encasdeconduitesousl’emprisedestupéfiants,leconducteurseverraretirer6
points sur son permis de conduire et, selon la gravité (alcoolémie positive), des peines
complémentairestellesquelasuspensionoul’annulationdupermisdeconduire,uneinterdictionde
repasserlepermispouruneduréelimitéeoul’obligationderéaliserunstagedesensibilisationàla
sécurité routière et aux dangers liés à l’usage de produits stupéfiants, pourront être prononcées
(articleL235-1duCodedelaroute)(131).
3. Lespeinespouvantêtreprononcées(130)
LorsqueleprocureurdelaRépubliquedécided’engagerdespoursuites(enraisondelagravité,récidive
etc.),letribunalpeutprononcer:
• Despeinesd’amendeset/oud’emprisonnementavecousanssursisdansleslimitesmaximales
fixéesparlaloi(cf1.et2.).
64
• Alaplacedesamendesetemprisonnement:
§ Desjours-amendes(conversiond'unepeined'emprisonnementfermeparle
jugedel'applicationdespeines,danslecadred'unaménagementdepeine,
enamendefinancière).
§ Destravauxd’intérêtgénéral.
• Despeinescomplémentairesenplusouenremplacementdecellescitéesci-dessus:
§ Curededésintoxication.
§ Stagede sensibilisation auxdangersde l’usagedeproduits stupéfiants aux
fraisdel’usager.
§ Confiscation des biens ayant servi à commettre l’infraction, destinés à la
commettreouproduitdel’infraction.
§ Confiscationobligatoiredesstupéfiants.
4. Lesmesuresalternativesauxpoursuites(130)
Mêmesi lessanctionsmaximalessontcellesdéfiniesparlaloi,danslaréalité, lessanctions
prononcéessontrarementlessanctionsmaximales.
Lorsd’unjugement,lesmagistratstiennentcomptedelasituationpersonnelledel’usageret
disposent de nombreuses options pénales. Ainsi, pour toute infraction pénale, dont l’usage de
stupéfiants, la loiprévoitdesmesuresalternativesauxpoursuites(articles41-1et41-2ducodede
procédurepénale),c’est-à-direqueleprocureurdelaRépublique,aulieudepoursuivrelapersonne,
peutluiproposerdesmesuresetclassel’affairesanssuitesiellessontacceptéesetexécutées.Elles
peuvent-êtreinscritesounonaucasierjudiciaire.
Les mesures non inscrites au casier judiciaire en matière d’usage de stupéfiants sont les
suivantes:
• Rappelàlaloi
• Orientationversunestructuresanitaire, socialeouprofessionnelle (stagedesensibilisation
auxdangersdel’usagedeproduitsstupéfiantsauxfraisdel’usager).
Lesmesuresinscritesaucasierjudiciairesontdesmesuresdecompositionpénale,proposée
par le procureur de la République. Unemesure de composition pénale doit être acceptée par la
personneetvalidéeparunjuge.
Lesmesuressusceptiblesd’êtreordonnéesenmatièred’usagedestupéfiantsdanscecadre
sontlessuivantes:
• Lepaiementvolontaired’uneamendedecomposition
• Letravailnonrémunéréauprofitd’unecollectivitéd’unmaximumde60heures
• L’injonctionthérapeutique(dispositifvisantàpermettreàlajusticedevérifierl’effectivitéde
ladémarchedesoinsparl’intermédiaired’unmédecin)
Si lesmesures ordonnées ne sont pas respectées, le procureur de la République poursuit l’usager
devantlajuridictionappropriée.
65
5. Concernantlespatientsconsommantducannabisàviséethérapeutique
Amaconnaissance,iln’existepasdejugementtypepourlespatientspoursuivipourusagede
cannabis thérapeutique (qui rentre dans l’usage de stupéfiants). Néanmoins, au vu de nombreux
procèsquisesontdéroulésenFranceet,enprésencedepreuvesattestantl’utilisationthérapeutique
ducannabis,onremarquequelespeinessonttrèsfaiblesetquedanscertainscas,lespatientssont
relaxés.Cesdécisionspeuventfaireparlasuiteofficedejurisprudence,cependant,danslaloi,l’usage
récréatifetthérapeutiquenesontpasdissociés.
Voiciuntableaunonexhaustifdespeinesprononcéesàl’encontredepatientspourusagedecannabis
thérapeutique(leschargesretenuesonttoujoursétéladétentiondepiedsdecannabisetl’usagede
cesderniers):
Tableau12:Exemplesdepeinesprononcéesàl’encontredespatientsconsommateursdecannabisàviséethérapeutique(132).
Date Tribunal Pathologiedupatient
Peineprononcée
Juin2002 Tahiti Douleurs en raison
d’uneparaplégie
Relaxe
Oct.2011 Strasbourg SEP CMDDP
Août2012 Nogent-sur-Seine Dépression Obligationdesoins
Août2012 Carcassone Douleurs 10jours-amendesà20euros
Jan.2013 Montpellier Douleurs suite à un
accident
Relaxe
Mars2013 Belfort Myopathie 300eurosd’amendeavecsursis
Juin2013 Besançon Myopathie 50eurosd’amendeavecsursis
Nov.2013 Avignon MaladiedeHorton Relaxe
Mai2014 Châlons-en-Champagne Anxiété 3moisdeprisonavecsursis
Juin2014 Strasbourg VIH/VHC CMDDP
Sept.2015 Marseille Troublespsychiques CMDDP
CMDDP:Condamnémaisdispensédepeine,SEP:Scléroseenplaques.
6. Utilisationdesmédicamentsàbasedecannabis
A. LeSativex®
Parledécretn°2013-473du5juin2013,laMinistredelaSantéMarisolTouraineapermisla
délivranced’autorisationdemisesurlemarché(AMM)àdesmédicamentscontenantducannabisou
sesdérivés(133).Le8janvier2014,l’ANSMaaccordéuneAMMauSativex®pourla«spasticitédans
lascléroseenplaquesaprèséchecdesautresthérapeutiques».Lesconditionsdeprescriptionetde
délivrancedecemédicamentsontuneprimo-prescriptionréservéeauxneurologueshospitalierset
auxmédecinsderééducationhospitaliers,avecunedélivranceenpharmacied’officine.Concernantle
renouvellement,ilpeutêtreeffectuéparunmédecingénéraliste.Enraisondurisquedemésusage,la
prescriptionsefaitsuruneordonnancesécuriséeetsuitlalégislationdesstupéfiantsavecunedurée
maximale de prescription de 28 jours (57). 5 000 patients potentiels pourraient bénéficier de ce
médicamentpromis initialementà ladispensationendébut2015.Cependant,à l’heureactuelle, il
n’esttoujourspasdisponibleenraisond’undésaccordsurleprixdumédicamententrelelaboratoire
etleComitéEconomiquedeProduitsdeSanté(134).
66
B. LesmédicamentsenATU
Le seul médicament à base de THC synthétique étant sur les listes d’ATU (Autorisation
temporaire d’utilisation) nominatives est leMarinol® (52). Une ATU nominative correspond à une
utilisation exceptionnelle de spécialités pharmaceutiques ne bénéficiant pas d’une autorisation de
mise sur le marché (AMM) et ne faisant pas l’objet d’un essai clinique. Les ATU sont délivrées
exclusivementpar l’ANSM(AgenceNationaledeSécuritéduMédicamentetdesproduitsdesanté)
danslescassuivants:
- Lesspécialitéssontdestinéesàtraiter,préveniroudiagnostiquerdesmaladiesraresougraves.
- Iln’existeaucuntraitementapproprié.
- Leur efficacité et leur sécurité d’emploi sont présumées en l’état des connaissances
scientifiques.
ConcernantleMarinol®,ils’agitd’uneATUnominative,c’estàdirequ’elles’adresseàunseulpatient
et que la demande est évaluée en fonction de ce patient et sous la responsabilité du médecin
prescripteur(135).
ConcernantleCesamet®,iln’yaeuàmaconnaissancequ’uneseuleATUnominativeenFrance
(pourLisa)etcederniernefaitpaspartiedelalistedesmédicamentspouvantprétendreàuneATU
nominativesurlesitedel’ANSM.
Ce système d’ATU nominative est assez problématique car il est assez lourd
administrativement,rendantl’accèscomplexeauMarinol®.Eneffet,depuis2001,seulementunpeu
plusd’unecentainedepatientsyonteuaccès(136).
67
III. Modèlesétrangers
1. EnEurope(137)
Figure22:Cartelégislativedeladétentionetdel’usageducannabis(au1erjanvier2013)(137)
Remarque:Lesdonnéesdonnéescidessousdatentdedébut2013,datedudernierrapportde
l’OFDTsurlalégislationenEurope.
i. Usageducannabis
Commenousl’avonsvuprécédemment, lesconventionsdel’ONUimposentàtous lespays
signatairesd’incriminerlaproduction,letrafic,lacessionetladétentiondestupéfiants(quipeutêtre
entenduecommeladétentiondestinéeautrafic).Cependant,aucunedecesconventionsn’impose
explicitementd’incriminerl’usagedecesstupéfiants,cequilaisselibrechoixauxétatssignatairesde
déciderlessanctionsàappliquer.Touslesmembreseuropéensn’ontpasdécidédesmêmesoptions
législativesvisàvisducannabis.Eneffet,onpeutdiviserlesétatseuropéensentroisgroupesdistincts:
68
• Lespaysoùl’usageducannabisestconsidérécommeuneinfractionpénale(avecunepossiblepeined’emprisonnementpour lesusages).5paysenEuropeontadopté la
législationlaplusstricteenverslecannabis:laFrance,laGrèce,laSuède,laFinlande
etl’îledeChypre.
• 7 pays (Portugal, Espagne pour les lieux publics, Luxembourg, Bulgarie, Estonie,
Lituanie, Lettonie) ont décidé de considérer cet usage comme une infractionadministrative,rendantcetteconsommationpassibled’uneamende.
• Enfin,pour laplusgrandemajorité, l’usageducannabisn’estpas interditpar la loimaissadétentionenpetitequantitépourunusagepersonnelconstitueuneinfractionpénale ou administrative (on peut rajouter à ces 15 pays l’Espagne dans le cadreprivé).
ii. Détentiondecannabis
Ladétentiondecannabisoudérivésconstitueuneinfractionpénaledanslaplupartdespays,
sauf dans 7 pays de l’UE qui la considèrent comme une infraction administrative (Portugal, Italie,
Espagne,Républiquetchèque,Slovénie,Estonie,Lettonie).
Concernantlesautrespays,7d’entreeuxprévoientdessystèmesjuridiquesafind’appliquer
desdépénalisationsdefaitpourlespersonnesinterpeléesavecunefaiblequantité.Ainsi,desseuils
variablesselonlespaysontétéfixés:3genBelgique,5genRépubliquetchèque,auPortugaletaux
PaysBas,de6à15genAllemagneselonlesrégions,25genEspagneetc.
iii. Cannabisàviséethérapeutique
Enfin,6paysauseindel’UEautorisaientl’usageducannabisàdesfinsmédicalesen2013(Pays
Bas,Belgique,Allemagne,Espagne,Royaume-Uni,Républiquetchèque).Danscespays, lespatients
ontlapossibilitédefairepousserleurcannabisàviséethérapeutiquechezeuxoualorsdeselefaire
dispenserenpharmacie.Depuis2013,deuxautrespays(laCroatieetl’Italie)lesontrejoint,portant
leurnombreà8(138).
2. CasparticulierdesPaysBas(137)
Comme nous venons de le voir précédemment, il est complexe de catégoriser les pays
européensvisàvisdeleurlégislationenverslecannabisétantdonnéelavariétédesystèmesjudiciaires
européens. Une des législations les plus complexes et les plus observés est celle des Pays Bas.
Contrairementauxidéesreçues,iln’estpaslégaldedéteniroudevendreducannabisauxPaysBas,il
s’agit juste d’une tolérance encadrée par la loi. Les coffee shops ont l’autorisation de vendre ducannabisaprèsl’obtentiond’unelicenceetsouscertainesconditions:
• Interdictiondelapublicitépourlesdrogues
• Interdictiondevendredesdroguesdites«dures»
• Interdictiondelaventeaumineurs
• Ventemaximalede5gpartransactionetparpersonne
Il est également possible pour les néerlandais de se procurer le cannabis en pharmacie sous
prescriptionmédicaleetdecultiveràleurdomiciledanslalimitede10piedsparpersonne.
69
3. Danslerestedumonde(138)
Danslerestedumonde(horsEtatsUnisd’Amériquequiestuncasàpart),lalégalisationest
trèsdisparate,certainsautorisentlaculture,laconsommation,ladétentionmaispassavente(pour
ungrandnombredepaysd’Amériquedusudetcentrale).Ilestillégaldansdenombreuxpaysd’Asie
etspécialementenAsieduSud-estouletraficdesubstancesconsidéréescommestupéfiantspeuvent
conduireàlapeinedemort.Uncertainnombredepaysautorisentlecannabisthérapeutique(Canada,
PuertoRico,Suisse,Australie,Nouvelle-ZélandeetIsraël).
ConcernantlesEtatsUnisd’Amérique, ladoublelégislation,fédéraled’unepartetpropreà
chaqueétatd’autrepart,rendcomplexelalégislationsurlecannabis.
• 5 états américains (Colorado, District de Columbia, état deWashington, Alaska et
Oregon) autorisent la culture, la vente, et la consommationde cannabis aussi bien
dansuncadrerécréatifquethérapeutique.
• 9autorisentlecannabisdansunbutexclusivementthérapeutique(Géorgie,Hawaii,
Illinois, Louisiane, Michigan, Montana, New Hampshire, New Jersey et Nouveau
Mexique).
• 15autresl’ontdépénalisémaislecannabisthérapeutiquen’estautoriséquedans9
d’entre eux (Californie, Connecticut, Delaware, état de New York, Maryland,
Massachusetts,Minnesota,Nevada,Vermont)
• Enfin,pourlerestedesétats,l’usageducannabisestillégal.
70
IV. Limitesàl’utilisationducannabisenthérapeutique
1. Cannabisetconduiteautomobile
Danslecadredel’enquêteSAM(StupéfiantsetAccidentsMortelsdelacirculationroutière)
l’OFDT (Observatoire Français des Drogues et des Toxicomanies) s’est intéressé au lien entre la
consommationdecannabisetlasurvenued’accidentsdelaroute.Entreoctobre2001etseptembre
2003, les conducteurs impliqués dans un accident mortel ont fait l’objet d’un dosage sanguin
systématique de stupéfiants et d’alcool. 7% des conducteurs dépistés se sont révélés positifs au
cannabis(seuilsupérieurà1ng/mL).Deplus,2,8%avaientégalementconsommédel’alcool.Cette
étudeapermisd’établirqu’ilya1,8foisplusdechanced’êtreresponsabled’unaccidentmortelsous
influenceducannabisetquelerisqueestmultipliépar14 lorsqu’ilyaconsommationconjointede
cannabisetalcool.Cettemêmeétudeaestiméquelenombrededécèsliésàlaconduitesousl’emprise
ducannabisestde170à190paranenFrance(139).
i. Effetsdélétèresàlaconduite
Lorsquelecannabisestinhalé,leseffetsneuropsychiquesducannabis(principalementliésau
THC)sefontressentirenviron15à20minutesaprèsl’inhalationchezlesconsommateursoccasionnels
alors que ces effets arrivent un peu plus tard chez les consommateurs réguliers. Ces effets
disparaissentengénéralen4heuresaprèsuneconsommationd’unedoseinférieureà20mgdeTHC
eninhalation(140)(uneétudede2005avaitestiméqu’unjointstandardenFrancecontiententre20
et50mgdeTHC(141)).
Une étude suisse a évalué les effets d‘une administration orale de THC sur la conduite
automobile(surunsimulateurdeconduiteetuntestsurlespanneauxroutiers).Lesvolontairessains
ont reçu soit un placebo, une gélule de Marinol® (20mg), ou alors une décoction à base de lait
contenant16,5ou45,7mgdeTHC.Pendantcetteétude,deuxvolontairesontprésentédestroubles
psychotiquesetanxieuxetontdûêtreretirésdel‘étude.PourlesvolontairesayantconsomméduTHC
endécoctionouduMarinol®,onremarquequeleurcapacitédecontrôledelatrajectoireainsique
leurperformanceautestdespanneauxontétédiminuéespendantenviron10haprèsl’ingestion.Une
augmentationdeleurtempsderéactionaétéégalementobservée(142).
Plusgénéralement,leseffetssuivantspeuventaltérerlaqualitédelaconduited’unepersonne
sousl’influencedecannabis:
• sédation
• desinhibition
• incapacitéàaccomplirdestâchescomplexes
• modificationdesperceptionssensorielles(visionfloue,modificationdel’ouïe)
• modificationdelavigilance
• modificationdelaperceptiondutempsetdesdistances
• perturbationdeladextérité,del’équilibreetdel’exécutiondesmouvements
• augmentationdutempsdedécisionetderéaction
• altérationdel’activitédepoursuite(contrôledelatrajectoire)(139).
71
ii. Méthodologiedudosageducannabisetdesesprincipesactifs
L’arrêté du 5 septembre 2001 (modifié par la suite par l’arrêté du 28 juillet 2008) fixe les
modalitésdedétectionetdedosageduTHCetdesesmétabolites(11OH-THCquiestunmétabolite
actifetTHC-COOHquiestinactifetquiseraéliminédanslesurines).Ilimposequecedosagesoitfait
surunéchantillonsanguinparchromatographieenphasegazeusecoupléeàlaspectrométriedemasse
avec un seuil minima de détection de 1 ng/mL (seuil de dangerosité potentielle) pour le THC.
Cependant,cettenotiondeseuilminimumdedétectionposeproblèmecarlesspectromètreslesplus
performantspermettentdedétecterdeplusfaiblesconcentrations(entre0,2et0,5ng/mL).Decefait,
quelseraitlestatutd‘undosageendessousde1ng/mL?Cetarrêtéacommeautredéfautmajeurde
ne pas préciser si ce dosage doit être effectué sur sang total ou plasma (les concentrations sont
doubléessurplasma)(143).Pourpallieràcesmanquements,laSFTA(SociétéFrançaisedeToxicologie
Analytique) a publié un consensus sur le dosage du cannabis. Elle recommande des limites de
quantificationde0,5ng/mLpourleTHC(seuilexcluantuneexpositionpassive)etle11OH-THCetde
2ng/mLpourleTHC-COOH(144).
Concernantlesautresmilieuxoùl’onpeutdétecteretquantifierlecannabis,laSFTAestime
qu’il n’y a pas de corrélation probante entre les concentrations sanguines et salivaires de THC, la
présencesalivairenerésultantqued’unecontaminationbuccale.Decefait,lasalivenepourraservir
quedemilieudedétection.Elleestimeégalementqueladifférenceentreunconsommateurrégulier
etoccasionnelnepourrasefairequeparanalysedescheveux.Cependant,l’allongementdutempsde
réactionétantlemêmepourcesdeuxpopulations(occasionneletrégulier),leseuilestuniquepour
tous (144).Enfin, ilestégalementpossiblededétecter leTHC-COOHdans lesurinespar technique
enzymatique Emit ou immunopolarisation de fluorescence (techniques automatisables mais
égalementdisponiblesenbandelettes).Leseuildepositivitérecommandédansl’urineestde50ng/mL
(évitantunedétectionpositiveaprèsinhalationpassive)permetdedétermineruneconsommationde
cannabismaispasdedaterlemomentdeladernièreconsommation(143).
LeTHCestdétectableauniveausanguinquelquessecondesaprèsl’inhalationavecunpicde
concentrationà10minutes (cespics sontde30minuteset2heurespour le11OH-THCet leTHC-
COOH).La fenêtrededétectabilitésanguineestdépendantede l’ancienneté,de la régularitéetde
l’importancedelaconsommation(3à12hpourunconsommateuroccasionneljusqu’à12jourspour
un consommateur régulier). Concernant le 11OH-THC (qui a une concentration majorée en cas
d’ingestionorale),safenêtrededétectionestinférieureàcelleduTHCsaufencasd’ingestionorale.
Enfin, pour le THC-COOH, dont la concentration libre supérieure à 50 ng/mL évoque une
consommationrégulière,ilestdétectableentre12et48heurespourlesconsommateursoccasionnels
etpeutêtredétectéplusde30jourspourlesconsommateursréguliers(144).
72
2. Cannabisetschizophrénie
C’est depuis 1875, grâce au livre Du haschisch et l’aliénation mentale de Jacques-JosephMoreau,quel’onsaitquelaconsommationdecannabisetl’inductiondetroublespsychotiquessont
liés.Cesliensontétédeplusenplusvisiblesavecladiffusionetl’augmentationdutauxdeTHCde
cannabis.Commenousl’avonsévoquéprécédemment,leTHCperturbelacognition,peutinduirede
l’anxiété,unedépression,unsyndromeamotivationnel,uneivressecannabiquemaisilpeutsurtout
augmenter lerisquedevenirschizophrène(145).Bienentendu,toutconsommateurdecannabisne
deviendrapasschizophrène,enrevanche,unepersonnequiconsommeducannabismultiplielerisque
dedéclencherlamaladie(risquepropreàchaqueindividuenraisondeplusieursfacteursgénétiques,
biologiquesetenvironnementaux)(146).
i. Cannabisetinductiondeschizophrénie:donnéesépidémiologiques
Laplus grosse cohorted’étudedes liensentre la consommationde cannabis et l’induction
d’uneschizophrénieaétéconstituéeparAndréassonetal.enSuèdedans lesannées70.Elleétaitconstituée de 50 000 hommes âgés d’une vingtaine d’années. Les auteurs se sont intéressés aux
caractéristiquessocialesetauxconsommationsdedroguesdecettecohorteviadeuxquestionnairesnonanonymes,puis ils leuront faitpasserdes testspsychologiquesetunexamenmédicalparun
psychiatre. La cohorte a ensuite été suivie pendant 10 ansvia le registre national suédois des caspsychiatriquesrecensanttouslespatientsadmisdansunestructuremédicaleenraisond’untrouble
psychiatrique.Cetteétudeamontréqueceuxayantfuméplusde50jointsavantleurmajoritéavaient
multipliépar6lerisquededevenirschizophrèneparrapportàceuxayantfumémoinsde50joints
(147).CettecohorteaétéensuiterepriseparZammitetal.en2002(soitenviron30ansaprès)etilsensontarrivésàlaconclusionquesanslecannabis,ilyauraitenviron13%deschizophrènesenmoins
(148).EnFrance,celacorrespondraitàenviron85000patientssurles650000casdeschizophrénie
estimés(seulement250000sontidentifiés)(145).
ii. Mécanismed’inductiondelaschizophrénie
Concernantlesinteractionsentrecannabisetschizophrénie,lesétudesontmontréque:
• Lepremierépisodeschizophrèneestsouventliéàuneconsommationplusélevéeencannabis
etl‘abusdecannabisprécèdelapsychosedeuxfoissurtrois(149).
• Lareprisedelaconsommationdecannabisoul’augmentationdesdosesinduisentdesaccès
schizophréniques(145).
• Lorsqueleconsommateurdecannabisamoinsde15ans,lerisquededevenirschizophrène
est4foisplusélevéquepourlapopulationadulte(150).
• En général, plus la consommation est importante et précoce, plus le risque de devenir
schizophrèneestgrand(151).
73
Encequiconcernelemécanismed’actionduTHC,lastimulationdesrécepteursCB1situéssur
lesneuronesdopaminergiquesdumésencéphaleaccroitleurstimulation,provoquantunealtération
de l’interprétation des stimuli. Ainsi, des stimuli visuels et auditifs anodins vont prendre uneimportancedémesurée:c’estundesmécanismesdeshallucinations.Cesdernières,aveclesdélireset
l’agitationsontdesexpressionspositivesdelaschizophrénie.Ilsembleraitégalementquelesystème
endocannabinoïde, par sa stimulation naturelle, participe à différents aspects de la maturation
cérébrale (qui peut s’étendre jusqu’à l’âge de 20 ans). Lors d’absorptions répétées de THC, les
récepteurs CB1 se désensibilisent et la réponse à cette stimulation est en quelque sorte
une « caricature » de la stimulation par endocannabinoïdes, provoquant une perturbation de la
maturation cérébrale (145). Enfin, des études d’imagerie comparant les cerveauxdes fumeurs de
cannabis à ceux de patients schizophrènes ontmontré chez ces deux groupes, une diminution du
volume de l’hippocampe (impliqué dans la cognition et l’inhibition du comportement) et des
modifications du faisceau arqué (impliqué dans le langage et l’audition) qui connaît une forte
maturationàl’adolescence(152).
iii. Influencedupolymorphismedelacathecol-O-methyl-transferaseouCOMT(153)
LaCOMTestuneenzyme impliquéedans le catabolismedopaminergique, qui présenteun
polymorphismeaffectantauniveauprotéiquelaméthionineenposition158,quipeutêtreremplacé
parlavaline.Legènecodantpourcetteprotéinesesituesurlechromosome22q11,régionimpliquée
danslesprédispositionsgénétiquesàlaschizophrénie.L’activitédelaCOMTestplusélevéechezles
homozygotesVal-Valcequitraduitunediminutionde laquantitédedopamineprésenteauniveau
neuronal. Caspi et al. (2005) ont montré que chez les adolescents consommateurs de cannabis
(comparéàunhomozygoteMet-Met),leshétérozygotesMet-Valavaientunrisque2,5foisplusélevé
dedévelopperuneschizophréniealorsqueleshomozygotesVal-Valontunrisque10foisplusélevé.
3. Dépendance,toléranceeteffetrebond
i. Dépendanceetsevrage
La dépendance à un produit peut revêtir deux aspects distincts : physique ou psychique.
Concernant lecannabiset lescannabinoïdes, ilexisteunrisquededépendancepsychique (comme
pourtouslesproduitsetcomportements)etphysique,cependantcelui-ciesttrèslimitédansunusage
thérapeutique.Lerisquededépendancepsychiqueestmajorésilepatientestditfragile.Parailleurs,
unedépendancephysiqueaucannabispeutégalementseproduiresurunelongueduréedetraitement
avecdesposologiesélevées.Lorsde l’arrêtdescannabinoïdes, lessymptômessuivantspeuventse
manifester:
• Symptômesfréquents:
§ Agressivité
§ Anorexieoupertedepoids
§ Irritabilité
§ Incapacitéàresterenplace(déambulation)
§ Insomnieetcauchemars
74
• Symptômesmoinsfréquents:
§ Frissons
§ Dépression
§ Douleursabdominales
§ Tremblements
§ Sueurs
Cessymptômespeuventapparaîtredansles24à48heuresaprèsl’arrêtpuisatteindreunmaximaauboutde2à6jourspourensuitediminuer.L’irritabilitéquantàellepeutdurerunmois(154).
L’INSERM(InstitutNationaldelaSantéEtdelaRechercheMédicale)considèrequeseulement10%
desconsommateursdecannabisàviséerécréativesontdépendantsetquelesdeux-tiersd’entreeux
lesontdemanièrefaibleàmodérée(156).
ii. Tolérance(7)
La toléranceàunmédicament correspondàunebaissede l’intensitédeseffets lorsque sa
posologie reste inchangéedans le temps.Cettebaissed’efficacité,pour lecannabis,estdueàune
augmentation de la dégradation des cannabinoïdes, une élévation du seuil de stimulation des
récepteursauxcannabinoïdesetunebaissedeleurnombre.Cesmodificationssontréversiblesàl’arrêt
dutraitementenquelquessemaines.Danslecadred’unusagethérapeutique,ledéveloppementd’une
tolérance est faible. Par exemple, à visée orexigène, le THC (synthétique ou non) est efficace à
posologie faible, limitant ainsi le développement d’une tolérance, même après plusieurs mois de
traitement.
iii. Effetrebond(7)
L’effetrebondcorrespondàuneintensificationdessymptômesaprèsl’arrêtdutraitement.La
plupartdesmédicamentsagissantsurlesystèmenerveuxcentralprovoquentceteffet.Lerisquedele
voirapparaîtreaugmenteavecl’importancedelaposologieetladuréedetraitement.Lestraitements
àbasedecannabinoïdespossèdecegenred’effets,etiln’estpasraredevoiruneréapparitiondes
symptômes(amoindris)aprèsl’arrêtdetraitement.CeteffetestnotammentvisiblepourleSativex®
danslapriseenchargedelaspasticitédespatientssouffrantsdescléroseenplaques.
75
CONCLUSION:
QuelavenirpossiblepourlecannabisthérapeutiqueenFrance?
76
LESCANNABINOÏDESDANSLAPRISEENCHARGEDESPATIENTSSOUSANTICANCEREUXETANTIRETROVIRAUX:
CONNAISSANCESACTUELLESETPERSPECTIVESD’AVENIRENFRANCE.
Utilisépoursesvertus thérapeutiquesdepuisplusdequatremillénaires, lecannabiset ses
cannabinoïdessontdevenusprohibésenraisondeleurutilisationàdesfinspsychoactives.Cen’est
querécemmentquelalégislationfrançaiseaévoluéafindepermettreauxmédicamentscontenant
des cannabinoïdes d’obtenir uneAMM, et ainsi d’être administrés en toute légalité. Cependant, à
l’heureactuelle,seulleSativex®devraitseretrouversurlemarchépoursoulagerlaspasticitéchezles
patientsatteintsdescléroseenplaques.Bienqu’actuellementunemajoritédesfrançaisestfavorable
à l’utilisation du cannabis sous certaines conditions (selon l’OFDT), les médicaments à base de
cannabinoïdesnesontpasencoredisponiblesenFrance(saufsousATU),impliquantainsilerecoursà
l’automédicationparlecannabispourdenombreuxpatientsenéchecthérapeutique.
L’efficacitéduTHCdans lapriseenchargedesnauséesetvomissementsainsiqu’àviséeorexigène
n’estplusàdémontrer.IlenvademêmepourleSativex®,quiserévèleefficacedanslapriseencharge
desdouleursneuropathiquesetréfractaires.Ilpossèdeégalementunintérêtcliniqueimportantafin
deréduirelaposologiedemédicamentsopiacésdanslapriseenchargedeladouleur,délétèrespour
laqualitédeviedupatient.Cependant,enraisondeleurseffetssecondairesetdesrisquesliésauTHC,
leurrecoursdoittoujourssuivreunéchecdelapremièrelignedethérapeutiquesconventionnelleset
serestreindreàl’adulte,sansfacteurderisquepsychotique.
L’utilisationdescannabinoïdespourtraitercertainstypesdecanceroulafibrosehépatiquesemble
prometteuse. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires. De même, l’utilisation de
cannabinoïdespourlapriseenchargedupatientanxieuxsemblevouéeàl’échec,alorsquelerecours
auxinhibiteursdeladégradationdu2-AGsembleunepisteintéressante.
77
Annexes
78
79
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etlasanté?Paris:LesEditionsINSERM;2001.63-77
UniversitédeLille2
FACULTEDESSCIENCESPHARMACEUTIQUESETBIOLOGIQUESDELILLE
DIPLOMED’ETATDEDOCTEURENPHARMACIEAnnéeUniversitaire2015/2016
Nom:LUCASPrénom:MATTHIEUTitredelathèse:Lescannabinoïdesdanslapriseenchargedespatientssousanticancéreuxetantirétroviraux:connaissancesactuellesetperspectivesd’avenirenFrance.Mots-clés:Cannabis,cannabinoïdes,anticancéreux,antirétroviraux,cancer,SIDA,hépatiteC,nausée,vomissement,douleur,anorexie.
Résumé:
Utilisé par l’Homme depuis plus de quatre millénaires pour ses propriétés
thérapeutiquesetpsychoactives,lecannabis(CannabissativaL.)avusalégislationévoluerdans les années 60, passant d’un statut légal à prohibé. Après avoir passé en revue ses
caractéristiques botaniques et biochimiques, nous nous intéresserons aux médicaments
dérivésdecetteplanteetà leursapplicationsthérapeutiques (actuellesoupotentielles),à
destinationdespatientsatteintsdecancer,duVIHoud’hépatiteC.Nouscompareronsensuite
la législation française vis-à-vis du cannabis aux différentes législations européennes et
mondiales.
Avecl’arrivéeprochaineduSativex®danslesofficinesfrançaises(décretn°2013-473du5juin
2013),l’intérêtportéauxmédicamentsàbasedecannabinoïdesenFrancen’ajamaisétéaussi
important. Ce travail vise à évaluer la place (réglementaire et médicale) que pourraient
prendrecesmédicamentsdanslapharmacopéefrançaise.
Membresdujury:Présidente:Assesseurs:Membreextérieur:
ProfesseurDelphineALLORGEProfesseurdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille
PraticienHospitalier,CHRU,LilleDocteurAnneGARATMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille
PraticienHospitalier,CHRU,LilleDocteurSimonBORDAGEMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,LilleDocteurBernardMANTELPharmacientitulaired’uneofficine,Roubaix