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UNIVERSITE!DE!BREST,BRETAGNE!OCCIDENTALE!Faculté!de!Médecine!

***********""Année!2013!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!N°"

!THESE!DE!!

DOCTORAT!en!MEDECINE!DIPLOME"D’ETAT"

"Par""

GARRIGUES!FLORENT!Né"le"7"Septembre"1984"à"LivryBGargan"(93)"

"Présentée"et"soutenue"publiquement"le"17"Juin"2013"

"«Influence)de)la)durée)de)la)maladie)sur)la)concordance)

écho3clinique)dans)la)polyarthrite)rhumatoïde)»)!

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""""""""""""Président"du"Jury""""""""""""""Monsieur"le"Professeur"Nonent"

""""""""""""Membres"du"jury""""""""""""""Monsieur"le"Professeur"Bressollette"""""""

"Monsieur"le"Professeur"Saraux"

"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""Madame"le"Docteur"Colin"

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REMERCIEMENTS Aux membres du jury, Merci à monsieur le Professeur Michel NONENT pour votre présence et la présidence du jury qui m’honorent, pour votre accueil à Brest et ces premiers mois d’interne passés à vos côtés. Merci à monsieur le Professeur Luc BRESSOLLETTE qui me faites l’honneur d’être membre du jury, pour votre accueil chaleureux dans cette belle unité de médecine vasculaire et pour la formation qui y est prodiguée. Merci à monsieur le Professeur Alain SARAUX qui me faites l’honneur d’être membre du jury, pour toute votre implication dans ce travail, vos précieux conseils et votre vision claire des objectifs qui ont permis à cette thèse d’aboutir. A madame le Docteur Danielle COLIN, merci d’avoir accepté de faire partie du jury et d’avoir éveiller en moi un intérêt tout particulier pour l’imagerie ostéo-articulaire, pour tout ce que tu m’as appris et que tu pourrais encore m’enseigner. A Madame le Docteur Sandrine JOUSSE-JOULIN, merci d’avoir accepté de codiriger cette thèse, pour ton soutien sans faille tout le long de ces travaux, les nombreuses discussions passionnantes et passionnées autour de l’échographie ostéo-articulaire à laquelle tu m’as initié. Merci de m’avoir transmis le virus. Au service de Radiologie de Brest et les services qui m’ont accueilli, A tous les médecins radiologues du CHU de Brest, par ordre d’apparition (enfin presque) au cours de ma longue carrière : Thomas HEBERT (le ventre sur pattes sponso Volvo), Claire CANGEMI (Wahou … les crêpes), Pascal LARROCHE (un café s’il te plaît), Sylvain"BRETON" (pour" ce" super" semestre" à" Morvan)," Isabelle KERGASTEL, Marie Jacques LEFEVRE (le pain d’ange), Pierre FORLODOU, Bernard SENECAIL, Ernesto PEARSON (t’as pas vu Ernesto ? si en combinaison moulante), Mélanie LESOEUR (pour ton côté chirurgienne), Ronan BOUTTIER (aka the Koala, keep in touch), Guillaume KOCH (dit la brosse à dent) Valentin TISSOT (la boule anti stress c’est toi mec), Philippe MERIOT (pour votre dextérité au clavier), Douraïed BEN SALEM (Mr Quizz et anecdotes improbable). A tous les manips ; les manips de jour pour me demander les protocoles des examens (heuuu comme d’hab !), pour toutes ces calories ingurgitées et pour ces bons moments passés derrière nos consoles (cacedédi à Gillou et Jeff, ton fils spirituel et capillaire, pour votre bonne humeur); ou les manips de nuits, pour toutes ces heures de veille, de papotage, les yeux rouges de fatigue, les tisanes « nuit tranquille » (ça ne fonctionne pas!), les jours de fêtes passés ensemble … et pour m’avoir vu grandir. So, le soleil de Brest, rare mais exceptionnel. Au service de radio de Quimper, pour cet été incroyable, Raymond (last night a DJ saved my life), Sam, Edith, Stéphane et tous les autres, merci. Au service de Médecine Vasculaire, ses cafés, ses Macs, son frigo toujours rempli, Mumu, Simon, Philippe Au service de Médecine Nucléaire de Brest, pour l’accueil et l’ambiance de camaraderie qui y règne, les Filous, les P-Ys et tous les autres.

! 10!

Au service de Radio de Lorient et pourtant je n’y suis que depuis 1 mois (Mmmouais c’est Koouuulll !!). Au service de Rhumatologie pour m’avoir permis l’accès aux patients et aux échos, Marion (chaucn son côté), Sophie (vive les Anges Vins), à toute l’équipe. A ma famille, Mes parents pour m’avoir supporter et soutenu pendant toutes ses longues périodes de révisions, d’exams (paraît que j’suis chiant, pas possible !), de troubles existentiels (et c’est pas fini !) mais surtout pour les bons moments passés, présents et surtout à venir. Merci d’être toujours là pour moi. A Fred, mon frère, le SUP et ta musique (que serais je devenu sans cet album de the Future Sound of London, j’écouterai peut être David Guetta !!!), pour tout ce que tu m’as apporté sans même que tu ne le saches. Pour Léo-Paul et Coline, les plus beaux. A mes co-internes et amis, Aux aînés, Bakar (le Baobab), Pascal (Mr Osirix), JC (l’internat en 10 ans c’est possible) et Anthony (pour les fonds d’écrans de la salle 5) Alban pour son amour des belles paires … de chaussures bien entendu, Matthieu pour m’avoir initié au surf et pour ton accent allemand, Camille pour être dans la lune (parfois !) Anne pour reluquer mes poils de torse, Morgan pour se marrer à mes subtiles vannes, Olivier pour avoir été un Biomed à mes côtés Nico Mr prostate (un Pascalou se cache en toi), Hugo pour ta coupe au bol et ton torse velu, Jérôme l’homme qui parlait aux ouïes des poissons Idriss pour ton tatouage so sexy, Ali pour le prédateur que tu caches en toi, Fabien sans qui Tours n’aurait pas été la même Antoine pour ton style (à quand la session shopping), Julien pour tes acapella (on a notre The Voice), Fat Anaïs et tes yeux qui pétillent. Bref, tous les internes de radio de Brest, pour ces moments d’über full déconnade inoubliable. Les nombreux internes et docs (même les chirs, en fait ils sont sympas) qui ont croisé ma route, que ce soit au bout du bip (quand il fonctionne), à l’internat (autour du billard), dans les ruelles brestoises ou sur les spots. Nathalie (atomic chanteuse et rieuse Docteur), Elodie, Brendan (un p’tit Rhum ?), Alex (chouchou), Marc 3D, Antoine D (le berlinois), François H (ready for the West Coast), toutes les collocs (ça en fait du monde), mon dealeur de Kebab et la FNAC (oula j’dérape!) et pour toutes celles et ceux que je n’ai pas cité. Mon Crew: Flo et Flo (ma petite perse et ma grande blonde vénitienne), Tanguy (« j’suis le mec de Flo… »), Biloute (grâce à toi j’me sens bon en Kite), Maalik (le meilleur couscous de ma vie). Mon Jo, pour ce lien qui nous unit, nos musiques, nos trips, bientôt papa j’suis fier de toi. Adèle pour les parties endiablées de Worms, les sessions musicales, les films louches que t’as accepté de voir, ta passion contagieuse du shopping et surtout des chaussures, ta patience, ton oreille attentive … et pour Mathurin que je veux voir grandir. "

Merci""

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Table des matières

REMERCIEMENTS 9

PARTIE I : INTRODUCTION A LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE 13

CLINIQUE 14 ÉVOLUTION D'UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE 16 IMAGERIE 16 SUIVI D'UN MALADE ATTEINT D'UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE 19 TRAITEMENT DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE : PRINCIPES GÉNÉRAUX 20 CONCLUSION 20

PARTIE II : ARTICLE ORIGINAL I 21

CONCORDANCE ECHO-CLINIQUE DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE 22

RESUME 23 INTRODUCTION 24 MÉTHODES 25 PATIENTS 26 ÉVALUATION CLINIQUE ARTICULAIRE 26 ÉCHOGRAPHIE 27 STATISTIQUES 28 RESULTATS 29 PATIENTS 29 DONNEES ECHOGRAPHIQUES ET CLINIQUES 30 CONCORDANCE (Κ) ECHOGRAPHIQUE INTRA ET INTER- OBSERVATEUR 30 CONCORDANCE (Κ) ENTRE L'EXAMEN CLINIQUE ARTICULAIRE ET L'ECHOGRAPHIE 30 CONCORDANCE (Κ) ENTRE L'ECHOGRAPHIE EN MODE B ET L’ECHOGRAPHIE EN MODE DOPPLER PUISSANCE 31 DISCUSSION 31 RÉFÉRENCES 36 ANNEXES I 39

PARTIE III : ORIGINAL ARTICLE II 44

INFLUENCE OF DISEASE DURATION ON CONCORDANCE BETWEEN CLINICAL

AND ULTRASOUND FINDINGS IN RHEUMATOID ARTHRITIS 45

ABSTRACT 46 INTRODUCTION 47 PATIENTS AND METHODS 48 PATIENTS 48

! 12!

CLINICAL JOINT EVALUATION 48 ULTRASONOGRAPHY 49 STATISTICS 50 RESULTS 51 PATIENTS 51 JOINTS US AND CLINICAL FINDINGS 52 CONCORDANCE BETWEEN CLINICAL JOINT EXAMINATION AND ULTRASONOGRAPHY 52 DISCUSSION 53 REFERENCES 56 ANNEXS II 58

IMPRIMATURE 63

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PARTIE I

INTRODUCTION A LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

! 14!

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus

fréquent (prévalence estimée à 0,53 % de la population française), débutant en moyenne à

cinquante ans. La PR est trois fois plus fréquente chez la femme à cet âge mais cette

différence de sex-ratio s’atténue progressivement au-delà de soixante-dix ans. Il s’agit d’une

affection multifactorielle, sa cause est inconnue mais on incrimine l’interaction d’une

prédisposition génétique et de facteurs environnementaux toxiques et infectieux. La synovite

inflammatoire est la lésion élémentaire responsable de la destruction articulaire. Elle est liée

à des anomalies de l’immunité à médiation cellulaire, avec activation des lymphocytes T.

Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle pathogénique clef sur les processus

d’inflammation, de prolifération synoviale et de destruction du cartilage. Il existe un

déséquilibre entre les cytokines à action pro inflammatoire en excès, comme le TNFα (une

des cibles du traitement de fond) et les cytokines à action anti-inflammatoire.

CLINIQUE

Le diagnostic de la PR doit être aussi précoce que possible car c’est au début de la

maladie, où il n’existe aucune déformation articulaire ou lésion radiologique, que les

traitements ont le plus de chance d’être efficaces. Savoir évoquer, devant une polyarthrite, le

diagnostic de PR débutante est primordial. À la phase initiale, il faut savoir confirmer

l’existence d’arthrite ou de synovite sous forme de gonflement articulaire lié à un

épaississement synovial ou à un épanchement articulaire, à différencier des algies ou

polyarthralgies (sans tuméfaction) ou des tendinopathies. La réalisation de scores a pu aider

le clinicien dans sa démarche diagnostique : les critères ACR 1987 puis la révision de ces

critères avec l’ACR/EULAR 2010 (Tableaux 1 et 2).

! 15!

Tableau 1. Critères de la polyarthrite rhumatoïde proposés par l'ACR 1987.

Tableau 2. Nouveaux critères ACR/EULAR pour le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (score au moins 6/10) 2010.

Arthritis & Rheumatism Volume 62, Issue 9, pages 2569–2581, September 2010

La polyarthrite rhumatoïde est une polyarthrite bilatérale, le plus souvent symétrique

et nue (sans aucun signe extra-articulaire ou axial associé) dans 70 % des cas. Elle touche les

poignets et une ou plusieurs articulations métacarpo-phalangiennes (souvent le deuxième et

troisième rayon) ou inter-phalangiennes proximales. Il existe un global des articulations

! 16!

inter-phalangiennes distales. Les douleurs sont de rythme inflammatoire avec des réveils

nocturnes et un dérouillage matinal supérieur à trente minutes.

Le signe clinique cardinal à la palpation est la synovite : gonflement articulaire

rénitent parfois tendu. Au doigt, on note un aspect caractéristique de « fuseau » ; au poignet

une tuméfaction avec parfois, ce qui est évocateur, une ténosynovite ulnaire. On observe

fréquemment des métatarsalgies bilatérales apparaissant dès le premier pas le matin, car le

pied est une des atteintes principales de la PR; 90% des patients ont une atteinte des pieds au

cours de l’évolution de leur maladie. Les métatarso-phalangiennes sont la localisation la plus

fréquente après le poignet et les mains avec 25% d’atteinte isolée inaugurale. L’atteinte des

épaules est fréquente et souvent méconnue. Les coudes sont touchés dans 40 % des cas

aboutissant rapidement à une attitude vicieuse en flessum. La coxite rhumatoïde est présente

chez environ 15 % des patients et grève particulièrement le pronostic fonctionnel. L’atteinte

du rachis cervical est érosive au niveau de la charnière avec une arthrite occipito-atloïdienne

et atloïdo-axoïdienne avec risque d’impression basilaire ou de compression médullaire.

L’ensemble des articulations synoviales peut être touché. Les ténosynovites sont

pratiquement constantes à la phase d’état de la PR et prédominent aux mains où elles vont

favoriser les déformations et le pronostic fonctionnel.

ÉVOLUTION D'UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE La polyarthrite rhumatoïde tend à s’aggraver dans le temps. Cette extension se fait le

plus souvent à l’occasion de poussées évolutives classiquement entrecoupées d’accalmies,

voire de rémissions. Mais, il faut souligner que les dommages structuraux sont les plus

rapides au cours des deux premières années. Le handicap va s’aggraver de façon progressive

tout au long de l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde non traitée. Cependant, la maladie

est très hétérogène, avec des formes destructrices rapides (10-20 %) ou des polyarthrites

bénignes entraînant peu ou pas de déformations, de gêne fonctionnelle et de lésions

radiologiques. La majorité des formes est en fait de sévérité intermédiaire.

IMAGERIE

Des radiographies des mains et poignets de face et des pieds (3/4 et face) et une

radiographie de thorax sont réalisées dans le but d’éliminer d’autres diagnostics (recherche

d’adénopathies sur la radiographie de thorax pouvant faire évoquer une sarcoïdose, liseré de

chondrocalcinose, etc.), de rechercher la présence d’érosions des articulations des mains et

! 17!

des pieds. Ces dernières sont caractéristiques mais exceptionnelles à la phase initiale, leur

présence étant alors facteur de mauvais pronostic. Ce bilan permet de servir de référence

pour la surveillance évolutive ultérieure.

L’utilisation de l’échographie des mains ou des pieds et de l’IRM se développe

actuellement dans le but de confirmer l’existence d’une synovite avec un caractère

inflammatoire (en power Doppler pour l’échographie ou avec l’injection de gadolinium en

IRM), de confirmer ou d’infirmer l’existence d’érosions articulaires et de définir le siège

précis de l’atteinte articulaire. L’échographie permet un véritable état des lieux de l’atteinte

articulaire avant l’introduction d’un traitement de fond, en cas de doute sur l’efficacité du

traitement entrepris et en cas de rémission clinique afin de détecter des synovites résiduelles.

De plus, cette technique facile d’accès permet de guider un traitement local par infiltration

de corticoïdes en localisant précisément le site articulaire atteint (notamment au niveau de

groupe articulaire complexe comme le poignet ou le pied). L’exploration clinique,

échographique et par résonnance magnétique permettent de trouver de nombreuses lésions

péri articulaires souvent associées aux synovites: ténosynovites, tendinopathies, bursites,

séquelles morphologiques et statiques (ankylose, déformation articulaire). La cotation

échographique actuelle des synovites est détaillée dans les articles qui suivent et dans les

annexes II figures 2 et 3 (pages 58 et 59).

Aspects radiographiques (Figures 1, 2 et 3)

Les signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde apparaissent souvent après

six mois à un an d’évolution. La radiographie normale ne permet donc pas d’écarter le

diagnostic, surtout au stade précoce. Il faut donc systématiquement et régulièrement

pratiquer des radiographies des mains, des poignets, des pieds de face et de trois quarts,

complétées si nécessaire de la radiographie des articulations douloureuses. Les signes

élémentaires caractéristiques sont : l’apparition d’érosions péri articulaires au niveau des

zones de réflexion de la synoviale, puis l’apparition de géodes intra osseuses juxta-

articulaires. Puis, secondairement, l’apparition d’un pincement articulaire focal puis diffus

traduisant la destruction cartilagineuse. Une augmentation de la transparence radiologique

épiphysaire (l’ostéoporose en bande épiphysaire) est un signe précoce mais subjectif. Ces

lésions sont, de façon caractéristique, observées initialement aux pieds (tout particulièrement

à la cinquième tête métatarsienne), aux mains et aux poignets. L’association érosion-géode

(qui tend à s’aggraver rapidement au début de la maladie) et du pincement articulaire fait

tout le pronostic de la polyarthrite, traduisant la destruction articulaire.

! 18!

L’évolution radiographique est relativement linéaire mais progresse très rapidement

pendant les deux ou trois premières années. L’échographie, le scanner et l’IRM sont de

meilleurs outils pour détecter les érosions. L’IRM est la seule technique qui permette de

détecter l’œdème intra osseux qui précède la constitution de l’érosion. Figure 1. Atteinte érosive caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde traduisant l’aggressivité de la maladie.

Figure 2. Atteinte rhumatoïde du carpe, des doigts et de l’épaule.

! 19!

Figure 3. Atteinte rhumatoïde des avants pieds.

SUIVI D'UN MALADE ATTEINT D'UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

La surveillance d’un malade atteint d’une polyarthrite rhumatoïde repose sur la

collaboration étroite entre, au minimum, le rhumatologue et le médecin généraliste du patient.

L’évaluation est fondée sur les éléments cliniques d’activité de la maladie, les anomalies

biologiques et l’évaluation du retentissement fonctionnel. Des scores composites d’activité

de la PR reprennent ces critères d’évaluation et sont utilisés en recherche clinique mais aussi

en pratique courante (DAS 28, SDAI...). Le DAS (Disease Activity Score) est très utilisé par

les rhumatologues ; il prend en compte le nombre d’articulations douloureuses, le nombre

d’articulations gonflées, l’appréciation globale du malade sur l’évolution de sa polyarthrite et

la vitesse de sédimentation ou la CRP (DAS28 VS ou CRP).

L’exploration radiographique standard doit être faite lors du diagnostic puis de façon

régulière (tous les six mois la première année, ensuite tous les ans pendant trois ans puis tous

les deux à quatre ans).

De nombreuses études utilisent des protocoles échographiques, avec un nombre

restreint d’articulations, afin d’adapter le traitement à l’activité inflammatoire. Mais aucun

consensus n’existe pour le moment sur le nombre d’articulations et les sites à analyser, ainsi

que les scores à utiliser. Il en est de même pour le suivi IRM qui a comme défaut le coût,

l’accessibilité et la nécessité d’injecter un produit de contraste. Pour les mêmes raisons,

l’étude ultrasonore avec agent de contraste n’a pas encore trouvé sa place dans la prise en

charge de la PR.

! 20!

TRAITEMENT DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE: PRINCIPES

GÉNÉRAUX La polyarthrite rhumatoïde nécessite une prise en charge pluridisciplinaire qui peut

faire intervenir, outre le médecin généraliste et le rhumatologue (infiltration cortisonique), le

chirurgien orthopédiste (synovectomie, ténosynovectomie, arthroplastie), le psychologue,

l’assistante sociale, l’ergothérapeute, le kinésithérapeute, le médecin de rééducation

fonctionnelle, le médecin nucléaire (infiltration isotopique) et le radiologue. De nombreuses

classes médicamenteuses peuvent être prescrites : les anti inflammatoires stéroïdiens et non

stéroïdiens ; les traitements de fond immunosupresseurs (methotrexate, leflunomide,

salazopyrine etc.) et les drogues ciblées (anti TNFalpha, anti-IL1 etc.) qui ont permis

d’améliorer considérablement le traitement de la PR et d’obtenir des rémissions prolongées.

CONCLUSION C’est dans ce cadre pathologique que nous avons été amenés à nous intéresser à

l’intérêt de l’échographie dans la prise en charge de la PR. La démocratisation de

l’échographie et ses progrès technologiques, notamment l’utilisation de sonde linéaire haute

fréquence, ont amenés les rhumatologues et les radiologues à vouloir intégrer cette technique

dans le bilan des rhumatismes inflammatoires chroniques. Malgré une littérature abondante

depuis maintenant plus de dix ans, la place exacte de l’échographie dans le diagnostique et le

suivi de la PR reste à déterminer.

A partir d’une cohorte hétérogène de patients atteints de la PR, nous avons réalisé

deux études statistiques. Dans un premier temps nous avons voulu déterminer la

concordance entre l’examen clinique et les données échographiques en pratique courante

(article Partie II). Puis nous avons voulu déterminer l’influence et la pertinence de la durée

d’évolution de la maladie sur cette concordance écho-clinique (article Partie III). Le but étant

d’optimiser le bilan échographique pour le rendre praticable en routine.

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! 21!

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PARTIE II

Article original I

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Concordance clinique et échographique dans la polyarthrite rhumatoïde

1 Florent Garrigues, 2 Sandrine Jousse-Joulin, 1 Ronan Bouttier, 1 Michel Nonent, 3 Luc

Bressollette and 2 Alain Saraux

1 Radiologie, CHU de la Cavale Blanche, Boulevard Tanguy Prigent, 29609 Brest, France

2 Rhumatologie, CHU de la Cavale Blanche, Boulevard Tanguy Prigent, 29609 Brest, France

et EA 2216, Université Bretagne Occidentale, 29200 Brest, France

3 Service de Médecine Vasculaire, CHU de la Cavale Blanche, Boulevard Tanguy Prigent,

29609 Brest, France

Titre court: Concordance clinique Vs échographie

Auteur correspondant :

Pr. Alain Saraux, Unité de Rhumatologie, Hôpital de la Cavale Blanche, BP 824, F 29609

Brest cedex, France.

Tél : +33 298 347 268. Fax: +33 298 493 627

Courriel: alain.saraux@chu-brest.fr

! 23!

RESUME

Introduction: dans la polyarthrite rhumatoïde, l'examen clinique est plus rapide à réaliser

que l'échographie. La connaissance de la concordance clinico-échographique des différentes

articulations pourrait aider à améliorer la sélection des articulations les plus propices à

l'évaluation échographique.

Objectifs : évaluer la concordance entre l'examen clinique et l'échographie articulaire dans

un groupe hétérogène de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Méthode : 40 patients ont été inclus dans une étude prospective, transversale, mono

centrique, quel que soit le niveau d'activité de la maladie, la durée d'évolution ou le

traitement reçu. Pour chaque patient, 40 articulations ont été évaluées pour un total de 1600

articulations. La synovite a été évaluée en utilisant l'examen clinique, l'échographie en mode

B, le Doppler puissance et l'association mode B + Doppler puissance. La concordance entre

le gonflement articulaire apprécié par l'examen clinique, l'épaississement synovial apprécié

par l'échographie en mode B (grade 1 ou plus) et l'inflammation appréciée par le Doppler

puissance (grade 1 ou plus) a été évaluée en calculant le coefficient kappa.

Résultats : la concordance entre l'examen clinique et l'échographie était très basse aux

épaules et aux métatarso-phalangiennes (κ < 0.1) et basse au niveau des poignets (κ 0.23 à

0.30). L'échographie en mode B et le Doppler puissance avaient trouvé 2,4 et 1,4 fois plus de

synovite que le gonflement objectivé par l'examen clinique, et jusqu'à 30 fois plus au niveau

des métatarso-phalangiennes. La concordance était bonne concernant les articulations tibio-

tarsiennes (κ 0.65 à 0.82) et modérée au niveau des autres sites (κ 0.4 à 0.6).

Conclusion: l'évaluation d'un groupe hétérogène à démontré que l'échographie complète

l'information de l'examen clinique, particulièrement au niveau des épaules, des poignets et

des métatarso-phalangiennes. La concordance est modérée à bonne concernant les autres

sites articulaires.

Mots-clés : échographie – synovite – polyarthrite rhumatoïde

! 24!

INTRODUCTION

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie systémique inflammatoire qui résulte

en une perte du cartilage et des lésions osseuses. L'hypertrophie synoviale et l'inflammation

de la membrane synoviale sont des marqueurs de la PR. le nombre d'articulations présentant

une synovite à l'examen clinique est un paramètre important pour apprécier l'activité de la

maladie. Cependant, l'examen clinique des articulations (ECA) échoue dans la détection des

articulations où siège une synovite (1) et l'utilisation de l'échographie pourrait permettre de

reconsidérer les oligoarthrites (2). Les patients présentant une rémission clinique peuvent

garder une synovite infraclinique associée à un risque de progression structurale de la

maladie (3) et à une récidive à court terme (4).

Plusieurs études avaient prouvé que l'échographie utilisant le mode B et le Doppler

puissance (DP) était plus sensible dans la détection des synovites que l’ECA et que

l'échographie couplée au Doppler puissance (E-DP) permettait de fournir plus d'informations

concernant le degré d'inflammation (5) et l'activité de la maladie (6). L'imagerie en mode B

peut être utilisée afin d'évaluer l'épanchement intra articulaire, l’hypertrophie synoviale et les

érosions osseuses. Dans une précédente étude, les résultats de l'échographie en mode B (E-

B), en mode de puissance (E-DP) et l’ECA avaient chacun prédit la progression

radiographique (7). De plus, la vascularisation de la synoviale diminue après traitement

combinant une biothérapie et un disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD),

suggérant que l'échographie pouvait évaluer la réponse au traitement à travers le temps (8 –

11).

L'échographie est une technique largement répandue, peu coûteuse, et non invasive,

mais son utilisation peut être critiquée du fait de son caractère opérateur dépendant.

Cependant, le groupe OMERACT (Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical

Trials) a récemment développé des définitions des anomalies échographiques au niveau de

différentes articulations, avec pour le but d'améliorer la fiabilité des propriétés métrologiques

! 25!

de l'échographie articulaire (12). Les reproductibilités intra – et inter – observateur sont

bonnes pour l’E-B et l’E-DP mais sont meilleures pour l’E-DP (13).

Une telle variabilité de résultats pourrait être expliquée par le nombre d'articulations

étudiées. Certaines études (14 – 17) avaient évalué un nombre limité d'articulations et

avaient démontré une bonne concordance entre l’ECA et l'échographie. Une récente revue

systématique de la littérature sur le mode d'évaluation de la synovite dans la polyarthrite

rhumatoïde en se basant sur l'échographie (18) n'avait pas pu déterminer un nombre

minimum d'articulations à inclure dans le bilan échographique.

L'échographie dure plus longtemps que l’ECA. La durée de l'examen échographique

varie entre 15 et 60 minutes en fonction du nombre d'articulations explorées (18). Le temps

requis afin de réaliser un examen échographique pourrait être diminué en limitant

l'évaluation aux articulations pour lesquelles il existe une discordance entre l'examen

clinique et l'examen échographique.

Une précédente étude prospective multicentrique a fait évaluer les facteurs influençant

l’ECA et l'échographie sur une cohorte de patients traités par anti-TNF α; elle avait démontré

que la concordance la plus basse entre l'examen clinique et l'examen échographique avait

concerné les articulations métatarso-phalangiennes et les épaules (κ<0.1) (19).

L’objectif principal de notre étude était d'évaluer la concordance entre l’ECA et

l'échographie (E-B, E-DP et la combinaison des deux techniques) dans la détection des

synovites sur un groupe hétérogène de patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde.

MÉTHODES

Nous avons mené une étude prospective, transversale, monocentrique au CHU la

Cavale Blanche à Brest, sur des patients atteints d'une PR

! 26!

Patients

Des patients âgés de plus de 18 ans, satisfaisant aux critères de l’American College of

Rheumatology (ACR) de la PR ont été inclus dans l’étude, quelle que soit l'activité de la

maladie, le traitement reçu ou l'ancienneté de la maladie. La plupart des patients étaient

orientés par leurs rhumatologues habituels pour une hospitalisation de jour et un traitement

intraveineux de leur polyarthrite ou bien pour un examen échographique. Le consentement a

été obtenu chez tous ces patients. Ils ont été inclus entre juillet 2011 et mai 2012. Le

recrutement des patients est toujours ouvert. La rémission clinique a été définie par la

présence de moins de deux articulations gonflées parmi celles évaluées dans le disease

activity score (DAS) 28. Cette définition a été basée sur les nouveaux critères de rémission

définis dans les essais cliniques (20, 21). La polyarthrite rhumatoïde débutante (PRD) a été

définie de façon arbitraire par un intervalle de moins de 5 ans depuis le début des symptômes.

Une PR évoluant depuis plus de cinq ans était considérée comme une PR ancienne.

Évaluation clinique articulaire

Un rhumatologue (S.J-J) n'ayant pas accès aux données échographiques a été chargé

d'examiner les patients. Pour chaque articulation, la douleur et le gonflement ont été évalués

en utilisant une échelle 0 – 1 (0 = pas de douleur ou pas de gonflement ; 1 = douleur ou

gonflement) comme dans le score DAS.

Les données suivantes ont été recueillies selon un protocole précis (annexes I, figure 1,

p. 39) et durant la consultation échographique ou l'hospitalisation de jour chez les patients

recevant des traitements en intraveineuse pour leur PR : nombre d'articulations douloureuses

(NAD) et nombre d'articulations gonflées (NAG) parmi 40 articulations, évaluation globale

du patient en utilisant une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 – 100.

L'évaluation clinique a été réalisée sur 40 articulations ; celles-ci comprennent les 28

articulations du DAS28 (épaules, coudes, poignets, métacarpo-phalangiennes (MCP), inter-

! 27!

phalangiennes proximales (IPP) et genoux), les tibio-tarsiennes et les métatarso-

phalangiennes (MTP). La vitesse de sédimentation globulaire (VSG, mm/h) a été notée.

Le DAS28 est un indice composite de l'activité de la PR, utile pour prendre des

décisions thérapeutiques. Il est calculé à partir de quatre variables : le NAD et le NAG des

28 articulations susmentionnées, la VSG, l'état général apprécié par le patient sur une EVA

de 0 à 100. La formule est la suivante : DAS 28 = 0.56 × √NAD + 0.28 × √NAG + 0.70 ×

VSG + 0.014 × EVA. Les scores ≤ 3,2 signifient une activité faible, les scores entre 3,2–5,1

signifient une activité modérée, et les scores > 5.1 signifient une maladie active.

Échographie (annexes I, tableau 1, p. 40; annexes II, figure 1 et 2, p. 58-59)

L’évaluation échographique a été réalisée sur 40 articulations. L'échographie a été

effectuée dans une salle sombre et le patient était allongé sur la table d'examen. Deux

investigateurs (un radiologue (F.G) est une rhumatologue (S.J-J)) ont réalisé l'intégralité des

examens échographiques dans le cadre de cette étude.

Des coupes en mode B et en mode DP ont été obtenues en utilisant un échographe

disponible dans le commerce (ESAOTE MyLab 60 et PHILIPS IU22) et en employant des

sondes linéaires multi-fréquences (7-12,5 MHz). La synovite a été définie par l’OMERACT

2005: épaississement hypoéchogène de la membrane synoviale, immobile et très peu

compressible, avec ou sans signal DP (12) et avec ou sans épanchement intra articulaire.

L’E-B et E-DP étaient utilisés pour chaque articulation. Aucune mesure quantitative de

l'épaisseur synoviale n'a été réalisée. La technique d'examen échographique a été définie

pour être la plus simple, la plus efficace et la plus reproductible.

La reproductibilité inter – et intra – observateur a été évaluée en calculant le

coefficient Kappa (κ), en se basant sur une double lecture de 100 images enregistrées sur la

base de données avec un système de score de 0-1 (0 = pas de synovite ou pas d’hyperhémie

Doppler ; 1 = présence d’une hypertrophie synoviale ou d’une hyperhémie Doppler).

! 28!

À l'échographie en mode B, la synovite a été évaluée en utilisant une échelle semi

quantitative basée sur la méthode de Szkudlarek (1), avec les définitions subjectives

suivantes pour chaque grade : 0, absence d'épaississement synovial ; 1, épaississement

synovial discret (l'épaississement synovial ne déborde pas sur les surfaces osseuses) ; 2,

hypertrophie synoviale modérée (épaississement synovial débordant sur les surfaces

osseuses sans extension diaphysaire) ; 3, épaississement synovial important (épaississement

synovial débordant sur les surfaces osseuses avec une extension sur au moins une diaphyse).

Le flux vasculaire synovial a été évalué en DP pour chacune des 40 articulations. Les

mesures de DP ont été ajustées à la pulse repetition frequency (PRF) la plus basse afin

d'augmenter la sensibilité, d’où des valeurs de PRF aussi basses que 750 Hz.

Des filtres bas ont été employés. Le gain couleur a été établi juste au-dessous du

niveau pour lequel les bruits de fond apparaissent au niveau des surfaces osseuses. Afin

d'éviter les artefacts de réverbération, le rectangle de couleur a été ajusté selon l'étendue de

la surface étudiée, incluant la partie supérieure de l'image. Une échelle allant de 0 à 3 a été

utilisée, avec les définitions suivantes : 0, absence de signal, absence de flux intra

articulaire ; 1, léger, jusqu'à trois spots isolés ou 2 spots confluents ou un spot confluent et

jusqu'à deux spots isolés ; 2, confluence vasculaire modérée (> grade 1) avec moins de 50 %

de la surface synoviale; 3, confluence vasculaire marquée occupant plus de 50 % de la

surface synoviale. L'atteinte synoviale a été considérée comme pathologique et notée 1

devant la présence d'un grade 1 ou plus à l’E-B, l’E-DP ou les deux. La synoviale normale a

été notée 0.

Statistiques

Les données ont été numérisées puis analysées en utilisant le logiciel Statistical

Package for the Social Sciences (SPSS 18.0, Chicago, IL). La concordance entre le

gonflement articulaire objectivé par l’ECA et l'épaississement synovial apprécié par l’E-B

(grade 1 ou plus), l'inflammation par l’E-DP (grade 1 ou plus), ou l’E-B + DP (le grade le

! 29!

plus haut entre les deux techniques) a été évaluée en calculant le coefficient kappa (κ) pour

chacune des 40 articulations, sans tenir compte du côté droit ou gauche. La concordance

entre l’E-B et l’E-DP concernant la présence d'une synovite grade 1 ou plus a été appréciée

en calculant le coefficient κ. L'interprétation du κ a été la suivante : κ < 0 signifie une

discordance ; 0-0,20 signifie une concordance très basse ; 0,21-0,40 signifie une

concordance basse ; 0,41-0,60 signifie une concordance modérée ; 0,61-0,80 signifie une

bonne concordance et 0,81-1,00 signifie une très bonne concordance.

RESULTATS

Patients (annexes I, tableau 2, p. 40)

Le groupe de 40 patients a été composé de 29 femmes et 11 hommes. L'âge moyen

était de 55,9 ans (DS 14) et la durée moyenne d'évolution de la maladie de 11,2 ans (DR 8,7).

Parmi les 40 patients, 11 étaient en rémission clinique (RC) correspondant à une PR

inactive, dont 8 femmes et 3 hommes ; l’âge moyen était de 48,2 ans (DS 16,5) ; la durée

moyenne d'évolution de la maladie était de 7,8 ans (DS 6,9) ; le DAS28 moyen était de 2,8

(DS 1,6).

29 patients avaient une PR active, dont 21 femmes et 8 hommes ; La moyenne était de

58,8 ans (DS 12) ; la durée moyenne d'évolution de la maladie était de 12,5 ans (9,1) ; le

nombre moyen d'articulations gonflées était de 7 (DS 5,7) ; le DAS28 moyen était de 4,9

(DS 1,3).

Parmi les 40 patients, 14 patients avaient une PR débutante (PRD). Il s'agit de 5

hommes et de 9 femmes avec un âge moyen de 56,2 ans (DS 16,4) ; la moyenne de début

des symptômes était de 2,1 ans (DS 1,6).

! 30!

26 patients avaient une PR depuis plus de 5 ans (PR ancienne), dont 20 femmes et 6

hommes ; la moyenne était de 55,7 ans (DS 12,8) ; la durée moyenne d'évolution de la

maladie était de 16,2 ans (DS 6,8).

18 patients étaient traités par anti-TNFα ; la moitié du groupe était traitée par un

DMARD et 4 patients étaient traités par les 2.

Données échographiques et cliniques (Annexes I, tableau 3, p. 41)

Concernant l'étude de 1600 articulations, l’E-B et l’E-DP avaient retrouvé

respectivement 2,4 et 1,4 fois plus de synovites que l’ECA.

Ce résultat était encore plus flagrant au niveau des épaules et des MTP, avec 10 à 30

fois plus de synovites en échographie qu’avec l’ECA. Les autres articulations avaient un

ratio de 1 à 2,8 à l'échographie.

L’E-B retrouvait toujours plus de synovites que l’E-DP.

Concordance échographique intra et inter- observateur (κ)

La concordance intra et inter-observateurs était très bonne (κ; 0,94-1 et κ; 0,82-0,98

respectivement) que ce soit pour l’E-B et l’E-DP.

Concordance entre l'examen clinique articulaire (ECA) et l'échographie (E) (Annexes I,

tableau 4, p. 42)

Concernant les modes B et DP, la concordance était très basse à basse au niveau des

épaules (pas de κ du fait de l'absence d’épaules cliniquement pathologiques), des MTP (κ,

0,01 à 0,03) et des poignets (κ, 0,23 à 0,30).

La concordance était modérée au niveau des coudes (κ, 0,36 à 0,49), des MCP (κ, 0,47

à 0,51), des IPP (κ, 0,55) et des genoux (κ, 0,37 à 0,44). La concordance était bonne aux

! 31!

articulations tibio-tarsiennes (κ, 0,65 à 0,82). Les premières MCP (1 à 3) avaient un meilleur

κ que les autres MCP (4 et 5).

Concordance entre l'échographie en mode B (E-B) et l’échographie en mode Doppler

puissance (E-DP) (Annexes I, tableau 5, p. 43)

La concordance entre l’E-B et l’E-DP était modérée au genoux (κ, 0,45) et aux MTP

(κ, 0,42). La concordance était bonne aux épaules (κ, 0,79), aux coudes (κ, 0,80), aux

poignets (κ, 0,77), aux MCP (κ, 0,69), aux IPP (κ, 0,75) et aux tibio-tarsiennes (κ, 0,65).

Pour chaque articulation, l’E-DP était uniquement positive lorsque l’E-B montrait au moins

une synovite grade 1 ou plus ; sauf pour un poignet et une MCP qui avaient un signal DP

positif sans synovite B.

DISCUSSION

Cette étude suggère que les épaules, les poignets et les MTP présentent une

discordance entre l’évaluation par l’ECA et par l’échographie, alors que d’autres

articulations présentent une bonne concordance. Ces résultats sont comparables à ceux de

Boëdec et al. (19) qui avait inclus un groupe homogène de PR traitées par anti-TNFα et avait

trouvé une concordance basse ECA/échographie aux MTP, aux poignets et aux épaules (κ

<0,2). Dans cette étude, 76 PR sous anti-TNFα étaient incluses pour un suivi prospectif de 2

ans, en multicentrique. Pour chaque patient, 38 articulations ont été évaluées, sans évaluation

de la tibio-tarsienne. Ils avaient inclus uniquement les PR actives ; avec un NAG minimum

de 6 à l’ECA. Notre étude avait inclus des PR actives et inactives, avec une valeur seuil

d’une seule articulation gonflée. Malgré les différences méthodologiques entre les 2 études,

! 32!

notre étude monocentrique, avec seulement 2 échographistes et un groupe hétérogène de

patients a montré que les résultats étaient similaires.

Nous n’avons pas utilisé l’IRM comme « gold standard », puisqu’une évaluation

IRM de l’ensemble des sites articulaires était impossible le même jour que l’examen clinique

et échographique. De plus, l’IRM ne peut pas explorer 40 articulations dans le même temps

d’examen, sans être inconfortable. Seules les études évaluant un seul groupe articulaire

avaient considéré l’IRM comme "gold standard" (6, 16, 22-25).

Pour certains sites articulaires, tels que l’épaule et certaines MTP, nous n’avons pas

pu calculer l’indice Kappa puisque nous n’avions pas constaté de gonflement à l’examen

clinique. Il se pourrait que cela soit dû au nombre réduit de patients mais surtout aux

difficultés d’évaluer ces articulations cliniquement. L’évaluation des déformations à

l’échographie, particulièrement aux avant-pieds, était relativement difficile, mais elle était

rendue plus aisée avec l’application abondante de gel et une manipulation manuelle indolore.

L’hypertrophie synoviale significative n’a jamais été retrouvée sur des articulations

saines, contrairement au gonflement articulaire par épanchement dans les articulations talo-

crurales, les articulations métatarso-phalangiennes et les épaules (26, 27). C’est pour cette

raison que nous n’avions pas retenu l’épanchement articulaire, qui pourrait induire en erreur

la définition de la synovite.

La définition de l’hypertrophie synoviale au moins grade 1 (AMG1) pourrait

permettre de retrouver plus de synovites que l’examen clinique (13, 28). Dans cette

hypothèse, nous avons décidé de définir la synovite à partir du grade 1 en mode B et non pas

à partir du grade 2 (AMG 2) comme cela a été considéré dans l’étude par Szkudlarek (6). De

plus, Scheel et al. avaient montré que la valeur seuil optimale, afin de distinguer les MCP et

les IPP normales des pathologiques (respectivement : sensibilité 94%, spécificité 89% et

sensibilité 90%, spécificité 88%) était de 0,6 mm (16). Dans notre étude, nous n’avons pas

utilisé de mesures objectives afin d’évaluer l’hypertrophie synoviale mais nous avons utilisé

la définition de l’OMERACT. Avec cette définition, l’hypertrophie synoviale a été détectée

! 33!

en mode B quelle que soit la mesure. Les études anatomiques sur des cadavres et sur des

sujets sains sont d’ailleurs concordantes (27, 29). Notre concordance inter-observateur était

déjà excellente avec l’hypertrophie synoviale AMG1 ; utiliser le grade 2 comme valeur seuil

n’allait pas améliorer notre concordance. Il n’y avait pas de signal DP sans hypertrophie

synoviale AMG 1 en mode B (13), ce qui nous a amené à définir l’AMG1 comme seuil

pathologique pour le mode DP.

Nous avons retrouvé plus de synovites en mode B qu’en mode DP. Ceci pourrait être

expliqué par le fait que ces deux modes échographiques différents n’évaluent pas les mêmes

paramètres. L’échographie en mode B était capable d’évaluer l’hypertrophie synoviale et la

présence d’épanchement intra-articulaire. L’E-DP avait évalué la vascularisation synoviale et

nous savons que le traitement réduit cette activité inflammatoire dans les articulations où

siège l’inflammation (11, 13). L’E-DP était positive uniquement lorsque l’E-B montrait au

moins une synovite de grade 1 ; sauf au niveau d’un poignet et d’une MCP avec un signal

DP sans synovite à l’E-B, probablement par erreur et confusion avec une vascularisation

normale du poignet.

Dans notre étude, la concordance entre l’ECA et l’échographie était basse au niveau

des MCP, des poignets et des MTP (κ, 0,165), des tibio-tarsiennes (κ, 0,043) (30) et des

épaules (κ, 0.202) (31). La concordance globale entre l’E-B et l’IRM concernant la détection

de la synovite de l’épaule variait considérablement, mais des résultats excellents ont été

objectivés pour l’E-DP (32) ce qui améliore le diagnostic et le traitement de l’épaule

douloureuse (33).

L’échographie est bien connue pour être plus sensible et plus précise que l’examen

clinique et la radiographie standard (5, 6, 22-24) avec une meilleure détection des érosions et

des modifications inflammatoires aux MTP des patients atteints de PR (6, 30, 34).

Actuellement, il n’existe pas encore de consensus concernant le nombre et la localisation des

articulations que l’on devrait analyser (18). Cependant, plusieurs études avaient évalué un

! 34!

nombre restreint d’articulations (14-17) afin d’accélérer l’examen échographique et

d'améliorer la fiabilité et la faisabilité pour le suivi du traitement. Toutes ces études se sont

concentrées sur les mains, particulièrement les MCP et les IPP. Parfois, les MTP et les

poignets étaient inclus mais jamais les épaules. L’évaluation des MTP par échographie dure

plus longtemps que l’examen clinique mais semble nécessaire lorsque l’on connait la

fréquence des anomalies précoces dans la PR touchant les avant-pieds et l’importance de la

sensibilité de l’échographie au niveau de ces sites. Puisque l’échographie est capable de

détecter 10 fois plus de synovites aux MTP que l’examen clinique (9), il serait intéressant

d’inclure les MTP et les épaules en pratique courante, même en l’absence de signe clinique.

Chez les patients atteints de PR, jugés en rémission clinique, l’E-DP positive avait

identifié une inflammation résiduelle qui prédominait au second et troisième MCP (35), et

pouvait prédire la reprise d’activité de la maladie à court terme (4) avec une valeur

prédictive sur la progression radiologique (9). Van Tuyl et al. dans une étude récente sur les

nouveaux critères de rémission ACR/EULAR, en utilisant l’évaluation des 28 articulations,

avaient confirmé que l’inclusion des chevilles et des avant-pieds dans l’évaluation de la

rémission n’était pas requise (36), puisque le devenir clinique et structural à un an était

similaire. Malheureusement, l’échographie n’a pas été réalisée dans cette étude. Les études

de Brown et al. avaient montré une inflammation articulaire infra clinique détectée à l’IRM

et à l’échographie et avaient suggéré que l’inflammation persistante pouvait expliquer la

détérioration structurale chez les PR en rémission clinique (3, 35). La synovite et l’œdème

osseux précèdent souvent l’apparition des érosions (37, 38). Le suivi par l’IRM et

l’échographie doit de ce fait se concentrer sur le suivi de la synovite afin de prédire la

progression structurale (25). La radiographie standard ne doit donc pas être la seule modalité

d’imagerie pour le suivi.

! 35!

La définition échographique de la synovite, le mode utilisé et les articulations évaluées

ont changé avec le temps. Le nombre optimal et la localisation des articulations à évaluer

dans la PR doivent être déterminés (18). Le développement d’un score global doit être créé

et évalué. Le groupe OMERACT développe actuellement un score global (GLOSS) comme

outil permettant d’obtenir des informations complémentaires à l’ECA tout en considérant les

contraintes de la pratique quotidienne. Atteindre la rémission clinique est devenu un objectif

réaliste dans la PR. Cependant, les patients en rémission clinique pourraient garder une

synovite persistante détectée à l’IRM et à l’échographie qui pourrait présenter un risque de

progression structurale. De ce fait, le suivi des patients doit probablement reposer non

seulement sur le suivi clinique, biologique et radiographique, mais aussi sur l’évaluation

échographique (18). L’IRM et l’échographie sont plus sensibles et plus spécifiques que

l’ECA et les radiographies dans l’évaluation de l’inflammation synoviale et les dommages

structuraux (6, 22-25). Par conséquent, ces outils ont un intérêt dans le "monitoring" des PR

en rémission. Pour celles-ci ou en faible activité, le comptage des synovites à l’inclusion en

E-B pourrait prédire la récidive et l’E-DP l’apparition des érosions (39) ; à l’opposé, l’IRM

dédiée ne peut pas prédire cette évolution (40). La plupart des patients atteints de PR

répondant aux critères de rémission, avec une normalité de l’examen clinique et des radios,

avaient une synovite à l’imagerie ultrasonore et par résonnance magnétique. L’inflammation

infra-clinique détectée par l’échographie pourrait expliquer la discordance constatée entre

l’ECA et le devenir de la PR. L’échographie pourrait donc constituer un nouvel outil pour

une évaluation précise de l’état de la maladie et pourrait être intéressante dans une nouvelle

définition de la rémission.

En conclusion, cette étude sur 40 patients atteints de PR a montré des discordances

entre l’ECA et l’échographie (E-B et/ou E-DP) en termes de détection de synovites. L’E-B

est plus sensible que l’E-DP pour détecter les synovites. Néanmoins il semble difficile de

sélectionner les sites articulaires nécessitant un examen échographique ou un simple examen

clinique, sauf pour les MTP, les épaules et les poignets, qui relèvent de la concordance

! 36!

ECA/échographie la plus faible. Alors que certains groupes sont en train d’établir un score

d’évaluation globale de la PR basé sur les sites articulaires les plus atteints cliniquement,

nous pensons que l’échographie est intéressante dans l’évaluation des sites articulaires là où

l’évaluation clinique est insuffisante. L’ECA des mains, des coudes et des genoux est rapide

et sensible lorsqu’il est réalisé par un clinicien entrainé. L’évaluation échographique ne

semble pas nécessaire sur les articulations avec une bonne concordance ECA/échographie. A

l’opposé, l’échographie semble être une technique complémentaire pour évaluer les autres

sites articulaires lorsque l’ECA sous-estime l’activité de la maladie. En ce sens, nous

pouvons suggérer que l’évaluation échographique des patients atteints de PR pourrait se

focaliser uniquement sur 14 articulations (MTP, épaules et poignets) et que les autres sites

articulaires doivent être évalués par examen clinique.

Déclaration d’intérêts : Aucun auteur ne déclare de conflits d’intérêts.

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! 38!

36. van Tuyl LH, Britsemmer K, Wells GA, et al. Remission in early rheumatoid arthritis defined by 28 joint counts: limited consequences of residual disease activity in the forefeet on outcome. Annals of the rheumatic diseases. 2012;71:33-7. 37. Conaghan PG, O'Connor P, McGonagle D, et al. Elucidation of the relationship between synovitis and bone damage: a randomized magnetic resonance imaging study of individual joints in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2003;48:64-71. 38. McQueen FM, Dalbeth N. Predicting joint damage in rheumatoid arthritis using MRI scanning. Arthritis research & therapy. 2009;11:124. 39. Dougados M, Jousse-Joulin S, Mistretta F, et al. Evaluation of several ultrasonography scoring systems for synovitis and comparison to clinical examination: results from a prospective multicentre study of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69:828-33. 40. Foltz V, Gandjbakhch F, Etchepare F, et al. Power Doppler ultrasound, but not low-field magnetic resonance imaging, predicts relapse and radiographic disease progression in rheumatoid arthritis patients with low levels of disease activity. Arthritis and rheumatism. 2012;64:67-76.

! 39!

ANNEXES I Figure 1: Recueil des données

"

! 40!

Tableau 2. Caractéristiques des patients

N (%) Sexe Age, moyenne (ds) ans

Durée d’évolution de la maladie, moyenne (ds) ans

VSG, moyenne (ds) mm/h

EVA, moyenne (ds) 0-100

DAS 28, moyenne (ds)

TNFα / autre DMARD / les deux

Femme N (%)

Hommes N (%)

Patients 40 (100%)

29 (72%)

11 (27%) 55,9 (14) 11,2 (8,7) 29,2 (30,7)

44 (25,2) 4,3 (1,6) 18 / 20 / 4

PR Inactive

11 (27%)

8 (73%)

3 (27%) 48,2 (16,5)

7,8 (6,9) 20,7 (38)

30 (21,4) 2,8 (1,6) 5 / 6 / 1

PR Active 29 (72%)

21 (73%)

8 (27%) 58,8 (12) 12,5 (9,1) 32,4 (28,1)

49,3 (25,2) 4,9 (1,3) 13 / 14 / 3

PR précoce ≤5 ans

14 (35%)

9 (64%)

5 (36%) 56,2 (16,6)

2,1 (1,7) 41,9 (47,7)

35,7 (26,5) 3,9 (2,0) 1 / 8 / 0

PR ancienne > 5 ans

26 (65%)

20 (77%)

6 (23%) 55,7 (12,8)

16,2 (6,8) 22,3 (13,6)

48,5 (24,3) 4,6 (1,5) 17 / 12 / 4

PR, polyarthrite rhumatoïde; VSG, vitesse de sédimentation globulaire; EVA, échelle visuelle analogique; DAS, disease activity score; TNF, tumor necrosis factor; DMARD, disease modifying anti rheumatic drugs.

Tableau 1. Technique d’échographie des 40 sites articulaires

Site articulaire Technique

Epaule

Coupe longitudinale et transversale du long biceps et du récessus postérieur de l’articulation gléno-humérale en position neutre.

Coude Coupe transversale et longitudinale de la fosse olécranienne, coude fléchi à 90° et coupe antérieure coude en extension.

Poignet

Coupe transversale et longitudinale de la face dorsale du poignet, poignet en position neutre et sonde centrée sur le troisième rayon.

MCP et IPP Coupe longitudinale de la face dorsale des MCP et IPP en extension.

Genou

Coupe transversale et longitudinale du récessus patellaire médial et latéral, genou fléchi à 30°.

Cheville (TT) Coupe transversale et longitudinale de la cheville en flexion plantaire modérée.

MTP Coupe longitudinale de la face dorsale des MTP en extension neutre.

MCP, métacarpo-phalangienne; IPP, interphalangienne proximale; MTP, métatarso-phalangienne; TT, tibio-tarsienne.

! 41!

Tableau 3. Analyse articulaire

N (%) NAG (%)

NAD (%)

E-B ≥1 (%)

E-DP ≥1 (%)

E-B ou E-DP ≥1

(%)

E-B ≥1 / NAG

E-DP ≥1 / NAG

Toutes articulations

1600 (100%)

200 (12)

317 (20)

477 (30) 279 (17) 479 (30) 2,4 1,4

Epaules 80 (5%) 0 (0) 17 (21) 21 (26) 15 (19) 21 (26) . .

Coudes 80 (5%) 5 (6) 13 (16) 14 (17,5) 10 (12.5) 14 (17,5) 2,8 2

Poignets 80 (5%) 24 (80)

30 (37) 47 (59) 40 (50) 48 (60) 1,9 1,7

MCP 400 (25%)

87 (21)

90 (22) 141 (35) 91 (23) 142 (35) 1,6 1

IPP 400 (25%)

66 (16)

74 (18) 106 (26) 71 (18) 106 (26) 1,6 1,1

Genoux 80 (5%) 8 (10) 16 (20) 22 (27) 8 (10) 22 (27) 2,75 1

Chevilles (TT)

80 (5%) 6 (7) 5 (6) 6 (7) 3 (4) 6 (7) 1 0,5

MTP 400 (25%)

4 (1) 72 (18) 120 (30) 41 (10) 120 (30) 30 10,25

NAG, nombre d’articulation gonflées ; NAD, nombre d’articulations douloureuses; E-B, échographie en mode B; E-DP, échographie en mode Doppler puissance; MCP, métacarpo-phalangienne; IPP, interphalangienne proximale; TT, tibio-tarsienne; MTP, métatarso-phalangienne.

! 42!

Tableau 4: Concordance (κ) entre la synovite détectée par l’examen clinique articulaire (ECA) et la synovite grade 1 ou plus en E-B, en E-DP ou le grade le plus avancé entre E-B et E-DP.

E-B+ E-DP+ E-B + ou E-DP+ Site articulaire ECA+ Non Oui κ Non Oui κ Non Oui κ Epaule

Non

59

21

.

65

15

.

59

21

.

Oui 0 0 . 0 0 . 0 0 . Coude Non 65 10 0,36 69 6 0,49 65 10 0,36 Oui 1 4 [0,22; 0,50] 1 4 [0,33; 0,65] 1 4 [0,22; 0,50] Poignet Non 28 28 0,23 34 22 0,30 28 28 0,26 Oui 5 19 [0,14; 0,32] 6 18 [0,29; 0,31] 4 20 [0,17; 0,35] MCP (1-5) Non 242 71 0,47 277 36 0,51 241 72 0,47 MCP 1 MCP 2 MCP 3 MCP 4 MCP 5

Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui

17 58 2 34 6 45 4 53 2 52 3

70 13 7 11 29 13 18 19 6 15 10

[0,42; 0,52] 0,39 [0,27; 0,51] 0,57 [0,48; 0,66] 0,53 [0,43; 0,63] 0,25 [0,15; 0,35] 0,40 [0,29; 0,51]

32 67 4 40 12 52 7 62 3 56 6

55 4 5 5 23 6 15 10 5 11 7

[0,46; 0,56] 0,50 [0,35; 0,65] 0,56 [0,47; 0,65] 0,59 [0,49; 0,69] 0,35 [0,21; 0,49] 0,32 [0,19; 0,46]

17 58 2 34 6 45 4 53 2 51 3

70 13 7 11 29 13 18 19 6 16 10

[0,42; 0,52] 0,39 [0,27; 0,51] 0,57 [0,48; 0,67] 0,53 [0,43; 0,63] 0,25 [0,15; 0,35] 0,38 [0,27; 0,49]

IPP (1-5) Non 283 51 0,55 306 28 0,55 283 51 0,55 IPP 1 IPP 2 IPP 3 IPP 4 IPP 5

Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui

11 68 1 49 3 47 3 55 3 64 1

55 8 3 15 13 11 19 8 14 9 6

[0,50; 0,60] 0,35 [0,19; 0,51] 0,45 [0,35; 0,55] 0,61 [0,52; 0,70] 0,63 [0,53; 0,73] 0,48 [0,35; 0,61]

23 68 2 58 5 53 8 58 5 69 3

43 8 2 6 11 5 14 5 12 4 4

[0,49; 0,61] 0,23 [0,07; 0,39] 0,58 [0,47; 0,69] 0,57 [0,47; 0,67] 0,63 [0,53; 0,73] 0,48 [0,31; 0,65]

11 68 1 49 3 47 3 55 3 64 1

55 8 3 15 13 11 19 8 14 9 6

[0,50; 0,60] 0,35 [0,19; 0,51] 0,45 [0,35; 0,55] 0,61 [0,52; 0,70] 0,63 [0,53; 0,73] 0,48 [0,35; 0,61]

Genou Non 57 15 0,37 68 4 0,44 57 15 0,37 Oui 1 7 [0,26; 0,48] 4 4 [0,28; 0,60] 1 7 [0,26; 0,48] Cheville (TT) MTP (1-5)

Non Oui Non

73 1 278

1 5 118

0,82 [0,70; 0,94] 0,01

74 3 356

0 3 40

0,65 [0,47; 0,83] 0,03

73 1 278

1 5 118

0,82 [0,70; 0,94] 0,01

MTP 1 MTP 2 MTP 3 MTP 4 MTP 5

Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui

2 59 2 51 0 54 0 55 0 59 0

2 18 1 29 0 26 0 24 1 21 0

[-0,17; 0,19] 0,03 [-0,05; 0,11] . . . . 0,05 [0; 0,10] . .

3 72 2 71 0 73 0 70 1 70 0

1 5 1 9 0 7 0 9 0 10 0

[-0,01; 0,07] 0,18 [-0,01; 0,37] . . . . -0,02 [-0,04; 0] . .

2 59 2 51 0 54 0 55 0 59 0

2 18 1 29 0 26 0 24 1 21 0

[-0,01; 0,03] 0,03 [-0,05; 0,11] . . . . 0,05 [0; 0,10] . .

ECA, examen clinique articulaire ; E-B, échographie en mode B; E-DP, échographie en mode Doppler puissance ; MCP, métacarpo-phalangienne; IPP, interphalangienne proximale; TT, tibio-tarsienne; MTP, métatarso-phalangienne.

! 43!

Tableau 5: Concordance (κ) entre une synovite grade 1 ou plus en E-B Vs en E-DP

E-DP grade ≥1 Site articulaire E-B grade ≥1 Non Oui κ Epaule

Non

59

0

0,79

Oui 6 15 [0,71; 0,88] Coude Non 66 0 0,80 Oui 4 10 [0,71; 0,89] Poignet Non 32 1 0,77 MCP (1-5)

Oui Non Oui

8 258 51

39 1 90

[0,70; 0,84] 0,69 [0,65; 0,73]

MCP1 Non 60 0 0,55 Oui 11 9 [0,44; 0,66] MCP2 Non 40 0 0,70 Oui 12 28 [0,62; 0,78] MCP3 Non 49 0 0,72 Oui 10 21 [0,64; 0,80] MCP4 Non 55 0 0,67 Oui 10 15 [0,58; 0,76] MCP5 IPP (1-5)

Non Oui Non

54 8 294

1 17 0

0,72 [0,63; 0,81] 0,75

Oui 35 71 [0,71; 0,79] IPP1 Non 69 0 0,94 Oui 1 10 [0,89; 0,99] IPP2 Non 52 0 0,67 Oui 11 17 [0,58; 0,76] IPP3 Non 50 0 0,68 Oui 11 19 [0,60; 0,76] IPP4 Non 58 0 0,83 Oui 5 17 [0,76; 0,90] IPP5 Non 65 0 0,65 Oui 7 8 [0,53; 0,77] Genou Non 58 0 0,45 Oui 14 8 [0,34; 0,56] Cheville (TT) MTP (1-5) MTP1

Non Oui Non Oui Non

74 3 280 79 61

0 3 0 41 0

0,65 [0,46; 0,84] 0,42 [0,37; 0,47] 0,41

Oui 13 6 [0,29; 0,53] MTP2 Non 51 0 0,36 Oui 20 9 [0,26; 0,46] MTP3 Non 54 0 0,33 Oui 19 7 [0,23; 0,43] MTP4 Non 55 0 0,44 Oui 16 9 [0,34; 0,54] MTP5 Non 59 0 0,57 Oui 11 10 [0,46; 0,68]

ECA, examen clinique articulaire ; E-B, échographie en mode B; E-DP, échographie en mode Doppler puissance; MCP, métacarpo-phalangienne; IPP, interphalangienne proximale; TT, tibio-tarsienne; MTP, métatarso-phalangienne.

""

! 44!

PARTIE III

Original article II

! 45!

Influence of disease duration on concordance between

clinical and ultrasound findings in rheumatoid arthritis

1 Florent Garrigues, 2 Sandrine Jousse-Joulin, 2 Marion Le Boëdec, 1 Ronan Bouttier, 1

Michel Nonent, 3 Luc Bressollette and 2 Alain Saraux

1 Radiology, CHU la Cavale Blanche, Boulevard Tanguy Prigent, 29609 Brest, France 2 Rheumatology, CHU la Cavale Blanche, Boulevard Tanguy Prigent, 29609 Brest, France

and EA 2216, Université Bretagne Occidentale, 29200 Brest, France 3 Vascular medicine department, CHU la Cavale Blanche, Boulevard Tanguy Prigent, 29609

Brest, France

Running title: Clinical vs. Ultrasound Concordance

Corresponding author:

Prof. Alain Saraux, Rheumatology Unit, Hôpital de la Cavale Blanche, BP 824, F 29609

Brest cedex, France.

Phone: +33 298 347 268. Fax: +33 298 493 627

E-mail: alain.saraux@chu-brest.fr

! 46!

ABSTRACT

Background: Disease duration was previously identified among the variables associated to

clinical joint evaluation (CJE) and ultrasound (US) concordance in rheumatoid arthritis

(RA).

Objective: To evaluate the relevance of disease duration on CJE/US concordance in RA.

Method: 33 early RA (ERA) and 42 long lasting rheumatoid arthritis (≥ 5 years) (LLRA)

were included in a cross sectional study, regardless of disease activity or treatment. In each

patient, 40 joint sites were evaluated. Synovitis was scored using CJE, B-mode (B-US) and

power Doppler (PD-US). Their concordances were compared using the Cohen’s kappa (κ)

coefficient. We evaluated factors associated to CJE/US concordance using both univariate

and multivariate analysis. Then we compared the CJE/US concordance in ERA and LLRA

group after stratification on the joint site.

Results: Of 3000 joints, there were 375 swollen joints, 549 tender joints, 798 B-US and 406

PD-US at least grade 1. MTP and shoulders had the lower CJE/US concordance (κ <0.2);

irrespective to the mode used, concordance was between 0.2 and 1 for the other sites.

Disease duration ≥5 years and tender joint (B and D mode: p<0.0001), disease activity score

≥3.2 (B mode: p=0.02. D mode; p=0.04) and swollen joint (D mode: p<0.0001) were found

independently associated with CJE/US concordance. Nevertheless, after stratification by

joint site, concordance was not significantly different between ERA and LLRA.

Conclusion: CJE/US concordance is low. Disease duration is independently associated with

global CJE/US concordance but the relevance of this difference between ERA and LLRA

seems low after stratification by site.

Key words: Ultrasonography – synovitis – early rheumatoid arthritis

! 47!

INTRODUCTION

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory disease that results in cartilage

and bone damages. Synovial hypertrophy and inflammation of the synovial membrane are

markers of RA. The number of joints with synovitis by clinical examination is a relevant

measure of disease activity. However, clinical joint examination (CJE) may fail to detect all

joints with synovitis (1) and the use of ultrasonography (US) could permit to reclassify

oligoarthritis (2). As a matter of fact, patients in clinical remission may have subclinical

synovitis associated with a risk of structural disease progression (3) and short time relapse

(4). Even more the Disease Activity Score (DAS) 28 does not consider metatarsophalangeal

joints (MTP), which is the second joint site of synovitis after hands.

Numerous studies have proven that ultrasonography (US) using B and power-Doppler

(PD) mode are more sensitive than CJE for detecting synovitis and that PD ultrasonography

(PD-US) provides more information on the degree of inflammation (5) and disease activity

(6). B-mode imaging can be used to assess joint effusion, synovial hypertrophy and bony

erosions. A recent systematic literature review analysis of ultrasound joint count and scoring

systems to assess synovitis in RA (7) does not determine a minimal number of joints to be

included in a global ultrasound score. A previous prospective multi-centre study has assessed

factors influencing CJE and US findings in a cohort of patients treated by tumor necrosis

factor α (TNFα) antagonist therapy and has find a very low to low CJE/US concordance at

the metatarsophalangeal joints, wrists and shoulders (κ ≤0.2) (8). We confirm these results in

a heterogeneous group of 40 RA patients (9). Interestingly, disease duration was identified

by the multivariate analysis among the variables associated to CJE/US concordance in the

multi-centre study (8), suggesting that the usefulness of US for the evaluation of early

rheumatoid arthritis (ERA) and long lasting RA (LLRA) should be different.

So, we plan to determine factors associated with CJE/US concordance in a

heterogeneous group of RA patients and then to evaluate the pertinence of disease duration

on the CJE/US concordance for detecting synovitis according to the joint site.

! 48!

PATIENTS AND METHODS

We conducted a cross sectional single-centre study at the University Hospital La

Cavale Blanche Brest, in patients with RA.

Patients

Patients older than 18 years of age who met 1987 American College of Rheumatology

(ACR) criteria for RA were eligible, regardless of disease activity, treatment or interval since

the early symptoms. Consent was obtained from all patients. The patients included in this

study were enrolled between July 2011 and May 2013. The recruitment of the cohort is

currently ongoing. Clinical remission was defined as achieving less than two swollen joints

among those studied in the DAS 28. That definition was based on new remission criteria for

clinical trials (10, 11). ERA was arbitrarily defined by an interval less than 5 years since the

onset of symptoms. A more or equal than 5 years RA was considering as a LLRA.

Clinical joint evaluation

Two rheumatologists (S. J-J or M. Le B) blinded to the US data had performed all

clinical examinations. At each joint, tender and swollen findings were scored using a 0-1

scale (0 = no pain or no swelling; 1, pain or synovitis) as for DAS scale (12).

The following data were collected according to a protocol and during an ultrasound

consultation or during a day hospitalization in patients receiving intravenous treatment for

RA: tender joint count (TJC) and swollen joint count (SJC) on 40 joints, patient’s global

assessment using a 0-100 visual analogue scale (VAS).

The clinical evaluation was performed on 40 joints; namely, the 28 joints included in

the DAS 28 (shoulders, elbows, wrists, metacarpophalangeal (MCP) joints, proximal inter-

! 49!

phalangeal (PIP) joints, and knees), tibio-talar and metatarsophalangeal (MTP) joints.

Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR, mm/h) was also collected.

DAS 28 is a composite index of RA activity that is useful for making treatment

decisions. It is calculated from 4 variables: TJC and SJC on the 28 joints above, ESR, and

general health assessed by the patient on a 100-mm VAS. The formula is as follows: DAS 28

= 0.56 × √TJC + 0.28 × √SJC + 0.70 × ESR + 0.014 × VAS. Score <3.2 means low disease

activity, score 3.2–5.1 means moderate disease activity and score >5.1 means high disease

activity.

Ultrasonography (annex II, figures 1 and 2, p. 58-59)

The US evaluation was performed on the same 40 joint sites in a dark room. The

patient was lying on an exam table. Multiplanar grey-scale (B mode) and PD images were

obtained using commercially available real-time scanners (ESAOTE MyLab 60 and

PHILIPS IU22) and multi-frequency linear transducers (7-12.5 MHz). Synovitis was defined

according to 2005 OMERACT definitions as hypoechoic thickening of the synovial

membrane that was non-displaceable and poorly compressible, with or without signal using

Power Doppler (13) and with or without joint effusion. Both B-US and PD-US were

recorded for each joint. No quantitative measurement of the synovial thickness was taken.

Scanning technique was previously defined to be the simplest, most effective and most

reproducible.

On B-US images, synovitis was scored using semi-quantitative scale based on

Szkudlarek’s semi-quantitative method (1), with the following subjective definitions for each

grade: 0, no synovial thickening; 1, mild synovial thickening (minimal synovial thickening

does not bulging beyond bone surfaces); 2, moderate synovial thickening (synovial

thickening bulging beyond bone surfaces without extension along the diaphysis); and 3,

! 50!

marked synovial thickening (synovial thickening bulging beyond the bone surfaces with

extension along at least one of the diaphysis).

PD evaluated synovial blood flow in each of the 40 joints. PD measurements were

adjusted at the lowest permissible pulse repetition frequency (PRF) to study slow flow and

maximize sensitivity, which led to PRF values as low as 750 Hz. Low-wall filters were used.

Colour gain was set just below the level at which colour noise appeared in the underlying

bone. To avoid reverberation artefacts the colour box size was adjusted according to the

extent of the studied area, including the upper part of the image. A 0-to-3 scale was also used,

with the following definitions: 0, no signal, no intra-articular flow; 1, mild, up to 3 isolated

points or 2 confluent points or 1 confluent point and up to 2 isolated points; 2, moderate

vessel confluence (> grade 1) less than 50% of the synovial surface area; and 3, marked

vessel confluence occupying more than 50% of the synovial surface area. Joint site scored at

least grade 1 (ALG1) in B-US, PD-US or both, was considered as a pathological synovitis

and noted 1. Healthy joint site was noted 0.

Two sonographers (a radiologist (F. G) or a rheumatologist (S. J-J)) had performed all

US assessments for this study without examining the patient. Their intra observer agreement

was very strong: κ 0.97 (0.94-1) in B-US and 0.94 (0.89-0.97) in PD-US for S. J-J; κ 0.97

(0.94-1) in B-US and 1 in PD-US for F. G. Inter observer agreement was very strong: κ 0.82

(0.75-0.89) in B-US ALG1 and 0.98 (0.96-1) in PD-US.

Statistics

The data were entered then analysed using the Statistical Package for the Social

Sciences (SPSS 18.0, Chicago, IL). Concordance between swelling joint by CJE, synovitis

thickening by B-US at least grade 1 and inflammation by PD-US at least grade 1 was

assessed by computing the kappa coefficient (κ) for each of the 40 joints and by kind of joint,

without respect of side. Joint was the statistical unit. Interpretation of the coefficient kappa

! 51!

was the following: κ ≤ 0 was disagreement; 0.01-0.20 was very low; 0.21-0.40 was low;

0.41-0.60 was moderate; 0.61-0.80 was strong and 0.81-1.00 was very strong.

Firstly, we had determined factors associated with global CJE/US concordance for

3000 joint sites with B and PD-US in a univariate analysis.

Secondly, factors yielding p values <0.1 by univariate analysis were entered into

multivariate logistic regression model variables. Factors yielding p <0.05 in the logistic

regression were defined as independently associated.

Then, we evaluated the concordance after stratification on the joint site. The κ coefficients

were considered significantly different between ERA and LLRA group when the two κ tests

had non-overlapping of their confidence intervals 95% (CI95%).

Sample size was evaluated on the confidence intervals of the kappa test (16r²: at least 64

joints by site) (14).

RESULTS

Patients

59 women and 16 men were included. Of the 75 patients, 33 patients had an ERA and

42 a LLRA.

In the ERA group, they were 25 women and 8 men with a mean age of 52.4 ±15.2

years; the onset of symptoms had begun an average of 1.5 ±1.2 years ago and mean DAS 28

was 3.8 ±1.5. 14 patients were in clinical remission (SJC 28 ≤1). Only 2 patients were

treated by TNFα antagonist therapy; 16 patients were treated by other DMARD and 3 by

TNFα antagonist therapy and DMARD.

42 patients were in LLRA group, whose 34 women and 8 men; mean age was 55.4

±13.7 years; mean disease duration was 16.5 ±7.3 years and mean DAS 28 was 4.3 ±1.5. 11

! 52!

patients were in clinical remission (SJC 28 ≤1). 17 patients were treated by TNFα antagonist

therapy; 16 patients were treated by other DMARD and 4 patients were treated by both.

Joints US and clinical findings

Of 3000 joints, there were 375 swollen joints, 549 tender joints, 798 B-US at least

grade 1 (ALG1) and 406 PD-US ALG1.

In the ERA group, on 1320 joints, we had found 137 swollen joints, 170 tender joints,

251 B-US ALG1 and 105 PD-US ALG1. Excepted at PIP joints, B-US had found more

synovitis than CJE and always more than PD-US findings.

In LLRA, on 1680 joints, we had found 238 swollen joints, 379 tender joints, 547 B-

US ALG1 and 301 PD-US ALG1. B-US mode had always found more synovitis than CJE

and more than PD-US.

The biggest gap had concerned shoulders and MTP joints. In both ERA and LLRA

groups, PD-US had found less inflammatory synovitis than swollen joints concerning MCP,

PIP, knees and tibio-talar joints.

Concordance between clinical joint examination (CJE) and ultrasonography (US)

Table 1 (annex II, p. 60) shows that Gender (Female) and therapy (TNFα and/or

DMARD) were not associated with CJE/US concordance (p ≥0.05). Disease duration ≥ 5

years, disease activity with DAS ≥ 3.2, swollen joint and tender joint counts were associated

with CJE/US concordance (p < 0.05). The same variables remained associated to the

concordance in the multivariate model excepted swollen joint using B-US (annex II, table 2,

p. 60).

Table 3 (annex II, p. 61) shows the concordance between synovitis by CJE and

synovitis at least grade 1 by B-mode ultrasonography and by power Doppler

ultrasonography after stratification by joint site. In the ERA group, 83% (n=1094 in B-US)

! 53!

of whole joints were concordant between US findings and swollen joint scale. Regardless of

US mode, table 3 and 4 (annex II, p. 62) had shown that concordance was very low at MTP

joints (κ, 0.07 [-0.01; 0.15]); low to moderate (0.20 ≤ κ < 0.60) at wrists, PIP, knees and at

MCP joints; moderate to strong (0.40 ≤ κ < 0.80) at ankles and strong to very strong (0.60 ≤

κ < 1) at elbows. In LLRA group, 74% (n=1237 in B-US) of whole joints were concordant.

Regardless of US mode, concordance was very low at MTP joints; very low to low at knees;

low at elbows, wrists and at MCP joints; low to moderate at PIP joints and moderate at

ankles. At elbows, wrists, knees (in PD-US) and ankles (in B-US), there was a lower κ in

LLRA group but with an overlap of their CI95%.

DISCUSSION

This study has shown that disease duration with a cut off of more 5 years is a factor

independently weakly associated with CJE/US concordance of whole joint sites assessed but

there was no clinically significant difference of concordance by joint group between ERA

and LLRA using both US modes. To the best of our knowledge, this is the first study that

compares κ concordance between two RA patient groups according to disease duration.

Disease activity and tender joint were also independently associated with CJE/US

concordance. Swollen joint was not a factor associated with CJE/US in B-US mode, but was

the factor the most associated with CJE/PD-US (OR 8.73, p <0.0001). These results could be

explained by the fact that clinician consider synovitis only when they are active, like PD-US,

whereas B mode do not distinguish activity from damage.

In both ERA and LLRA groups, we had found more synovitis by B mode than PD

mode. It might be because these two different US modes didn’t evaluate same parameters.

PD-US was positive only when US detects synovitis in B mode with grade 1 or more. We

knew that US could detect a weak thickness synovitis (ALG1 in B-US), while the expert

clinician was better to detect a synovitis equivalent ALG2 in B-US (15). With our data, 50%

(400/801) of synovitis ALG1 in B-US were positive in PD-US ALG1, 60% (261/437) of

! 54!

synovitis ALG2 in B-US were positive in Doppler mode and 80% (117/147) of synovitis

were inflammatory. Clinical examination had mostly permit to find thick and inflammatory

synovitis.

These CJE/US agreements results groups are globally comparable to our preliminary

work (16). Le Boëdec and al. study (8) included a homogeneous group treated by TNFα

antagonist therapy and had found a very low to low concordance at MTP joints, wrists and

shoulders. They also showed that RA duration < 2 years was a factor associated with

CJE/PD-US after 4 months of TNFα antagonist therapy (OR 2.09 [1.31; 3.32], p=0.002).

Luukkainen and al. also had reported poor correlations between CJE and US at MTP joints

(κ, 0.17), at tibio-talar (κ, 0.04) (17) and shoulders joints (κ, 0.20) (18). Overall agreements

between B-US and MRI regarding synovitis of the shoulder had varied considerably, but

excellent results were seen for PDUS (19) and improved diagnosis and treatment of painful

shoulder (20).

We didn’t use MRI as gold standard review, because evaluation of whole joint sites

was impossible the same day of US and clinical examination. Moreover, MRI couldn’t

explore 40 joint sites in a short time without discomfort. Only few studies of one joint group

had used MRI as gold standard or as complement review (6, 21-25). For some joint sites, as

shoulders and some MTP joints, we couldn’t calculate kappa value because we didn’t find

any swollen joints at these sites. It might be due to the limited number of patients but also

because these joints were difficult to assess by clinical examination. Assessing joints

deformity in US, particularly at forefeet, was a little bit difficult, but it was possible with

more time, application of ultrasound gel and painless manual handlings. Another limit of this

study was the lack of findings about pair joint sites (shoulders, elbows, wrists and knees),

which could be a bias in calculating κ agreement and which could be corrected by a bigger

recruitment.

The US definition of synovitis, mode used, and joints assessed have change over time.

The optimal number and location of joints to be assessed in RA patients needs to be

! 55!

determined (7). The development of a global score needs to be created and evaluated. Mandl

and al. recently had tested some multimodal composite clinical/US scores that had allowed

an additional 67,8% of patients to be reclassified as having high disease activity at the

screening visit (26). In same way, Damjanov and al. (27) had compared standard DAS 28

and DAS-US, using US data instead of clinical findings, which had shown composite US

score better anticipate structural damage progression. Achieving a clinical remission is now

a realistic objective in patients with RA. However, patients in clinical remission may have

persistent synovitis by MRI and US and may, therefore, be at risk for further structural

damage. Thus, patient follow-up should probably rely not only on physical evaluations,

laboratory tests, and radiographs, but also on US evaluations (7). MRI and US have been

found more sensitive and more specific than CJE and radiographs for assessing synovial

inflammation and structural damage (6, 22-25). For RA patients who are in disease

remission or with low level activity, the baseline B-US synovitis count predicted relapse and

the baseline PD-US synovitis count predicted erosions (28); on the contrary, low-field MRI

was not predictive of outcomes (29). A recent work of Naredo and al. (30) has shown that in

a remission RA group treated by methotrexate, that US evaluation of wrist, MCP, ankle and

MTP joints were the best combination to detecting residual B-US and PD-US joint

inflammation. This subclinical inflammation detected by US might explain the observed

discrepancy between CJE and outcome in RA. US might be a new tool for an accurate

evaluation of disease status and could be useful in a new definition of remission.

In conclusion, our study shows that disease duration is independently associated with

global CJE/US concordance, but the pertinence of this difference between ERA and LLRA

seems low after stratification by site.

Disclosure of interest: None of the authors has any conflicts of interest to declare.

! 56!

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! 57!

comparison with dynamic magnetic resonance imaging. Arthritis and rheumatism. 2001;44(9):2018-23. 23. Scheel AK, Hermann KG, Ohrndorf S, et al. Prospective 7 year follow up imaging study comparing radiography, ultrasonography, and magnetic resonance imaging in rheumatoid arthritis finger joints. Annals of the rheumatic diseases. 2006;65(5):595-600. 24. Hoving JL, Buchbinder R, Hall S, et al. A comparison of magnetic resonance imaging, sonography, and radiography of the hand in patients with early rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology. 2004;31(4):663-75. 25. Backhaus M, Burmester GR, Sandrock D, et al. Prospective two year follow up study comparing novel and conventional imaging procedures in patients with arthritic finger joints. Annals of the rheumatic diseases. 2002;61(10):895-904. 26. Mandl P, Balint P, Brault Y, et al. Clinical and ultrasound-based composite disease activity indices in rheumatoid arthritis: Results from a randomized, multicentre study. Arthritis care & research. 2012. 27. Damjanov N, Radunovic G, Prodanovic S, et al. Construct validity and reliability of ultrasound disease activity score in assessing joint inflammation in RA: comparison with DAS-28. Rheumatology (Oxford). 2012;51(1):120-8. 28. Dougados M, Jousse-Joulin S, Mistretta F, et al. Evaluation of several ultrasonography scoring systems for synovitis and comparison to clinical examination: results from a prospective multicentre study of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(5):828-33. 29. Foltz V, Gandjbakhch F, Etchepare F, et al. Power Doppler ultrasound, but not low-field magnetic resonance imaging, predicts relapse and radiographic disease progression in rheumatoid arthritis patients with low levels of disease activity. Arthritis and rheumatism. 2012;64(1):67-76. 30. Naredo E, Valor L, De la Torre I, et al. Ultrasound joint inflammation in rheumatoid arthritis in clinical remission: how many and which joints should be assessed? Arthritis care & research. 2013;65(4):512-7.

! 58!

"""

ANNEXS II

Figure 1: Example of B mode scoring system for metacarpophalangeal joint site.

0: no synovial thickening; 1: mild synovial thickening (minimal synovial thickening does not bulging beyond bone surfaces); 2: moderate synovial thickening (synovial thickening bulging beyond bone surfaces without extension along the diaphysis); 3: marked synovial thickening (synovial thickening bulging beyond the bone surfaces with extension along at least one of the diaphysis).

0 1

2 3

! 59!

Figure 2: Example of power Doppler scoring system for metacarpophalangeal joint

site.

0: no signal, no intra-articular flow; 1: mild, until 3 isolated points or 2 confluents points or 1 confluent point and up to 2 isolated points; 2: moderate vessel confluence (> grade 1) less than 50% of the synovial surface area; 3: marked vessel confluence more than 50% of the synovial surface area.

0

2 3

1

! 60!

Table 1. Factors associated with concordance (univariate analysis) between clinical joint examination and ultrasonography in B-mode or power Doppler mode.

Factors

CJE/US agreement n / total

joint sites (%)

p value

B ALG1 PD ALG1 B ALG1 PD ALG1

Disease duration ≥ 5 years 1237/2331(53) 1377/2557(54) < 0.0001 < 0.0001

Gender F 1834/2331(79) 1991/2557(78) 0.98 0.01

TNFα and/or DMARD 1802/2331(77) 1999/2557(78) 0.95 0.08

DAS 28 ≥ 3.2 1600/2331(69) 1752/2557(69) < 0.0001 < 0.0001

SJ 256/2331(11) 169/2557(7) < 0.0001 < 0.0001

TJ 339/2331(15) 353/2557(14) < 0.0001 < 0.0001

CJE, clinical joint examination; B, B-mode; PD, power Doppler; ALG1; at least grade 1; SJ, swollen joint; TJ, tender joint; DAS, disease activity score; TNF, tumor necrosis factor; DMARD, disease modifying anti rheumatic drug.

Table 2. Factors associated with concordance (multivariate analysis and logistic regression) between synovitis by clinical joint examination and by B-mode (B-US) or power Doppler mode (PD-US). The table reports the odds ratios (OR) with their confidence intervals 95% (CI95) and p values.

Factors

OR [CI95] p

B-US ALG1 PD-US ALG1 B-US ALG1 PD-US ALG1

SJ 1.05 [0.67; 1.43] 8.73 [8.35; 9.11] 0.73 <0.0001

DAS ≥ 3.2 1.29 [0.99; 1.59] 1.35 [0.94; 1.76] 0.02 0.04

Disease duration ≥ 5 years 1.55 [1.31; 1.79] 1.65 [1.32; 1.98] <0.0001 <0.0001

TJ 2.41 [2.11; 2.71] 1.95 [1.57; 2.33] <0.0001 <0.0001

B-US, B-mode ultrasonography; PD-US, power Doppler ultrasonography; ALG1; at least grade 1; DAS, disease activity score; SJ, swollen joint; TJ, tender joint.

! 61!

! 62!

Table 4. Histograms of concordance (κ) between synovitis by clinical joint examination and synovitis (at least grade 1) by B-mode ultrasonography and by power Doppler ultrasonography in both early and long lasting rheumatoid arthritis groups.

ERA, early rheumatoid arthritis; LLRA, long lasting rheumatoid arthritis; B-US, B-mode ultrasonography; PD-US, power Doppler ultrasonography; MCP, metacarpophalangeal joint; PIP, proximal interphalangeal joint; TT, tibio-talar joint; MTP, metatarsophalangeal joint.

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

MTP (1-5)

Ankle (TT)

Knee

PIP (1-5)

MCP (1-5)

Wrist

Elbow

Shoulder

Kappa (k) concordance

JOINT SITE

κ B-US ERA

κ B-US LLRA

κ PD-US ERA

κ PD-US LLRA

! 63!

IMPRIMATURE

! 64!

GARRIGUES (Florent) – Influence de la durée de la maladie sur la concordance écho-clinique dans la polyarthrite rhumatoïde – 6 f., 11 tabl. Th. : Med : Brest 2013.

RESUME":""Contexte : La durée de la maladie a été déjà identifiée comme étant un facteur associé à la concordance écho-clinique. Objectifs : Evaluer la pertinence de la durée de la maladie sur la concordance écho-clinique dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Matériel et Méthode : 33 PR débutantes (PRD) et 42 PR de longue durée ≥ 5 ans (PRLD) ont été incluses dans une étude transversale monocentrique, quelle que soit la durée d’évolution de la maladie ou le traitement. Pour chaque patient, 40 sites articulaires ont été évalués. La synovite a été cotée en fonction de l’examen clinique et échographique en mode B et power Doppler (PD). Leur concordance a été comparée en utilisant le coefficient kappa (κ) de Cohen. Les facteurs associés à la concordance écho-clinique ont été évalués en utilisant une analyse univariée et multivariée. Puis la concordance écho-clinique a été comparée entre les groupes PRD et PRLD après stratification par site articulaire. Résultats : Sur 3000 articulations, on a trouvé 375 sites gonflés, 549 sites douloureux, 798 sites positifs au moins grade 1 en mode B et 406 en mode PD. Les métatarsophalangiennes et les épaules avaient la plus faible concordance écho-clinique avec un κ <0,2 et entre 0,2 et 1 pour les autres sites articulaires. La durée de la maladie ≥ 5 ans et la douleur articulaire (B et PD : p<0,0001), un score d’activité de la maladie ≥3,2 (B: p=0,02. PD: p=0.04) et le gonflement articulaire (PD: p<0,0001) étaient indépendamment associés à la concordance écho-clinique, mais sans différence significative entre les deux groupes après stratification site par site. Conclusion : La concordance écho-clinique est faible. La durée de la maladie est associée de façon indépendante à la concordance écho-clinique globale, mais la pertinence de cette différence entre les groupes PRD et PRLD paraît faible après stratification par site articulaire. ""MOTS"CLES":""POLYARTHRITE"RHUMATOIDE"DEBUTANTE"ECHOGRAPHIE"SYNOVITE""

"JURY":""Président":"Monsieur"le"Professeur"NONENT"Membres":"Monsieur"le"Professeur"BRESSOLLETTE""""""""""""""""""""""Monsieur"le"Professeur"SARAUX""""""""""""""""""""""Madame"le"Docteur"COLIN""""""""""""""""""""""Madame"le"Docteur"JOUSSEBJOULIN""""""""""""""""""""""DATE"DE"SOUTENANCE":"17"Juin"2013""

"ADRESSE"DE"L’AUTEUR":"6"rue"Bougainville"29200"Brest"