The optimal therapeutic approach to Bone Metastasis

Giuseppe Tonini

Oncologia Medica

Università Campus Biomedico - Roma

g.tonini@unicampus.it

Metastatic breast cancer: current management and future perspectives

Malignant Bone Disease Is Prevalent

Breast cancer commonly metastasizes to bone

- Up to 75% of metastatic breast patients1

- Median OS ~ 2 years and may be improving- 5 year prevalence ~ 4.8 million cases2

- Bladder + Lung + Prostate

Bone metastases cause significant morbidity

- Pain, fractures, loss of mobility, surgery etc

- Poorer quality of life and survival

OS, overall survival.1. Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-S31.2. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108.Image courtesy Dr. David Cameron.

Page 3

Surgery to bone Pathologic fracture

Spinal cord compression

Radiotherapy to bone

Skeletal related events (SREs)

Hypercalcemia

Patients With Bone Metastases Are at High Risk for Developing Skeletal-Related Events

SRE, skeletal-related event.

Data from Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090.

68%

43%

11%

3%

52%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

24 months’ follow-up

Placebo arm of a large randomized study

Pat

ien

ts w

ith

SR

E, %

Pathologic fractureRadiation therapySurgical interventionSpinal cord compression

SREsAny

Pathologic Fractures Negatively Affect Survival

Data from Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8):1860-1867.

Hazard ratio

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

Decreased mortality Increased mortality

.04

P value

29%

Riskincrease

1.29

< .0152%1.52

Prostate cancer

Breast cancer

BPs inhibit FPP synthase, thus blocking BPs inhibit FPP synthase, thus blocking the prenylation of smallthe prenylation of smallsignaling proteins required for signaling proteins required for cell function and survivalcell function and survival

Bisphosphonates: Molecular mechanism of actionBisphosphonates: Molecular mechanism of action

Ras S

Rho S

Mevalonate

Geranyl diphosphate

Farnesyl diphosphate (FPP)

Geranylgeranyl diphosphate (GGPP)

HMG-CoA

FPP synthase

Cholesterol

Statins X

X

The Goal of Bisphosphonate Therapy

Bisphosphonates proven benefits

- Prevent skeletal-related events (SREs)- Prevent first and subsequent SREs

- Delay the onset of the first SRE

- Palliate and control bone pain- Reduce the need for analgesics and palliative radiotherapy

Bisphosphonates improve patient’s quality of life

BisphosphonatesBisphosphonates

Translation from preclinical studies to clinical trialsTranslation from preclinical studies to clinical trials

1.1. Direct antitumor effects (in vitro and animal models)Direct antitumor effects (in vitro and animal models)

2.2. Synergistic effects with cytotoxic and biological drugs (in vitro and Synergistic effects with cytotoxic and biological drugs (in vitro and

animal models)animal models)

3.3. Effects on the metastatic process (animal models)Effects on the metastatic process (animal models)

4.4. Effects on angiogenesis (in vitro, animal models and in humans)Effects on angiogenesis (in vitro, animal models and in humans)

5.5. Stimulation of T gamma/delta lymphocytes (in vitro, and in humans Stimulation of T gamma/delta lymphocytes (in vitro, and in humans

immunomodulation)immunomodulation)

Santini D and Tonini G Ann Oncol 2007Santini D and Tonini G Ann Oncol 2007

Bisphosphonate Indications in BC

Indication

Prevention of SREs

HCMMultiple

myeloma Breast cancerProstate cancera

Other solidtumors

Clodronate (oral)

Pamidronate (IV)

Zoledronic acid (IV)

Ibandronate (oral and IV)

= European Registration = Worldwide Registration

BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; IV, intravenous; SRE, skeletal-related event.a In the United States, prostate cancer must have progressed despite hormone therapy.Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: www.pamidronate.com and www.zometa.com. Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and www.roche.com.

Bisphosphonates Approved for Breast Cancer Patients With Bone Metastases

Relative Dose, InfusionBisphosphonate potency* mg Schedule time

Non-nitrogen

Clodronate† 1 1,600 daily oral

Single nitrogen

Pamidronate§ 20 90 q3-4 wks 2 hrs

Ibandronate† 857 6 q3-4 wks 1 hr50 daily oral

Two nitrogens

Zoledronic acid§ 16,700 4 q3-4 wks 15 min

*Green et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.†Approved in EU§Approved in US and EU

Data From Clinical Trials

Pamidronate Reduced All Types of SREsat 2 Years in Patients With Bone Metastases From BC

BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC, spinal cord compression; SRE, skeletal-related event.

Data from Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090.

Pamidronate 90 mg (n = 367) Placebo (n = 384)

53

40

25

63

6

68

52

43

11

3

13

0

10

20

30

40

50

60

70

80

All SREs PathologicFractures

Radiation toBone

Surgery toBone

SCC HCM

Pati

en

ts (

%)

P < .001

1.19

0.71 0.72

0.91

0.56

1.48

0.82 0.81

1.09

0.62

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

All SREs VertebralFractures

Non-vertebralFractures

Radiation toBone

Surgery to Bone

SM

PR

Ibandronate Reduced the Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR) in Patients With Bone Metastases From BC

BC, breast cancer; SRE, skeletal-related event.

Data from Body J-J, et al. Ann Oncol. 2003;14(9):1399-1405.

Ibandronate 6 mg (n = 154) Placebo (n = 158)

• Skeletal Morbidity Period Rate defined as “frequency of 12-week period with SREs” during the study (2 years)

P = .004

29.8

25.4

8.8

03.5 2.6

49.6

38.9

17.7

0.8

11.58.8

0

10

20

30

40

50

60

All SREs PathologicFractures

Radiation toBone

Surgery toBone

SCC HCM

Pa

tie

nts

(%

)

Zoledronic Acid Reduced All Types of SREsat 1 Year in Patients With Bone Metastases From BC

BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC, spinal cord compression; SRE, skeletal-related event.

Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.

Zoledronic acid 4 mg (n = 114) Placebo (n = 113)P = .001

Oral clodronate 1,600 mgOral clodronate 1,600 mg(Kristensen 1999)(Kristensen 1999) 31%31%

(Paterson 1993)(Paterson 1993) 17%17%

(Tubiana-Hulin 2001)(Tubiana-Hulin 2001) 8%8%

PP value valueRiskRisk

reductionreduction

00 0.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 11 1.21.2 1.41.4 1.61.6 1.81.8 22

IV ZOL 4 mgIV ZOL 4 mg 41%41% .001 .001(Kohno 2005)(Kohno 2005)

0.590.59

IV PAM 90 mgIV PAM 90 mg 23%23% < .001< .001(Aredia study 18 and 19)(Aredia study 18 and 19)

0.770.77

IV Ibandronate 6 mgIV Ibandronate 6 mg 18%18% .04 .04(Body 2003)(Body 2003)

0.820.82

Oral Ibandronate 50 mgOral Ibandronate 50 mg 14%14% .08 .08(Body 2004)(Body 2004)

0.860.86

0.690.69

0.830.83

0.920.92

.03 (pooled).03 (pooled)

Cochrane database comparing placebo-controlled trials in breast cancer setting.Cochrane database comparing placebo-controlled trials in breast cancer setting.

IV, intravenous; mBC, metastatic breast cancer; PAM, pamidronate; SRE, skeletal-related event; ZOL, zoledronic acid.Adapted from Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CDC003474.

Independent Meta-analysis of Phase III Trials of Bisphosphonates for Prevention of SREs in mBC

Breast Cancer—Benefits of ZOL Are Beyond Those of PAM and Continue After the Onset of SREs

Riskreduction

Relative risk

In favor of zoledronic acidIn favor of zoledronic acid In favor of pamidronateIn favor of pamidronate

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

P value

All SREs(n = 766)

.0150.711

29%

.0450.690

31%Excluding first SRE

• ZOL reduced the risk of experiencing any SRE on study or after the first SRE by ~30% vs PAMa in a large, double-blind, phase III trial

a As determined by Andersen-Gill multiple event analysis.PAM, pamidronate (90 mg q 3-4 wk); SRE, skeletal-related event; ZOL, zoledronic acid (4 mg q 3-4 wk).Adapted from Zheng M, et al. Poster presented at: 9th International Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer; January 26-29, 2005; St. Gallen, Switzerland. Poster 104.

Bisphosphonates Palliate Bone Pain in mBC

Patients continued to receive chemotherapy or standard treatment for breast cancer.mBC, metastatic breast cancer.

1. Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321; 2.Adapted from Body J-J, et al. Ann Oncol. 2003;14(9):1399-1405; 3. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090.

• Similar results observed in trials of IV pamidronate (90 mg q 3 - 4 wk)3

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52BP

I m

ean

ch

ang

e fr

om

bas

elin

e

Time on study, weeks1

* **

** *

*

*

*

**

**

Decreased pain

Increased pain

*P < .05

Zoledronic acid 4 mg q 4 wk

Placebo1.8

1.7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

1.1

1.0

0.9

0 12 24 36 43 60 72 84 96

Time, weeks2M

edia

n b

on

e p

ain

sco

re

Ibandronate 6 mg q 4 wk

Placebo

Zoledronic Acid reduces %SRE both before and after occurrence of painZoledronic Acid reduces %SRE both before and after occurrence of pain

30

40

49 49

0

10

20

30

40

50

60

70

80 Zoledronic acid 4 mgPlacebo

Patients withno pain at baseline

Patients withpain at baseline

Pat

ien

ts w

ith

an

SR

E, %

39% relative reduction

19% relativereduction

Eastham J, et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, 2005. Abstract 4561.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Me

an

ch

an

ge

fro

m b

as

elin

e in

EO

RT

C

QL

Q C

30

sc

ore

Global health Physicalfunctioning

Rolefunctioning

Socialfunctioning

Emotionalfunctioning

* *

**

ZOL Significantly Improves Most Quality-of-Life Measures in Patients With Bone Metastases From BC

Graph depicts overall mean change from baseline quality-of-life scores reported at final visit after 9 infusions.ZOL, zoledronic acid; BC, breast cancer; EORTC QLQ, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire.*P < 0.05 compared with baseline values.

Adapted from Wardley A, et al. Br J Cancer. 2005;92(10):1869-1876.

NTX and outcome in breast cancer

NTX and outcome in breast cancer

Biochemical Markers of Bone Resorption

Enzymes/intermediates specific to bone turnover

- Pyridinoline (PYD)- Deoxypyridinoline (DPD)- Tartrate-resistant acid phosphatase

type 5b (TRAcP-5b)

Collagen peptides released during bone resorption

- C-telopeptide of type I collagen (CTX)- N-telopeptide of type I collagen (NTX)

Osteoclast regulators

- Bone sialoprotein (BSP)- RANKL- Osteoprotegerin (OPG)- RANKL/OPG ratio

Lipton A, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(5):346-353.

NTX Levels Are Often Elevated in Patients With Bone Lesions

Patients with each cancer type were categorised as low NTX, moderate NTX, or high NTX

Low (< 50)

Moderate (50-99)

High ( 100)

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

ents

, %

Prostatecancer

0

25

50

75

100

Breastcancer

Multiplemyeloma

NSCLC Other solid

tumours

Adapted from Coleman R, et al. J Clin Oncol. 2005;23(22):4925-4935.

NTX (nmol/mmol CR)

New evidences: Denosumab in patients with advanced breast cancer

RANK Ligand Is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival

Osteoblasts

Activated Osteoclast

CFU-M Pre-fusionOsteoclast

MultinucleatedOsteoclast

HormonesGrowth factorsCytokines

RANKL

RANK

Bone Formation

Bone ResorptionAdapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

M-CSF

CFU-M = colony forming unit macrophageM-CSF = macrophage colony stimulating factor

For Internal Use Only. Amgen Confidential.

Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival

HormonesGrowth factorsCytokines

Bone Formation

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Bone Resorption Inhibited

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited

CFU-M OsteoclastPrecursor

CFU-M = colony forming unit macrophageM-CSF = macrophage colony stimulating factor

Osteoblasts

RANKL

RANK

OPG

RANK Ligand Drives an Increase in Osteoclast Activity

Alterations of the RANK Ligand / OPG ratio are critical in the pathogenesis of bone diseases that result from increased bone resorption1-3

RANK Ligand

OPG

PreventsOC activation

PromotesOC activation

Osteoclast Activity

1Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-5.2Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-76.3Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42.

Pharmacologic Properties of Denosumab

Fully human monoclonal antibody

IgG2 isotype

High affinity for human RANK Ligand

High specificity for RANK Ligand

- No detectable binding to TNFα, TNFβ, TRAIL, or CD40L

No neutralizing antibodies detected in clinical trials to date

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Data on file, Amgen.Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.

Model of Denosumab

TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand

Denosumab Binds RANK Ligand andInhibits Osteoclast-Mediated Bone Destruction

RANKL

RANK

Denosumab

Bone Formation

HormonesGrowth factorsCytokines

Bone Resorption Inhibited

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited

CFU-M Pre-FusionOsteoclast

Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.

Osteoblasts

Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009

Randomized Phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer and other neoplasms after intravenous bisphosphonates

Patients with bone metastases and elevated uNTx levels despite ongoing IV bisphosphonate therapy

Screening/ Randomization

n = 38 Denosumab 180 mg SC Q4W

25 Weeks of TreatmentWith Daily Supplements of Calcium and Vitamin D

n = 36 Denosumab 180 mg SC Q12W

n = 37 IV BP Q4W

Extension/ Follow-up

Study Design (20040114)

Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009

The decrease of uNTx was higher in the denosumab groupM

edia

n P

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nt

Ch

ang

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rom

Bas

elin

ein

uN

Tx

Co

rrec

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Cre

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ine

Visit Week

2 5 9 13 17 21 25

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100IV BP Q4W (n= 35)

Total SC Denosumab (n = 69)

SC Denosumab 180 mg Q12W (n = 33)

SC Denosumab 180 mg Q4W (n = 36)

Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009

The incidence of SRE was higher in the bisphosphonate groupP

rop

ort

ion

of

Pat

ien

ts W

ith

a

Fir

st O

n-S

tud

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RE

Study Day

IV BP Q4W

SC Denosumab 180 mg Q4W

SC Denosumab 180 mg Q12W

Pooled SC Denosumab Group

0

0

5

10

15

20

25

30

20 40 60 80 100 120 140 160 180

Denosumab VS Zoledronic Acid Phase 3 Clinical Trials in Patients With Advanced CancerECCO Meeting 2009

Delay/Prevention of SRE (Skeletal Related Events):

20050136: A Randomized, Double-blind, Multicenter, Phase 3 Study of Denosumab Compared With Zoledronic Acid (Zometa®) in the Treatment of Bone Metastases in Advanced Breast Cancer (n=1960)

Study Design (20050136)

1° Endpoint

2° Endpoints

Time to first on-study SRE (non-inferiority)

Time to first on-study SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority)

N = 1020 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks

N = 1026 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks

Supplemental Calcium and Vitamin D

Key Inclusion

Adults with advanced breast cancer and confirmed bone metastases

Key Exclusion

Current or prior intravenous bisphosphonate administration

*IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa® label)

Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

Time to First On-Study SRE

Zoledronic Acid 1020 829 676 584 498 427 296 191 94 29

Denosumab 1026 839 697 602 514 437 306 189 99 26

MonthsSubjects at risk

0

1.00

Pro

po

rtio

n o

f S

ub

ject

s W

ith

ou

t S

RE

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0.25

0.50

0.75

KM Estimate ofMedian Months

DenosumabZoledronic acid

Not reached26.5

HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95)P < 0.0001 (Non-inferiority)P = 0.01 (Superiority)*

* Adjusted for multiplicity

Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

Time to First and Subsequent On-Study SRE* (Multiple Event Analysis)

* Events that occurred at least 21 days apart

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300

0.5

1.0

1.5

Cu

mu

lati

ve M

ean

Nu

mb

er o

f S

RE

Months

Total # of Events

DenosumabZoledronic acid

474608

Rate Ratio 0.77 (95% CI: 0.66, 0.89)P = 0.001†

† Adjusted for multiplicityStopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

Adverse Events of Interest

Event, n (%)Zoledronic Acid

(N = 1013)Denosumab (N = 1020)

Infectious AEs 494 (48.8) 473 (46.4)

Infectious serious AEs 83 (8.2) 71 (7.0)

Acute phase reactions (first 3 days) 277 (27.3) 106 (10.4)

Potential renal toxicity AEs* 86 (8.5) 50 (4.9)

Renal failure 25 (2.5) 2 (0.2)

Acute renal failure 7 (0.7) 1 (< 0.1)

Cumulative rate of ONJ† 14 (1.4) 20 (2.0)

Year 1 5 (0.5) 8 (0.8)

Year 2 12 (1.2) 19 (1.9)

New primary malignancy 5 (0.5) 5 (0.5)

† P = 0.39

*Includes blood creatinine increased, hypercreatininemia, oliguria, renal impairment, proteinuria, renal failure, urine output decreased, creatinine renal clearance decreased, renal failure acute, renal function test abnormal, anuria, blood urea increased, renal failure chronic

No neutralizing anti-denosumab antibodies were detected

Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

Bone metastases: radiotherapy and orthopedic surgery

Linee Guida AIOM 2008La radioterapia e controllo del dolore (1)

Non vi è differenza statisticamente significativa nel controllo del dolore tra ipofrazionamenti di durata più protratta e quelli più brevi.

Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A

Il trattamento antalgico effettuato in fase iniziale della comparsa del dolore consente di ottenere una maggiore percentuale di risposta completa.

Livello di evidenza: II; Grado di raccomandazione: B

Non vi è differenza statisticamente significativa nel controllo del dolore e del rischio di frattura tra trattamenti multifrazionati (1-2 settimane) e quelli in singola frazione (8 Gy).

Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A

Linee Guida AIOM 2008La re-irradiazione (2)

La reirradiazione delle metastasi ossee è possibile e consente di ottenere una palliazione efficace, specie per pazienti in buone condizioni generali (ECOG 0-1) che hanno avuto una buona risposta al primo ciclo di radioterapia. Seduta unica di 4 Gy.

Livello di evidenza: III; Grado di raccomandazione: B

La percentuale di ritrattamento è risultata significativamente più alta dopo trattamento in seduta unica

Livello di evidenza: III; Grado di raccomandazione: B

Linee Guida AIOM 2008La chirurgia ortopedica delle metastasi ossee - Indicazioni -

Metastasi solitarie da tumore primitivo a buona prognosi (mammella, prostata, rene, tiroide diff.).

Il trattamento chirurgico in questi casi deve comprendere l’asportazione della lesione metastatica con margini i più ampi possibile, e la ricostruzione stabile del segmento operato.

Livello di evidenza: IV; Forza raccomandazione: B

Linee Guida AIOM 2008La compressione spinale: Radioterapia

Non esiste una dimostrazione certa della superiorità della chirurgia rispetto alla radioterapia e viceversa

Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi favorevole è indicato un trattamento radiante con un ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy .

Livello di evidenza III, Forza di raccomandazione C

Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi sfavorevole è indicato un trattamento radiante ipofrazionato (8 Gy per 2 fino a 16 Gy in una settimana) o in dose unica (8 Gy).

Livello di evidenza I, Forza di raccomandazione A

E’ possibile la reirradiazione in pazienti adeguatamente selezionati (non deficit neurologici, prognosi favorevole)

Livello di evidenza VI, Forza di raccomandazione C

Linee Guida AIOM 2008La compressione spinale: Chirurgia ortopedica

La chirurgia va riservata a casi molto selezionati

1. Chirurgia seguita da radioterapia: Instabilità della colonna.

Presenza di frammenti ossei causa di compressione midollare o radicolare.

In caso di dubbi diagnostici

Paziente in buone condizioni generali con compressione in sede singola e aggredibile chirurgicamente e lunga aspettativa di vita.

2. Chirurgia esclusiva: Peggioramento dello status neurologico durante o dopo la radioterapia

Compressione midollare recidiva in una sede precedentemente irradiata e/o dove una reirradiazione sia controindicata.

Linee Guida AIOM 2008La terapia radiometabolica

La radioterapia metabolica con somministrazione di Sr-89 è efficace nel controllo del dolore nei pazienti con multiple metastasi ossee come la radioterapia a fasci esterni (massima indicazione nel carcinoma prostatico ormono-refrattario plurimetastatizzato).

Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A

L’aggiunta della terapia radiometabolica alla radioterapia a fasci esterni non aumenta la probabilità di controllo del dolore.

Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: B

Linee Guida AIOM 2008La vertebroplastica

La vertebroplastica e la cifoplastica sono da considerare:

in pazienti con dolore intrattabile e non responsivo da lesione spinale metastatica

in pazienti con fratture patologiche il cui stato clinico non permette di eseguire interventi chirurgici tradizionali.

Queste tecniche meno invasive consistono nell’iniezione di cemento acrilico nel corpo vertebrale e, nel caso della cifoplastica, di aiutare a ripristinare il profilo sagittale del rachide dorsale e lombare

Livello di evidenza: IV; Forza raccomandazione: B

Conclusions: 2009 AIOM Guidelines for breast cancer bone metastases

Linee guida AIOM 2009Neoplasia mammaria metastatica

i BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e di ritardarne significativamente il tempo di comparsa.

EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

I BP hanno una documentato effetto sul dolore e migliorano la qualità della vita.

EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

E’ consigliabile sulla base delle evidenze utilizzare un aminobisfosfonato per via endovenosa.

EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

Lo zoledronato sembra essere più efficace del pamidronato. Mancano dati di riferimento diretto con l’ ibandronato.

EVIDENZA: II. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

Linee Guida AIOM 2009La supplementazione

A tutti i pazienti che effettuano bisfosfonati per via endovenosa o orale è raccomandata una supplementazione di calcio e vitamina D.

Grado raccomandazione A

E’ molto probabile che le dosi raccomandate: 500 mg di calcio e 400 UI non siano adeguate e debbano essere raddoppiate.

Grado raccomandazione B

Utile monitoraggio di calcemia (ionizzata o corretta per albumina) durante il trattamento con bisfosfonati al fine di correggere valori ipocalcemici severi con dosi adeguate di vitamina D

Grado raccomandazione C

Linee guida AIOM 2009Durata, quando iniziare, quando terminare

La durata consigliata, in assenza di sufficienti dati, è di almeno 2 anni. Inoltre il proseguimento della terapia con acido zoledronico dopo la comparsa di un evento scheletrico ha portato ad una riduzione, statisticamente significativa, nella comparsa di successivi eventi

Evidenza: V; Grado di raccomandazione: B

Visto il beneficio dei bisfosfonati sulla prevenzione anche del primo SRE e sul dolore, viene consigliato di iniziare tale trattamento al momento dell’evidenza radiologica di metastasi ossee anche in assenza di sintomi.

Evidenza: VI; Grado di raccomandazione: B

Linee Guida AIOM 2009NTX come parametro di efficacia dei bifosfonati

Valori basali di NTX e variazioni di NTX dopo acido zoledronico correlano con l’efficacia del farmaco.

La discesa dell’NTX durante il trattamento con acido zoledronico correla con i parametri di efficacia

A tutt’oggi tuttavia l’NTX non possiede tutti i requisiti per poter essere utilizzato routinariamente nella pratica clinica.

Livello evidenza: III; grado raccomandazione: C

Linee Guida AIOM 2009Impatto dei bifosfonati sul dolore e QOL

I BP si sono dimostrati in grado di offrire significativi e duraturi miglioramenti del dolore osseo

Livello di Evidenza I; forza di raccomandazione A

i BP non sostituiscono la terapia anti-dolorifica convenzionale ma contribuiscono con effetto additivo co-analgesico.

Livello di Evidenza I; forza di raccomandazione A

Solo un numero limitato di studi dimostra significativi miglioramenti della qualità della vita

Livello di evidenza II; Forza di raccomandazione A

Linee Guida AIOM 2009I bifosfonati nel paziente anziano e/o con comorbidità

I BP sono raccomandati anche nei pazienti anziani con metastasi ossee per prevenire gli eventi scheletrici. Carcinoma mammario: acido zoledronico, ibandronato, pamidronato, clodronato. Altre neoplasie: acido zoledronico

Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B

L’acido zoledronico, l’ibandronato ed il pamidronato possono contribuire efficacemente a ridurre il dolore osseo in questa tipologia di pazienti

Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B

In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale, nonché il controllo e l’ottimizzazione dello stato di idratazione

Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B

Linee Guida AIOM 2009Multidisciplinarietà e Centri di Osteoncologia

Negli ultimi anni è nato in Italia un nuovo modello organizzativo per l’approccio multidisciplinare al paziente con metastasi ossee, che prevede il coinvolgimento di diverse figure professionali: l’oncologo, il palliativista , il radioterapista, l’ortopedico, il medico nucleare, il radiologo diagnosta e interventista, il fisiatra, il patologo clinico , l’anatomo-patologo, il biologo, l’infermiere professionale e il data manager.

Dal 2003 sono iniziate esperienze multidisciplinari a Torino, Forlì, Reggio Calabria, Modena, Genova, Roma (Università Campus Bio-Medico) e Grottaferrata. I primi risultati sul loro effetto positivo comincia a essere segnalato da parte dei pazienti (livello di soddisfazione alto, molto utile questo approccio e no disagio dalla presenza di diverse figure)

Livello di evidenza : V; Grado di raccomandazione B

Future directions

New directions in metastatic bone disease include personalised BP therapy, such as using bone markers to guide frequency of BP administration and bone targeting agents such as denosumab

Early data suggest that zoledronic acid might have a role in the prevention of metastatic disease, though whether this is a direct effect on cancer cells, or indirect via the bone marrow micro-environment, or both, is as yet undiscovered.

Future directions

Over 20,000 patients with breast, prostate or lung cancer are currently participating in adjuvant Bisphosphonates randomised trials.

The results of these trials should be available in the next few years, and this will establish whether BPs given early in the course of cancer will be able to prevent the formation of metastases, bone or otherwise.

Oncologia Medica

Università Campus Bio-Medico, Roma

Giuseppe ToniniDaniele Santini

Bruno Vincenzi

Annalisa La Cesa

Claudia Grilli

Sara Galluzzo

Simona Gasparro

Vladimir Virzì

Gaia Schiavon

Valentina Leoni

Marianna Silletta

Francesco Pantano

Maria Elisabetta Fratto

Alice Calvieri

Olga Venditti

Chiara Spoto

Salvatore Intagliata

Calogero Gucciardino

Francesco Guida

Iacopo Fioroni

Alice Zoccoli

Marzia Mazzaroni

Rita Proietti

Cristina Lucarelli

Viviana Mordanini