7/29/2019 The Opiate Receptor

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P r o c . N a t i . A c a d . S c i . USAV o l . 7 3 , N o . 1 1 , p p . 4 2 1 5 - 4 2 1 9 , N o v e m b e r 1 9 7 6N e u r o b i o l o g y

The o p i a t e r e c e p t o r : A m o d e l e x p l a i n i n g s t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s o f o p i a t e a g o n i s t s a n d a n t a g o n i s t s( b e n z o m o r p h a n / m o r p h i n e / n a l o x o n e )

ANDREW P . F E I N B E R G , I A N C R E E S E , A ND SOLOMON H . SNYDER*D e p a r t m e n t s o f P h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l T h e r a p e u t i c s a n d P s y c h i a t r y a n d B e h a v i o r a l S c i e n c e s , T h e J o h n s H o p k i n s U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e ,B a l t i m o r e , M a r y l a n d 2 1 2 0 5C o m m u n i c a t e d b y V i n c e n t P . D o l e , S e p t e m b e r 1 , 1 9 7 6ABSTRACT A m o d e l o f t h e o p i a t e r e c e p t o r i s p r o p o s e dw h i c h e x p l a i n s s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s o f o p i a t e d r u g s ,i n c l u d i n g ( l ) t h e u n i q u e p o t e n c y o f c e r t a i n o p i a t e s s u c h a s e t o -n i t a z e n e , f e n t a n y l , p h e n a z o c i n e , a n d o r i p a v i n e s ; ( i h ) t h e r o l e o fN - a l l y l s u b s t i t u e n t s i n c o n f e r r i n g a n t a g o n i s t p r o p e r t i e s ; a n d ( i i i )c h e m i c a l f e a t u r e s t h a t a f f o r d " p u r e " a n t a g o n i s t s . T h e m o d e li n d i c a t e s m o l e c u l a r m e c h a n i s m s f o r i n t e r c o n v e r s i o n o f t h eo p i a t e r e c e p t o r b e t w e e n r e s p e c t i v e s t a t e s t h a t b i n d a g o n i s t s o ra n t a g o n i s t s w i t h h i g h a f f i n i t y .U n i q u e p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f m a n y o p i a t e s a r e n o tr e a d i l y e x p l a i n e d b y t h e i r c h e m i c a l s t r u c t u r e s . E x a m p l e s i n -c l u d e ( i ) t h e g r e a t p o t e n c y o f o p i a t e s s u c h a s e t o n i t a z e n e , f e n -t a n y l , p h e n a z o c i n e , a n d e t o r p h i n e ( F i g . 1 ) ; ( i i ) t h e d r a m a t i cc h a n g e f r o m a g o n i s t t o a n t a g o n i s t e f f e c t s c o n f e r r e d b y t r a n s -f o r m i n g a n o p i a t e N - m e t h y l t o a n N - a l l y l o r r e l a t e d s u b s t i t u e n t ;a n d ( i i i ) t h e c h e m i c a l f e a t u r e s d e t e r m i n i n g t h a t " p u r e " o p i a t ea n t a g o n i s t s s u c h a s n a l o x o n e l a c k a n a l g e s i c a n d e u p h o r i c a c t i o n sw h i l e " m i x e d " a g o n i s t - a n t a g o n i s t s p o s s e s s b o t h .S t u d i e s o n o p i a t e r e c e p t o r b i n d i n g d i f f e r e n t i a t e a g o n i s t s a n da n t a g o n i s t s ( 1 ) . T h e o p i a t e r e c e p t o r a p p e a r s t o e x i s t i n t w o i n -t e r c o n v e r t i b l e f o r m s , o n e w i t h u n i q u e l y h i g h a f f i n i t y f o r a n -t a g o n i s t s a n d t h e o t h e r w i t h s e l e c t i v e a f f i n i t y f o r a g o n i s t s ( 2 ) .S o d i u m i o n s e n h a n c e a n t a g o n i s t a n d d e p r e s s a g o n i s t b i n d i n gp r e s u m a b l y b y r e g u l a t i n g i n t e r c o n v e r s i o n o f t h e t w o o p i a t er e c e p t o r s t a t e s , w h i l e m a n g a n e s e s e l e c t i v e l y f a c i l i t a t e s a g o n i s tb i n d i n g ( 2 , 3 ) . T h e s e i n f l u e n c e s m a y p h y s i o l o g i c a l l y r e g u l a t ei n t e r a c t i o n s o f t h e o p i a t e r e c e p t o r w i t h t h e n a t u r a l l y o c c u r r i n g ,m o r p h i n e - l i k e p e p t i d e , e n k e p h a l i n ( 4 - 7 ) .H e r e w e s u g g e s t p o s s i b l e c o n f o r m a t i o n s o f o p i a t e s a t t h e i rr e c e p t o r s i t e w h i c h c a n e x p l a i n s i m i l a r i t i e s i n p h a r m a c o l o g i c a la c t i o n s o f c o m p o u n d s w h o s e c h e m i c a l s t r u c t u r e s a p p e a r , s u -p e r f i c i a l l y , q u i t e d i f f e r e n t . A m o d e l o f o p i a t e r e c e p t o r f u n c t i o ni s p r o p o s e d s p e c i f y i n g c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e s t h a t u n d e r l i et h e i n t e r c o n v e r s i o n o f t h e t w o r e c e p t o r s t a t e s a n d e x p l a i n i n gt h e p h a r m a c o l o g i c a l d i f f e r e n c e s o f o p i a t e a g o n i s t s a n d a n t a g -o n i s t s .

C o n f o r m a t i o n a l f e a t u r e s o f c e r t a i n p o t e n t a g o n i s t sI n h o m o l o g o u s s e r i e s o f o p i a t e s , s o m e a g o n i s t s a r e f a r m o r ep o t e n t t h a n c l o s e l y r e l a t e d d r u g s ( F i g . 1 ) . F e n t a n y l , 1 0 0 0 t i m e sm o r e p o t e n t a n a n a l g e s i c t h a n m e p e r i d i n e , d i f f e r s i n s t r u c t u r ef r o m t h e l a t t e r ( a m o n g o t h e r w a y s ) i n h a v i n g a p h e n e t h y l g r o u po n t h e p i p e r i d i n e n i t r o g e n i n p l a c e o f a m e t h y l . T h e e x t r e m e l yp o t e n t b e n z i m i d a z o l e o p i a t e e t o n i t a z e n e , l i k e f e n t a n y l , p o s s e s s e sa p h e n y l g r o u p t h a t c a n b e i n p r o x i m i t y t o t h e a m i n e n i t r o g e n .T h e 6 , 1 4 - e n d o e t h e n o t e t r a h y d r o t h e b a i n e d e r i v a t i v e " P E T "( F i g . 1 ) , s t r u c t u r a l l y r e l a t e d t o e t o r p h i n e a n d o f s i m i l a r h i g hp o t e n c y ( 8 ) , a l s o h a s a p h e n y l g r o u p t h a t c a n b e i n a n a n a l o g o u s

p o s i t i o n . U n l i k e m o s t o t h e r b e n z o m o r p h a n o p i a t e s , p h e n a z o c i n ep o s s e s s e s a n N - p h en e t h y l g r o u p t h a t c o n f e r s a p o t e n c y e x -c e e d i n g t h a t o f N - m e t h y l b e n z o m o r p h a n s o f t h e a - s e r i e s . T h eg r e a t e r p o t e n c y o f t h e s e d r u g s c o m p a r e d t o m o r p h i n e i s n o ta d e q u a t e l y e x p l a i n e d b y p h a r m a c o d y n a m i c o r m e t a b o l i cv a r i a t i o n s ( 9 , 1 0 ) .D r e i d i n g a n d CPK m o d e l s i n d i c a t e t h a t t h e b e n z e n e r i n ga s s o c i a t e d w i t h t h e e n h a n c e d p o t e n c i e s o f p h e n a z o c i n e , f e n -t a n y l , e t o n i t a z e n e , a n d " P E T " e m e r g e s f r o m d i f f e r e n t p o r t i o n so f t h e m o l e c u l e i n e a c h d r u g . B e n z e n e r i n g A ( F i g . 2 ) a n d t h ea m i n e n i t r o g e n a r e c r u c i a l f o r a l l o p i a t e a c t i o n s . When r i n g Aa n d t h e a m i n e n i t r o g e n a r e s e t i n a f i x e d l o c a t i o n i n m o l e c u l a rm o d e l s o f " P E T , " f e n t a n y l , p h e n a z o c i n e , a n d e t o n i t a z e n e , o n l yo n e c o n f o r m a t i o n o f b e n z e n e r i n g F c a n b e s h a r e d b y a l l f o u rd r u g s ( F i g . 2 ) .We p r o p o s e t h a t t h e u n i q u e l y h i g h p o t e n c y c o n f e r r e d u p o ne t o n i t a z e n e , p h e n a z o c i n e , f e n t a n y l , a n d " P E T " b y r i n g F i sa s s o c i a t e d w i t h a common c o n f o r m a t i o n a l l o c a l i z a t i o n o f r i n gF f o r t h e s e f o u r d r u g s , w h i c h we r e f e r t o a s t h e " a g o n i s t " c o n -f o r m a t i o n o f t h e s e d r u g s . P r e v i o u s l y , B e n t l e y a n d L e w i s ( 8 )p r o p o s e d t h a t r i n g F o f t e t r a h y d r o t h e b a i n e s m u s t i n t e r a c t -u n i q u e l y w i t h o p i a t e r e c e p t o r s . T h i s m o d e l i s c o n s i s t e n t w i t ha s i n g l e common o r i e n t a t i o n i n s p a c e o f r i n g s A a n d F a n d t h ea m i n e n i t r o g e n . We s u g g e s t t h a t t h e i n t e r a c t i o n o f r i n g F w i t h

a s p e c i f i c s i t e o f o n e c o n f o r m a t i o n o f t h e o p i a t e r e c e p t o r i sc r u c i a l f o r t h e p o t e n t a g o n i s t a c t i v i t y o f t h e s e d r u g s .M o l e c u l a r f e a t u r e s o f o t h e r o p i a t e s a r e c o n s i s t e n t w i t h t h i sm o d e l . O p i a t e a g o n i s t s , s u c h a s m e t h a d o n e a n d p r o p o x y p h e n e ,w h i c h a l s o p o s s e s s a d d i t i o n a l b e n z e n e r i n g s ( a l s o l a b e l e d r i n gF i n F i g . 3 ) , a r e m u c h l e s s p o t e n t t h a n e t o n i t a z e n e , p h e n a z o c i n e ," P E T , " a n d f e n t a n y l . D e s p i t e t h e p r e s e n c e o f t h e s e c o n d b e n -z e n e r i n g a n d t h e w e l l - k n o w n f l e x i b i l i t y o f m e t h a d o n e a n dp r o p o x y p h e n e , t h e s e d r u g s c a n n o t a s s u m e a t t h e s a m e t i m e t h ec r i t i c a l o r i e n t a t i o n o f b o t h r i n g s A a n d F a n d t h e a m i n e n i t r o g e nt h a t e x i s t i n t h e p r o p o s e d " a g o n i s t " c o n f o r m a t i o n o f e t o n i t a z e n ea n d o t h e r p o t e n t o p i a t e s t h a t c o n t a i n r i n g F .C o n f o r m a t i o n a l f e a t u r e s d e t e r m i n i n g a n t a g o n i s ta c t i v i t yC o n v e r t i n g t h e N - m e t h y l s u b s t i t u e n t o f a n o p i a t e a g o n i s t t o a nN - a l l y l o r c y c l o p r o p y l m e t h y l u s u a l l y c o n f e r s a n t a g o n i s t a c -t i v i t y . P r e s u m a b l y , t h e N - a l l y l o r o t h e r s u c h g r o u p i n t e r a c t sw i t h a p o r t i o n o f t h e o p i a t e r e c e p t o r r e g u l a t i n g a n t a g o n i s t a c -t i v i t y . S o m e a n t a g o n i s t s a r e " c o n t a m i n a t e d " w i t h a g o n i s tp r o p e r t i e s w h i l e o t h e r s , s u c h a s n a l o x o n e , n a l t r e x o n e , a n d o x i -l o r p h a n , a r e " p u r e " o r " n e a r l y p u r e " a n t a g o n i s t s . F o r m o s to p i a t e a n t a g o n i s t s , t h e N - a l l y l g r o u p i n g i s f l e x i b l e a n d c a n r o t a t ea m o n g s e v e r a l c o n f o r m a t i o n s ( 1 1 ) . I n t r o d u c t i o n o f a 1 4 - h y -d r o x y l g r o u p s y s t e m a t i c a l l y p r o d u c e s p u r e a n t a g o n i s t s l i k en a l o x o n e a n d o x i l o r p h a n . T h e 1 4 - h y d r o x y l g r o u p w i l l r e d u c et h e f r e e r o t a t i o n o f t h e N - a l l y l a n d s h o u l d a l s o i n c r e a s e t h e

4 2 1 5

A b b r e v i a t i o n : P E T , 7 - [ 1 - p h e n y l - 3 - h y d r o x y b u t y l - 3 - l e n d o e t h e n o t e -t r a h y d r o t h e b a i n e .* T o whom r e p r i n t r e q u e s t s s h o u l d b e s e n t .

7/29/2019 The Opiate Receptor

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4 2 1 6 N e u r o b i o l o g y : F e i n b e r g e t a l .NALORPHOE

, C H 2 C M F c H ,N

INO Om

NALOXON

cHIcH.cHIcdas

H 6 A E T O N I T A Z E N E( a A w mCmb ~>H2ZN*:HCH,3OIPAVINES

DN%

HO OH

0K E T O B E A D O N E j S

S C . AHO

/ C O - C H I

HO

ETORPHINE

MEREC o N60.C& & C H $

cis-BENZOMORPHANSR

HO

C'VaAZOCINE- d C N N - - 4

$ ' P E T "

CHF\O~'&H6FENNYL

t r a n s - S E N Z O M O R P H A N Sr , - RC,-H,

OXILORPHAN

N

HO

METHOPHOINEH S C O

H3CO C42HY-C c

N-METHYL PHENYLMORPHAN

N - C H ,

P O X Y P H E N E

rOCHSMETHADONE

Q-o 0 4 aHC H \ C m .

F I G . 1 . S t r u c t u r e s o f o p i a t e d r u g s . "PET" i s an a b b r e v i a t i o n f o r 7 - [ 1 - p h e n y l - 3 - h y d r o x y b u t y l - 3 - J e n d o e t h e n o t e t r a h y d r o t h e b a i n e .p r o p o r t i o n o f m o l e c u l e s w i t h t h e N - a l l y l i n an e q u a t o r i a l ( r a t h e rt h a n a x i a l ) c o n f o r m a t i o n r e l a t i v e t o t h e p i p e r i d i n e r i n g ( F i g .4 ) . T h i s c o n c l u s i o n , d e r i v e d f r o m m o l e c u l a r m o d e l i n g , i s sup-p o r t e d b y d a t a f r o m m o l e c u l a r o r b i t a l c a l c u l a t i o n s i n d i c a t i n gt h a t i n t r o d u c i n g a 1 4 - h y d r o x y l group r e d u c e s t h e p o t e n t i a lenergy o f t h e e q u a t o r i a l c o n f o r m a t i o n w i t h r e s p e c t t o t h e a x i a lc o n f o r m a t i o n b y a bo u t 7 - 1 0 k c a l / m o l e ( 1 1 ) . T h e n o t i o n t h a tt h e I 4 - h y d r o x y l f a c i l i t a t e s " p u r e " ' a n t a g o n i s m b y s p a t i a l l yf i x i n g t h e " a n t a g o n i s t " s u b s t i t u e n t a t a s p e c i f i c l o c a t i o n r e l a t i v et o r i n g A a n d t h e a m i n e n i t r o g e n , d e r i v e s s u p p o r t f r o m s t r u c -t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s o f b e n z o m o r p h a n s a n d r e l a t e dc o m p o u n d s . T h e 9 - m e t h y l s u b s t i t u e n t o f b e n z o m o r p h a n s cor-r e s p o n d s s p a t i a l l y t o t h e 1 4 - h y d r o x y l o f n a l o x o n e w h e n i t i s i nt h e f B ( t r a n s ) b u t n o t i n t h e a ( c i s ) p o s i t i o n ( F i g . 5 ) . W i t h e t h y l

PHENAZOCINE " PE T "

or l o n g e r N - s u b s t i t u e n t s , t r a n s - b e n z o m o r p h a n s ar e purer an -t a g o n i s t s t h a n c i s - b e n z o m o r p h a n s ( 1 2 ) . P r e s u m a b l y , i n a t r a n sl o c a t i o n t h e 9 - m e t h y l group s t a b i l i z e s t h e s i d e c h a i n i n ane q u a t o r i a l " a n t a g o n i s t " l o c a t i o n as t h e 1 4 - h y d r o x y l d o e s i nn a l o x o n e . S i m i l a r l y , a 9 - h y d r o x y l group o r i e n t e d t o w a r d t h ea m i n e n i t r o g e n e n h a n c e s a n t a g o n i s t p r o p e r t i e s o f b e n z o m o r -p h a n s , w h i l e a 9 - h y d r o x y l d i r e c t e d away f r o m t h e n i t r o g e n d o e sn o t a f f e c t a n t a g o n i s t potency ( 1 3 ) .We propose t h a t , b e s i d e s t h e r o l e p l a y e d b y i t s c h e m i c a ln a t u r e , t h i s p r e c i s e s p a t i a l l o c a l i z a t i o n o f t h e " a n t a g o n i s t "s u b s t i t u e n t d e t e r m i n e s t h e " p u r i t y " o f t h e a n t a g o n i s t i c p h a r -m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f t h e d r u g . P r e s u m a b l y one c o n f o r -m a t i o n o f t h e o p i a t e r e c e p t o r e m b o d i e s a s p e c i f i c a n t a g o n i s tb i n d i n g s i t e t o w h i c h t h i s s u b s t i t u e n t a t t a c h e s .

A m o d e l o f t h e o p i a t e r e c e p t o rN u m e r o u s m o d e l s assume t h a t t h e o p i a t e r e c e p t o r must h a v ea l i p o p h i l i c s i t e t h a t i n t e r a c t s w i t h r i n g A a n d an a n i o n i c s i t et h a t i n t e r a c t s w i t h t h e a m i n e n i t r o g e n ( 1 4 ) , a n d P o r t o g h e s e h a ss u g g e s t e d t h a t s e p a r a t e d o m a i n s w i t h i n t h e r e c e p t o r may b ea s s o c i a t e d w i t h e i t h e r a g o n i s t o r a n t a g o n i s t e f f e c t s ( 1 5 ) . R e -

METHADONE PROPOXYPHENEETONITAZENE

F I G . 2 . M o l e c u l a r m o d e l s o f t h e p o t e n t a g o n i s t s p h e n a z o c i n e ," P E T , " e t o n i t a z e n e , a n d f e n t a n y l . R i n g s A a n d F a n d t h e a m i n e n i -t r o g e n are d r a w n i n common s p a t i a l o r i e n t a t i o n , t h e h y p o t h e t i c a l" a g o n i s t c o n f o r m a t i o n " o f t h e s e d r u g s .F I G . 3 . M o l e c u l a r m o d e l s o f t h e weak a g o n i s t s m e t h a d o n e a n dp r o p o x y p h e n e . T h e s e d r u g s c a n n o t assume t h e c r i t i c a l o r i e n t a t i o no f r i n g s A a n d F a n d t h e a m i n e n i t r o g e n t h a t e x i s t i n t h e c o n f o r m a t i o np r o p o s e d f o r p o t e n t a g o n i s t s .

MORPHNE

/ C A $CHmHO 0 O

P r o c . N a t i . A c a d . S c i . USA 7 3 ( 1 9 7 6 )

7/29/2019 The Opiate Receptor

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P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 7 3 ( 1 9 7 6 ) 4 2 1 7

NALORPHINE

F I G . 4 . M o l e c u l a r m o d e l s o f n a l o x o n e , n a l o r p h i n e , a n d p e n t a -z o c i n e . T h e " p u r e " a n t a g o n i s t p r o p e r t i e s o f n a l o x o n e m ay b e d e r i v e df r o m t h e c a p a c i t y o f i t s 1 4 - h y d r o x y l group t o l i m i t f r e e r o t a t i o n o f t h eN - a l l y l s i d e c h a i n a n d t o s t a b i l i z e i t i n t h e e q u a t o r i a l c o n f o r m a t i o n ,t h e h y p o t h e t i c a l " a n t a g o n i s t c o n f o r m a t i o n . "c e n t l y , B e n t l e y a n d L e w i s p r o p o s e d a t h i r d l i p o p h i l i c s i t e t oa c c o m m o d a t e c e r t a i n a r o m a t i c p o r t i o n s o f t e t r a h y d r o t h e b a i n ea n d o r i p a v i n e o p i a t e s ( 8 ) .We propose t h a t t h e o p i a t e r e c e p t o r c an e x i s t i n two con-f o r m a t i o n s a l l o s t e r i c a l l y m o d u l a t e d b y s o d i u m i o n s , t h e " a g o -n i s t " a n d " a n t a g o n i s t " c o n f o r m a t i o n s ( F i g . 6 ) . T h e l i p o p h i l i cs i t e t h a t i n t e r a c t s w i t h r i n g A a n d t h e i o n i c s i t e t h a t i n t e r a c t sw i t h t h e a m i n e n i t r o g e n are a v a i l a b l e f o r b i n d i n g i n e i t h e rc o n f o r m a t i o n o f t h e o p i a t e r e c e p t o r . I n a d d i t i o n , t h e r e c e p t o rh a s a s p e c i f i c a g o n i s t b i n d i n g s i t e ( F i g . 2 ) a t w h i c h r i n g F o fp o t e n t a g o n i s t s c an b i n d ( F i g . 6 ) . B i n d i n g o f an a g o n i s t t o t h i ss i t e s t a b i l i z e s t h e a g o n i s t c o n f o r m a t i o n o f t h e r e c e p t o r . T h i s s i t ei s n o t a v a i l a b l e w h e n t h e r e c e p t o r i s i n t h e a n t a g o n i s t c o n f o r -m a t i o n . I n t h e a n t a g o n i s t c o n f o r m a t i o n t h e r e c e p t o r uncoversa s p e c i f i c a n t a g o n i s t b i n d i n g s i t e c a p a b l e o f b i n d i n g t h e " a n -t a g o n i s t " s u b s t i t u e n t s o f pure a n t a g o n i s t s . B i n d i n g t o t h i s s i t e( n o t a v a i l a b l e i n t h e a g o n i s t c o n f i g u r a t i o n ) s t a b i l i z e s t h e an -t a g o n i s t c o n f o r m a t i o n o f t h e r e c e p t o r . T h e t wo p o s s i b l e con-f o r m a t i o n s o f t h e r e c e p t o r c o u l d c o r r e s p o n d t o a c h a n g e i n t h et e r i t a r y s t r u c t u r e o f t h e r e c e p t o r or t o a t r u e " a l l o s t e r i c " t r a n -s i t i o n p e r h a p s m e d i a t e d b y s o d i u m i o n s b e t w e e n d i f f e r e n tq u a t e r n a r y c o n f o r m a t i o n s . C h a n g e s o f b o t h k i n d s are w e l ld o c u m e n t e d i n t h e b i n d i n g o f 02, 2 , 5 - d i p h o s p h o g l y c e r a t e , a n dH+ i o n s t o t h e h e m o g l o b i n m o l e c u l e ( 1 6 , 1 7 ) . N o r m a l l y , t h er e c e p t o r i s i n t h e a n t a g o n i s t c o n f o r m a t i o n , c o r r e s p o n d i n g t ob i o l o g i c a l d a t a i n d i c a t i n g t h a t u n d e r t h e p r e v a i l i n g s o d i u mc o n c e n t r a t i o n s o f t h e b r a i n , t h e o p i a t e r e c e p t o r e x i s t s pre-d o m i n a n t l y i n an a n t a g o n i s t c o n f o r m a t i o n ( 1 8 ) .W h a t a b o u t o p i a t e a g o n i s t s , s u c h as m o r p h i n e ( F i g . 7 ) , t h a tl a c k an a p p r o p r i a t e r i n g F ? P r e s u m a b l y , b i n d i n g b y m o r p h i n e ' sr i n g A a n d a m i n e n i t r o g e n t r i g g e r s t r a n s f o r m a t i o n o f t h e re -c e p t o r t o t h e " a g o n i s t c o n f o r m a t i o n . " H o w e v e r , d r u g s s u c h asm o r p h i n e ar e o n l y m o d e r a t e l y p o t e n t , b e c a u s e t h e y l a c k a r i n gF t o s t a b i l i z e t h e r e c e p t o r f i r m l y i n t h e " a g o n i s t c o n f o r m a t i o n . "T h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e " a g o n i s t c o n f o r m a t i o n " b y t h e b i n d i n g. o f r i n g F t o t h e s p e c i f i c a g o n i s t b i n d i n g s i t e a c c o u n t s f o r t h ee n h a n c e d p o t e n c y o f e t o n i t a z e n e , " P E T , " p h e n a z o c i n e , a n df e n t a n y l .I n m e d i a t i n g a n t a g o n i s t a c t i v i t y , t h e s p e c i f i c a n t a g o n i s tb i n d i n g s i t e o f t h e r e c e p t o r p r e s u m a b l y i n t e r a c t s w i t h t h e p i -e l e c t r o n s o f t h e N - a l l y l or t h e a t o m i c c o n f i g u r a t i o n s o f N-c y c l o p r o p y l m e t h y l or N - c y c l o b u t y l m e t h y l groups ( 1 9 ) , w h i c h

F I G . 5 . M o l e c u l a r m o d e l s o f a t r a n s - a n d c i s - h o m o b e n z o m o r p h a nc y c l a z o z o c i n e h o m o l o g u e , w i t h a s e v e n - m e m b e r D r i n g r a t h e r t h a nt h e p i p e r i d i n e r i n g o f c y c l a z o c i n e . The t r a n s i s o m e r i s a p u r e a n t a g -o n i s t , i n w h i c h t h e t r a n s - 9 - m e t h y l g r o u p m i m i c s t h e 1 4 - h y d r o x y lg r o u p o f n a l o x o n e ( 1 2 ) .a r e r e q u i r e d f o r a n t a g o n i s t p h a r m a c o l o g y , t h u s s t a b i l i z i n g t h ea n t a g o n i s t r e c e p t o r c o n f o r m a t i o n . T o s e c u r e " p u r e " a n t a g o n i s tp r o p e r t i e s , t h e a p p r o x i m a t i o n o f t h i s s u b s t i t u e n t t o t h e a n t a g -o n i s t b i n d i n g s i t e o f t h e . r e c e p t o r m u s t b e f a c i l i t a t e d b y a 1 4 -h y d r o x y l o r 9 - f i - m e t h y l s u b s t i t u e n t a s i n n a l o x o n e o r a n t a g o n i s tb e n z o m o r p h a n s . O t h e r d r u g s w i t h N - a l l y l o r r e l a t e d g r o u p s b u tl a c k i n g t h i s f e a t u r e , s u c h a s n a l o r p h i n e o r p e n t a z o c i n e , w i l ld i s p l a y v a r y i n g m i x t u r e s o f a g o n i s t a n d a n t a g o n i s t p h a r m a -c o l o g y .T h i s h y p o t h e t i c a l m o d e l e x p l a i n s s e v e r a l p a r a d o x i c a l s t r u c -t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s . F o r i n s t a n c e , t h e t e t r a h y d r o i s o -q u i n o l i n e , m e t h o p h o l i n e , i s a c o d e i n e - l i k e a n a l g e s i c y e t a p -p a r e n t l y d i s p l a y s n o o b v i o u s c h e m i c a l r e l a t i o n s h i p t o o p i a t es t r u c t u r e s ( 2 0 ) . H o w e v e r , i t s s t r u c t u r e c a n c o r r e s p o n d t o t h et h r e e p r o p o s e d a c t i v e s i t e s o f t h e p o t e n t o p i a t e a g o n i s t s ( F i g .7 ) . T e t r a h y d r o t h e b a i n e a n d o r i p a v i n e d r u g s , w h o s e R 1 i s ap r o p y l o r l a r g e r s u b s t i t u e n t , a r e a n a l g e s i c a n d d i s p l a y n o a n -t a g o n i s t p o t e n c y e v e n i f t h e R 3 s u b s t i t u e n t i s a n a l l y l o r c y c l o -p r o p y l m e t h y l ( F i g . 1 ) . M o l e c u l a r m o d e l s i n d i c a t e t h a t t h e R Is u b s t i t u e n t m a y i n t e r a c t w i t h t h e h y d r o p h o b i c a g o n i s t b i n d i n gs i t e , s t a b i l i z i n g t h e r e c e p t o r i n t h e a g o n i s t c o n f o r m a t i o n a n db l o c k i n g i t s t r a n s i t i o n t o t h e a n t a g o n i s t s i t e .T h e e x t e n s i v e s t r u c t u r e - a c t i v i t y d a t a o n t e t r a h y d r o t h e b a i n e sa n d o r i p a v i n e s p e r m i t o n e t o d r a w i n f e r e n c e s a b o u t d e t a i l e di n t e r a c t i o n s o f o p i a t e s w i t h t h e i r r e c e p t o r . F o r e x a m p l e , t h e

o r i p a v i n e i n w h i c h 1 3 = c y c l o p r o p y l m e t h y l , R I = m e t h y l , a n dR 2 = n - p r o p y l ( F i g . 1 ) , i s a n a n t a g o n i s t w i t h p o t e n c y c o m p a -r a b l e t o t h a t o f n a l o r p h i n e . H o w e v e r , t h e h o m o l o g o u s d r u gw h o s e R I i s a n n - p r o p y l g r o u p a n d R 2 i s a m e t h y l g r o u p i s a na g o n i s t w i t h 1 0 0 0 t i m e s t h e a n a l g e s i c p o t e n c y o f m o r p h i n e ( 8 ) .T h i s t r a n s f o r m a t i o n o f a n t a g o n i s t t o a g o n i s t i s p r e d i c t e d b y o u rm o d e l , b e c a u s e i n t h e l a t t e r c a s e t h e p r o p y l g r o u p e x e r t s a h y -d r o p h o b i c a t t r a c t i o n t o t h e a g o n i s t b i n d i n g s i t e m o i e t y o f t h er e c e p t o r . S i n c e t h e g r o u p c o n f e r r i n g a g o n i s t p o t e n c y ( n - p r o p y lh e r e , o r p h e n e t h y l i n " P E T " ) l i e s r o u g h l y p e r p e n d i c u l a r t o a n ds l i g h t l y b e l o w t h e p l a n e o f t h e A r i n g i n F i g . 2 , t h e a g o n i s t s i t eo f t h e r e c e p t o r m o l e c u l e a l s o p r e s u m a b l y l i e s p e r p e n d i c u l a r t oa n d s l i g h t l y b e l o w t h e p l a n e o f t h e A r i n g . L o c a l i z a t i o n o f t h eR I s u b s t i t u e n t i n t h e p l a n e o f t h e a g o n i s t b i n d i n g s i t e i s c o n s i s -t e n t w i t h t h e c a p a c i t y o f a p p r o p r i a t e R 1 s u b s t i t u e n t s , s u c h a sp r o p y l o r p h e n e t h y l , t o y i e l d o p i a t e a g o n i s t s , d e s p i t e t h e e x i s -t e n c e o f N - a l l y l ( R 3 ) s u b s t i t u e n t s . V a r i a t i o n s o f t h e R 2 s u b s t i t -u e n t , n o t i n t h e p l a n e o f t h e a g o n i s t b i n d i n g s i t e , l a c k t h e s e e f -f e c t s .We h y p o t h e s i z e t h a t t h e h y d r o x y l g r o u p o n t h e a s y m m e t r i cc a r b o n l i e s a l o n g t h e s a m e p l a n e a s t h e o t h e r o x y g e n s i n t h eo r i p a v i n e s , e n a b l i n g t h e o x y g e n s t o i n t e r a c t w i t h a h y d r o p h i l i ca r e a o f t h e r e c e p t o r . M o r e o v e r , t h e h y d r o x y l o n t h e a s y m m e t r i cc a r b o n m a y h y d r o g e n b o n d t o t h e o x y g e n o f t h e C - r i n g m e -t h o x y s u b s t i t u e n t , f i x i n g t h e R I s u b s t i t u e n t i n t h e p l a n e o f t h ea g o n i s t b i n d i n g s i t e . T h e R I a n d R 2 s u b s t i t u e n t s p r o j e c t i n t o am o r e h y d r o p h o b i c r e c e p t o r e n v i r o n m e n t . P r e s u m a b l y a l l o p -

N e u r o b i o l o g y : F e i n b e r g e t a l .

7/29/2019 The Opiate Receptor

4/5

4 2 1 8 N e u r o b i o l o g y : F e i n b e r g e t a l .

N A L O R P H I N E ( m i x e d a g o n i s t - a n t o q n h s t Y ; 'A ( I . . - - - : : : .

H 2 0Al ~ ~ A

I L

N a +

C A N T )PE T " ( g o n I S t )

- LC A N T )

0 DL

A N T A G O N I S TH 0 o

. 4 1 II k

S T A T E 0J

NALOXONE ( a n t a g o n i s t )

L( A G I

A G ONIST ST AT EH 0

I-

A G% A N T )

MORPHINE ( a g o i s t )

AG

, 1 - 1F I G . 6 . M o l e c u l a r m o d e l o f t h e o p i a t e r e c e p t o r . T h e r e c e p t o r e x i s t s i n t w o i n t e r c o n v e r t i b l e s t a t e s a l l o s t e r i c a l l y m o d u l a t e d b y s o d i u m , w i t hd i f f e r e n t i a l a f f i n i t y f o r a g o n i s t a n d a n t a g o n i s t d r u g s . B i n d i n g s i t e s o n t h e r e c e p t o r a r e : L , l i p o p h i l i c s i t e ; A , a m i n e b i n d i n g s i t e ; A G , a g o n i s t b i n d i n gs i t e ; ANT, s p e c i f i c a n t a g o n i s t b i n d i n g s i t e .

i a t e s b i n d t o s e p a r a t e p h a r m a c o l o g i c a l l y r e l e v a n t h y d r o p h o b i ca n d h y d r o p h i l i c s u r f a c e s o f t h e r e c e p t o r ( F i g . 6 ) . T h i s e x p l a i n st h e l o s s o f t h e a c t i v i t y a t t e n d a n t u p o n c o n v e r t i n g t h e p h e n o l i ch y d r o x y l o f m o r p h i n e ' s r i n g A i n t o l e s s h y d r o p h i l i c g r o u p s s u c ha s t h e m e t h o x y o f c o d e i n e , o r u p o n c o n v e r t i n g t h e p h e n o l i ch y d r o x y l o f o r i p a v i n e s t o t h e m e t h o x y o f t e t r a h y d r o t h e -b a i n e s .A m a j o r p u z z l e o f o p i a t e s t r u c t u r e - a c t i v i t y a n a l y s i s i s t h ef a i l u r e o f N - a l l y l s u b s t i t u e n t s t o p r o v i d e a n t a g o n i s t s f r o m N -m e t h y l p h e n y l m o r p h a n s ( 2 1 ) , m e p e r i d i n e s ( 2 2 ) , a n d k e t o -b e m i d o n e s ( 2 3 ) . T h e b e n z e n e r i n g i n N - m e t h y l p h e n y l m o r p h a na n d m e p e r i d i n e o r k e t o b e m i d o n e i s , r e s p e c t i v e l y , u n a b l e a n du n l i k e l y t o a s s u m e t h e a x i a l r e l a t i o n s h i p t o t h e p i p e r i d i n e r i n gs e e n i n r i g i d p o t e n t o p i a t e s w h e n t h e b e n z e n e r i n g i n t e r a c t s w i t ht h e r i n g A b i n d i n g s i t e o f t h e r e c e p t o r . We p r o p o s e i n s t e a d t h a tt h e b e n z e n e r i n g i n t e r a c t s w i t h t h e r i n g F b i n d i n g s i t e , w h i c hp l a c e s t h e p i p e r i d i n e n i t r o g e n i n t h e s a m e p o s i t i o n a s f o r m o s to t h e r o p i a t e s ( F i g . 7 ) . T h e b e n z e n e r i n g o f m e p e r i d i n e , k e t o -b e m i d o n e , a n d N - m e t h y l p h e n y l m o r p h a n w o u l d t h e r e f o r e b i n dt o t h e a g o n i s t s i t e o f t h e r e c e p t o r , p r e c l u d i n g a n t a g o n i s t p r o p -

e r t i e s e v e n i n t h e p r e s e n c e o f N - a l l y l s u b s t i t u e n t s . F e n t a n y l ,l a c k i n g a p h e n o l i c h y d r o x y l , may f i t t h e r e c e p t o r a s d r a w n i nF i g . 2 , o r w i t h r i n g s A a n d F r e v e r s e d . I n t h e l a t t e r c a s e , b o t hp h e n y l p i p e r i d i n e s u b s t i t u e n t s a r e i n t h e m o r e e n e r g e t i c a l l yf a v o r a b l e e q u a t o r i a l p o s i t i o n .T h e p r e s e n t m o d e l a l s o p r o v i d e s a r a t i o n a l e f o r s o m e p u z z l i n gs t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s o f t h e k e t o b e m i d o n e o p i a t e s .F o r k e t o b e m i d o n e s ( F i g . 1 ) , a n d t o a l e s s e r e x t e n t m e p e r i d i n e ,i n c r e a s i n g t h e l e n g t h o f t h e N - s u b s t i t u e n t f r o m m e t h y l t o e t h y la n d p r o p y l m a r k e d l y r e d u c e s a f f i n i t y f o r t h e o p i a t e r e c e p t o ra n d a n a l g e s i c p o t e n c y , w h i l e p e n t y l , h e x y l , a n d h e p t y l s u b -s t i t u e n t s p r o v i d e p o t e n t o p i a t e a g o n i s t s , b u t t h e o c t y l , n o n y l ,a n d d e c y l s u b s t i t u e n t s r e s u l t i n a m a r k e d l o s s o f a c t i v i t y ( 2 4 ) .E t h y l a n d p r o p y l s u b s t i t u e n t s may i n t e r f e r e w i t h t h e a p p r o a c ho f t h e a m i n e n i t r o g e n t o t h e a n i o n i c s i t e o f t h e r e c e p t o r , a c -c o u n t i n g f o r r e d u c e d p o t e n c y . W i t h l o n g e r c h a i n l e n g t h , p o -t e n c y i n c r e a s e s , b e c a u s e t h e c h a i n c a n now a p p r o x i m a t e t o t h ep o s i t i o n o f t h e r i n g A o f o t h e r o p i a t e s . W i t h b o t h t h e r i n g F a n dr i n g A s i t e s o c c u p i e d , a g o n i s t p o t e n c y i n c r e a s e s . O c t y l , n o n y l ,a n d d e c y l s u b s t i t u e n t s m a k e f o r v e r y w e a k c o m p o u n d s , b e c a u s e

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 7 3 ( 1 9 7 6 )

7/29/2019 The Opiate Receptor

5/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 7 3 ( 1 9 7 6 ) 4 2 1 9

N-METHYLPHENYLMORPHAN

F I G . 7 . M o l e c u l a r m o d e l s o f m o r p h i n e , m e t h o p h o l i n e , a n d N-m e t h y l p h e n y l m o r p h a n . T h e s t r u c t u r e o f m e t h o p h o l i n e c o r r e s p o n d st o r i n g s A a n d F a n d t h e a m i n e n i t r o g e n o f o p i a t e a g o n i s t s . The p h e n y lr i n g o f N - m e t h y l p h e n y l m o r p h a n c o r r e s p o n d s t o r i n g F , a c c o u n t i n gf o r a g o n i s t p r o p e r t i e s .t h e i r s h e e r b u l k a n d f l e x i b i l i t y may i m p e d e r e c e p t o r i n t e r a c -t i o n s or may d e c r e a s e s o l u b i l i t y .R e c e n t l y H u g h e s e t a l . ( 2 5 ) h a v e d e t e r m i n e d t h a t an en-d o g e n o u s m o r p h i n e - l i k e s u b s t a n c e ( 4 - 7 ) i s a m i x t u r e o f t wop e p t i d e s w h o s e a m i n o a c i d sequences ar e H - T y r - G l y - G l y -P h e - M e t - O H a n d H - T y r - G l y - G l y - P h e - L e u - O H . T h e s e p e p t i d e sc o u l d i n t e r a c t a s a g o n i s t s w i t h t h e o p i a t e r e c e p t o r i n o ur pos-t u l a t e d c o n f o r m a t i o n b y t h e t y r o s i n e a n d p h e n y l a l a n i n em o i e t i e s a p p r o x i m a t i n g r i n g s A a n d F , r e s p e c t i v e l y .We t h a n k D r s . R . W i l s o n a n d L . M . A m z e l f o r v a l u a b l e d i s c u s s i o na n d t h o u g h t f u l s u g g e s t i o n s , D r s . L . H a r r i s , P . P o r t o g h e s e , a n d E . Mayf o r h e l p f u l c o m m e n t s , a n d C . J o n e s f o r s u p e r b a r t w o r k . S u p p o r t e d b yUSPHS g r a n t D A - 0 0 2 6 6 , N a t i o n a l I n s t i t u t e o f D r u g A b u s e F e l l o w s h i pD A - 0 5 3 2 8 t o I . C . , a n d N a t i o n a l I n s t i t u t e o f M e n t a l H e a l t h R e s e a rc hS c i e n t i s t D e v e l o p m e n t Award MH-33128 t o S . H . S .

1 . P e r t , C . B . , P a s t e r n a k , G . W. & S n y d e r , S . H . ( 1 9 7 3 ) S c i e n c e 1 8 1 ,1 3 5 9 - 1 3 6 1 .

2 . P e r t , C . B . & S n y d e r , S . H . ( 1 9 7 4 ) M o l. P h a rm a c ol . 1 0 , 8 6 8 -8 7 9 .3 . P a s t e r n a k , G . W . , S n o w m a n , A . M . & S n y d e r , S . H . ( 1 9 7 5 ) M o l .P h a r m a c o l . 1 1 , 7 3 5 - 7 4 4 .4 . T e r e n i u s , L . & W a h l s t r c m , A . ( 1 9 7 5 ) L i f e S c i . 1 6 , 1 7 5 9 - 1 7 6 4 .5 . P a s t e r n a k , G . W . , G o o d m a n , R . & S n y d e r , S . H . ( 1 9 7 5 ) L i f e S c i .1 6 , 1 7 6 5 - 1 7 6 9 .6 . H u g h e s , J . ( 1 9 7 5 ) B r a i n R e s . 8 8 , 2 9 6 - 3 0 8 .7 . H u g h e s , J . , S m i t h , T . , M o r g a n , B . & F o t h e r g i l l , L . ( 1 9 7 5 ) L i f e S c i .1 6 , 1 7 5 3 - 1 7 5 8 .8 . B e n t l e y , K . W. & L e w i s , J . W. ( 1 9 7 3 ) i n A g o n i s t a n d A n t a g o n i s tA c t i o n s o f N a r c o t i c A n a l g e s i c D r u g s , e d . K o s t e r l i t z , H . W . ,C l o u e t , D . H . & V i l l a r r e a l , J . E . ( U n i v e r s i t y P a r k P r e s s , B a l t i m o r e ,M d . ) , p p . 7 - 1 6 .9 . M u l e , S . J . ( 1 9 7 1 ) i n N a r c o t i c D r u g s , e d . C l o u e t , D . H . ( P l e n u mP r e s s , Ne w Y o r k ) , p p . 9 9 - 1 2 1 .1 0 . S c r a f a n i , J . T . & C l o u e t , D . H . ( 1 9 7 1 ) i n N a rc o t i c D r u g s , e d .C l o u e t , D . H . ( P l e n u m P r e s s , Ne w Y o r k ) , p p . 1 3 7 - 1 5 8 .1 1 . L o e w , G . H . & B e r k o w i t z , D . S . ( 1 9 7 5 ) J . M e d . C h e m . 1 8 ,6 5 6 - 6 6 2 .1 2 . T a k e d a , M . , K o n d a , M . , I n o u e , H . , S a i t o , S . , K u g i t a , H . & N u r i -m o t o , S . ( 1 9 7 3 ) i n N a r c o t i c A n t a g o n i s t s , e d s . B r a u d e , M . , H a r r i s ,L . , M a y , E . , S m i t h , J . & V i l l a r r e a l , J . ( R a v e n P r e s s , Ne w Y o r k ) ,p p . 1 1 3 - 1 2 1 .1 3 . A l b e r t s o n , N . F . ( 1 9 7 5 ) J . M e d . C h e m . 1 8 , 6 1 9 - 6 2 1 .1 4 . B e c k e t t , A . H . & C a s e y , A . F . ( 1 9 5 4 ) J . P h a r m . P h a r m a c o l . 6 ,

9 8 6 - 1 0 0 1 .1 5 . P o r t o g h e s e , P . S . ( 1 9 6 6 ) J . P h a r m . S c i . 5 5 , 8 6 5 - 8 8 7 .1 6 . P e r u t z , M . F . & T e n E y c k , L . F . ( 1 9 7 1 ) C o l d S p r i n g H a rb o r S y m p .Q u a n t . B i o l . 3 6 , 2 9 5 - 3 1 0 .1 7 . P e r u t z , M . F . ( 1 9 7 0 ) N a t u r e 2 2 8 , 7 2 6 - 7 3 4 .1 8 . S n y d e r , S . H . ( 1 9 7 5 ) N a t u r e 2 5 7 , 1 8 5 - 1 8 9 .1 9 . P a u l i n g , L . ( 1 9 7 0 ) T h e N a t u r e o f t h e C h e m i c a l B o n d ( C o r n e l lU n i v . P r e s s , I t h a c a , N . Y . ) .2 0 . B e s e n d o r f , H . , P e l l m o n t , B . , B a c h t o l d , P . , R e b e r , K . & S t u d e r ,A . ( 1 9 6 2 ) E x p e r l e n t i a 1 8 , 4 4 6 - 4 6 7 .2 1 . O n g , H . H . , O h - i s h i , T . & M a y , E . L . ( 1 9 7 4 ) J . M e d . C h e m . 1 7 ,1 3 3 - 1 3 4 .2 2 . H a r r i s , L . S . ( 1 9 7 1 ) i n N a r c o t i c D r u g s , e d . C l o u e t , D . H . ( P l e n u mP r e s s , Ne w Y o r k ) , p p . 8 9 - 9 8 .2 3 . O h - i s h i , T . & M a y , E . L . ( 1 9 7 3 ) J . M e d . C h e m . 1 6 , 1 3 7 6 -1 3 7 8 .2 4 . W i l s o n , R . S . , R o g e r s , M . E . , P e r t , C . B . & S n y d e r , S . H . ( 1 9 7 5 )J . M e d . C h e m . 1 8 , 2 4 0 - 2 4 2 .2 5 . H u g h e s , J . , S m i t h , T . W . , K o s t e r l i t z , H . W . , F o t h e r g i l l , L . A . ,M o r g a n , B . A . & M o r r i s , H . R . ( 1 9 7 5 ) N a t u r e 2 5 8 , 5 7 7 - 5 7 9 .

MORPHINE

METHOPHOLINE

N e u r o b i o l o g y : F e i n b e r g e t a l .