The New England Journal of Medicine Terjemahan

Vaksin quadrivalent melawan Human Papilloma

untuk Mencegah High Grade Lesi Servik

The New England journal of Medicine

Quadrivalent vaksin melawan Human Papillomavirus

untuk Mencegah High-Grade Lesi Servik

Abstrak

Latar Belakang

Jenis human papillomavirus 16 (HPV-16) dan 18 (HPV-18)

menyebabkan sekitar 70% dari kanker serviks di seluruh dunia. Sebuah

fase 3 percobaan dilakukan untuk mengevaluasi vaksin quadri-valent

terhadap jenis HPV 6, 11, 16, dan 18 (HPV-6/11/16/18) untuk

pencegahan tion-bermutu tinggi lesi serviks yang terkait dengan HPV-16

dan HPV-18.

Metode

Dalam uji coba secara acak, double-blind, kami menugaskan 12.167

wanita antara usia 15 dan 26 tahun untuk menerima tiga dosis vaksin baik

HPV-6/11/16/18 atau plasebo, diberikan pada hari 1, bulan 2, dan bulan

6. Analisis utama dilakukan untuk populasi per-protokol rentan yang

mencakup 5305 wanita pada kelompok vaksin dan 5260 pada kelompok

plasebo yang tidak memiliki bukti virologi infeksi HPV-16 atau HPV-18

sampai 1 bulan setelah dosis ketiga (bulan 7). Titik akhir primer komposit

serviks neoplasia intraepithelial kelas 2 atau 3, adenokarsinoma in situ,

atau kanker serviks yang terkait dengan HPV-16 atau HPV-18.

Hasil

Peserta ditindaklanjuti selama rata-rata 3 tahun setelah menerima dosis

pertama vaksin atau plasebo. Efikasi vaksin untuk pencegahan titik akhir

primer komposit adalah 98% (confidence interval 95,89% [CI], 86

sampai 100) pada populasi per-protokol rentan dan 44% (95% CI, 26-58)

dalam niat-to-treat populasi-tion dari semua wanita yang telah menjalani

pengacakan (orang-orang dengan atau tanpa previ-ous infeksi). The

keampuhan vaksin diperkirakan terhadap semua bermutu tinggi serviks

le-keputusan, terlepas dari jenis HPV kausal, pada populasi intention-to-

treat adalah 17% (95% CI, 1 sampai 31).

Kesimpulan

Pada wanita muda yang sebelumnya belum pernah terinfeksi HPV-16

atau HPV-18, orang-orang dalam kelompok vaksin memiliki kejadian

signifikan lebih rendah dari high-grade intraepithelial neoplasia serviks

yang terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 daripada mereka yang plasebo

kelompok. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00092534.)

Kanker serviks adalah kanker paling umum kedua pada wanita dan

penyebab utama kematian terkait kanker di banyak negara berkembang.1

Meskipun terorganisir pro-gram untuk skrining Papanicolaou telah

menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kematian dari kanker

serviks di negara maju, program tersebut belum efektif diterapkan di

sebagian besar negara berkembang.3

Papillomaviruses manusia (HPV) menyebabkan semua kanker

serviks, HPV tipe 16 (HPV-16) dan 18 (HPV-18) bertanggung jawab

untuk sekitar 70% .4 Ketika ketiga fase percobaan vaksin HPV profilaksis

berada dalam tahap perencanaan, komite penasihat vaksin dari Food and

Drug Admin-trasi (FDA) merekomendasikan bahwa uji coba didukung

untuk menunjukkan keberhasilan dalam mencegah lesi bermutu tinggi

serviks yang diklasifikasikan sebagai kelas neoplasia serviks

intraepithelial 2 atau 3,5 perspektif didukung oleh Dunia kesehatan Orga-

nization (WHO) .6 Dalam laporan ini, kami menggambarkan hasil

percobaan 3 fase vaksin quadrivalent terhadap jenis HPV 6, 11, 16, dan

18 (HPV-6/11/16 / 18) yang dirancang untuk menilai pencegahan kelas

neoplasia serviks intraepithelial 2, atau 3 adenocarcinoma di situ, dan

kanker serviks disebabkan oleh HPV-16 atau HPV-18. HPV-6 dan HPV-

11, yang jarang terdeteksi pada bermutu tinggi lesi serviks, menyebabkan

mayoritas warts.7 anogenital,8 Sebuah laporan oleh Gar-lahan et al.9 pada

kemanjuran vaksin terhadap eksternal anogenital, vagina, dan serviks lesi

associat-ed dengan jenis HPV 6, 11, 16, dan 18 yang lain muncul-mana

dalam edisi ini Journal.

Metode

Studi Desain

Dari Juni 2002 sampai Mei 2003, kami terdaftar 12.167 wanita

antara usia 15 dan 26 tahun pada 90 lokasi studi di 13 negara di on-going

double-blind, placebo-controlled trial, secara acak. Para dewan peninjau

kelembagaan di setiap pusat menyetujui protokol, informed consent

tertulis diperoleh dari semua mata pelajaran. Perempuan berhak untuk

berpartisipasi dalam penelitian jika mereka tidak hamil, tidak melaporkan

normal re-Hasil pengujian pada smear Papanicolaou, dan telah memiliki

sejumlah seumur hidup tidak lebih dari empat pasangan seks. Subjek

diminta untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama periode

vaksinasi (1 hari sampai bulan 7).

Sidang, yang disebut Females United to Unilaterally Reduce

Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) II, dirancang, dikelola, dan ana-

lyzed oleh Merck dalam hubungannya dengan eksternal akademis peneliti

dan anggota data eksternal dan papan pemantauan keamanan. Para

penulis akademik memiliki akses penuh ke data dan naskah analisi-ses

dan disetujui akhir. Semua penulis untuk menjamin kelengkapan dan

keakuratan data yang disajikan.

Vaksin dan Randomisasi

The HPV-6/11/16/18 quadrivalent virus seperti Partikel vaksin

dengan amorf hidroksi-fosfat adjuvant aluminium sulfat (Gardasil,

Merck) dan plasebo yang mengandung aluminium visual dibedakan telah

dijelaskan sebelumnya.10 Subjek secara acak untuk menerima vaksin atau

plasebo pada hari 1, bulan 2, dan 6 bulan setelah hasil negatif pada tes

kehamilan urin atau darah. (Rincian mengenai pengacakan pro-cedure

dapat ditemukan dalam Tambahan Appen-dix, tersedia dengan teks

lengkap artikel ini di www.nejm.org.) Subjek diamati selama 30 menit

setelah menerima injeksi dan diminta untuk melaporkan serius kejadian

buruk yang terjadi 1 sampai 15 hari setelah injeksi masing-masing.

Sebanyak 916 subyek (semua mata pelajaran di AS pusat) diminta untuk

menggunakan kartu laporan vaksinasi untuk merekam semua efek

samping yang serius dan nonserious terjadi 1 sampai 15 hari setelah

injeksi masing-masing. Sepanjang persidangan, semua efek samping yang

serius yang berpotensi terkait dengan baik prosedur atau vaksin, semua

kematian, dan semua hasil kehamilan itu harus dilaporkan.

Klinis Follow-up

Setelah pengacakan, kunjungan pertama-hari termasuk

pemeriksaan ginekologi dan pengambilan sejarah medical dengan koleksi

sampel serviks untuk pengujian Papanicolaou (ThinPrep, Cytyc) dan ano-

genital penyeka (dari, labial vulva, perineum, peri-anal, endoserviks, dan

daerah ectocervical) untuk pengujian DNA HPV. Tindak lanjut

kunjungan yang dijadwalkan 1 dan 6 bulan setelah suntikan ketiga dan

pada bulan 24, 36, dan 48. (Rincian mengenai spesimen kolektif-tion dan

pengujian HPV dapat ditemukan di Lampiran Tambahan-mentary.)

Lesi serviks

Arahan untuk kolposkopi yang standar dengan penggunaan triase

Papanicolaou wajib algorithm (Gambar 1 dari Lampiran Tambahan).

Colposcopists dilatih untuk menemukan dan biopsi semua daerah

abnormal pada leher rahim diskrit. Instrumen yang terpisah digunakan

untuk menghindari kontaminasi HPV. Sampel biopsi diproses dan bagian

histologis berdekatan setiap sampel pertama kali membaca untuk

manajemen klinis oleh patolog di cenetral laboratorium (Diagnostik

Sitologi Laboratorium) yang tidak menyadari pengobatan menetapkan

kelompok-KASIH dan status HPV dan kemudian membaca untuk end-

point penentuan oleh panel empat patolog yang tidak mengetahui

diagnosa yang dibuat di laboratorium pusat, temuan klinis, kelompok

perlakuan, dan status HPV. Subyek dengan neoplasia intraepitel serviks

dengan keparahan minimal grade 2 atau 3 dirujuk untuk terapi definitif.

Hipotesis Primer dan Akhir Poin

Hipotesis utama menyatakan bahwa, dibandingkan dengan plasebo,

vaksin akan mengurangi data kasus insidens bermutu tinggi serviks

intraepitel neopla-sia terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 pada populasi

per-protokol rentan. Akhir-titik tugas didasarkan pada diagnosis

konsensus buta dari setidaknya dua patolog. Titik akhir primer komposit

serviks neoplasia intraepithelial kelas 2 atau 3, adenokarsinoma in situ,

atau karsinoma invasif serviks, dengan deteksi DNA dari HPV-16, HPV-

18, atau keduanya dalam satu atau lebih dari tiga bagian yang berdekatan

dari sama le-sion.9 evaluasi dilakukan dengan menggunakan WHO,

histologis criteria.11 12

Analisis statistik

Penelitian ini didukung atas dasar tetap jumlah peristiwa dengan analisis

sementara. Untuk memastikan kekuatan yang memadai untuk analisis

sementara (kekuatan dari 80 sampai 90%, dengan alpha satu sisi dari

0,0102) dan analisis akhir (kekuatan minimal 90%, dengan alpha satu sisi

dari 0,02055) untuk benar vaksin khasiat dari 80 sampai 90%, setidaknya

19 subyek dengan titik akhir primer komposit yang kembali quired untuk

analisis sementara, setidaknya 29 subyek dengan titik akhir primer

komposit yang kembali quired untuk analisis akhir. Dengan tingkat acara

diantisipasi tahunan 0,19% untuk HPV-16 yang berhubungan dengan titik

akhir dan 0,038% untuk HPV-18 yang berhubungan dengan titik akhir,

total 11.500 subjek yang diperlukan untuk penelitian. Analisis sementara

untuk keberhasilan vaksin (sekitar 1,5 tahun masa tindak lanjut setelah

admin-istration dari dosis ketiga, termasuk semua data dari kunjungan

yang terjadi sebelum 11 Juni 2005) menunjukkan efikasi 100% terhadap

bermutu tinggi neoplasia serviks intra-epitel terkait HPV-16 atau HPV-18

pada populasi per-protokol, tanpa subyek pada kelompok vaksin dan 21

pada kelompok plasebo (97,96% confidence interval [CI], 76 sampai

100). Ini analisis adalah bagian dari aplikasi untuk lisensi vaksin, yang

telah disetujui setelah kembali prioritas-view oleh FDA pada tanggal 8

Juni 2006. Analisis yang disajikan di sini termasuk tambahan satu tahun

masa tindak lanjut dengan semua data dari kunjungan yang terjadi pada

atau sebelum tanggal 15 Juni 2006.

Analisis efikasi primer prespecified (perprotokol analisis)

dilakukan antara subyek yang memiliki hasil negatif pada DNA dan tes

serologi untuk HPV-16 atau HPV-18 saat pendaftaran, tetap DNA-negatif

untuk jenis HPV yang sama melalui 1 bulan setelah administrasi dosis

ketiga vaksin atau plasebo (bulan 7), kembali ceived semua dosis dalam

waktu 1 tahun, dan tidak memiliki protokol pelanggaran. Tindak lanjut

untuk Penetapan kasus untuk analisis ini dimulai 1 bulan setelah istrirahat

admin-dosis ketiga vaksin atau plasebo. Hipotesis utama diuji pada

tingkat alpha satu sisi dari 0,02055 dengan penggunaan multiplisitas

adjustment13 untuk menjelaskan analisis-Terim. Perkiraan titik vaksin

efisiensi-berikan advokasi dan CI 95,89% yang dihitung atas dasar

perpecahan yang diamati antara subyek re-ceiving vaksin dan mereka

yang menerima plasebo dan masih harus dibayar orang-waktu. Kriteria

statistik untuk keberhasilan (P <0,02055) adalah setara dengan requir-ing

bahwa batas bawah dari CI 95,89% untuk keberhasilan vaksin akan

mengecualikan 0%. Prosedur con-tradisional yang tepat digunakan untuk

mengevaluasi efektivitas vaksin dengan asumsi bahwa jumlah pasien

dengan grade tinggi penyakit serviks dalam vaksin dan kelompok plasebo

yang independen Poisson random variables.14 Untuk mata pelajaran yang

memiliki lebih dari satu titik akhir acara , hanya peristiwa pertama dalam

kategori dihitung sebagai kasus (didefinisikan sebagai diagnosis

konsensus), namun subjek dengan lebih dari satu titik akhir acara bisa

dihitung dalam lebih dari satu kategori titik akhir acara.

Analisis dilakukan sehubungan dengan titik akhir primer, yang

selanjutnya karakter-ized oleh jenis lesi dan dengan positif untuk, HPV-

16 HPV-18, atau keduanya. Seorang wanita dengan lesi mengandung-ing

baik HPV-16 dan HPV-18 DNA atau dengan berbeda lesi menunjukkan

nilai histologis berbagai dihitung hanya sekali menuju titik kompos ite-

akhir primer dan sekali untuk masing-masing komponen-nent titik akhir

didefinisikan atas dasar HPV-16 atau HPV-18 kelas status atau lesi.

Untuk memperkirakan keampuhan vaksin dalam suatu populasi

dengan kurang dari kepatuhan yang sempurna, analisis mendukung

prespecified dilakukan pada populasi unrestrict-ed rentan yang meliputi

seluruh sub-proyek yang memiliki hasil negatif pada polymerasechain-

reaction (PCR) dan tes serologi dengan jenis yang relevan HPV saat

pendaftaran. Kami juga es-timated keampuhan vaksin pada populasi

intention-to-treat yang mencakup semua mata pelajaran yang telah

menjalani pengacakan, terlepas dari status dasar sehubungan dengan HPV

dan neoplasia serviks. Tindak lanjut untuk kasus Penetapan dalam-lations

populasi mulai 1 hari setelah injeksi pertama. Niat-to-treat populasi

digunakan untuk mengevaluasi pengaruh vaksinasi pada prevalensi dan

kejadian HPV-16-atau HPV-18 yang berhubungan dengan penyakit yang

bermutu tinggi dan bermutu tinggi penyakit yang disebabkan oleh salah

satu vaksin atau HPV tipe non vaksin. Untuk maksud-to-treat-populasi,

kejadian kumulatif distribusi-tions15 untuk setiap kelompok vaksinasi

adalah computed dan disajikan secara grafis dengan CI 95%.

Characteristic Vaccine Group(N = 6087)

Placebo Group(N = 6080)

GeneralMean age — yrRegion — no./total no. (%)Asia–PacificNorth AmericaLatin AmericaEurope

20.0±2.292/6087 (1.5)460/6087 (7.6)1599/6087 (26.3)3936/6087 (64.7)

19.9±2.189/6080 (1.5)456/6080 (7.5)1594/6080 (26.2)3941/6080 (64.8)

Sexual and gynecologic historySexual activity among nonvirgins†Mean age at first sexual intercourse — yrMedian lifetime no. of sex partnersPast pregnancy — no./total no. (%)Use of hormonal contraception — no./total no. (%)

16.6±1.921242/6085 (20.4)3613/6082 (59.4)

16.6±1.921218/6079 (20.0)3614/6075 (59.5)

Tabel 1. Baseline characteristic of the subject

Hasil

Sebanyak 12.707 perempuan menghadiri kunjungan pendaftaran.

Dari jumlah tersebut, 12.167 (96%) memenuhi kelayakan ulang-

persyaratan, dari subyek yang memenuhi syarat, 6087 secara acak

ditugaskan untuk menerima vaksin dan 6080 untuk menerima plasebo.

Karakteristik dasar yang simi-larly didistribusikan antara kedua

kelompok (Tabel 1). Pada awal, hasil tes Papanicolaou adalah normal

untuk 11,8% dari subyek pada kelompok vaksin dan 11,1% pada

Characteristic Vaccine Group(N = 6087)

Placebo Group(N = 6080)

Baseline HPV-associated pathological findingPositive results on HPV-16 testing — no./total no. (%)DNA detection by PCRSerologic analysisPositive results on HPV-18 testing — no./total no. (%)DNA detection by PCRSerologic analysisChlamydia trachomatis–positive at day 1 — no./total no. (%)Cytologic abnormality present at day 1 — no./total no. (%) Atypical squamous cellsUndetermined significanceCannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesionSquamous intraepithelial lesionLow-gradeHigh-gradeAtypical glandular cells x

543/5997 (9.1)652/6066 (10.7)230/6011 (3.8)227/6065 (3.7)258/5981 (4.3)697/5919 (11.8)280/5919 (4.7)21/5919 (0.4)352/5919 (5.9)42/5919 (0.7)42/5919 (0.7)

545/6008 (9.1)688/6065 (11.3)242/6013 (4.0)236/6064 (3.9)224/5961 (3.8)654/5896 (11.1)274/5896 (4.6)18/5896 (0.3)326/5896 (5.5)33/5896 (0.6)33/5896 (0.6)

kelompok plasebo (Tabel 1). Alasan paling umum untuk

dikecualikan dari dua populasi prespecified untuk analisis pro-phylactic

efikasi PCR berbasis deteksi HPV-16 atau HPV-18 DNA atau antibodi

pada awal (Tabel 1 dan 2).

Dalam penelitian yang dilakukan, subjek diikuti selama rata-rata 3

tahun setelah pemberian dosis pertama vaksin atau plasebo. Pada populasi

per-protokol rentan, termasuk 10.565 dari 12.167 wanita yang menjalani

pengacakan (87%), vaksin itu mencegah 98% dari HPV-16/18-related

bermutu tinggi lesi serviks (Tabel 3). Dalam populasi ini, 1 wanita di

kelompok vaksin dan 42 perempuan pada kelompok plasebo menerima

diagnosis grade intraepithelial neoplasia serviks 2 atau 3 atau

adenokarsinoma serviks in situ terkait dengan, HPV-16 HPV-18, atau

keduanya. Subyek dosa-gle yang penyakit dihitung sebagai kasus

(Didefinisikan sebagai diagnosis konsensus) dari HPV-16-positif kelas

neoplasia intraepitel serviks 3 dalam kelompok vaksin yang positif untuk

HPV-52 pada awal serta lima spesimen histologis dikumpulkan pada saat

diagnosis dan pengobatan. HPV-DNA 16 terdeteksi pada satu histologis

Specimen tapi tidak ada titik waktu.

Table 2. Subjects Included in and Excluded from the Analyses.*

Vaccine Group Variable (N = 6087)

Subjects included in analyses

Per-protocol susceptible population

Placebo Group (N = 6080)

no. (%)

At risk for HPV-16 4559 (74.9) 4408 (72.5)

At risk for HPV-18 5055 (83.0) 4970 (81.7)

Unrestricted susceptible population

At risk for HPV-16 5054 (83.0) 5043 (82.9)

At risk for HPV-18 5602 (92.0) 5602 (92.1)

Intention-to-treat population 6087 (100) 6080 (100)

Reason for exclusion from analyses†

Per-protocol and unrestricted susceptible populations

Seropositive or PCR positive to HPV-16 at day 1‡§ 948 (15.6) 962 (15.8)

Seropositive or PCR positive to HPV-18 at day 1‡§ 397 (6.5) 405 (6.7)

Missing day 1 serologic samples or results 9 (0.1) 8 (0.1)

Day 1 serologic sample out of acceptable day range 8 (0.1) 3 (<0.1)

Missing day 1 swab samples or results 109 (1.8) 82 (1.3)

Day 1 swab sample out of acceptable day range 3 (<0.1) 2 (<0.1)

Per-protocol susceptible population only

General protocol violations¶ 275 (4.5) 316 (5.2)

Missed dose 2 or 3 of vaccine or placebo 128 (2.1) 99 (1.6)

Missing month 7 swab samples or results‖ 159 (2.6) 136 (2.2)

Seropositive or PCR positive to HPV-16 at or before month 7 (inclusive)‡§ 1005 (16.5) 1160 (19.1)

Seropositive or PCR positive to HPV-18 at or before month 7 (inclusive)‡§ 441 (7.2) 549 (9.0)

Sebanyak 11.508 dari 12.167 wanita yang menjalani pengacakan

(95%) dimasukkan dalam analisis rentan terbatas populasi-tion.

Kemanjuran vaksin tetap tinggi pada 95% (Tabel 3). Serviks neoplasia

intraepithelial kelas 2 atau 3 atau adenokarsinoma in situ dikembangkan

dalam 3 mata pelajaran pada kelompok vaksin dan 62 pada kelompok

plasebo. Dari catatan, lebih dari 99% dari sub-proyek pada populasi ini

akhirnya menerima rejimen tiga dosis penuh.

Untuk memberikan penilaian awal efek vaksin quadrivalent pada

bermutu tinggi Cervikal penyakit yang berhubungan dengan HPV-16 atau

HPV-18 dalam lation populasi-yang mencakup wanita dengan dan tanpa

neoplasia intraepithelial lazim serviks dan infeksi karena vaksin dan

nonvaksin tipe HPV pada awal, kami melakukan niat-to-treat dari semua

wanita yang telah menjalani pengacakan (Gambar 1A dan Tabel 3).

Efikasi vaksin adalah 44%, dengan bermutu tinggi penyakit serviks yang

terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 berkembang dalam 83 sub-proyek

pada kelompok vaksin dan 148 pada kelompok plasebo. Sebagian besar

kasus (didefinisikan sebagai diagnosis konsensus) yang ditambahkan ke

analisis intention-to-treat pertama (98%), dibandingkan dengan mereka

pada populasi rentan terbatas, yang bermutu tinggi penyakit serviks

disebabkan oleh HPV-16 atau HPV -18 infeksi yang hadir sebelum

injeksi pertama. Vaksinasi tampaknya tidak al-ter jalannya lesi serviks

yang terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 atau yang hadir infeksi pada

saat pengacakan (Tabel 1 dari Lampiran Tambahan). Dengan demikian,

sejak persentase subyek dengan titik akhir yang berhubungan dengan

infeksi atau penyakit yang umum pada awal menurun dari waktu ke

waktu, kejadian HPV-16-terkait atau HPV-18 yang berhubungan dengan

kelas neoplasia serviks intraepithelial 2 atau 3 dan adenokarsinoma in situ

pada kelompok plasebo terus meningkat sementara kejadian pada

kelompok vaksin mulai mendatar (Gambar 1A). Dalam kedua niat-to-

treat analisi-sis, 219 subyek pada kelompok vaksin dan 266 pada

kelompok plasebo memiliki lazim atau kejadian bermutu tinggi penyakit

serviks karena vaksin atau nonvac-cine HPV tipe, mewakili penurunan

dari 17% di kelompok vaksin (Gambar 1B dan Tabel 3). Tak satu pun

dari wanita menderita kanker serviks invasif.

Di antara perempuan yang dites negatif untuk HPV-16 dan HPV-

18 pada saat pendaftaran (4693 dalam kelompok vaksin dan 4703 pada

kelompok plasebo), bermutu tinggi penyakit serviks dikembangkan di 95

mata pelajaran pada kelompok vaksin dan 130 di plasebo kelompok,

penurunan hampir 27% pada kelompok vaksin (95% CI, 4 sampai 44).

Wanita yang terinfeksi dengan HPV hanya-16 atau HPV-18 tampaknya

akan dilindungi terhadap penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV yang

mereka telah diuji negatif. Meskipun hasilnya tidak signifikan, vaksin

khasiat bagi perempuan yang dinyatakan positif HPV-16 (773 pada

kelompok vaksin dan 798 pada kelompok plasebo) tampaknya tinggi

untuk kelas neoplasia serviks intraepithelial 2 atau 3 dan adenokarsinoma

in situ yang disebabkan oleh HPV - 18 (tidak ada mata pelajaran pada

kelompok vaksin dan 5 pada kelompok plasebo). Efikasi vaksin bagi

perempuan yang dinyatakan positif HPV-18 (257 subyek dalam

kelompok vaksin dan 253 pada kelompok plasebo) juga tampaknya tinggi

untuk kelas neoplasia serviks intraepithelial 2 atau 3 dan adenokarsinoma

in situ yang disebabkan oleh HPV-16 (tidak ada mata pelajaran pada

kelompok vaksin dan 2 pada kelompok plasebo).

Di antara 1.512 perempuan yang divaksinasi dalam im-

munogenicity subpenelitian, lebih dari 99% memiliki sero-konversi ke

Vaksin HPV tipe yang relevan. Pada bulan 24, dari mata pelajaran di

setiap populasi jenis-spesifik per-protokol termasuk dalam immuno-

genicity subpenelitian, 96% dari 986 subjek sero-positif untuk HPV-6,

97% dari 987 adalah seropositif untuk HPV-11, 99 % dari 953 yang

seropositive untuk HPV-16, dan 68% dari 1059 yang seropositive untuk

HPV-18, yang diukur secara spesifik menetralisir anti-tubuh. Meskipun

persentase perempuan dalam kelompok vaksin yang mempertahankan

tingkat terdeteksi HPV-18 antibodi lebih rendah dari usia persen-dengan

HPV-16 antibodi, khasiat untuk pra-Konvensi HPV-18 yang berhubungan

dengan lesi bermutu tinggi dipertahankan pada 100% melalui tindak

lanjut pada populasi un-terbatas rentan.

Ada efek samping yang relatif sedikit dari vaksin cination. Proporsi

subjek yang melaporkan-ed satu atau lebih suntikan-situs efek samping

lebih tinggi pada kelompok vaksin dibandingkan dengan kelompok

plasebo (84,4% vs 77,9%), dengan rasa sakit yang paling umum acara

injeksi-situs (perbedaan risiko, 6,5 poin persentase, 95% CI, 1,4-11,7)

(Tabel 4). Salah satu subjek dalam kelompok plasebo karena dis-terus

partisipasi untuk acara injec-tion terkait efek samping serius

(hipersensitivitas). Proporsi perempuan yang melaporkan efek samping

yang serius adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan. (Semua efek

samping sistemik dan serius, kate-disahkan oleh sistem organ dan

kelompok perlakuan, diberikan dalam Tabel 5 dan 6 dari Lampiran

Tambahan.) Dalam kategori ini, terdapat perbedaan yang signifikan

dalam nominal persen-usia subjek dalam vaksin kelompok dan kelompok

plasebo yang melaporkan alergi musiman (10 pada kelompok vaksin dan

2 pada kelompok plasebo [perbedaan risiko, 1,8, 95% CI, 0,3 sampai

3.7]) dan nyeri leher (2 dalam kelompok vaksin dan 10 di plasebo

kelompok [perbedaan risiko, -1.8, 95% CI, -3.7 sampai -0.3]). Tidak ada

penyesuaian multiplisitas dibuat untuk perbandingan ini. Adverse event-

pro-file umumnya sama untuk wanita dengan dan tanpa antibodi untuk

satu atau lebih dari vaksin-terkait tipe HPV saat pendaftaran.

Kehamilan dilaporkan pada 1053 mata pelajaran pada kelompok

vaksin dan 1.106 pada kelompok plasebo. Untuk tahap uji coba semua 3

dari gabungan vaksin quadrivalent (Tabel 2 dari Tambahan Appen-dix),

1.396 subyek dalam kelompok vaksin (13%) dan 1436 di kelompok

plasebo (16%) telah hamil, dan hasil yang tersedia untuk kira-kira-kira

82%. Proporsi wanita dengan kelahiran hidup, kesulitan dengan

pengiriman, aborsi spontan, dan kematian janin akhir adalah serupa pada

dua kelompok belajar. Anomali kongenital dilaporkan untuk 41 bayi dan

6 janin (25 pada kelompok vaksin dan 22 pada kelompok plasebo) (Ta-

bel 3 dari Lampiran Tambahan). Sebuah review oleh seorang spesialis

eksternal yang tidak menyadari studi-kelompok tugas menyimpulkan

bahwa jenis anomali yang diamati adalah beragam dan konsisten dengan

umumnya terlihat pada wanita muda.16

Analisis lebih lanjut dilakukan untuk mengevaluasi kehamilan

dengan perkiraan tanggal konsepsi baik dalam waktu 30 hari setelah

vaksinasi atau lebih dari 30 hari setelah vaksinasi (Tabel 4 dari Lampiran

Tambahan). Untuk kehamilan dengan perkiraan tanggal pembuahan

dalam waktu 30 hari setelah vaksinasi, 19 dari 112 dalam kelompok

vaksin dan 26 dari 115 pada kelompok plasebo mengakibatkan aborsi

spontan (risiko berbeda-ence, -5,6, 95% CI, -16,1 4,8). Dari bayi lahir-

hidup, lima ditemukan memiliki anomali con-genital (lima pada

kelompok vaksin dan tidak ada pada kelompok plasebo [perbedaan risiko,

4,5, 95% CI, 1,1-10,1]). Anomali kongenital diamati dalam lima bayi

yang relatif umum dan patogenesis terkait, nyarankan-gesting penyebab

yang berbeda. Untuk kehamilan dengan perkiraan tanggal konsepsi lebih

dari 30 hari setelah vaksinasi apapun, 266 dari 1198 pada kelompok

vaksin dan 283 dari 1218 pada kelompok plasebo mengakibatkan aborsi

spontan (risiko berbeda-ence, -1.0; 95% CI, -4.4 sampai 2.3). Sebanyak

20 bayi atau janin yang ibunya berada di kelompok vaksin dan 22 yang

ibunya berada di kelompok plasebo ditemukan memiliki bawaan anomaly

(risiko perbedaan, -0.1, 95% CI, -1.2 sampai 1.0).

Diskusi

Ketika diberikan kepada subyek yang sebelumnya tidak pernah

terkena HPV baik-16 atau HPV-18, vaksin HPV profilaksis sangat efektif

(98%) dalam mencegah HPV-16-terkait dan HPV-18 yang berhubungan

dengan kelas neoplasia intraepitel serviks 2 atau 3 dan adenocarcinoma di

situ. Khasiat lebih rendah (44%) untuk populasi semua wanita yang telah

menjalani pengacakan, yang juga termasuk-ed subyek yang memiliki

HPV-16-terkait atau HPV-18 yang berhubungan dengan neoplasia

intraepithelial serviks atau-Fection dengan HPV-16 atau HPV -18

sebelum injeksi pertama. Meskipun pencegahan invasif kanker servikal

adalah tujuan utama dari vaksinasi HPV profilaksis, secara etis tidak

dapat diterima untuk menggunakan kanker invasif sebagai titik akhir

dalam uji khasiat. Serviks intraepithelial neoplasia 3 dan ad-

enocarcinoma di situ,12 yang Federasi Internasional Obstetri dan

Ginekologi diklasifikasikan sebagai tahap-fies 0 kanker serviks invasif,

17 secara klinis hasil penting karena mereka cenderung persist18-20 dan

mungkin menjadi invasif tanpa pengobatan .Meskipun histologis Diagno-

sis grade intraepithelial neoplasia serviks 2 kurang direproduksi dan

spontan regresi adalah lebih umum daripada untuk kelas 3,19,20 lesi ini

juga dianggap grade tinggi.12

Kami mengambil beberapa langkah untuk meningkatkan akurasi,

reproduktifitas, dan generalisasi dari kami-temuan. Untuk memastikan

sensitivitas tinggi untuk endpoint histologis, colposcopists diperintahkan

untuk biopsi semua daerah abnormal diskrit, karena kekhususan tinggi,

HPV-16 dan HPV-18 DNA telah dideteksi dalam bagian jaringan.

Diagnosis histologis yang menghalangi-ditambang oleh panel pakar

ginekologi patholo-gists yang tidak mengetahui data klinis dan

laboratorium lainnya. Generalisasi ditingkatkan oleh perempuan

mendaftar dari kedua negara maju dan berkembang dan dengan

menggunakan standar Papani-colaou skrining dan manajemen

algorithms21,22 kemanjuran vaksin profilaksis adalah tinggi untuk semua

empat wilayah geografis dan untuk semua kelompok etnis atau ras dan

mirip dengan perkiraan efikasi dari fase 2 percobaan HPV-16 dan HPV-

18 infeksi, menunjukkan kekokohan temuan kami.10,23

Panjang rata-rata tindak lanjut dalam penelitian ini adalah 3 tahun

setelah pemberian dosis pertama vaksin atau plasebo. Dalam selang

waktu ini, 42 sub-proyek pada kelompok plasebo yang dimasukkan dalam

analisis per-protokol menjadi terinfeksi, dan insiden bermutu tinggi

penyakit serviks yang berhubungan dengan HPV-16 atau HPV-18

dikembangkan. Seperti orang lain telah kembali porting,24-28 waktu dari

infeksi HPV untuk pengembangan lesi bermutu tinggi serviks sering

kurang dari 24 bulan. Temuan ini menunjukkan bahwa imunisasi luas

perempuan remaja, anak-sen dan wanita muda dapat menyebabkan

penurunan HPV-16-terkait dan HPV-18 yang berhubungan dengan lesi

bermutu tinggi yang akan menjadi jelas dalam beberapa tahun, bukan

dekade.

Meskipun tindak lanjut relatif pendek, tiga tahap sebelumnya 2 uji

coba prophylactic vaksin HPV rekombinan termasuk 4 sampai 5 tahun

follow-up28-30 dan tidak menemukan bukti imunitas atau penurunan

khasiat untuk pencegahan infeksi atau penumpahan persisten virus. Dura-

bility vaksin-induced perlindungan melampaui 5 tahun tidak diketahui.

Sebuah tantangan antigen dari quadriva-lent HPV-6/11/16/18 vaksin

terbukti stimu-akhir respon anamnestic, ciri khas vaksin yang

menawarkan tahan lama protection.31 yang direncanakan 15-tahun tindak

lanjut dari divaksinasi subyek di utara Europe32 harus memberikan

informasi penting terhadap keawetan perlindungan.

Pelaksanaan tindakan kesehatan masyarakat yang menantang,

karena kesulitan dalam menjaga kepatuhan dan heterogenitas populasi

sasaran. Dalam penelitian ini, subjek mendorong para usia untuk

mematuhi regimen vaksinasi tiga dosis administrasi pada hari 1, bulan 2,

dan 6 bulan, namun, subyek tidak dihilangkan dari penelitian jika mereka

menyimpang dari rejimen ini. Analisis rentan terbatas populasi-tion

menunjukkan kemanjuran tinggi (95%), menunjukkan bahwa ada

fleksibilitas di sekitar rejimen yang disarankan. Dari catatan, ada

kemungkinan bahwa antibodi pelindung devel-oped di beberapa wanita

divaksinasi sebelum mereka telah menerima tiga dosis, karena infeksi

HPV-16 atau HPV-18 sebelum atau dalam waktu 1 bulan setelah

receiver-ing ketiga suntikan menambah 17 dari 20 baru kasus pada

kelompok plasebo dan hanya 2 kasus baru pada kelompok vaksin. Di sisi

lain, tidak ada bukti jelas bahwa vaksinasi mengubah jalannya HPV-16

atau HPV-18 infeksi yang hadir sebelum pemberian dosis vaksin pertama.

Kemungkinan bahwa populasi wanita dengan lazim HPV-16 atau HPV-

18 infeksi pada sidang cobalah diperkaya untuk bermutu tinggi penyakit

karena lesi bermutu tinggi lebih mungkin untuk bertahan

dibandingkanrendah-lesi dan karena sebagian besar infeksi HPV bersifat

sementara.33 Spekulasi bahwa penghapusan HPV-16 dan HPV-18 akan

membuka ceruk untuk lainnya berisiko tinggi virus tidak didukung oleh

literatur. Perempuan muda sering terinfeksi dengan beberapa jenis risiko

tinggi HPV, dan risiko infeksi baru lebih besar bagi perempuan yang

terinfeksi dengan satu atau lebih jenis HPV daripada tidak terinfeksi

women.34-37 Selain itu, tingkat DNA virus dalam spesimen klinis mungkin

lebih tinggi untuk satu HPV bila ada koinfeksi dengan yang lain type.38

Vaksin quadrivalent adalah profilaksis, tidak terapeutik. Bahkan

dalam pengaturan cakupan vaksin tinggi, skrining rutin untuk kanker

serviks akan diperlukan untuk mendeteksi dan mengobati penyakit yang

disebabkan oleh HPV-16 atau HPV-18 infeksi yang diperoleh sebelum

vaksinasi dan oleh tipe HPV karsinogenik.

Profilaksis vaksin HPV harus aman dan manjur dalam pengaturan

beragam karena perempuan di seluruh dunia beresiko untuk serviks bisa-

cer. Dalam percobaan ini, dan dalam sidang sebelumnya,10 kekhawatiran

di kalangan wanita hamil diidentifikasi. Data tambahan tentang vaksinasi

selama kehamilan diperlukan. Karena wanita dengan infeksi human

immunodeficiency virus atau Immu-nosuppressive kondisi tidak terdaftar

dalam penelitian kami, percobaan di masa depan akan diperlukan untuk

mengevaluasi keamanan dan kemanjuran pada populasi ini.

Data ini menunjukkan bahwa vaksin quadrivalent HPV-6/11/16/18

sangat efektif dalam mencegah lesi bermutu tinggi serviks terkait dengan

HPV-16 dan HPV-18. Meluasnya imunisasi anak-anak perempuan dan

remaja dapat kembali sult penurunan substansial dalam penyakit serviks

HPV-16-terkait dan HPV-18-terkait, termasuk kanker serviks.

References

1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mor- tality and prevalence worldwide. IARC CancerBase no. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC Press, 2004. (Accessed April 13, 2007, at http://www-dep.iarc. fr/globocan/methods.htm.)

2. Insinga RP, Glass AG, Rush BB. The health care costs of cervical human papillomavirus-related disease. Am J Obstet Gynecol 2004;191:114-20.

3. Goldie SJ, Kuhn L, Denny L, Pollack A, Wright TC. Policy analysis of cervical cancer screening strategies in low-resource settings: clinical benefits and cost-effectiveness. JAMA 2001;285:3107-15. [Erra- tum, JAMA 2001;286:1026.]

4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348: 518-27.

5. Preventive human papillomavirus (HPV) vaccines — regulatory briefing document on endpoints. V. Presented at the Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting, Bethesda, MD, November 28–29, 2001. (Accessed April 13, 2007, at http://www. fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/ 3805b1_01.htm.)

6. Pagliusi SR, Aguado TA. Efficacy and other milestones for human papillomavi-

rus vaccine introduction. Vaccine 2004;23: 569-78.7. von Krogh G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata). Eur J Dermatol 2001;11:598-604.

8. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: diagnosis, treat- ment, and prevention. Clin Infect Dis 2002;35:Suppl 2:S210-S224.

9. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43.

10. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus- like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271-8.

11. Tavassoli FA, Devilee P, eds. Pathol- ogy and genetics: tumours of the breast and female genital organs. Lyon, France: IARC Press, 2003.

12. Tumors of the cervix, vagina and vulva. Atlas of tumor pathology. 3rd series. Fascicle 4. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1992:44-55.

13. Wang SK, Tsiatis AA. Approximately optimal one-parameter boundaries for group sequential trials. Biometrics 1987; 43:193-9.

14. Chan ISF, Bohidar NR. Exact power and sample size for vaccine efficacy studies. Commun Stat Theory Methods 1998; 27:1305-22.

15. Pocock SJ, Clayton TC, Altman DG. Survival plots of time-to-event outcomes in clinical trials: good practice and pit- falls. Lancet 2002;359:1686-9.

16. European Surveillance of Congenital Anomalies home page. (Accessed April 13, 2007, at http://www.eurocat.ulster. ac.uk/.)

17. Benedet JL, Bender H, Jones H III, Ngan HY, Pecorelli S. FIGO staging classi- fications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic can- cers. Int J Gynaecol Obstet 2000;70:209- 62.

18. Peto J, Gilham C, Deacon J, et al. Cer- vical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer 2004; 91:942-53.

19. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1393-400. 20. Idem. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of un- determined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92.

21. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9.

22. Ferris DG. The 2001 ASCCP management guidelines for cervical cytology. Am Fam Physician 2004;70:1866-8.23. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection of human papillomavirus type 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65.

24. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001; 357:1831-6.

25. Winer RL, Kiviat NB, Hughes JP, et al. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005;191:731-8.

26. Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW, et al. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection. N Engl J Med 1992;327:1272-8.

27. Schiffman MH. New epidemiology of human papillomavirus infection and cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1345-7.

28. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Ob- stet Gynecol 2006;107:18-27. [Erratum, Obstet Gynecol 2006;107:1425.]

29. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006;95:1459-66.

30. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomized con- trol trial. Lancet 2006;367:1247-55.

31. Olsson SE, Villa LL, Costa RLR, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine. Vaccine (in press).

32. Lehtinen M, Herrero R, Mayaud P, et al. Chapter 28: Studies to assess the long- term efficacy and effectiveness of HPV vaccination in developed and developing countries. Vaccine 2006;24:Suppl 3:S233- S241.

33. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural

history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006;24:Suppl 3:S42-S51.34. Chua K-L, Hjerpe A. Persistence of human papillomavirus (HPV) infections pre- ceding cervical carcinoma. Cancer 1996; 77:121-7.

35. Thomas KK, Hughes JP, Kuypers JM, et al. Concurrent and sequential acquisition of different genital human papillomavirus types. J Infect Dis 2000;182: 1097-102.

36. Liaw K-L, Hildesheim A, Burk RD, et al. A prospective study of human papillomavirus (HPV) type 16 DNA detection by polymerase chain reaction and its associ- ation with acquisition and persistence of other HPV types. J Infect Dis 2001;183: 8-15.

37. Rousseau M-C, Pereira JS, Prado JC, Villa LL, Rohan TE, Franco EL. Cervical coinfection with human papillomavirus (HPV) types as a predictor of acquisition and persistence of HPV infection. J Infect Dis 2001;184:1508-17.

38. Weissenborn SJ, Funke AM, Hellmich M, et al. Oncogenic human papillomavirus DNA loads in human immunodeficiency virus-positive women with high-grade cervical lesions are strongly elevated. J Clin Microbiol 2003;41:2763-7.

The New England Journal of Medicine Terjemahan

Documents

Transcript of The New England Journal of Medicine Terjemahan