La CistiteWalter Marinucci

Facoltà di Chimica e Tecnologia FarmaceuticheCamerino

Vescica

Organo cavo, a pareti muscolo – membranose situato nella cavità pelvica, in cui si raccoglie l’urina pervenuta attraverso gli ureteri ed espulsa per via dell’ uretra.

I tessuti: 1. Tonaca mucosa → Rivestita da epitelio di

transizione, che è in grado di adattarsi allo stato di replezione variando il suo spessore.

2. Tonaca sottomucosa→ Formata da connettivo lasso con fibre elastiche e cellule adipose.

3. Tonaca muscolare→ Sviluppatissima deve sottostare ad enormi pressioni.

PatologiaCistite

Tumori uroteliali

Cistite

Infiammazione vescicale che può manifestarsi in forma acuta o cronica.

Cause

Agenti batterici: Stafilococchi, colibacilli ed altri (Via ascendente)

Da organi infetti come il rene e l’intestino (Via discendente)

Anomalie congenite, presenza di calcoli, ipertrofia della prostata, gravidanza, incontinenza urinaria e uso del catetere

Cistite

Infezione da agenti batterici Processo infiammatorio acuto

Danno chimico alle cellule della tonaca mucosa e sottomucosa

Necrosi(può estendersi anche alle altre tonache, sino all’ulcerazione)

Infiammazione cronica

Attivazione dei mediatori dell’infiammazione:

- Trombina sistema della coagulazione

rilasciata da fattori del complemento e citochine

- Istamina ha effetti sull’ematopoiesi e sulla vasodilatazione del microcircolo locale possiede recettori (H1,2,3,4+proteinaG) regolati da un equilibrio tra lo stato attivo ed inattivo

Modificazione vascolare:lesione endoteliale diretta Risposta immediata sostenuta

Cistite

Processo infiammatorio acuto

trombina + PAR1) Migrazione leucociti2) Attivazione PAF creazione PLASMINA (taglia C3 in C3a e

C3b)

sistema del complementosistema delle chinine attiva

CALLICREINA

BRADICHININA3) Attivazione NO

Cistite

Processo infiammatorio acuto

- Eventi cellulari:1) Marginazione i leucociti si posizionano lungo le pareti dei vasi2) Diapedesi i leucociti rotolano lungo le pareti dei vasi

Integrine (formano legami, li scindono e ne ricreano di nuovi per creare il rotolamento)Mastociti (rilasciano istamina)Immunoglobuline ICAM e VCAM (formano i legami tra le integrine e leucociti)

3) Migrazione i leucociti migrano al di fuori dei vasi

- Chemiotassi: le sostanze chemioattrattrici attivano i pathways metabolici, si creano modificazioni sulla membrana cellulare che inducono il movimento

- Attivazione leucocitaria:- secrezione di enzimi lisosomiali- attivazione fagocitosi- secrezione di citochine- modulazione delle molecole d’adesione

- Riconoscimento recettoriale:PRR (hanno un’alta specificità e riconoscono strutture

chimicamente diverse)Recettori transmembrana + Proteina G (agiscono

secondo via GTPasica e inducono la migrazione delle cellule del sangue nell’endotelio)

TLR (sono in grado di riconoscere diverse strutture batteriche e possono unirsi per formare complessi recettoriali con

aumentata capacità di riconoscimento)

- Attivazione e regolazione del sistema del Complemento- Fagocitosi

Riconoscimento ed adesione (i recettori sui leucociti riconoscono l’antigene)

Ingestione (i leucociti inglobano, con pseudopodi, l’antigene formando un fagosoma)

Uccisione e degradazione (il fagosoma, unendosi al lisosoma, forma il fagolisosoma che ha capacità degradanti)

Cistite

Processo infiammatorio acuto

CistiteDanno chimico alle cellule

Stimolo dannoso

Perdita produzione energia per ATP Danno di

membrana

Aumento del Ca2+

intracellulare

Aumento radicali liberi

dell’O

Produzione energetica tramite

glicolisi

Aumento del pH

Riduzione attività enzimi

cellulari

Danno ai mitocondri

Danno alla membrana plasmatica

Rilascio Citocromo C

APOPTOSI

Perdita del contenuto cellulare

all’esternoDanno al DNA

Attivazione endonucleasi

Correzione danno

attivazione

mediazione

inibizione

CistiteProcesso infiammatorio cronico

La forma acuta insorge di solito all'improvviso ed è caratterizzata da tenesmo vescicale, bruciore, piuria, ematuria, e talvolta da una febbre modesta.

La forma cronica generalmente è determinata dall'evoluzione della forma acuta. I sintomi sono gli stessi della cistite acuta, ma meno intensi, più prolungati e con la tendenza a ripetersi. Talvolta la forma cronica è associata ad altre patologie delle vie urinarie.

Cistite interstiziale cronica o ulcera di Hummer

Meccanismo:

- Le chemochine reclutano i monociti PRR- Macrofagi- Neutrofili- Linfociti

Proliferano nel sito d’infiammazione

Formazione granuloma (tessuto infiammatorio non fagocitabile)

Fibrosi

Cistite interstiziale

Rappresenta un’ infiammazione cronica  di tutti gli strati della parete vescicale. Questo tipo di cistite si sviluppa maggiormente nel sesso femminile e se non

trattata correttamente e tempestivamente può portare ad una grave e progressiva diminuzione della capacità vescicale.

A seguito di un’ irritazione cronica da calcoli e infezioni nella vescica urinaria il normale epitelio di transizione può essere sostituito da epitelio squamoso

Tumori uroteliali

Uroteliomi: tumori che derivano dalla trasformazione patologica dell’epitelio. Questi si possono localizzare in qualsiasi punto della via escretrice urinaria.

Fattori di rischio: l’esposizione a prodotti chimici occupazionali e a fattori ambientali (fumo di sigaretta, fattori dietetici, infezioni croniche, abuso di analgesici e di farmaci citotossici, irradiazione dello scavo

pelvico).

Urotelioma

Papilloma: Tumore benigno

Carcinoma: Tumore maligno

Carcinoma papillare uroteliale

Carcinoma in situ

Carcinoma papillare: sono caratterizzati dal un aspetto parzialmente o completamente disordinato derivante sia dalle anomalie architetturali sia da quelle citologiche. La cromatina nucleare tende ad essere raggruppata e i nucleoli possono essere prominenti. Le figure mitotiche, comprese le forme atipiche, sono presenti frequentemente in tutti i livelli dell'urotelio.Carcinoma in situ: è una lesione piana dell'urotelio che è un precursore documentato del carcinoma invasivo. La lesione è caratterizzata dalla presenza di cellule con grandi nuclei irregolari e ipercromici che possono essere presenti nell'intero spessore dell'epitelio o soltanto in parte di esso. L' attività mitotica è osservata frequentemente, spesso nella metà superiore dell'urotelio.

Carcinoma uroteliale

Caratteristiche:- Anaplasia Displasia Neoplasia- Mitosi (perdita dell’inibizione da contatto)- Pleomorfismo- Velocità di crescita raddoppiata

Carcinoma urotelialeProgressione tumorale

Quando una cellula tumorale sfugge ai normali processi di riproduzione cellulare, mutano anche diverse componenti che sovrintendono alla progressione del ciclo cellulare ed alla differenziazione.

Controllo delle fasi di progressione

G0 G1: fattori di crescita e proteine come il TGF, stimolano la formazione di complessi per la trascrizione di cicline (D,E,A), e da qui alla formazione dei complessi “C-CDK” che regolano la progressione del ciclo cellulare, e delle CDKI e CAK che invece regolano l’attività dei complessi.

G1 S: i fattori di crescita, attraverso l’oncogene RAS, portano all’attivazione del complesso “Ciclina E-CDK2”. Anche l’oncosoppressore p53 agisce attivando eventualmente l’apoptosi.

TGF-β

Proteina extracellulare che regola:- differenziazione- ciclo cellulare (attraverso l’espressione delle CDKI)- blocca il ciclo in fase G1 ed induce la differenziazione o l’apoptosi.

Carcinoma urotelialeProgressione tumorale

TGF-β mutato

In una cellula tumorale, parti del TGF-β risultano mutate:- la proteina non è in grado di bloccare il ciclo cellulare e la cellula si riproduce senza controllo- le cellule stromali si riproducono senza controllo.- promuove l’angiogenesi, e quindi la metastatizzazione

RAS

Presente in 3 forme (H,K,N-RAS), questo oncogene è coinvolto nella proliferazione e nella differenziazione cellulare e la sua attivazione è regolata da proteine GTPasiche.Una sua mutazione rappresenta una delle anomalie più comuni nelle cellule neoplastiche.

Carcinoma urotelialeProgressione tumorale

Pathway RAS-PI(3)K-mTOR: se il RAS risulta mutato, guida la crescita tumorale in modo indipendente.

p53

Oncosoppressore coinvolto nel processo di controllo del DNA ed eventuale riparazione o attivazione del processo apoptotico.

E’ costituito da diversi domini che ne regolano le funzioni:- Dominio di transattivazione- Dominio ricco in prolina- Dominio legante il DNA- Dominio di oligomerizzazione- Dominio di regolarizzazione

Carcinoma urotelialeProgressione tumorale

Carcinoma urotelialeStadiazione

Attraverso l’esecuzione di esami strumentali come: Rx, TAC, ecografia, scintigrafia ossea ed esame istologico bioptico permettono di definire lo stadio del tumore.

T - diffusione localeTX - l'estensione locale del tumore primitivo non può essere definita;T1 - tumore che invade il connettivo sottoepiteliale;T2 - tumore che invade lo strato muscolare;T3 - tumore che invade oltre la tonaca muscolare;T4 - tumore che invade uno o più dei seguenti organi: prostata, utero, vagina, parete pelvica, parete addominale.N - linfonodi regionaliNX - i linfonodi regionali non possono essere definiti;NO - non sono presenti metastasi nei linfonodi regionali;N1 - metastasi in un solo linfonodo di dimensione massima non superiore a 2 cm;N2 - metastasi in un unico linfonodo superiore a 2 cm ma inferiore a 5 cm o linfonodi multipli;N3 - metastasi in un linfonodo superiore a 5 cm.M - metastasi a distanzaMX - la presenza della metastasi a distanza non può essere accertata;M0 - non sono presenti segni di metastasi a distanza;M1 - presenza di metastasi a distanza.

Carcinoma urotelialeMetastasi

Una delle caratteristiche delle neoplasie è la loro tendenza ad una progressiva crescita ed infiltrazione del tessuto circostante, sino alla formazione di impianti tumorali lontani dalla massa primaria, che prendono il nome di “metastasi”.

- Diffusione ematica: le cellule tumorali, attraverso le integrine, aderiscono all’epitelio dei vasi e penetrano all’interno del flusso ematico.

- Diffusione linfatica: le cellule tumorali sfruttano i vasi linfatici per spostarsi all’interno dell’organismo. Probabile formazione di carcinomi (senza membrana basale diffusine più semplice). Può essere eseguita

la biopsia del linfonodo.

- Diffusione per contiguità: le cellule tumorali invadono i tessuti degli organi contigui rispetto a quelli dove sta proliferando la massa primaria.

Radioterapia: vengono usate radiazioni ad alta frequenza per distruggere le cellule neoplastiche e ridurre le dimensioni del tumore.

Chemioterapia: vengono usati composti farmaceutici per distruggere le cellule tumorali. I composti principali usati nel trattamento di questo cancro è il cisplatino, che provoca nelle cellule cancerose un danno al DNA tramite alchilazione, il carboplatino e il methotrexate.

Terapia combinata: chemioterapia+chirurgia (la chemioterapia riduce la massa e ne permette una più semplice resezione chirurgica), chemioterapia+radioterapia (indicata quando un’operazione chirurgica risulta essere troppo rischiosa per la situazione clinica del paziente).

Carcinoma urotelialeChemioterapia

Fine