Thabut cas difficiles
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Traitement des patients difficilesTraitement des patients difficilesTraitement des patients difficilesTraitement des patients difficiles
DU Hépatites Virales
15 janvier 2013
Dominique THABUTService d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
15 janv. 2013
Médecin difficile ???
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
6
322 Outpatients
131 (41%) of patientsreport poor communication
with physicians
23% Feelings of Misdiagnosis
Abandoned(n=74)
9% Stigmatized by Physician
(n=29)
28% Physician incompetence
Dx and Tx (n=91)
Zickmund S, Hepatology 2004
7
0 4 5 11 12
IFN-Riba Treatment (Weeks)
Seve
rity
Time course of side effects
6 7 8 9 101 2 3
FatigueFlu-likesymptoms
Depressive/anxietysymptoms
Hematologic side effects
8
Effect of Adherence on SVRPEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day
Zeuzem et al, J Hepatol, 2004
Time Course of Treatment-Associated Psychiatric Adverse
Effects
Months
Inci
denc
e/Se
veri
ty
Depression
Fatigue
Influenza-like symptoms
Anxiety
1 2 3 400
20
40
60
80
100
Dan, J Hepatol. 2006; Constant J Clin Psychiatry. 2005
Treatment for Depression Associated With HCV
Therapy
1. Levenson JL, et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:760-761. 2. Valentine AD, et al. Psychosomatics. 1995;36:418-419. 3. Schafer M, et al. Neuropsychobiology. 2000;42(Suppl 1):43-45. 4. Schramm TM, et al. Med J Aust. 2000;173:359-361. 5. Kraus MR, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1091-1099. 6. Kraus MR, et al. N Engl J Med. 2001;345:375-376. 7. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;26:643-652. 8. Gleason OC, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:194-198. 9. Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798. 10. Kraus MR, et al. AASLD 2006. Abstract 334.
• Open trials/case series/case reports– Fluoxetine[1]
– Nortriptyline[2]
– Trimipramine/Nefazodone[3]
– Sertraline[4]
– Paroxetine[5-7]
– Citalopram[8,9]
• Prospective controlled trial for acute treatment – Citalopram (Celexa) [10]
Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798.
*PegIFN alfa-2b + ribavirin.
Psychiatric patients n = 11 (without SSRI)
Psychiatric patients n = 14 (with SSRI)
Nonpsychiatric controls n = 11 (without SSRI)
Log-rank P = .032
0
Pati
ents
Wit
hout
Dep
ress
ion
(%)
Months1 2 3 4 5 6
0
20
40
60
80
100
Reprinted from J Hepatol, 42, Schaefer M, et al, Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C, 793-798, copyright 2005, with permission from the European Association for the Study of the Liver.
Citalopram 20mg/d Pretreatment in Psychiatric Patients During HCV
Treatment*
Considerations With Antidepressant Treatment
• Latency period for associated neuropsychological improvement– 8-14 days
• Associated adverse effects especially prevalent in the first 8 days • Recurrence of depression and suicidal thoughts can continue up to 6
months after end of treatment• Antidepressant should be continued for at least 3 months after
discontinuation of HCV treatment
Raison C, CNS Drugs. 2005; Nickel T, Pharmacopsychiatry. 2005; Gohier B, World J Biol Psychiatry. 2003
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
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• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
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• Cirrhotiques
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• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
14
Large Scale Studies
32,527 patients: Fibrotest-Actitest-HCV-FibroSURE and ALT
ALT 50 IU/L: 65 years+ n=3,084
for F2F3F4 Se=60% NPV 42% (prevalence 73%)
for Cirrhosis Se=69% NPV 75% (prevalence 40%)
15
Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Other Total
Classic IFN 4/79 0/10 1/2 5/52 10/143 (7 %)
Ribavirin 1/16 0/1 0/0 1/13 2/30 (7 %)
PEG alone 0/6 0/0 0/0 0/4 0 /10
IFN-Ribavirin 3/28 3/5 0/0 1/9 7 /42 (16 %)
PEG IFN- Ribavirin 5/12 1/1 1/2 2/5 9/19 (45%)
Sustained Virological Response in aged patients n=166 (4> 80y)
Thabut et al AJG 2006
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
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• Thalassémie
• Anemic
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• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
Qui et comment traiter?
• Qui traiter: – Dépend stade de fibrose – Dépend projet transplantation rénale ou pas (encore
valable en 2013 ?)Transplantation rénale=CI à l’IFNTransplantation rénale et cirrhose=double greffe
• Comment traiter: dépend génotype +/-IL28BTrithérapie avec Bocéprévir faisable chez les dialysés
15 janv. 2013
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• IV drug user
• Transplanted
9 janv. 2013
Hemophiliac Patients
– Massively contaminated, – Coinfection HIV, – Same natural history, – Biopsy worse cost-benefit rate – Same treatments, including transplantation – Same results than in non-hemophiliacs
9 janv. 2013
Thalassemic Patients
– Massively contaminated, – Progression of fibrosis
• Iron overload• Insulin-resistance
– Same treatments – Blood transfusion sometimes needed
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
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• Cirrhotiques
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• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
9 janv. 2013
Anemic Patients
– Ribavirin dose dependent reversible hemolytic anemia
– Erythropoietin (epoetin alfa)
• 40,000 U/week vs standard
• Hemoglobin drop: 0.3 g vs 2.9 g/dL
• 900 vs 700 mg/day ribavirin
• When to start ?
– Anemic at baseline <11g Hb?
– During treatment if <11g Hb ?
Hemoglobin
Treatment Week Follow-up Week
Mea
n H
emog
lobi
n Co
ncen
trat
ion
g/dl
AFSSAPS
Trithérapie avec Bocéprévir : Nadir de l’hémoglobine
547/1048 141/434 16/43492/1048
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf
Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL
547/1048 92/1048141/434 16/434
SPRINT 2 + RESPOND 2 POOLEES
∆ = 20 %
Trithérapie avec Télaprévir : Nadir de l’hémoglobine
Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL
∆ = 20 %
FDA advisory committee briefing document
Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419
Prise en charge de l’anémie
Après la PIB le BOC a été introduit chez tous
les malades(n = 687)
Hb < 10 g/dl*
(n = 500) (72,8%)
↓ Dose de RBV(n = 249)
EPO(40 000 UI/Sem)
(n = 251)
Hb < 8,5 g/dl :seconde stratégie
(EPO, ↓ dose de RBV,transfusion)
R
* Les patients pouvaient être randomisés même si le taux d’hémoglobine était entre 10 et 11 g/dL à condition que ladiminution de l’hémoglobine était rapide et suggérait un risque de survenue d’anémie < 10g/dL
Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la
ribavirine
Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419
RVS en fonction du traitement de l’anémie
Mal
ades
%
205/251203/249 19/196 19/197178/249 178/251
∆ (95% CI)–0.7% (– 8.6 , 7.2)*
IC, intervalle de confiance ; RD, réduction de dose ; FT, fin du traitement ; EPO, érythropoïétine ; RBV, ribavirine ;RVS, réponse virologique soutenue.•Différence ajustée à la strate (EPO versus RD RBV) dans les taux de RVS, avec ajustement pour les facteurs de stratification et la cohorte du protocole.
Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la
ribavirine
RVS en fonction de la dose quotidienne moyenne de RBV (%)
84/110 36/52 29/39 20/31 9/17
Poordad et al. AASLD 2012 # 154
RVS en fonction du délai de diminution de RBV
Poordad et al. AASLD 2012 # 154
ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie
RVS n/N (%)
RD RBV EPO
Indétectable 111/129 (86) 107/124 (86)
Détectable 67/120 (56) 71/127 (56)
RVS en fonction de l’ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie
Poordad et al. AASLD 2012 # 154
La trithérapie (BOC/TVR) augmente le risque d’anémie d’environ 20% comparé à la bithérapie (PegIFN/RBV)
Chez les malades naïfs ou rechuteurs sans cirrhose :
– La réduction de la dose de RBV doit être la première stratégie de gestion de l’anémie, même si l’ARN VHC est détectable
– L’utilisation d’EPO doit être discutée au cas par cas
Chez les malades cirrhotiques ou répondeurs partiels/nuls :
– Les effectifs réduits de ces populations limitent l’interprétation des données et des études spécifiques sont nécessaires pour conclure
– Si l’ARN VHC est détectable, il faut maintenir la dose de RBV et l’EPO doit être administrée jusqu’à l’indétectabilité de l’ARN VHC
L’arrêt permanent de la RBV a un effet négatif sur la RVS
Conclusion
V. Leroy Liver International July 2012
Neutrophils
Treatment Week Follow-up Week
Mea
n N
eutr
ophi
l Cou
nts
x 10
9 /l
Neutropenic Patients
– Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
• Potentiates effect of EPO
• 300 microG SC 1-3 / week
• Maintain Neutrophils >750/mm3
• Adverse events
– Skin rash
– Vasculatis
– Bone pain, myalgia
– Thrombocytopenia, splenomegaly
– Leukemoid reaction
– Exacerbation of psoriasis
Platelets
Treatment Week Follow-up Week
Mea
n P
late
let
Cou
nts
x 1
0 6
/l
McHutchison NEJM 2007
Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba
74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets
Obtention de plq>100000
Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba
74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets
McHutchison NEJM 2007
12 sem de TTT antiviral
Agonistes thrombopoietine en pratique
Afdhal NEJM 2012
• Effets indésirables:– Céphalées– Thrombose porte
• 2 formes: – Eltrombopag (Revolade)– Romiplostin (Nplate)
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
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• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
Observatoire de l’échec thérapeutique et des résistances chez les malades traités par un inhibiteur de protéase (télaprevir ou bocéprevir) et interféron pégylé (IFN-PEG) plus
ribavirine (RBV) dans le cadre de l’ATU de cohorte s’adressant aux malades ayant une hépatite chronique C de génotype 1, mono-infectés, en échec d’un traitement antérieur par
IFN-(PEG) et ribavirine
C Hézode1, C Dorival2, F Zoulim3, D Larrey4 T, S Pol5, P Cacoub6, V Canva-Delcambre7, T Poynard8, D Samuel9, M Bourlière10, L Alric11, JJ Rabbe12, JP Zarski13, G Riachi14, PH Bernard15, V de Ledinghen16, V Loustaud-Ratti17, S Métivier18, X Causse19, P Marcellin20, Y Barthe2, H
Fontaine5, F Carrat2, JP Bronowicki21 pour le groupe CUPIC(ANRS CO 20)
Hôpital Henri Mondor, Créteil1, UMR-S 707, Paris2, INSERM U871, Lyon3, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier4, Hôpital Cochin, Paris5, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Médecine Interne, Paris6, Hôpital Claude Huriez, Lille7, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Hépatologie, Paris8, Hôpital Paul Brousse, Villejuif9, Fondation Hôpital Saint Joseph, Marseille10,
Hôpital Purpan, Médecine Interne, Toulouse11, Hôpital ND de Bon secours, Metz12, Hôpital Albert Michallon, Grenoble13, Hôpital Charles Nicolle, Rouen14, Hôpital Saint-André, Bordeaux15, Hôpital Haut-Lévèque, Pessac16, Hôpital Dupuytren, Limoges17, Hôpital Purpan, Hépatologie, Toulouse18, Hôpital de la source, Orléans19, Hôpital
Beaujon, Clichy20, Hôpital de Brabois, Nancy21
Schémas thérapeutiques
Peg-IFN α-2a + RBVTVR + Peg-IFN α-2a + RBV Follow-up
484 160 128
Weeks
72
SVR assessment
BOC + Peg-IFN α-2b + RBV Follow-upPeg-IFN + RBV
36
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/4b8c53711bab9d8f7d4c3f947caa90f6.pdfhttp://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/fa78af08e029caf9d82bcd9d3e77eb09.pdf
BOC: 800 mg/8h; Peg-IFNα-2b: 1.5 µg/kg/week; RBV: 800 to 1400 mg/day
TVR: 750 mg/8h; Peg-IFNα-2a: 180 µg/week; RBV: 1000 to 1200 mg/day
Analyse intérimaire
• Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres
• Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse partielle)
dans le cadre de l’ATU de cohorte
• Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades
Patients, n (%) Telaprevir (n=292)
Serious adverse events (SAEs)* 132 (45.2%)
Arrêt prématuré / secondaire à un SAE 66 (22.6%) /43 (14.7%)
Décès 5 (2.6%)
Infection (Grade 3/4) 19 (6.5%)
Décompensation de cirrhose (Grade 3/4) 6 (2.0%)
Rash de grade 3/SCAR 14 (4.8%)
Complications hématologiques-anémie -grade 2 / 3-4 -EPO / transfusions -diminution de la posologie de RBV
-neutropénie -grade 3 / 4 -utilisation de G-CSF
-thrombopénie -grade 3 / 4 -utilisation de thrombopoïétine
55 (18.8%) / 34 (11.6%)
157 (53.8%) / 47 (16.1%)
38 (13.0%)
6 (2.0%) / 2 (0.7%)
7 (2.4%)
28 (9.6%) / 9 (3.1%)
4 (1.4%)
Télaprevir : tolérance à S16
Patients, n (%) Bocéprevir n=205
Serious adverse events (SAEs)* 67 (32.7%)
Arrêt prématuré / secondaire à un SAE 54 (26.3%) / 15 (7.3%)
Décès 1 (0.5%)
Infection (Grade 3/4) 5 (2.4%)
Décompensation (Grade 3/4) 6 (2.9%)
Rash grade 3/SCAR 0
Complications hématologiques-anémie -grade 2 / 3-4 -EPO / transfusions -diminution de la posologie de RBV
-neutropénie -grade 3 / 4 -utilisation de G-CSF
-thrombopénie -grade 3 / 4 -utilisation de thrombopoïétine
48 (23.4%) / 9 (4.4%)
95 (46.3%) / 13 (6.3%)
22 (10.7%)
2 (1.0%) / 7 (3.4%)
9 (4.4%)
10 (4.9%) / 3 (1.5%)
2 (1.0%)
Bocéprevir : tolérance à S16
Analyse multivariée
FDR à J0 OR 95%CI p
Plaquettes ≤100,000/mm3 3.11 1.32-7.73 0.0098
Albuminémie < 35 g/L 6.33 2.66-15.07 <0.0001
Complications sévères (décès, infections sévères et décompensation) : n = 32 (6,4 %)
FDR à J0 OR 95%CI p-value
Sexe féminin 2.19 1.11-4.33 0.023
Absence de lead in phase 2.25 1.15-4.39 0.018
Age ≥ 65 ans 3.04 1.54-6.02 0.0014
Hémoglobinémie (≤12/13g/dL) 5.30 2.49-11.25 <0.0001
Hémoglobinémie < 8 g/dL et/ou transfusions sanguines
Télaprevir : efficacité à S16Per protocol
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
S 4 S 8 S 12 S 16
ITT
58%55%
92%
80%
93%
79%
92%
67%
Pat
ien
ts a
vec
AR
N V
HC
in
dét
ecta
ble
(%
)
161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292
Bocéprevir : efficacité à S16
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90Per protocol
ITT
Pat
ien
ts a
vec
AR
N V
HC
ind
étec
tab
le (
%)
S 4 S 8 S 12 S 16
3% 2%
42%38%
64%
55%
77%
58%
5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205
Tolérance médiocre par rapport aux essais de phase III (SAE et
anémie) mais RVS satisfaisante
Le bénéfice/risque est à évaluer chez les patients en échec de
bitéhrape et cirrhotiques avec des plaquettes ≤100,000/mm3 ou
albuminémie <35 g/L, en raison du taux élevé de complications
Les autres patients sont à traiter avec précaution et avec une
surveillance rapprochée
Conclusions de l’analyse préliminaire
Cirrhotiques : Qui et comment traiter?
• Qui traiter: – Population la plus difficile à traiter, et chez qui le
traitement ne peut attendre– Dépend gravité cirrhose– Dépend projet transplantation hépatique (traitement
avant ou après ?)
• Comment traiter: • Essais sans IFN +++• Bi- ou trithérapie ?• ATU ? Sans IFN ?
Cirrhotiques : conseils personnels
• Ne pas oublier les prophylaxies +++++++• Multiplier le nb de consultations par 5 !• Faire un bilan pré-greffe avant traitement …