TESTER BRCA/HRD DANS LE CANCER DE L’OVAIRE · AP-HP, Hôtel-Dieu ... Le temps est venu pour...
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TESTER BRCA/HRD DANS LE CANCER DE L’OVAIRE
Pr Eric Pujade-Lauraine Université Paris Descartes
AP-HP, Hôtel-Dieu
Toute femme avec un cancer de l’ovaire doit faire un test de recherche de mutation BRCA1 et BRCA2 !
Message à rapporter à la maison
Le temps est venu pour incorporer la génétique dans la pratique de l’oncologie gynécologique
Le statut BRCA1/2 a une importance pronostique
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OVAR16 trial (pazopanib first-line)
P Value
Placebo arm BRCA +vs-
HR=0.48 (0.29, 0.78)
P=0.0031
Median PFS in placebo arm
BRCA1/2 positive = 30.3 mos BRCA1/2 negative = 14.1 mos
Harter P, et al. Presented at IGCS Nov 2014
BRCA 1/2 mutation
BRCA 1/2 wt
Perc
enta
ge
Pennington P, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Germline Mutation No HR Mutation
Platinum sensitive Refractory/resistant
La mutation germinale de BRCA1/2 prédit la sensibilité au platine
La présence d’une mutation BRCA
Permet d’offrir la possibilité d’un
traitement très efficace en cas de rechute
tardive!
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2104, 2016
HR=0.18
Rechute tardive (> 6 mois) ayant de nouveau répondu à un traitement par platine
Treatment
PFS Median (95% CI)
(Months)
Hazard Ratio (95% CI) p-value
Niraparib (N=71)
9.3 (5.8, 15.4)
0.38 (0.231, 0.628)
p=0.0001 Placebo (N=44)
3.7 (3.3, 5.6)
Treatment
PFS Median (95% CI)
(Months)
Hazard Ratio (95% CI) p-value
Niraparib (N=92)
6.9 (5.6, 9.6)
0.58 (0.361, 0.922)
p=0.0226 Placebo (N=42)
3.8 (3.7, 5.6)
BRCAwt HRD-negative
0
25
50
75
100
Time Since Randomization (months)
Prog
ress
ion–
free
Sur
viva
l (%
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
NiraparibPlacebo
0
25
50
75
100
Time Since Randomization (months)
Prog
ress
ion–
free
Sur
viva
l (%
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Niraparib Placebo
0
25
50
75
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Time Since Randomization (months)
Prog
ress
ion–
free
Sur
viva
l (%
)
NiraparibPlacebo
gBRCAm BRCAwt HRD-positive
Treatment
PFS Median (95% CI)
(Months)
Hazard Ratio (95% CI) p-value
Niraparib (N=138)
21.0 (12.9, NR)
0.27 (0.173, 0.410)
p<0.0001
Placebo (N=65)
5.5 (3.8, 7.2)
Survie sans Progression dans NOVA (niraparib)
from Mirza M, ESMO Oct 2016 HRD = test MyChoice de MYRIAD
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Les tumeurs avec mutation BRCA pourraient être plus sensible aux immune check-point inhibitors
Les tumeurs avec mutation de BRCA
• Sont plus riches en CD8+TILS
• Et présente un taux plus élevé de gènes impliqués dans la réponse immune en raison d’une plus grande instabilité génétique
Clarke B et al. Mod Pathol 2009; 22:393-402
Uniquement pour les patientes avec une histoire familiale?
Percentage of BRCA Mutation Carriers Who Lack a Family History
Walsh et al 27% Soegaard et al 54% Malander et al 8% Risch et al 37%
Alsop et al 44%
Song et al 39%
Environ 35% to 40% des patientes avec mutation BRCA1/2 N’ont pas d’histoire familiale
Walsh T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:18032–18037; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1694–1706;
Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Song H, et al. Hum Mol Genet. 2014;23(17):4703–4709.
L’histoire familiale n’est pas un critère suffisant!
Uniquement pour les jeunes patientes? BRCA1/2 - BRCA1 + BRCA2 +
Alsop et al 60 y 53 y 60 y
Soegaard et al 61 y 49 y
Risch et al 56 y 51 y 57 y
Malander et al 59 y 57 y
Song et al 59 y 52y 57y
Au moins 25% des patientes porteuses de mutation BRCA1/2 ont plus de 60 ans
Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1694–1706; Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428;
Song H et al Hum Mol Genet 2014;23:4703 4709
L’âge n’est pas un critère suffisant!
Seulement pour les patientes atteintes d’un cancer séreux de haut grade?
Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30:2654‒2663; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1694‒1706; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Jacobi CE, et al. Genet Med 2007;9:173‒179;
Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428; Pennington KP et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775.
Frequency of germline BRCA mutation
Total population Serous Endo-
metrioid Clear Cell Mucinous
Alsop et al 14.1% 16.6% 8.4% 6.3% NA Risch HA et al 13.2% 18.0% 7.1% 7.1% 0% Soegaard M et al 5.8% 5.4% 5.4% 9.1% 0% Jacobi CE et al 13.9% 10.8% 0% 0% 0%
Malander S et al 8% 7.6% 13.0% 12.5% 0%
Le type histologique (excepté mucineux) n’est pas un critère
suffisant!
Recommendations St Paul de Vence pour la recherche de mutation BRCA (2016)
• La recherche de mutation BRCA doit être proposée – À toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
(ou de la trompe ou péritonéal primitif) séreux ou endométrioide de haut grade, indifférencié, carcinosarcome ou à cellules claires.
– Quel que soit l’âge ou l’histoire familiale
Comment rechercher une mutation de BRCA?
Germinale: génétique héréditaire
Implications pour la famille
Test sur un tissu normal (sang, salive)
Somatique: genetique tumorale
Pas d’implications directe pour la famille
Test sur la tumeur
Population Frequency of somatic
mutations Hennessy et al 235 unselected epithelial
ovarian cancers 5%
TCGA network 489 high-grade serous ovarian cancers
6.3%
Alsop et al 1001 nonmucinous ovarian cancers
6%
Pennington et al 390 ovarian carcinomas 7% Ledermann et al 265 high-grade, recurrent ovarian carcinomas,
platinum-sensitive 7%
Hennessy BT, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3570–3576; The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2011;474:609–615; Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Pennington P, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775;
Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15:852–861.
Fréquence des mutations somatiques BRCA
AMM
“Monotherapie pour le traitement de maintenance des pateintes adultes atteintes d’un cancer séreux de haut grade de l’ovaire, la trompe ou du péritoine primitif avec une mutation BRCA germinale et/ou somatique en rechute sensible qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine”
CA-1
25
1st line Platinum-sensitive relapse
Surg
ery
PFI: 12 months
PFI, platinum-free interval
Chemotherapy
Example de cas: première rechute sensible
Diagnostic
Résultat positif
14-20%
Conseil onco-génétique
gBRCA
5-11%
Résultat négatif
Résultat positif
Résultat négatif
Recommandations de l’INCA 2017
sBRCA
GREAT project in Ovarian Cancer
(GREAT: Gene HRR Extensive ovArian cancer Testing)
Thibault de la Motte Rouge
GREAT project (n=4500 pts) Diagnostic cancer épithélial ovaire avancé (stade FIGO IIB-IV)
tBRCA & HRD négatifs
Caractérisation moléculaire/immuno?
Information Consentement
Patiente
Conseiller en génétique
tHRD positif
Protocole olaparib Evaluation efficacité
olaparib : à la rechute
Plateformes somatiques
Pathologiste
TEST TUMORAL
tBRCA positif +famille
Cx oncogénétique
Objectifs de GREAT Confirmer la fiabilité du test tumoral BRCA
Simplifier la prise en charge de la patiente
Economiser le temps médecin en oncogénétique
Contribuer à développer un test HRD et proposer aux patientes un traitement par
olaparib pour celles qui en ont sont exclues
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