Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi...

Aplicaciones (S)- y (R)-bis (dietilaminometil) binaftoles en catálisis. Jesus Casas Casas.

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2003

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UNIVERSIDAD DE ALICANTEFACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

A Universitat d'Alacant/-\ Universidad de Alicante

APLTCACTONES DE (O- Y (R)-BIS(DIE TILAMINOMETIL)BINAFTOLE S EN

cArÁr,NIS asrvrÉTRICA

Los Directores

CARMEN NAJERA DOMINGO

Memoria que para optar al grado de Doctoren Ciencias Químicas presenta el licenciado:

¡ssús cAsAs cASAs

Alicante, junio de 2003

, l

!na-uM"- -J,+ i

t . , Ja ' j

¡osÉ tr¿tcrnl- sANsANo cIL



¡



Universitat d'AlacantUniversiclad de A licanteDepartament de Ouimica OrgánicaDepartamenLo de Ouimtca Orgántca

CARMEN NAJERA DOMINGO, Directora del Departamento deQuímica Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicantq

CERTIFICO:

Que la presente memoria, titulada "Aplicaciones de (,y)- y (R)-

bis(dietilaminometil)binaftoles en catálisis asimétrica" y presentada por D.

Jesús Casas Casas para aspirar al grado de Doctor en Ciencias Químicas, ha

sido realizada en este Departamento bajo mi dirección y la del Dr. José Miguel

Sansano Gil.

Alicantg junio de 2003.

-

CarmenNájera Domingo

Campus de Sant Vicent del Raspe¡gAp. 99. E-03080 Alacant

Tel. +34-6-5903549 / +34-6-5903986Fax +34-6-5903549

e-mail: [email protected]¡/w. ua.es/dept.quimorg



Ami familia



PRÓLOGO



Prólogo

La síntesis asiméhica comprende aquellos procesos químicos que generan

compuestos enantioméricamente puros. Se puede clasificar en tres grupos: a) procesos

en los que se realiza una resolución de una mezcla racémica; b) transformaciones

sintéticas con obtención del producto final sin racemizaciones en los pasos intermediosy c) reacciones estereoselectivas utilizando un reacüvo enantioméricamenteenriquecido o pruo que no se incorpora en la estructura del producto final.

En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante se havenido estudiando desde 1992 la sintesis asimétrica de aminoácidos en general, y enparticular la síntesis de series de aminoácidos con posibles propiedades biológicas.'

En la presente memoria se describe un estudio completo de las aplicaciones de

los compuestos (S)- y (R)-bis(dietilaminometil)binaftoles enantioméricamente puros enla síntesis enantioselectiva de aminoácidos y a su vez el inicio de una nueva línea deinvestigación*'basada en el uso de los citados BINOLAMS como ligandos quirales enla catálisis asimétrica de procesos de cianosililación y cianoformilación de aldehídos.

Por todo ello, esta memoria se ha dividido en el siguiente orden de exposición:RESUMENCAPÍTULO l:"Síntesis asimétrica de prolinas usando reacciones 1,3-dipolares"

l. Antecedentes Bibliosráficos2. Objetivos3. Discusión de Resultados4. Parte experimental

CAPÍTULO II: "Síntesis asimétrica de a-metil-s-aminoácidos"l. Antecedentes Bibliográficos2. Objetivos3. Discusión de Resultados4. Parte experimental

CAPÍTULO III: "Síntesis asimétrica de cianhidrinas y cianocarbonatos"l. Antecedentes Biblioeráficos2. Objetivos3. Discusión de Resultados4. Parte experimental

BTBLIOGRAFÍACONCLUSIONESANEXO

* Tesis Doctorales: Dña. Nuria Galindo Corral (1999), Dña. Gabriela Guillena Townley

(2000), D. Tornís Abellan Castillo (2000) y Dña. Patricia Mazón Canales (en curso).-'Tesis

Doctoral de D. AlejandroBaezaCalrratalá (en curso).

ilI



IV Tesis Doctoral 2003

La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de

las publicaciones que se detallan a continuación:

..The Effect of Phase-Transfer catalysis in the 1,3-Dipolar cycloaddition

Reactions of Azomethine Ylides - Synthesis of Substituted Prolines Using AgOAc and

Inorganic Base in Substoichiometric Amounts"; Casas, J.; Grigg, R.; Nájera, C.;

Sansano, J.M. Eur. J. Org. Chem.200t,1971.

..Enantioselective synthesis of (^f)-a-methylphenylalanine using (^y)-

BINOLAMs as new phase-tansfer catalysts"; Casas, J.; Nájera, C.; Sansano, J. M.;

Gotlrzález,J.; Saá, J. M.; Vega, M. Tetrahedron: Asymmetry200l, 12,699'

,,BINOLAM, a Recoverable Chiral Ligand for Bifunctional Enantioselective

catalysis: The Asymmetric synthesis of cyanohydrins"; casas, J.; Nájera, c.; Sansano,

J. M.; Saá, J.M. Org. Lett.2002,4,2589.

..Enantioselective cyanoformylation of aldehydes mediated by BINOLAM-

AlCl as a monometallic bifunctional catalyst"; Casas, J.;Baeza, A'; Sansano' J' M';

Nájera, C.; Saá, J.M. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14,197 '

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de

Ciencia y Tecnálogía (rvrivD (próyectos PB 97-0123 y BQU2001-0724-C02-01) y de

h Consálleria de óútura, -Eáucició

i Ciéncia de la Generalitat Valenciana (proyecto

GVDOCoO-14-02)Agradeceáos al Prof. Dr. Jose Manuel Saá Rodríguez (Universidad de las Islas

Balearesi sus sugerencias e ideas para conseguir elucidar- el mecanismo de estas

reacciones, así como los resultados áe los cálculos semiempíricos que está realizando

en la actualidad.



RESUMEN/SUMMARY



Resumen

En la presente memoria se describe la síntesis de derivad.os d" (,S) y (R)-

bis(dietilaminometil)binaftoles, así como su aplicación en diferentes reacciones

asimétricas.

En el Capítulo I se ha puesto a punto la síntesis de prolinas utilizando reacciones

de cicloadición l,3-dipolares en condiciones de tansferencia de fase con una base

inorgánica y AgOAc, ambos en cantidades subestequiométricas. Estas condiciones se

han aplicado a la síntesis asimétrica de derivados de prolina usando un acrilato quiral

derivado del (^f)-lactato de metilo. Cuando se usó el compuesto (S)-BINOLAM o sales

de amonio cuaternarias quirales como catalizadores de hansferencia de fase no se

obtuvo ninguna inducción asimétrica.

En el Capítulo II se describe la síntesis enantioselectiva de derivados de a-

metil-cr-aminoácidos usando al compuesto (ü-BINOLAM y compuestos relacionados

como catalizadores de transferencia de fase quiral bajo condiciones de reacción muy

suaves siendo posible su recuperación del medio de reacción y su posterior

reutilización.

En el Capítulo III se han utilizado los compuestos (R)- y (.9)-BINOLAM como

ligandos del aluminio que se comportan como catalizadores bifuncionales en la síntesis

altamente enantioselectiva de cianhidrinas y cianocarbonatos opticamente puros o

enriquecidos. Estas reacciones se han efecfuado bajo unas condiciones operacionales

muy sencillas y en el segundo de los ejemplos se ha habajado a temperatura ambiente.

Con esta metodología se han sintetizado compuestos interesantes como un precursor de

las epotilonas A y B. Además, ha sido posible la recuperación y reutilización en dichas

reacciones del ligando BINOLAM.



VM Summary

In this work the synthesis and applications of (R)- and (^y)-

bis(diethylaminomethyl)binaphthols (BINOLAMs) are described.

In Chapter I prolines have been prepared by l,3-dipolar cycloaddition reactions

using phase transfer catalysis (PTC) conditions. In this reaction substoichiometric

amounts of both inorganic base and silver acetate were employed. These conditions

were successively applied in the asymmekic synthesis of prolines using a new chi¡al

acrylate derived from (,S)Jactate methyl ester. However, when BINOLAMs or other

chiral phase transfer catalysts, such as quaternary ammonium salts were employed as

source of chirality only racemic compounds were isolated.

In Chapter II cr-methyl-c¿-amino acid (AMAA) derivatives were prepared by

using (^Í)-BINOLAM and related compounds as chiral phase transfer catalyst under

mild reaction conditions. A very interesting aspect of this synthesis was the recovery of

(^f)-BINOLAM.

In Chapter III (R)- o (,9)-BINOLAM have been used as a part of a bifi.rnctional

aluminium complex, which have been successively applied in the high enantioselective

synthesis ofoptically pure cyanhydrins and optically enriched cyanocarbonates. These

reactions were performed under very simple operational conditions and particulary the

cyanoformylation was run at room temperature. This methodology has been applied to

the synthesis of important compounds such as a precursor of epothilones A and B.

Again, it is possible to recover and reuse the ligand BINOLAM.



CAPITULO I

Síntesis asimétrica de prolinas usando reacciones decicloadición 1 r3-dipolares



[.1,. Antecedentes Bibliográficos



l . l .INTRODUCCIÓN

Las reacciones de cicloadición l,3-dipolares son reacciones [n4s + n2s] entre

una especie denominada dipolo y un alqueno o alquino que evolucionan a través de un

estado de transición arorniltico de 6 electrones n. El componente de 4 electrones n

(denominado dipolo) sólo puede ser representado a través de estructuras betaínicas

donde la carga positiva se localiza en el átomo central mientras que la carga negativa se

diskibuye sobre los dos átomos terminales. Por otro lado, el componente de 2

electrones n s suele denominar dipolarófilo (Esquema 1)'

Esquema 1

Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolares son procesos controlados por las

energías HOMO-LUMO de los dos componentes, es decir, se pueden producir

interacciones HOMO (dipolo)-LUMO (dipolarófilo) y HOMO (dipolarófrlo)-LlMo

(dipolo) de manera que la reacción será nuis rápida cuanto menor sea la diferencia de

energía entre los dos niveles HOMO-LUMO. La aplicación de la Teoría de Orbitales

Fronteral (TOF) a esta reacción permite explicar las altas regio- y estereoselectividades

que se pueden alcanzat con ella. Sin embargo, ofros factores como los efectos

electrostáticos justifican otros resultados que son inexplicables por medio de la TOF.

Existe un gran número de l,3-dipolos los cuales se pueden clasificar en dos

grandes grupos: a) del tipo propargilo-alenilo que poseen estructura lineal y b) del tipo

alilo cuya estructura es angular.2

Los dipolos que más aplicaciones tienen en síntesis orgánica son los iluros de

azometino, nitronas y óxidos de nikilos, cuyas estructuras se representan en el

Esquema 2. Estos dipolos dan lugar a interesantes heterociclos de cinco eslabones tales

como pirrolidinas o 1¡1-2,5-dihidropirroles (a3-pinolinas), isoxazolidinas o 2,3-

dihidroisoxazoles (Aa-isoxazolinas), e isoxazoles o 4,S-dihidroisoxazoles (A'-

isoxazolinas), respectivamente.

fAu,.D=E. /



Tesis Doctoral 2003

Tipo propargilo-alenilo

f ) * ñ - +A=B-C € A=B=C

O*ñ - +-c-N-o ' -g=[rl-o

Óxidos de nitrilo

Tipo al i lo

t n +

?B'-cr - o,B--c

t*n l*--pN{",- - \a-zN--",,'

rrl llluros de azometino

l* l*\[zN-a * -e..Noo

l lNitronas

Esquema 2

Entre todos estos heterociclos nitrogenados las pinolidinas, y en menor

proporción los 1É1-2,5-dihidropinoles, son esfucturas muy abundantes en la naturaleza

entre las que destaca la familia de las prolinas.

La L-prolina, uno de los cr-aminoácidos codificados por el ADN, aporta

propiedades estructurales interesantes a los péptidos que lo contienen. Algunos

derivados sintéticos de ella como el captopril y el enalapril son fármacos utilizados

como antihipertensivos y en terapias cardiovasculares.' La trans-4-hidroxi-L-prolina,

presente en plantas y animales, estabilíza la estructura de los protocolágenos y

glicoproteínas.o Otro ejemplo de prolinas naturales son los kainoides, moléculas con

propiedades neuroexcitatorias e insecticidas, cuyo ejemplo más significativo es el ácido

kaínico.s A su vez, tanto prolina como sus derivados hidroxilados en la posición 4 son

utilizados en síntesis orgánica como precursores de ligandos quirales o precursores

sintéticos quirales.6



Antecedentes B ibliográficos Capítulo I

(S)-Prolina

. H 2

(*) "'"ot

, {frans-( S)-4- H id roxi pro lin a

co2H

Acido (-)-a-kaínico

Y"-iPt'#il?" o)^-tt

lN).,''corn (N)..*coznEnalapril Captopril

1.2. GENERACION DE LOS ILUROS DE AZOMETINO

Los ihuos de azometino se generan in situ y no se aíslan en ninguna ocasión. Se

conocen dos tipos de ihuos de azometino: a) aquellos que se encuentran estabilizados

por un grupo electrón-atayente unido al carbono que soporta la carga negativa y b)

aquellos no estabilizados por ningún grupo funcional.

Los iluros no estabilizados se pueden generar a través de desililaciones de N-

bencil-N-metoximetil-N-(trimetilsililmetil)amina en medio ácido,7 por desprotonación

de sales de iminios o de óxidos de amina,e a través de descarboxilaciones de sales de

piridinioro o de N-alquil aminoácidos,ll por apertura térmica de N-litioaziridinasr2 y

utilizando .Al,N-bis(sulfonilmetil)alquilaminas en presencia de yoduro de samario(Il)13

(Esquema 3).

Por otra parte, los iluros de azometino estabilizados se pueden obtener a partir

de las aziridinas correspondientes;la sin embargo, la energía necesaria para generar el

dipolo es muy elevada (>170 'C). Posteriormente se ha comprobado que estos

dipolos se pueden preparar térmicamente a partir de a-iminoésteres a temperaturas

menores, e incluso es posible llevar a cabo la formación de un metalodipolo asistido

por una base a temperatura ambienter5 (Esquema 4). Dada la complejidad que supone

preparar aziridinas apropiadas para dar lugar a los 1,3-dipolos es preferible trabajar con

o-iminoésteres, bien térmicamente o bien preparando el metalodipolo correspondiente,

teniendo siempre presente que el objetivo es obtener derivados de prolina.



Tesis Doctoral 2003

R1I

Me3S¡v,N-..OCH3

R1 = Bn (ref. 7)

R1I

HN- - CO2H

R1 = Bn, Me (ref .11)

f

I cH2o ó

l^*

Me2N^NHBoc

1) BuLi-

R1IN

R1I

/lu-o-

(ref. 9)

.T' I-jNv- |

IJ2)L R1 =H ( re f .12)

\r.,., HMPA

\ T H F

R1

ñ ts - Ñ-.,rs

\ry^ao; R1 = Bn, n-Hex (ref. 13)I

,(^,o"o,', l^2) Base

Y*'*,'R1 = But, Ph, Me (ref. 8) Q;

(ref. l0)

Esquema 3

Á^+ f** v.o,*l' og "g -.-uN.-.co2R +HFy ü1"-/ -co2Rl l

I lH(Metalodipolo)

Esquema 4

Todos estos iluros de azometino son bastante reactivos y principalmente se

utilizan como dipolos en reacciones 1,3-dipolares.l6 También se han descrito

reacciones de desplazamiento nucleofilico, reacciones electrocíclicas, etc., en las que

intervienen oúas especies, las cuales no se van a comentar con detalle en esta

memoria.l6 A continuación se prestará una atención especial a aquellos iluros que se

consideran estabilizados, los más usados en síntesis orgánica.



Antecedentes B ibliográficos Capítulo I

1.3. REACCIONES I,3-DIPOLARES DE ILT]ROS DE AZOMETTNO

ESTABILIZADOS

1.3.1. Aspectos generales

La reacción de cicloadición 1,3-dipolar llevada a cabo térmicamente con iluros

de azometino estabilizados y olefinas electofilicas es una reacción del tipo I, es decir,

la interacción enhe el HOMO del iminoester y el LUMO de la olefina es la más

favorable para que transcurra la reacción.l'ls-17 Este proceso concreto es altamente

regioselectivo,ls donde sólo uno de los dos regioisómeros posibles es obtenido

mayoritariamente. Esta regioquímica viene definida por los valores de los coeficientes

de cada uno de los orbitales frontera que producen la interacción dominante entre el

dipolo y el dipolarófilo.

Un ejemplo detallado se muesha en el Esquema 5, indicándose en él diferencias

de energías entre niveles HOMO-LUMO, valores calculados de coeficientes y relación

de productos, teniendo en cuenta que siempre la mejor interacción es entre los

coeficientes mayores y menores de ambos componentes.t Los dipolarófilos que

reaccionan mejor con iluros de azometino estabilizados son los que poseen un LUMO

de baja energía, es decir, olefinas elechofilicas. Sin embargo, otros alquenos con

LUMOs de energía superior reaccionan mal o simplemente no reaccionan, tal es el caso

de estireno o metil vinil éter, entre otros. Se ha demostrado que este proceso térmico en

su conjunto es concertado y que la etapa dominante es la de ciclación.15'te

H H

ph--rrN-r,co2Me Ph"(>co2Me .

tn"(t)*co2Me

I Xiteno \\\'- .,Me MeO2C CO2tlte+ ' g s : 5

y'tco'et en$fie_coznr" , r,,,^ :,lg[-p_.^gg"

HoMo 0'50[) -@-oz5 LUMo -o'u

R j0--0'35

LUMo o'so ffi -o'os HoMo -o'osffi -o'oorr¡eozdJ (J [) 0co2rr,r"

AE-7'5 eV AE- 10'0 eVInteracción predominante

Esquema 5



l 0 Tesis Doctoral 200i

Otro aspecto importante de esta reacción térmica de cicloadición l,3-dipolar

entre iluros de azometino estabilizados y olefuras electrofilicas es su estereoquímica.

Una vez determinada la regioquímica, la disposición relativa de los sustituyentes al

final de la reacción es la correspondiente a la de un estado de transición endo.ts'ts El

término endohace referencia a que tanto el grupo que retira carga de la olefina (o los

dos grupos de la olefina si ésta es simétrica), como los sustituyentes imínico y

alcoxicarbonílico del iminoéster se encuentran en posición crs (Esquema 6).

R

o,^*fco2R1R Giro COrRl

A * l C t N - C 1 * l

l - lH H

Dipolo (E,E)

ol f 'l - t

(- -l

S ó l o s i R = P hDipolo (E,Z)

Ar

,rftR.o,cll,R- *ü-t

H^z

Estado de transición exo

Ar

\nH\: I

n'orcts', rR__\r_n

,{*

Estado de transición endoIt

R1o2c-, ilR{, / ' t : r , , 'Ar

\Jj " .

zzCicloaducto endo SOYo(tJnico producto observado)

Esquema 6

*'oÉQ,Ñt,.'o'

,XzzCicloaducto exo

Así los cr-iminoésteres dan lugar térmicamente a un dipolo con una

configtuación E,E (sin) el cual puede sufrir un giro alrededor del enlace sigma N-Cl



Antecedentes Bibliográficos Capítulo I

(estereomutación) cuando se requieren tiempos de reacción largos o existe un

sustituyente muy voluminoso (por ejemplo fenilo).15 En este caso la reacción del dipolo

E,E (sin) con alquenos genera los productos endo mayoritariamente.

El origen de esta endo-selectividad se conoce que es dependiente de muchos

factores tales como efectos del disolvente, efectos estéricos y de los coeficientes de los

HOMOs y LUMOs involucrados en la reacción.re Se puede resumir que las

interacciones secundarias entre orbitales solamente se producen con los sustituyentes

del dipolo en sus extremos ya que el coeficiente del átomo central es prácticamente

nulo. En disolventes no polares los efectos electrostáticos gobiernan la disposición de

los dos componentes predominando el aducto endo, mientras que en disolventes

polares estas interacciones se reducen dominando ahora los efectos estéricos,

equilibrándose la relación endolexo en algunos casos.tebd

Los dipolos se generan in sítu a elevadas temperaturas como se pudo observar

en los esquemas 4, 5 y 6 llegando a cerca de 170 oC si se utilizan aziridinas. En estos

casos se favorece la formación de ohos diastereoisómeros que evolucionan a havés de

estados de transición de menor energía.

Debido a la analogía existente entre un proceso l,2-prototrópico y un

tautomerismo ceto-enólico en ohos trabajos precedentes,ls se comprobó que con un

ácido de Lewis [Zn(OAc)2, AgOAc, Mg(OAc)2, LiBr, etc.] y en presencia de una base

se generan metalodipolos de manera más suave que en otros casos, los cuales se

encuentran activados por la coordinación del nitrógeno central al catión metálico. El

empleo de bases muy fuertes no es aconsejable ya que se produce un elevado grado de

polimerización de muchos dipolarófilos por lo que es mejor la utilización de bases no

muy fuertes (NaOMe, KOBut, DBU, aminas terciarias, etc.) junto con cantidades

estequiométricas de ácidos de Lewis a temperatura ambiente. En estas condiciones de

reacción se forma de nuevo un E,E-(sin)-metalodipolo teniendo lugar la cicloadición

regio- y estereoespecífica de Inanera no concertad¿,tea'b'd obteniéndose los aductos

endo-Il mayoritariamente (Esquema 7). Dependiendo de las condiciones de reacción y

del tipo de sal metálica utilizada se puede dirigir la regioquimica del proceso

obteniendo mayor proporción de los aductos exo-Ill o incluso cantidades importantes

de la imidazolidina Irsu (Esquema 7). Este hecho está relacionado con un punto

mecanístico muy importante: la etapa determinante del proceso es la formación del

dipolo y la activación del dipolarófilo por parte del catión metálico.rsu

Se ha demostrado que los cationes Ag(I) y Li(I) son los más versátiles,2'!5're-2r

utilizándose en otras ocasiones sales de Co(II), Zx(II) y MgIII)lsu'2r ofreciendo

l l



t2 Tesis Doctoral 2003

resultados no generalizables.l5u'2r Por otra parte, las sales de T(IV) modifican la

regioquímica del producto final debido a una coordinación especial con el

dipolarófilo22 mientras que las sales de Sm(III) dan lugar a moderadas endo'

diastereoselectividades.23 El acetonitrilo suele ser el disolvente más utilizado debido a

su polaridad y a su capacidad para estabilizar el complejo metálico IV en disolución.

E,E-(sin)-Metalodipolo

R RrC I n ^^,^lo,^*lco2Me 5*,'^*&ot":=* |

o'^*\o*" l*Et3N td L "t-o J*

tvteozcyR .H Meo2c,

2'cor¡¡2 ¡-F- * 'L

-a > A,^rutco2Me *l.*\Eorr"

MeO2C...

* 4...Ror4rAco2Me

H

exolll

H

I

H

endo-ll

SalSal Producto Producto

AgXTIXTilQ

II

IIru

II'IIrI

CoX2

MgXru

ZnXz

CoX2

Me&

I

IIIIIII

SnX¿ZnX2u

u La reacción se llevó a cabo en ausencia de base.

Esquema 7



Antecedentes BibliográJicos Capítulo I

Ma'\i -tt--'l \ \ lorr'4'/

MeO

OMe

ry

Esta catálisis del proceso por un ácido de Lewis es comparable a la que tiene

lugar en la reacción de cicloadición de Diels-Alder. Presumiblemente, la sal metálica se

coordina con el dipolo y con el dipolarófilo disminuyendo en ambos las energías de su

HOMO y de su LUMO respectivamente, y patece que el efecto es mucho más

acentuado en la olefina permitiendo que la interacción entre el HOMO del dipolo y el

LUMO del dipolarófilo sea mucho más favo¡able.2'17'18 Sin embargo existen cálculos

semiempíricos que revelan que la elevada diastereoselectividad se debe a que existe

una interacción orbitálica entre el átomo de carbono imínico y el átomo de carbono que

soporta la carga negativa vrnvezproducida la adición 1,4."o'" Se asume, por otro lado,

que estos procesos son muy sensibles a los efectos electrónicos y estéricosle"-"dentro de

los cuales hay que añadi¡ la contribución del disolvente.

1.3.2. Reacciones no asimétricas de cicloadición 1,3-dipolares

Dada la enonne eficacia tanto de los dipolos generados térmicamente como los

metalodipolos en estos procesos de cicloadición la aplicación de estas reacciones en

síntesis orgánica ha crecido considerablemente. Los ejemplos más sencillos de

cicloadiciones y un estudio completo de los mismos, concretamente en la síntesis de

pirrolidinas se ha resumido en el apartado anterior.2'ls-21 Además, estruchuas algo más

elaboradas han servido para llevar a cabo cicloadiciones l,3-dipolares dando lugar a

cicloaductos más sofisticados. Así, se han preparado indolizidinas y pinolizidinas

polifuncionalizadas utilizando un dialdehído monoprotegido para la formación de la

imina y posterior reacción de cicloadición l,3-dipolar del dipolo sir generado

mayoritariamente (Esquema 8). La desprotección del aldehído y posterior aminación

reductiva da lugar a las indolizidinas o pirrolizidinas, dependiendo de la longitud de la

cadena.za Las pirrolizidinas son también accesibles a partir de prolinas y nitroolefinas

conjugadas.2s



l 4 Tesís Doctoral 2003

y'tc O2Me

(78-81%)

DBU = 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

n = 0, Pirolizidinasn = 1, Indolizidinas

(88%)

Esquema 8

Esta misma secuencia se ha aplicado en fase homogénea a cr-iminoésteres del

triptófano, en la que se prescinde de cianoborohidruro de sodio teniendo lugar una

ciclación de Pictet-spengler sobre la sal de iminio resuttante.26 También se han

utilizado estos mismos sustratos en fase sólida empleando una resina acrílica de

Wang.27

Las nitroolefinas se han usado como dipolarófilos en la síntesis de pirroles2su y

en la síntesis de azaderivados de cefaloüaxina28b (Esquema 9).

H

ArlAN co2Et AsoAc rto2c1Ñyo/ NaoMe eto2c-¡Ñ).-or'* No, -f^*

.,-aro, ,*il,ü ^,y_ /Totuéno Al L

A? VI

Aza-cefalotaxina

Esquema 9

EtI

-N

\

N



Antecedentes Bibliográficos Capítulo I

Un incoveniente de llevar a cabo las reacciones de cicloadición l,3-dipolares

con metalodipolos es la obtención del producto de adición Michael, el cual incrementa

su proporción cuando el sustituyente de la aldimina del dipolo es muy voluminoso y no

es aromático. Con bromuro de litio, y a diferencia de los resultados obtenidos con r¡na

aldimina aromática,20b'" se obtienen mayoritariamente los aductos Michael, los cuales

son posteriormente tansformados en ésteres del ácido piroglutámicozo" (Esquema 10).

l 5

ButyrN .. CO2Me

IR LiBr

+ T**7co2a1 THF

ButlTzN-..CO2Me 1) HgO*

R-) 2) ̂I\corR'

Esquema 10

t,*k'"

"trT

La reacción diastereoselectiva de cicloadición 1,3-dipolar se ha conseguido con

metalodipolos de Sm(III) y sistemas acrílicos partiendo de r¡na bis-

(metiltio)metilenimina, dando lugar a 2-metiltio-Ar-pirrolinas y

carboxipiroglutamatos23 (Esquema I 1).

ol l R'

*,oAl-Ytt"-Ao stvt" #[.,"

o

ns$oue

:"":'\Ñ",.,

HCI 1M

Esquema 11



1 6 Tesis Doctoral 2003

Finalmente, estas reacciones se han utilizado en procesos secuenciales y en

cascada junto con procesos catalizados por Pd(O), obteniéndose moléculas policíclicas

funcionalizadas con buena diastereoselectividad.ze

1.3.3. Reacciones asimétricas de cicloadición 1,3-dipolares

La importancia de llevar a cabo una reacción asiméúica de cicloadición 1,3-

dipolar reside en la formación de cuatro centros asiméticos simultáneamente

obteniéndose uno de los 16 estereoisómeros posibles. Las revisiones bibliográficas que

se han ocupado de esta reacción asimétrica son numerosas,l5'lz'30 y todas ellas

coinciden en las cuatro estategias a seguir para conseguir una buena inducción: a)

trabajar con iluros de azometino quirales, b) emplear dipolarófilos ópticamente activos,

c) utilizar ácidos de Lewis quirales y d) el uso de bases quirales.

1.3.3.1. Iluros de azometino quirales

Los iluros de azometino quirales descritos, utilizados en la reacción de

cicloadición l,3-dipolar, son abundantes,l6'lz':o4t dentro de los cuales destacan los

siguientes dipolos o precursores de dipolos estabilizados V-X[, que han permitido

obtener los correspondientes cicloaductos con distintas diastereo- y

enantioselectividades. Algunos de ellos han utilizado una doble inducción asimétrica

utilizando un alcohol quiral para formar el o-iminoéster [VI, p: O-mentilo].32b

tn'".aorr.RO2CL.N¡

\..H flo'^Tl-

o4.zf-.uil34

PhPh\^o

*.rÑ--,Ao

R3\

n'lllrlr-",n't l\oAo

Vll l lc,33

x35



Antecedentes BtbliográJicos Capítulo I t'7

*Y*R

Me

,\-¿tut"" (ñJ_

t l

.\.o*o

,ntr*)"'*H

xil37xr36Las versiones inhamoleculares de esta reacción también son conocidas, de

hecho algunas se utilizan para obtener prolinas opticamente activas de gran interés por

su actividad biológica33n (Esquema 12).

H,nr.lr) \,,^{-7,.ro -f}|l(o,\o------- 'n",(*l

\oAo

Esquema L2

Uno de los mejores resultados que se han alcanzado utilizando dipolos quirales

ha sido la 2,3,5,6-tetahidro-1,4-oxazin-2-ona XII, la cual reacciona para dar con una

total selectividad endo el correspondiente cicloaducto, el cual puede ser transformado

en derivados de prolina altamente ramificados enantioméricamente puros (Esquema

13)."

Ia"Yp¡ñ¡/' 'rpt

H

(cH2o)n

Alquenos o alquinos

\'-*o

,¿ó:1,.,'R3xtl

Esquema 13

1. 3. 3. 2. D ip olaróftlos q uiralesLa segunda posibilidad para llevar a cabo la síntesis l,3-dipolar asimétrica es la

de utilizar dipolarófilos quirales, entre los cuales el más usado ha sido el acrilato de

mentilo junto con metalodipolos de Ag(I), L(I), T(I) y Ti(IV)t6't7'30'38 a temperatura

ambiente. Se han obtenido excelentes enantioselectividades usando cantidades

¡34a

H

C02H



l 8 Tesis Doctoral 200i

estequiométricas de sal metálica y utilizado bases orgánicas (Et3N, DBU, 2-l-butil-

1,1,3,3-tetrametilguanidina) en cantidades estequiométricas (Esquema 14).38

a'n¡ff^rA"ort"\*r' +

?cora.

AgOAc, DBU

MeCN,25 oC

rto:76%ed:100%

Esquema 14

otas olefinas elechófilas quirales muy interesantes debido a que inducen

mucho más que un iluro de azometino estabilizado quiral son por ejemplo los sistemas

XIII-XXIV que se describen a continuación.

¡y1ed,f

tn., fh

R N - N R..

\II

CO2Me

xx44

*o+ox1139,40,41

XVIÉ2 xx45

-ROzC.

*o)-o oR R..f

oJ-\""ott or*AÁrl t\^co2Me

x\y'0a

Ytn-\]

\\\CO2Me \

/MeO2C

xul¡43

XV¡40

COrR

d-_L



R1^ t\J \ l - - ^

Ll)--'/ \

R 2 o

x)(a6

o l l

,Ar1-"H+o

Fn

xxlIaT

Ph

"YAraocrutAo

XXl¡a8J0a

o

nl A¡¡-\*aoñ --

| - 't lo

XXJya930a

Todas estas olefinas XIII-XXIV se han utilizado con ilu¡os de azometinoestabilizados excepto xlv, xxrll, xxrv y la lactama bicíclica XXr; esta última haproporcionado diastereoselectividades excelentes incluso a elevadas temperaturas,necesarias por otro lado para generar el dipolo.

Los nitroalquenos quirales XV derivados de la L-valina proporcionan unaestereoselección total en la reacción de cicloadición usando cantidadessubestequiométricas de plata. El producto endo obtentdo ha sido aplicado a la síntesisde nuevas desintegrinas no nafurales, las cuales se han moshado activas como agentesanti-metastásicos (Esquema I 5). red'r

pnA¡rr co2Me

+ AgOAc, Et3N

OBn

orr+Al-cH3cN

BnO- -\-1orN\ J \

f fHtn^NTN---Co2Me

H ó

Desintegrina

Esquema 15

XV



20 Tesis Doctoral 2003

1.3.3.3. Ácidos de Lewis quíralesLas especies que favorecen a la vez la formación de los dipolos estabilizados y

la activación de los dipolarófilos pueden ser quirales. Para ello, lo rruís útil es trabajarcon ligandos quirales que den lugar a un complejo metálico quiral que sea a su vezcatalizador de la reacción. Se han empleado complejos de co(II) y Mn(II) conaminoalcoholes quirales en cantidades estequiométricas. Se han obtenido buenasenantioselectividades con un derivado de la o-efedrina y cloruro de cobalto(Il) atemperatura ambiente y utilizando el diporarófilo como disolvente5o (Esquema 16).Cuando se emplea un complejo de plata con un bis(difenilfosfano) quiral el excesoenantiomérico no es tan elevado como en el caso anterior (70o/o ee).3or Recientemente,se han obtenido excelentes resultados usando cantidades subestequiométricas tanto deAgoAc y un bis(ferrocenilfosfano) quiral5'b como de zn(orf)2 y una bisoxazolinaquiralso" (Esquema 16).

re^t'^-Ilot"

Ph Me=Ht-+¡HHO N1(2

(1R,25)

MeO2C.,.

rto:84o/oee:96%

r to:98%ee:97o/o

rr."\r,Z',116gr¡y¡"

H

MeOzC, pO2Me

O'--*;Hl#E

Esquema 16



Antecedentes Bíbliográficos Capítulo I

lF¡¡,---.,.or" Zn(orr)z,Lr , ^+co2Me

BrN J z"or*rr\) i l

r to:89%ee:94o/o¡

L l =

Esquema 16 (continuación)

1. 3. 3. 4. B ases quírales

La utilización de bases quirales con un metalodipolo generado in situ no ha

supuesto ninguna mejora en la enantioselectividad de la reacción ya que los excesos

enantioméricos obtenidos han sido muy pobres. Dos son los ejemplos que se recogen

en la bibliografia en los que utilizan (-)-esparteína y (-)-cinconidina30r(Esquema l7).

(-!Esparteína (-)-Cinconidina

Esquema 17

,riftr'

AgOTf (1'5 equiv.)

?-coret

e e : 1 8 %

(-!Cinconidina




En la mayoría de ejemplos descritos en esta intoducción bibliográfica se hanutilizando cantidades estequiométricas o excesos de ácidos de Lewis para activar lareacción 1,3-dipolar. Hasta la fecha de finalización de este estudio, en pocos trabajos sehabían utilizado cantidades subestequiométricas de metalled-rtales como AgoAc (0'15equiv.¡,40"'d'sl o LiBr (0'15-0'6 equiv.)t0b'27d'51 usándose aminas terciarias en cantidadesestequiométricas y sólo se había estudiado la reacción con acrilatos y nitoalquenos.Posteriormente se ha descrito el uso de cantidades subestequiométricas tanto de basecomo de ácido de Lewis con diferentes dipolarófilos.50b,.



I.2. Objetivos



Objetivos Capítulo I

De acuerdo con todo lo expuesto anteriormente los objetivos de este capítulo

son los siguientes:

1. Realizar un estudio completo de la reacción l,3-dipolar de iluros de

azometino estabilizados, utilizando condiciones de reacción de

transferencia de fase y cantidades subestequiométricas tanto del ácido de

Lewis como de la base frente a distintos dipolarófilos con la idea de obtener

prolinas con buenos rendimientos y elevadas diastereoselectividades. Para

ello los factores que se pretenden analizar son:

¡ Los disolventes y la temperatura de la reacción.

. El efecto de las sales de amonio cuaternarias.

o Naturaleza del metal.

. La cantidad de catalizador adecuada.

. La base utilizada.

. Estruchua y sustituyentes del dipolo.

2. Comparar cada una de las reacciones con la misma reacción llevada a cabo

térmicamente.

3. Llevar a cabo la síntesis enantioselectiva de derivados de prolina, usando

para ello tres estrategias diferentes:

¡ Empleando alquenos quirales.

¡ Usando sales de amonio cuaternarias quirales.

¡ Usando un ácido de Lewis quiral.

25



[.3. Discusión de Resultados



Discusión de Resultados Capítulo I

3.1. REACCIONES DE CICLOADICIÓN DE IMINOÉSTERES USANDO

CONDICIONES DE TRANSFERENCIA DE FASE

En esta sección se estudia con detalle la influencia de la catálisis de

tansferencia de fase sólido-líquido en la reacción de cicloadición de iluros de

azometino estabilizados y alquenos cuando se usan cantidades subestequiométricas

tanto de sal metálica como de base inorgánica.

Con el objetivo de obtener las mejores condiciones para este tipo de proceso, se

seleccionó en primer lugar una reacción tipo variándose a continuación las siguientes

condiciones: disolvente, catalizador de transferencia de fase, base, ácido de Lewis y

cantidad del mismo, y sustituyentes del dipolo. Una vez seleccionadas las mejores

condiciones experimentales se llevó a cabo un estudio completo de la reacción de

cicloadición l,3-dipolar de iluros de azometino con una gran variedad de dipolarófilos,

y aplicando esta nueva metodología a la reacción de cicloadición usando un

dipolarófilo quiral.

Para evaluar estos factores se utilizó como reacción base la cicloadición 1,3-

dipolar del iminoéster las2 y acrilato de etilo. Los iminoésteres de este tipo, resistentes

a la hidrólisis básica frente a bases inorgánicas,s2 se prepararon a partir de los

correspondientes aminoácidos por tratamiento con cloruro de tionilo (1'1 equivalentes)

en isopropanol a reflujo (83 'C) durante 16 h. Seguidamente el clorhidrato resultante se

hizo reaccionar con el aldehído (l equivalente) en presencia de carbonato de sodio (1

equivalente) a tomperatura ambiente duante un día (Esquema 18).r8b'53

29

Me

urttAcorH1) SO2C|, P/OH, A

2) PhCHO, Na2CO3, 25 oC

MeI

pr'A¡lAco2P/

1 aEsquema 18

3.1.1. Efecto del disolvente y del catalizador de transferencia de fase

La reacción inicial estudiada fue la reacción de cicloadición l,3-dipolar entre

el dipolo generado a partir de la y acrilato de etilo (1'l equivalentes) en presencia de

AgOAc (10% mol) y NaOH (10% mol) como base a temperatura ambiente. Bajo estas

condiciones de reacción los productos de reacción 2aa fueron obtenidos €n mayor

proporción que los aductos Michael3aa (Esquema 19 y Tabla 1).




Me

pn^uAco2P/ * Z\co2et

la I DisolventeI Base (10% mol)I Acido de Lewis (10% mol)

EIO2C,. EIO2C. I ZS'Cj-, h , Me.-Co2pl

e h" .' ( *)-,"o2pl + Ph" " (*X'torpl * pnAru Vco2EtH H

endo'2aa exo-2aa 3aa

Esquema 19

Tabla l. Efecto del disolvente y del agente de PTC en la reacción de cicloadición l,3-dipolar

entre la y acrilato de etilo en presencia de AgOAc (10% mol) y NaO¡ 0!%¡tol) 41j9' -Entrada Disolvente Sal de amonio t'(h) Conv. Productosao

(10 mol %) (%)^ endo-2aa exo-2aa

t

2J

4

5

6

78

9l 0

l l1 2

l 3l4

l 5

l 6

r7l 8

Tolueno

CH3CNDCM

THF

Et20

DMF

MeOH

Tolueno Adogen464@

Tolueno TBAB

Tolueno TBAC

Tolueno TBAH

THF TBAC

THF Adogen 4640

THF TBAC"

THF TBAA

THF TBAA"

DCM TBAC

857048

2

2

2

2J

483

n ^

7I

0 '5

95

20. A

10070100r001006810010063100t 510010010010010010053

9290

9 l82

82

88J J

5 l

59t )

4

94902

947 l

90

59

81 064^

8J I

8| . ,

417

1

4

l 8)l 0i

9

00J

l 4l +

^

J O

4 12923. A

3680

I

t 96

CH3CN TBAC

Determinada por CG en relación alexperimentos NOESY' " Sin NaOH.

productola. o Estructurasidentificadas a de




Se seleccionó como sal metálica AgOAc porque es el ácido de Lewis más usado

generalmente en este tipo de reacción,sl y por ota parte una base inorgánica económica

como el NaOH, que es adecuada para tabajar en un sistema de tansferencia de fase

sólido-lÍquido.

Se comenzó probando diferentes disolventes sin usar ningún agente de

transferencia de fase. Tolueno y diclorometano dieron lugar prácticamente a la misma

diastereoselectividad endo; sin embargo, la reacción en tolueno fue más lenta (Tabla 1,

entradas I y 3). Con disolventes apróticos más polares, la conversión fue completa en

solamente 2 horas, pero en todos los casos la diastereoselectividad fue prácticamente la

misma y la quimioselectividad disminuyó (Tabla 1, entradas 4-6). Los rendimientos de

la reacción fueron cuantitativos en todos los ejemplos mostrados en la Tabla l, expecto

en los casos del acetonitrilo (70%) y DMF (68%). Cuando se usó acetonitrilo, la

reacción fue rápida al comienzo pero nunca alcanzó una conversión cuantitativa, dando

lugar a una relación 90:10 de endo-2aalexo-Zaa (Tabla 1, entrada 2). Así, el

acetonitrilo no es apropiado para su uso en la reacción bajo estas condiciones

particulares de reacción, aunque la misma se lleve a cabo en presencia de exceso de sal

de Ag(I) y base orgánica.st Disolventes próticos polares como el metanol (Tabla 1,

entrada 7) inhiben la formación del metalodipolo, dando lugar a una mezcla l:1 de

diastereomeroslsu y gran proporción del aducto Michael. La tendencia de los

disolventes apróticos polares a incrementar la velocidad de la reacción está en

concordancia con cálculos semiempíricos ya publicados.led La influencia de la

temperatura fue también estudiada en tolueno, THF y acetonitrilo; se obsewó que

cuando la reacción transcurre a 0 oC es exhemadamente lenta, conduciendo a la misma

relación de productos que la reacción a temperatura ambiente.

Para acelerar la reacción en el caso de disolventes no polares se añadieron

cantidades subestequiométricas de algunos agentes de transferencia de fasesa 110%mol) estudiando el efecto de éstos en la relación de productos (Esquema 19 y Tabla 1).

En general, cuando se usaron Adogen 464@, cloruro de tetrabutilamonio (TBAC),

hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), y acetato de tetrabutilamonio (TBAA), las

velocidades de reacción se incrementaron. Sin embargo, al usar bromuro de

tetrabutilamonio (TBAB) la velocidad de la reacción fue más baja debido a la

insolubilidad del AgBr formado durante el tanscurso de la reacción (Tabla 1, entrada

9). Bajo estas condiciones de reacción se obtuvieron resultados desesperanzadores con

tolueno y acetonitrilo (Tabla l, entradas 8-11, y l8). La reacción en diclorometano fue

diastereoselectiva, pero muy lenta (Tabla 1, enkada l7). Las mejores

3 t




diastereoselectividades y rendimientos, en tiempos de reacción más cortos, se

obtuvieron cuando se usó TIIF como disolvente (Tabla 1, entradas 12y l5), siendo los

mejores agentes de tansferencia de fase TBAC y TBAA. Las reacciones llevadas a

cabo en presencia de Adogen 464@ y TBAH transcwrieron en t hora. Mientras que el

Adogen 464@ proporcionó buena selectividad endo, TB.IIH generó una proporción

elevada de aducto Michael, como ya había sido descritorsa (Tabla 1, entadas B y A).

Sorprendentemente, cuando se usó TBAA sin añadir base, el proceso fue más rápido

que el procedimiento análogo usando NaOH, pero detectándose cantidades

significativas del producto de cicloadici6n exo-2aa y aducto Michael. El uso de TBAC

condujo a una mejora en términos de velocidad de reacciór¡ pero en detrimento en

ocasiones de la relación producto de cicloadición/aducto Michael. Se observó un

descenso en estereoselectividad, sobre todo en las entradas 8,9, 1'l y 14 en la Tabla l.

De acuerdo con estos resultados, el THF resultó ser el mejor disolvente en el que llevar

a cabo la reacción de cicloadicion entre la y acrilato de etilo bajo típicas condiciones

de transferencia de fase. TBAC y TBAA conducen a resultados similares, pero el

TBAC dio lugar a prolinas en tiempos de reacción más cortos, y por eso se selecciona

como agente de transferencia de fase para continuar con este estudio.

3.1.2. Efecto de la base

También se estudió el efecto de la base (10% molar), y se examinaron

diferentes bases inorgánicas en THF en condiciones de transferencia de fase en

presencia de AgOAc. Los resultados fueron comparados con aquellos obtenidos usando

trietilamina y DBU, ambas en cantidades subestequiométricas (Esquema l9).

Tabta 2. Influencia de la base en la reacción de cicloadición l,3-dipolar entre la y acrilato de

etilo en presencia de THF, AgOAc (10% molqr) y TBAC (10% molar) a 2J "C'Entrada Base t, Conv.

(h) (%)"

12J

4

561

K?CO3

LiOHNaOH

KOH

CsOHEt3N"DBU"

10l 077)

a ^

1 0

100100100100100100100

9 1

89

9 194I 5

8792

234J

9I8

78

5J

l 4120

Estruituras identificadas a través de

e*perimentos NbnSy. c En ausencia de agente de PTC y empleando cantidades estequiométricas

de base.



Discusión de Resultados Caoítulo I

De acuerdo con las relaciones de productos y los tiempos de reacción moshados

en la Tabla 2, las bases inorgánicas proporcionan tiempos de reacción más codos. Los

hidróxidos de sodio y potasio (Tabla 2, entradas 3 y 4) proporcionaron la mejor

selectividad endo, mienttas que el uso de otras bases (K2CO3, LiOH, y CsOH) generó

cantidades apreciables de aductos Michael. Las condiciones de reacción que empleaban

KOH, TBAC y AgOAc en THF (método A) proporcionaron aumentos en el

rendimiento y en la diastereoselectividad de la reacción con respecto a aquellas en las

que se usaron bases orgánicas (Tabla 2, entadas 4, 6 y 7). La buena

diastereoselectividad conseguida usando NaOH en tolueno sin usar un agente de

transferencia de fase (Tabla l, entrada 1), condujo a probar otras bases como K2CO3,

LiOH, KOH, y CsOH en este disolvente. De nuevo, se obtuvo la mejor

diastereoselectividad (endo-2aa lexo-2za) y la reacción más rápida (16 h) a

temoeratura arnbiente cuando se usó KOH lmétodo B).

3.1.3. Influencia del metal

De acuerdo con la bibliografia, las sales de litio y plata están recomendadas para

llevar a cabo reacciones de cicloadición 1,3-dipolares. De todas Inaneras se examinó la

influencia de otras sales. Así, un 10% mol de una sal metálica como MgCl2,ZnCl2,

MnCl2, LiCl, NiCl2, y CoCl2 fue suspendido en THF en presencia de KOH y TBAC

(ambos l0% mol). Estas condiciones condujeron a diastereoselectividades muy bajas,

resultando ser los aductos Michael 3aa los productos mayoritarios, mientras que los

aductos endo-2aa se obtuvieron en pequeñas cantidades. Las imidazolidinas generadas

por cicloadición enhe dos moléculas de iminoéster la no se detectaron cuando se

usaron sales de Mg(II), Zn(lI), y Co(II),r5u'21 demoshándose de nuevo la influencia de

las condiciones de transferencia de fase en el curso de la reacción. Las diferencias en

diastereoselección inducida por acetato y kiflato de plata, en comparación con otras

sales metálicas son enorrnes, y por esta razón fue el catión elegido para todas las

reacciones enhe los iminoésteres 1 y alquenos bajo condiciones de tansferencia de

fase sólido-líquido. En apariencia el confaión de la sal metálica no afecta la relación de

productos, como se observó en los casos de acetato y triflato de plata.lsu'21

La adición de cantidades variables de AgOAc dio como resultado cambios

significativos en la reacción de cicloadición entre la y acrilato de etilo bajo

condiciones de transferencia de fase (Tabla 3, Esquema l9).

J J




Tabla 3. Influencia de la cantidad de AgOAc utilizado en la reacción de cicloadición 1,3-dipolar

entre la y acrilato de etilo en presencia de THF, TBAC y KOH (10% mol),

Conv.(%)'

ProductosqbEntrada AgOAc Agente PTC(% mol) (mol %) endo-2aa exo-2za

t(n)

I2J

4

5

6

1001 51 0

5II

0

257t 7605648

10010010010080100t )

33361

8

3 l

TBAC (10)

TBAC (10)

TBAC (10)

TBAC (5)

TBAC (1)

TBAA (r)

9 4 39 4 39 4 39 0 48 9 4

8 7 5

6 6 3

" Determinada por CGexperimentos NOESY.

en relación al producto la. Estructuras identificadas a través de

Los tiempos de reacción fueron más cortos cuando la cantidad de AgOAc se

incrementó (Tabla 3, entradas l-4), mientras que se formaron rnayores cantidades de

aducto Michael 3aa en ausencia de dicha sal (Tabla 3, entrada 7). Estos resultados,

jrurto con los ya obtenidos, confirmaron que el catión plata es necesario para obtener

buenas diastereoselectividades en tiempos de reacción cortos. Usando TBAC y TBAA

(l% mol) junto con AgOAc (l% mol) se observó un comportamiento similar,

completándose al mismo tiempo de reacción (Tabla 3, entradas 5 y 6) y con la misma

diastereoselección. Este resultado y los obtenidos en la Tabla I confirmaron que se

formó AgCl no coloidal en el medio heterogéneo de reacción. En todos los casos (con

TBAC y TBAA) se observó una fina suspensión negra al final de la reacción,

presumiblemente debido a la formación de AgOH. La cantidad óptima de sal de Ag(I)

para esta reacción se fijó en un 10% mol, ya que los resultados obtenidos con un l5olo

mol fueron similares a las anteriores (Tabla 3, entradas 2 y 3).

3.1.4. Influencia de la estructura del sustituyente imínico

Se prepararon las aldiminas aronuiticas activadas y no aromáticas del éster

isopropílico de la alanina uülizando el método descrito anteriormente estudiándose la

influencia del sustituyente imínico (Esquema 20 y Tabla 4). Se usaron tres condiciones

de reacción diferentes (método A: THF, TBAC, KOH, AgOAc; método B: tolueno,

KOH, AgOAc y método C: reacción térmica), en base a los mejores resultados

obtenidos.




La presencia del sustituyente cloro en la posición para en la arilaldimina

correspondiente lb aceleró la reacción en todos los casos, como ya había sido

descrito,50'sld proporcionando diastereoselectividades de buenas a excelentes (Tabla 4

entradas 4-6). Bajo esas particulares condiciones de reacción, la aldimina o-hidroxilada

lc no fue apropiada porque necesitaba cantidades estequiométricas de base para que la

conversión fuera completa (Tabla 4, entrada 8, método B) y se obtuvieron solamente

productos de descomposición, como también ocurrió en la reacción térmica. En THF,

la reacción fue muy rírpida, con un incremento en la relación del cicloaducfo exo-2ca

obtenida, como predecían cálculos semiempíricos con iminoésteres y nitoalquenos.led

35

M e 1 a ; R = C 6 H 5

- | . ^ 1b ;R=P-C l -C6Ha

nAruAco2P/ + 4-coret t";n = ono-"uro

l d ; R = C y

le; R = But

(Método C)

Tolueno

1 1 0 0 c

Eto2c..

hp.'"(.*,)/266"p¡

H

endo-2

Eto2c

/ \* p,',,\*Xago2pl

Hexo2

Me. .CO2p/* *A*A':co2Et

Esquema 20

(Método A)

THF

KOH (10% mol)

AgOAc (10% mol)

TBAC (10% mol)

250C

(Método B)

ToluenoKOH (10% mol)

AgOAc (10% mol)

250C




Tabla 4. Reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre la-le y acrilato de etilo'

(h) (%)^ ffi

1 0 0 9 4 3 31 0 0 9 7 3 0

c 24 100 8 4 1 5 1

endo-Zba exo-2ba 3ba

l l a

2 l a3 1 a

4 l b

5 l b6 l b

A 7B l 0

A 4B 3 3c 1 9

A

Bd

1d A " 3l d B ' 8

le A"

le B"

l e C

100100100

82r00

l 9 l00c

9 3 4 3100 0 08 7 9 4

endo-2ca exo-2ca 3ca

7 l c

8 l c

l ' 5 100 70 23" 024 100

.- :--------.---1-'------------9-----.--l?----------9 .-----------.-:--.---------:-.-- ---------endo-Zda exo-2da 3da

l 01 1

l 31 4l 5

0100

0 100f

0 0

...1?.-. ...-..-1q..-.. --..-c ...--..1?.... -.--199:..--....--...:--.---.---------------:---endo-2ea exo-Zet 3ea

4 1 0 0 0 0 100

72 100 0 0 100

@nalp roduc to1 .bEs t ruc tu ras iden t i f i cadasa t ravésdeexperimentos NbnSy. ' Se detectó otro diastereoisómero con un rendimiento .d!l 7-70. d S:

\ r r t d - ^ L t - - - - ^ - l

necesitaron l'l equivalentes de KOH. "Se necesitaron 4'0 equivalentes de K_OH.'Se obtuvo el

aminoéster con un 6l% de rendimiento debido a la hidrólisis de ld. s Sólo se observó

descomoosición del iminoéster.

La reacción entre 1d (R : Cy) y acrilato de etilo ilustra la posibilidad de

modular la estereoselectividad cambiando sólamente las condiciones de reacción

produciéndose tanto el cicloaducto puro endo-Zda como el aducto Michael 3da. Los

métodos A y B, empleando un exceso de base, condujeron al producto endo-2da con

950/o y 3da con 39%o de rendimiento aislado (Tabla 4, entradas 11 y 10)' un

sustituyente que presenta más impedimentos estéricos como el terc-butilo en la función

imina produjo cuantitativamente el aducto Michael 3ea, independientemente del

método empleado A o B (Tabla 4, entradas 13 y l4). Este resultado está en

concordancia con los experimentos previamente publicados para iminoésteres, usando

LiCt como catalizador. l eb'2ob




Con las condiciones de la reacción térmica no se aumentaron ni el rendimiento

ni la diastereoselectividad en ningún caso (Tabla 4, entradas 3, 6,9, 12 y l5). Los

experimentos mostraron que fue útil usar condiciones de transferencia de fase en la

reacción de cicloadición 1,3-dipolar de iminoésteres con olefinas electrofílicas usando

cantidades catalíticas de AgOAc y KOH.

3.1.5. Reacción de ciclo¿dición l,3-dipolar de iminoésteres frente a distintos

dipolarófilos

En el siguiente apartado se estudiará la reactividad del derivado de alanina la y

del de glicina 5a frente a distintos dipolarófilos.

3.1.5.1. Uso del iminoéster derívado de alanina Ia

Siguiendo la metodología descrita en los apartados anteriores se investigó la

reacción entre la y varios alquenos usando los tres métodos mencionados

comparándose los resultados obtenidos (Esquema 21 y Tabla 5).

MeI

pnANAco2P/ + y'-z

(Método G)Tolueno

1 1 0 0 c

i

ph,,,,(N¿co2PtH4

(Método A)THFKOH (10% mol)

AgOAc (10% mol)

TBAC (10% mol)25 0C

(Método B)ToluenoKOH (10% mol)AgOAc (10% mol)

250C

Esquema 21




Tabla 5. Reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre la y diferentes dipolarófilos.

Dipolarófilo Método | (h) Rendimiento

(%)

Productoao

endo-2 exo-Z 3 4

endo-Zab exo-2ab 3ab Aab

?r"7¡sc _t e. . _... _....9. _ - . _ _ _11......9::tl'li'lt-"- -...

4 0 1 0 5 0 0

2 0 7 0 1 0 0

8 0 1 0 1 0 0

A

B

48

48

t )

50

endo-2ac exo-2ac 3ac 4ac

o4ruAoÉr''

oÁruAoÉn

o4ruAo

100

100

óJ

87

1 A

1 i

25 18 0

t 2 8 8 0

2 2 0

----.-4*-pv-- .-......9."-.--. 1!-..-.. .. .t....- . ..-?.?.-.. ...-!!.....--!. I .endo-2ae exo-2ae 3ae 4ae

y''cN

?cNy'tc¡,1

Cuantitativo 100

94 s7

9 5 0

89 96

cHs

z-(ocHs

zYocHs

A 2 3

A " 6

8 7 6

l 3I J

39

1 0

55

54

72

<15

a n

24

Bd

A'




¿YoH

H

zYoH

80t )

l 8

B

C

8 l

Cuantitativo 17 27

,"ora*aorru

,"Ora*aOrr"

t"or"*"orr"

9535

421 8

92

Cuantitativo

endo-2ag exo-Zag 3ag 4ag

9 2 8 0 0

94

5 8

¿;a;--ra¡hexo-Zah 3ah 4ah

or'-o¡96=,

Et

2- Et

óA E ¿

| ( l

6ntrf

P ' "

6

30

a n

260B.

u Determinada por CG en relación al producto la. o Estructuras identificadas a través deexperimentos NOESY. ' Sin AgOAc. o En presencia de 1'5 eq. de KOH. ' La reacción se llevó acabo a 80 oC.

Un grupo electrón-atrayente y voluminoso como el grupo p-tolilsulfonilo

presenta un comportamiento diferente al acrilato de etilo. Los tiempos de reacción a

temperatura ambiente (métodos A y B) son un poco más largos en este caso y la

diastereoselectividad depende de lo estabilizado que esté el intermedio de la reacción.

Así, en un disolvente no polar (método B), el producto mayoritario fue el cicloaducto

exo-Zab. Sin embargo, el método A, que posee concentraciones más altas de sales,

condujo a una mezcla 5:4 de aducto Michael 3ab y endo-2ab. Esta sulfona vinílica dio

lugar a la mejor selectividad endo cuando se usaron condiciones térmicas (método C),




mientras que la N-fenilmaleimida dio como resultado la mejor diastereoselectividad

enrJo, conun rendimiento prácticamente cuantitativo en todos los ejemplos recogidos

en la Tabla 5. En este caso, el cicloaducto endo-2ac fue obtenido exclusivamente con

un elevado rendimiento después de 24 horas, independientemente del método

seleccionado. En el caso del acrilonitrilo, las mejores diastereoselecüvidades fireron

obtenidas, de nuevo, al usar el método B. Los otros dos procedimientos condujeron a

mezclas con cantidades significativas del producto exo-2td. Estos resultados están en

concordancia con los publicados previamente, en los cuales se evidencia una baja

selectividad endo para el acrilonihilo.'oo En ausencia de acetato de plata fue posible la

obtención del aducto Michael 3ad como el producto mayoritario. La reacción de la

con fumarato de dimetilo a temperatura ambiente presentó diastereoselectividades

similares para los métodos A y B; en cambio para la reacción de cicloadición térmica

se obtuvo una mezla 58;42 de endo-2aglexo-2a9.

MeO2C.,*¿grl/r¿

pn"'(t'¡ts"corÉ'.H

endo-2ag

M"ozcr*..coztr¡"

en"'(Ntsuco.É.exo-2ag

Cetonas y aldehídos a,B-insaturados generan un nuevo diastereoisómero 4, que

no fue detectado anteriormente. De acuerdo con experimentos NOESY, el producto 4

fue el compuesto estereomutado, generado por rotación del enlace C2-N en el (E,E)-

metalodipolo. Este comportamiento ha sido descrito para l,3-dipolos con sustituyentes

imínicos voluminosos cuando se usan dipolarófilos poco reactivos'sl Hasta ahora,

cuando se usó 3-buten-2-ona en presencia de LiBr y trietilamina los rendimientos de

los cicloaductos fueron muy pobres.2ob Aquí la reacción de cicloadición entre la y 3-

buten-2-ona bajo condiciones de transferencia de fase (Tabla 5, método A) resultó ser

una ruta muy válida, alcanzándose un buen rendimiento (66%) y una elevada

selectividad enclo. En contraste, se obhrvieron mezclas complejas de estereoisómeros

cuando se usaron los métodos B y C. La acroleína proporcionó cantidades

significativas del compuesto estereomutado 4afjunto con el producto de cicloadición

enclo-2af (Tabla 5) cuando se emplearon tiempos de reacción muy largos. El

vinilfosfonato de dietilo resultó ser menos reactivo, requiriendo 80 'C y tiempos de

reacción largos (Tabla 5) para alcanzat un buen rendimiento' En este caso se obtuvo

como mayoritario el compuesto exo-2zh y no se detectaron trazas del producto




estereomutado 4ah. Como se muestra en la Tabla 5, las reacciones térmicas sólo

mostraron buena diastereoselectividad cuando se usó la sulfona vinílica como

dipolarófilo.

El nitroestireno se estudió como un dipolarófilo más en esta reacción de

cicloadición l,3-dipolar en presencia de un exceso de base, formándose una mezcla

compleja de cicloaductos diastereoméricos y productos de adición Michael, mienúas

que se había descrito que los productos exo se formaban mayoritariamente cuando se

usaban bases orgá'nicas y sales de plata(I).red'20u La reacción de cicloadición bajo

condiciones de transferencia de fase es muy sensible a impedimentos estéricos. Por

ejemplo, el trans-cinamaldehído o el crotonato de metilo no condujeron a los

compuestos deseados. Los intentos de realizar la reacción de cicloadición con alquenos

ricos en electrones como ciclohexeno, estireno y etil vinil éter fueron infructuosos

incluso cuando la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 110 "C en un tubo

cerrado.

3.1.5.2. Reactividad del imínoéster derivado de glicina 5a

El derivado de glicina 5a también fue empleado como l,3-dipolo con algunos

alquenos representativos en la reacción de cicloadición l,3-dipolar, usando los métodos

A, B y C (Esquema 22 y Tabla 6).

4 l

pnAru co2Pl5a

+ y'\z

(Método C)

Tolueno1 1 0 0 c

z.a

n+phr,.t\r/ ' ,rCO2pi

Hendo-6

z)-\/ \ +

P¡trt \ \*/ ' rrCOzplH

exo-6

=...

+ I \

Ph,"'\fl CO2pl

I

pnAN

(Método B)

ToluenoKOH (10% mol)AgOAc (10% mol)250C

(Método A)

THFKOH (10% mol)AgOAc (10% mol)TBAC (10% mol)250C

Esquema 22




Tabla 6. Reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre 5a y diferentes dipolarófilos.

Dipolarófilo Método t Rendimiento Productoa"

(%)(h) endo-6 exo-6

Tcozet

?'coztt

?cozet

endo-6aa exo-6aa 7aa 8aa

9 2 9 3 7 0 0

9892

C 19 Cuantitativo 76 1 6 5 3

11oáruAo

pn

o4¡rAoÉn

oAruFoÉn

zYoCH¡

oaocHs

zYocHe

endo-6ac exo-6tc 7rc 8ac

3 0 9 1 1 0 0 0 0 0

19 Cuantitativo 85 3 8 4

5 9 5 9 6 2 2 0

t 7

A" 4 58 5 l l 0 84

1009220

endo-6ad exo-6ad 7a.d 8ad

y''cN

y''cN

?-c¡t

93 57 25 1 8 0

<15 23 66

endo-6ae exo-6ae 1rc 8ae

395563B" 6

l 021 Cuantitativo 54 1 3 1 3

" Dderminada por CG en relación al producto 5a. o Estructuras identificadas a través deexperimentos NOESY. " Se necesitaron l'5 equivalentes de KOH.



Discasión de Resultados Capítulo I

Con acrilato de etilo, N-fenilmaleimida así como con acrilonitrilo los productos

de la reacción l,3-dipolar son prácticamente iguales a los ya comentados para el caso

del iminoéster derivado de alanina la, aunque se observa algo del producto

estereomutado 8 en los procesos térmicos. Una diferencia muy notable se observó en

las reacciones con la metil vinil cetona donde la cantidad del producto estereomutado

8ae fue superior que la descrita en la Tabla 5 con el iminoéster la, siendo el producto

mayoritario al usar el método A.

Varios factores están envueltos en la formación y ruptura de los complejos

intermedios en la reacción. Para los iminoésteres de alanina y glicina la y 5a,

respectivamente, la estereomutación puede estar promovida por la interacción de una

base de Lewis (aldehído o cetona) con el complejo (1,3 dipolo)-metal A y A' (Esquema

23). Esta interacción podría transformar la estructura del quelato A y A' de los

iminoésteres 5a y la, generando los nuevos quelatos B y B'. La congestión estérica de

los complejos intermedios B y B' permitiría la rotación parcial alrededor del enlace N-

C2, produciendo los complejos intermedios C y C'. Como se ilustra en el Esquema 23,

el grupo metilo en C' podría causar una congestión ligeramente menor que el grupo

isopropoxicarbonilo en B'; presumiblemente la diferencia de energía entre los dos debe

ser pequeña. Sin embargo el complejo orgánico C debe experimentar menos

interacciones que el agregado correspondiente B, así es de esperar mayores cantidades

de producto estereomutado pata los derivados de glicina que para los de alanina (ver

los ejemplos de la metil vinil cetona en las Tablas 5 y 6). Por otra parte, la acroleína

tiene un LUMO de más alta energía que la metil vinil cetona,55 lo cual justifica el

mayor tiempo de reacción (Tabla 5). También es destacable el hecho de que los

complejos B y B' pueden actuar como complejos pseudometalo-dipolo. El resultado

obtenido con otro alqueno con LUMO de elevada energía como el vinil fosfonato de

dietilo, calentando la reacción a 80 oC, no es contradictorio con esta hipótesis debido a

que el pseudometalo-dipolo B' está favorecido a esta temperatura y es más reactivo que

C'. El aducto exo se forma preferencialmente debido al volumen del grupo electrón-

atrayente, como ha ocurrido con la vinil sulfona, donde se detectaron cantidades

significativas del producto exo.

43




'n) (

'n) 5a (

'n)

@-X -j"6l,ffi,-j"@k*,",,pd4or,' (gf,o,i'i o*l t

-\== ) )

A B c

tn) (

'n) 1a ( "n)

gl+.-j"@ ?'"' io6 fr'"o"''-(- jJ*"', j-N'

Esquema 23

3.1.6. Síntesis enantioselectiva de derivados de prolina usando condiciones de

transferencia de fase y alquenos quirales

Como se vió en los antecedentes bibliográficos (sección 1'.3.3.2, pág. 17-19), los

ésteres acrílicos quirales son los más apropiados para llevar a cabo reacciones de

cicloadición 1,3-dipolares con iluros de azometino estabilizados.lT'30'38 Se consideró

interesante probar un nuevo éster acrilico quiral en la reacción de cicloadición 1,3-

dipolar bajo las condiciones de transferencia de fase optimizadas anteriormente, usando

cantidades subestequioméhicas tanto del ácido de Lewis como de la base inorgánica.

Teniendo como referencia los resultados obtenidos en el caso del acrilato de

mentilo3s se preparó el acrilato derivado del ($-lactato de metilo, que es un producto

con un bajo coste, inferior al análogo derivado del (s)- o (R)-mentol, y fácilmente

accesible. Su sintesis se describe en el Esquema 24.

.,J., * uol"orr" =Á/c02Me

Et3N (erc.),OMAP(cat.)

CH2C!2

Esquema 24

(S|9 Rto = 72To, tr = 48 h




La reacción de cicloadición dipolar enhe (,S)-9 y el iminoéster La usando los

métodos A y B condujeron a resultados distintos, obteniéndose una selectividad

realmente baja al usar las condiciones del método A, siendo la relación endo-70/exo-70

de 80:20 en l8 horas y el rendimiento del 847o). En cambio el método B (tolueno,

KOH 10% mol, AgOAc 10% mol), fras 27 horas, condujo al producto de reacción con

un rendimiento global del 87 Yo en el cual existía una mezcla de diastereoisómeros

endo-lÚlexo-10 en proporción 95:5 (Esquema 25).

45

(s)-e(Método B)

ToluenoKOH (10% mol)AgOAc (10% mol)

250C

.¡MeO2C-\

o

co2P/

Método A

Método B

endolO

80

95

exelO

20

5

MeOrI i l I

ptAtlAco2P/ + \,\o^co2tu"

1 a

(Método A)

THFKOH (10% mol)AgOAc (10% mol)TBAC (10% mol)25 0C

Esquema 25

La configuración absoluta del aducto 10 se determinó por conversión del mismo

en el triacetato 11, (compuesto cuya estructura ya había sido elucidada a través de

difracción de Rayos X) y posterior comparación de su rotación específica con la de la

muestra original (Esquema 26).tt'




MeO2Glo

1) L¡AIH4, THF Aco

co2Pl 2) Py, Ac2o pr

endo-10Esquema 26

cuando se usó el acrilato derivado del (R)Jactato de metilo (Esquema 27),

preparado de manera análoga a su enantiómero, se obtuvieron proporciones de

productos similares a las del Esquema 25'

M e OI l l i

pnAruAcozpl + V\o co2Me

1a -

| , (R)_e

(Método A) I | (Método B)THF | | ToluenoKoH (10% mol) | | KoH (10% mol)AsoAc (10% mol) | | AsoAc (10olo mol)TBAC (10% mol) | | 25 oc25r)C

lo* lorvreozc-(^-fl tueozc{¡iO_ra._

lV¡+phr,' ' \N/'" 'COzPl Ph\"

Método A

Método B

Hendo-12

7895

exo-12225

Esquema 27

Sise t ieneencuentaqueen lose jemplosrecog idosen losantecedentes

bibliográficos para obtener selectividades similares a la descrita se han usado siempre

cantidades estequiométricas de bases orgánicas (DBU en la mayoría de ellos), e incluso

en algunos casos es necesario disminuir la temperatura del proceso ,40b'47'44'45'41 se puede

IAc

1 1



afirmar que las condiciones de transferencia de fase son muy útiles para llevar a cabo la

síntesis enantioselectiva de derivados de prolina utilizando alquenos electrofilicos

quirales.

Además se describe la preparación y aplicación a la síntesis enantioselectiva de

un nuevo dipolarófrlo quiral derivado del ácido láctico, el cual es fácilmente sintetizado

en sus dos formas enantioméricas partiendo de un material barato y asequible. La

cicloadición 1,3-dipolar del mismo conduce a derivados de prolina con buenos excesos

enantioméricos, similares a los descritos en la bibliografia.

3,2. SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE DERIVADOS DE PROLINA

UTILIZANDO AGENTES DE TRANSFERENCIA DE FASE QUIRALES Y

Ácmos DE LEwIs eUIRALESComo se ha descrito en los antecedentes, de las cuatro estrategias existentes para

la síntesis de derivados asimétricos de prolina, dos de ellas, la utilización de ácidos de

Lewis quirales y bases quirales, presentan la ventaja de que la información quiral puede

estar presente en el medio de reacción en cantidades subestequiométricas; estas

estategias son sumamente atractivas debido a su menor coste y rnayor facilidad de

purificación de los productos finales.

Esta perspectiva se ajusta perfectamente a los resultados que se han ido

describiendo hasta ahora y por tanto, este método se puede aplicar a la síntesis

enantioselectiva de derivados de prolina'

3.2.1. Resultados con agentes de transferencia de fase quirales

El uso de agentes de transferencia de fase quirales se ha estudiado ampliamente,

aplicándose con éxito a reacciones de adición Michael,56 de Darzens,sT de

epoxidación,s8 aldólicas,se nitroaldólicas,6o y de fluoración.6r La aplicación de esta

metodología a la alquilación enantioselectiva de bases de Schiff de alanina y glicina ha

alcanzado una especial relevancia debido a los excelentes resultados conseguidos tanto

en fase homogénea como en fase só1ida.62 Para ellos se han empleado estructuras

derivadas de alcaloides o de binaftoles.52d'63-65 Un aspecto general de estas reacciones

es que las sales de amonio cuaternarias derivadas de los alcaloides del tipo Cinchona,

como por ejemplo los compuestos derivados de cinconidina 13 y 14, generan

enantioselectividades mayores que las de otros alcaloides. 52d'63'64




1 3 : R = H , X = C l1 4 : R = A l i l o . X = B r

Como se ha puesto a punto la síntesis de prolinas usando condiciones de

transferencia de fase en los apartados anteriores se pensó en utilizar agentes de

transferencia de fase quirales, los cuales podrían dirigir la reacción hacia la formación

de uno de los enantiómeros posibles. Así se llevó a cabo la reacción entre el iminoéster

la y acrilato de etilo, usando para ello cantidades subestequiométricas de KOH (10%

mol), usándose los compuestos quirales 13 y L4 obtenidos según se han descrito en la

bibliografia. En la Tabla 7 se describen los resultados obtenidos en las distintas

transformaciones llevadas a cabo,

Tabla 7. Estudio de la reacción de cicloadición entre la y acrilato de etilo en presencia de KOH

(10% mol) y un agente quiral de PTC.

Entr. Disolv. Agente PTC AgOAc t Conv.

(mol %) (mol %) (h) (%)^

Productos*"

endo-Zaa exo-2aa 3aa

r THF 13 (10)THF 14 (10)

3 Tolueno 13 (10)

4 Tolueno 14 (10)

5 Tolueno 13 (100)

6 Tolueno 13 (100)

l0 24 100 82t0 16 100 78l0 12 100 94

1 5 3

10 18 100 68 30

10 9 100 94

1 0 0 7 1 0 0 9 5 5 0

t 26

l 0020

experimentos NOESY.

Para determinar el grado de enantioselección con el que transcurre la reacción se

transformaron los productos mayoritarios de reacción endo'Zaa en el hiacetato l1

utilizando el procedimiento descrito en el Esquema 26 y midiendo su rotación

especifica con la de la muestra original. Usando 13 y 14 en cantidades



Discusión de ResulÍados Capítulo I

subestequiométricas, y aplicando las condiciones de reacción descritas anteriormente

(Tabla 7, entradas l-4), ninguna de las reacciones condujo al producto mayoritario

endo-2za enantioselectivamente, aunque se observa que la proporción de dicho

producto y el rendimiento global de la reacción varia según qué sal de amonio

cuaternaria y disolvente se use. La reacción en tolueno y usando 13 condujo al

producto racémico endo-Zaa mayoritariamente con un buen rendimiento, por lo que en

el intento de obtener algún incremento en la enantioselección, se aumentó la cantidad

de sal de amonio cuaternaria (Tabla 7, entrada 5), e incluso se incrementó la cantidad

de AgOAc (Tabla 7, entrada 6), pero en todos los casos se obtuvo mayoritariamente el

compuesto endo-2aa como una mezcla racémica.

Se probaron otras condiciones de reacción variando el disolvente (CH3CN,

CH2CI2), el ácido de Lewis (AgOTI LiCl, CoCl2, MnCl2), la base (NaOH, CsOH,

Et3N, DBU, BEMP), el dipolarófilo (acrilato de terc-butilo, N-fenilmaleimida), la

temperatura (0 "C, -20 oC), pero todos estos intentos condujeron siempre al producto de

reacción en su forma racémica.

3.2.2. Resultados con ácidos de Lewis quirales

Como se comentó en los antecedentes bibliográficos (sección 1.3.3.3, pág.20 y

21), es útil trabajar con ligandos quirales que den lugar a un complejo metálico quiral

que sea a su vez catalizador de la reacción. De esta manera se han empleado complejos

de Co(II) y Mn(II) con aminoalcoholes quirales,so complejos de plata con un

bis(difenilfosfano)3or o un bis(fenocenilfosfano) quirales,sob y complejos de Zn(OTf)2

y con bisoxazolina quiral.so" Ya que las sales de amonio cuaternarias quirales descritas

anteriormente no fueron útiles como portadoras de información quiral en la reacción

de cicloadición se pensó en aplicar esta estrategia.

Se han utilizado con éxito algunos ligandos quirales con estructura de binaftol

formando parte de ácidos de Lewis en reacciones de cicloadición l,3-dipolar de

nihonas,66 por lo que se pensó en usar compuestos similares como el compuesto (,!-

3,3'-bis[(dietilamino)metil]-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno (S)-BINOLAM [(^y)-15a] y

su enantiómero (R)-15a (Esquema 28, para su síntesis y aplicaciones ver anexo de esta

memoria).67-6e

49




(R)-BINoLAM [(R)-r5a]

[olo25 = +141 o

(c = 0'5, CHCI3)

(s)-BINoLAM [(s)-1sa]

[o]O25 = -141 o

(c = 0'5, CHCI3)

Esquema 28

se usó el compuesto (.9)-15a como ligando de un ácido de Lewis, y se incluyen

en la Tabla 8 las pruebas llevadas a cabo con distintos cationes metálicos, tomando

como base la reacción de cicloadición entre la y acrilato de etilo'

Tabla 8. Estudio de la reacción de cicloadición entre la y acrilato de etilo usando (,S)-

BINOLAM (10% mol) a 25'C.

Ac. de Lewis

(10 mol %) endo-2tz exo-2ta(h)

Conv.(Yo)^

I Tolueno

2 Tolueno

AgOAc" 36 100 95

AgOTfd 12 lo0 88

AgOAc' 50 100 99

zn(orf)2f 90 83 96

Tolueno CoCl2 ftI2O)6" 48

5 01 2 01 04 0

J

^

)

ToluenoTHF

6 Tolueno AlCl(Me)2e 48b Estructuras identificadas a través de

.[.ti-.rtor Nbnsy. " En presencia de 0'1 equ_iv. de KoH. d Desprotonación con.BuLi. " En

#áciii;;fl. "n"¿t"'ó;i

.quiu. de Et¡Ñ. sEn presencia de támiz molecular de 4 A (200

mg/mol).

En primer lugar se llevó a cabo la reacción de cicloadición usando el compuesto

(^$-f5a con el catión plata como ácido de Lewis, en analogía con la cicloadición

usando un complejo de plata(I)-bis(fenocenilfosfano) guiral descrita por Zhang'5ob

Debido a la nula inducción (Tabla 8, entrada 1) se intentó aseg¡rar la formación del

cornplejo quiral y para ello se llevó a cabo la desprotonación de (,s)-15a usando BuLi




para favorecer su coordinación con la plata, obteniéndose de nuevo el producto de

reacción como una mezcla racémica (Tabla 8, entrada 2). La siguiente prueba consistió

en emplear (D-15a como base quiral,3or puesto que contiene en su estructura dos

grupos amino terciarios, sin obtenerse de nuevo ninguna inducción quiral (Tabla 8,

entrada 3). A continuación se cambió el ácido de Lewis, usando en primer lugar las

condiciones descritas por Griggsou en las que se utilizaba el acrilato de etilo como

disolvente y CoCl2 en condiciones estequiométricas; y en segundo lugar se seleccionó

Zn(OTf)2, ya que, recientemente, Jorgensen ha publicado su aplicación como ácido de

Lewis quiral en cornbinación con una bisoxazolina quiral para obtener productos de la

reacción de cicloadición 1,3-dipolar con elevadas enantioselectividades (ee :94o/o).s0"

En ambos casos la enantioselección de la reacción fue nula (Tabla 8, entradas 4 y 5).

Por último se probaron unas condiciones de reacción que, como se verá en capítulos

posteriores, conducen a la formación de un complejo catalítico activo en otro tipo de

reacciones, aplicándose al caso de las reacciones de cicloadición l,3-dipolar; se

comprobó que el complejo de aluminio que se forma no es el apropiado para este tipo

de reacción (Tabla 8, entrada 6).

En función de los resultados obtenidos en este Capítulo I se puede concluir que

se ha puesto a punto un nuevo método para la síntesis de derivados de prolina basado

en el uso de condiciones de transferencia de fase, el cual permite obtener dichos

derivados con buenas diastereoselectividades y rendimientos elevados usando

cantidades subestequiométricas tanto de la base como del catión metálico.

Estas condiciones de reacción se aplicaron con éxito a la síntesis

enantioselectiva de derivados de prolina usando acrilatos derivados de ambos

enantiómeros del lactato de metilo. Este proceso presenta varias ventajas a nivel

económico (reducción de los costes de los reactivos y cantidad de los mismos) y a nivel

operacional (se trabaja a temperatura arnbiente y con masas de reactivos reducidas).

Sin embargo, no se ha obtenido ninguna enantioselección en esta reacción 1,3-

dipolar, ni por parte de los agentes de tansferencia de fase quirales ni tampoco

utilizando (,s)- v (n)-SINOLAM en dos modalidades distintas (como base quiral o

formando parte de ácidos de Lewis quirales).

5 l



I.4. Parte Experimental



Parte Experimental Capítulo I

4.1. GENERAL

4.1.1. Instrumentación

Los puntos de fusión se determinaron en un microscopio de platina calefactora

Reichert Thermovar. Los espectros de infranojo se realizaron en un espectrofotómetro

Nicolet Impact 400D-FT. Las muestras se prepararon en película capilar sobre cristales

de cloruro de sodio. Para las muestras sólidas se prepararon las correspondientes

pastillas de bromuro de potasio, en una proporción de 0'001 g de muestra por cada

0'150 g de KBr. Los espectros de resonancia magnética nuclear, así como también los

experimentos NOESY (espectroscopia2D por efecto nuclear Overhauser) se efectuaron

en el Servicio de Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios Técnicos de

Investigación de la Universidad de Alicante con los espectrómetros Bruker AC-300 de

300 MHz y Bruker Avance DRX-500 de 500 MHz respectivamente, empleando

cloroformo deuterado como disolvente, si no se indica lo contrario, y tetametilsilano

(TMS) como referencia interna. A no ser que se especifique lo contrario todos los

espectros de resonancia magnética nuclear de protón fueron realizados a 300 MHz,

mientras que los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono se realizaron en

el citado espectrómetro Bruker AC-300 de 75 MHz. Los desplazamientos químicos se

expresan en partes por millón.

Los espectros de masas se efectuaron en los espectrómefros Shimadzu QP-5000

y Hewlett-Packard EM/CG-5973A, mediante impacto electrónico (EI, 70 eV)

inhoduciendo la muestra directamente (DIP) o bien por inyección a través del

cromatógrafo de gases. Los espectros de masas de alta resolución (IE) se llevaron a

cabo en un Finnigan MAT 95S. Los microanálisis se realizaron en el Servicio de

Microanálisis de los Servicios Técuicos de Investigación de la Universidad de Alicante.

La medida de los valores de rotación específica se realizó a temperatufa ambiente

usando un polarímetro DIP-1000 JASCO o un polarímetro Perkin Elmer modelo 341'

4.1.2. Cromatografía

La cromatografia de capa fina (ccF) se tealizó en placas cromatográficas

prefabricadas Schleicher & SchuellF1500/LS 254, de 20 x20 cm y 0'2 mm de €spesor

de gel de sílice de 60 micrones, sobre soporte de poliéster, con indicador incorporado

sensible a una longitud de onda de 254 nm. Los valores de rR¡ se han medido en estas

condiciones.

55




La cromatografia en columna se realizó en columnas de vidrio, utilizando como

fase estacionaria gel de sílice de 70-200 micrones o gel de sílice neutra de 30-60

micrones. La fase estacionaria se inhodujo en la columna como una papilla preparada

con hexano y se utilizó como fase móvil mezclas de hexano/acetato de etilo de

polaridad creciente.

La cromatografia de gases se realizó en un crornatógrafo HP-5890, conectado a

un regishador-integrador HP-3390-A. Las condiciones cromatográficas fueron:

detector FID, gas portador nitrógeno (2 mllmin), 12 psi de presión en el inyector, 270oC de temperatura de los bloques de inyección y detección, O'2 ¡tL de volumen de

muestra y una velocidad de registro de 5 mrn/min. El programa de temperatura

seleccionado fue de 80 oC de temperatura inicial, 3 min de tiempo inicial, velocidad de

calentamiento de 15 'C/min y 270 "C de temperatura final. La columna utilizada fue de

vidrio de sílice, del tipo WCOT HP-I, de 12 m de longitud, 0'2 mm y 0'33 mm de

diámetro interno y externo respectivamente, siendo la fase estacionaria OV-101, con un

espesor de 0'2 pm.

Parala determinación de los excesos enantioméricos en cromatografia de gases

se usó el anterior equipo utilizando o bien una colunna capilar de sílice fi¡ndida

WCOT (0'25 mm de diámetro, siendo la fase estacionaria CP-Chirasil-L-Val con un

espesor de película de 0'12 pm) o bien una colunna capilar de sílice fundida WCOT y-

CD (0'25 nm de diámetro, siendo la fase estacionaria FS-Lipodex-E con un espesor de

película de 0'25 pm), indicándose para cada muestra las condiciones correspondientes.

Para la determinación de los excesos enantioméricos en HPLC se usó un sistema

de HPLC de Shimadzu que consistia en una bomba LC-I0AD y un detector SPD-104,

indicándose la longitud de onda, la mezcla de disolventes, el flujo de disolvente, la

columna utilüada, los tiempos de retención y el enantiómero mayoritario (en negrita)

para cada uno de los compuestos analizados.

4.1.3. Disolventes y reactivos

Los disolventes y reactivos fueron del mejor grado comercialmente asequible y

se utilizaron sin purificación previa, excepto en los casos donde se indique lo contrario.

4.2. SÍNTESIS DE LOS IMINOÉSTNNNS T

A una suspensión del aminoácido (glicina o alanina, 10 mmol) en 2-propanol

(15 mL) se le añadió, gota a gota y a 0 "C, SOCI2 (20 mmol, 1'45 mL} La reacción se

calentó a 85 oC durante 16 horas, evaporándose a vacío (15 torr) el disolvente una vez




transcurrido este tiempo. El clorhidrato obtenido se disolvió en H2O (30 mL), y seañadió a esta disolución Na2CO3 (10 mmol, l'06 g) y el aldehído (10 mmol),manteniéndose con agitación vigorosa durante 18 horas. Se extrajo con AcOEt (3x20

mL), se reunieron las fases orgánicas, se secaron (Na2SO3), se lavaron con H2O (30

mL) y se evaporaron a presión reducida (15 ton), obteniéndose los iminoésteres la-e y

5a. Los datos fisicos y analíticos se detallan a continuación;

2-[(.8)-1-Fenilmetilidenamino]propanoato de isopropilo (1a): Aceite incoloro, 81olo;

CCF: R¡: 0'71 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (líq.) v: 1735 (C=O) y 1644 (C=N)

crnt; tH RMN 6¡1: 1'24, l'26 [2xd, J : 6'l Hz,6H, CH(C1I3)2], l'51 (d, "¡: 6'7 Hz,

3H, NCHCH3), 4'10 (c, J : 6"1 Hz, lH, NC¡/CH3), 5'06 [hep, J : 6'l Hz, lH

C/{CH3)21, 7'41(rry 3H, ArH), 7'78 (n,2H, ArH), 8'31 (s, lH, N=CH); t3C RMN 5s:

19'2 (NCHCH3),21'6 [CH(CH3)2], 67'9, 68'3 INCHCH3 y C]I(CH3)rl, 128'4, 128'5,

130'9, 135'8 (ArC), 162'6 (C:N), 172'0 (C:O); MS (IE) m/z: 220 (M*+1, l%), 176(21), 133 (19),132 (100), 105 (43),43 (26); HRMS calculado para C¡3H17NOz-C¡Hz:l7 6' 07 | | ; experimental : l7 6' 07 1 4.

2-I(q-l-(4-Clorofenil)metilidenaminolpropanoato de isopropilo (1b): Aceite

incoloro, 79%; CCF: R¡: 0'73 (n-hexano/acetato de etrlo:312); IR (lÍq.) v: 7735 (C=O)

y 1644 (N:C) crn r; rH RMN 6¡: l'24, l'25 l2xd, J : 6'4 Hz,6H, CH(C¡13)21, 1'50 (d,

J : 6'8 Hz,3H, NCHC113), 4'09 (c, J: 6'8 Hz, lH, NCACH3), 5'05 [hep, J : 6'4 Hz,

lH, CH(CH3) 21,7'37 (d, J = 8'3 Hz, 2H, ArH), 7'71 (d, J = 8'3 Hz,2H, ArH), 8'26 (s,

lH, N:CH); t'C RIrfi.I 66: 19'3 (NCCII3), 2l'7,21'8 [CH(cIr3)r], 67'8, 68'4

INCTICH3 y CH(CH¡)z], 128'8, 129'6, 130'9, 137'0 (ArC), 161'3 (C:N), l7l'9

(c:o); MS (IE) m/z: 2t0 (N/r-43, l0%), 166 (M*-87, 100), 139 (17), 43 (39); HRMS

calculado para C13H¡6NO2CI-C4H7O 2: 166' 0423; experimental : 166' 0420.

2-f(g-l-(2-Hidroxifenil)metilidenaminolpropanoato de isopropilo (lc): Aceite

amarillo, gloá;CCF: Rr: 0'75 (z-hexano/acetato de etilo:312); IR (líq.) v:1747 (C:O)

y 1636 (N:C) crn r; rH RMN 6¡1: l'24, l'25 l2xd, J : 6'3 Hz,6H, CH(CH3)zf, l'52 (d,

-/: 6'8 Hz,3H, NCHC¡/3), 4'09 (c, J:6'8H2, lH, NC/1CH3), 5'03 [hep, J: 6'3 Hz,

lH, Cl(CHt2f,6 '84-6'97 (m,2H, ArH}7'24-7'34 ( tr ,2H, AtH),8'37 (s, lH,

CH=N), l3'06 (s, lH, OH); "C RNrfN 6s: 19'4 (NCHCH3), 2l'6 [C(cH3)2],66'1,68'7

INCCH3 y C(CH3)2], 117'0, 118'5 , ll8'6, 13l'5, 132'5,1,60'9 (ArC), 163'7 (C=N),

57



Tesis Doctoral 2003

17l'2 (C:O); MS (IE) m/z:235 (}if ', lgyo),1,92 (2),1a8 (100); HRMS calculado para

C ¡3H ¡ 7NO3 : 23 5' 1208 ; experimental : 23 5' 120 5 .

2-I(D-l-Ciclohexilmetilidenaminolpropanoato de isopropilo (1d): Aceite incoloro,

73Yo; CCF: Rr: 0'73 (n-hexanolacetato de enlo: 3/2); IR (líq.) v: 1736 (C:O) y 1665

(N=C) cm-r; rH RMN 6s: 7'20-7'41[m con 2xd a l'23 y l'24,12H, (CH]CH2CH y

(C¡13)2CHI, 1'39 (d, J: 6'8 Hz,3H, NCHCI/3), l '66-1'90 (rq 4H, 2xCH2CH),2'24

[m, lH, C¡(CH3)2], 3'80 (c, ..I = 6'8 Hz, lH, NCFICH3), 5'02 [hep, J : 6'3 Hz, lH,

cH(cH3)21,7'53 (d, J:5'5 :Hz, !H, CH:N); t3C RMN 66: 19'1 (CH3CN)' 21',5'21',6

[CH(C[I3)2], 25'1,25'8,29'4,29'5 [(CHts]' 43'4 (CIICH2), 67'6,68'0 [CH(CH3)2 y

NCHCH3I, l7l'0 (C:N),172'0 (C:O); MS (IE) m/z:225 (M*, 1%), 138 (M*-87, 47),

5 5 (20); HRMS calculado para C 13H4N Oz 225' l7 28; experimental: 225' l7 2l'

2-l(E)-2,2-Dimetilpropilidenaminolpropanoato de isopropilo (1e): Aceite incoloro,

36%; CCF:.R¡: 0'55 (n-hexanolacetato de etllo:312); IR (líq.) v: 1736 (C:O) y 1665

(N=C) crn r; rH RMN 6¡1: 1'08 fs, 9H, CH(C/13)3f, l'21, l'23 l2xd, J : 6'3 llz, 6H,

CH(C113)21, 1'39 (d, J : 6'8 Hz,3H, NCHCH3I, 3'82 (c, J : 6'8 Hz, lH, NC/1CH3),

5'02 [hep, J : 6'3 Hz, lH, C¡(CH3)2], 7'56 (s, lH, CH:N); ttC RJvtN 6c: l8'8

(NCCHT), 22',6,22'7 [CH(CH3)', 26'7 [C(Ct{3)3], 36'1 [C(CH'3], 67',4,67',9 INCCH3

y C(CH)rl, 172'0 (C=O), 173'9 (C:N); MS (IE) m/z:200 (M*+1, l%), 112 (M*-87,

100),43 (a5); HRMS calculado para c¡¡H2¡Noz: 199'1522; experimental: 199'1565.

2-[(19)-1-Fenilmetilidenamino]acetato de isopropilo (5a): Aceite incoloro, 83olo;

CCF: R¡:0'70 (n-hexano/acetato de etilo: 312);IR(líq.) v: 1739 (C:O) y 1648 (N=C)

cm-r; rH RMN 6¡1: l'27 íd., J: 6'3 Hz,6H, CH(C&)21,4'35 (s, 2H, NCHz), 5'09 [hep,

J = 6'3 Hz, lH, C¡(CH3)21, 7'41 (n,3H, ArH), 7'77 (m,2H, ArH), 8'27 (s, lH,

CH=N); t'c RMN 66:21'6 tC(CHtrl, 62'0 (NCHz), 68'3 [cH(CH)2f,128'3, t28'4,

131'0 (ArC), 135'5 (C:N),769'4 (C=O); MS (IE) m/z: 162 (M*-43, 37%),118 (81), 91

(100), 43 (37); HRMS calculado para c¡2H¡5Noz-c¡Hz: 162',0555; experimental:

t62',0566.

4.3. REACCTón nn CICLOADICIÓN I,3-DIPoLARDE LOS IMINOÉSTERES

1 y 5a CON DISTINTAS OLEFINAS

Método A: A una disolución del iminoéster 1 ó 5a (0'25 mmol) y de la olefina

(0'3 mmol) en THF (3 mL) se le añadió, en este orden, acetato de plata (0'025 mmol),




TBAC (0'025 mmol) e hidróxido de potasio (0'025 mmol), y la mezcla resultante seagitó (ver tiempos de reacción en las Tablas 4-6). El disolvente se evaporó a vacío (15torr), y se añadió acetato de etilo (5 mL). Esta suspensión se percoló a través de gel desílice y se evaporó el disolvente obteniéndose las pinolidinas o el producto de adiciónMichael (véanse Tablas 4-6)

Método B: A una disolución del iminoéster I ó 5a 0'25 (mmol) y la olefina (0'3mmol) en tolueno (3 mL) se le añadió, en este orden, acetato de plata (0'025 mmol) ehidróxido de potasio (0'025 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante los tiemposde reacción detallados en las Tablas 4-6.E1 disolvente se evaporó a vacío (15 torr), seañadió acetato de etilo (5 mL) y esta suspensión se percoló a través de gel de sílice. Eldisolvente se evaporó a vacío (15 ton) obteniéndose las pinolidinas o el producto deadición de Michael (véanse Tablas 4-6).

Método C: A una disolución del iminoéster tró 5a (0'25 mmol) en tolueno (3

mL) se le añadió la olefina (0'3 mmol), calentando la disolución a 110 "C en un tubocerrado durante los tiempos de reacción detallados en las Tablas 4-6. Se evaporó eldisolvente a vacío (15 ton) obteniendose la pinolidina o el producto de adiciónMichael (véanse Tablas 4-6).

(2Rn, 4Rn, 5^S*)-5-Fenil-2-metilpirrolidina-2,4-dicarboxilato de 4-etilo y 2-isopropilo (endo-2ta, método B, Tabla 4): Sólido cristalino, 95%o, pf:- 92-93 "C, (n-

hexano/acetato de etilo); CCF: Rr: 0'55 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (KBr) v:

1731 (C:O) cm-r; rH RMN 5¡1: 0'73 (t, J :7'3 Hz,3H, CH\C&), l'22, L'23 f2xd, J =

6'l Hz,6H, CH(C¡I3)21, l '4L (s, 3H, NCCH3), l '97 (dd, J : l3'4,7'9 Hz, lH,

NCCllH),2'60 (dd, J:13'4,6H2,lH, NCCH¡/),3 '10 (s, lH, NH), 3 '25 (rn, lH,

CHCO2Et), 3'59 (rn, 2H, CH2O), 4'57 (d, J:7'3 Hz,lH, PhCH), 5'06 [hep, J: 6'l

Hz, LH, Cff(CH3)21, 7'10-7'26 (rn" 5H, ArH); r3C RMN 66: 13'5 (CH3CHIO),21'5

[(cH3)2cH], 27'5 (CH3CN), 40'3 (CH2CHCO2EI), 50'4 (CHCOzE0, 60'0 (CH2O),

65'0, 65'5 (PhCTI y CCO2Pri), 68'6 [C(CHt2f, 126',0, 127',0, 128',0, 139'l (ArC),

t72',5,17s',4 (2xC:O); MS (IE) m/z:320 (M++1, l%),232 (M*-87, 100), 158 (27),42

(23); HRMS calculado para C13H25NOa-CaH7O2: 232'1337; experimental:232'1335.

(2R*, 4Rt,5s'*)-5-(4-Clorofenil)-2-metilpirrolidina-2,4-dicarboxilato de 4-etilo y 2-

isopropilo (endo-2ba, método B, Tabla 4): Agujas blancas, 92Yo, pf: 93 "C (n-

hexano/acetato de etilo); CCF: R¡: 0'77 (n-hexano/acetato de etilo: 312); IR (KBr) v:

1732 (C:O) cm-r; rH RMN 6H: 0'86 (t, J : 7',0 Hz, 3H, COCHTCH3) , 1',28, 1',29 l2xd,

59



Tesis Doctoral 2003

J = 6'3 Hz, 6H, CH(C¡I3)21, 1'46 (s, 3H, NCC¡/3), 2'02 (dd, J : 13'4, 9'5 Hz, lH,

NCCHH), 2'64 (dd, J: l3'4, 5'7 Hrz,lH, NCCHF/),3'29'3'36 (rq lH, CHCO), 3'70

(rr t ,2H, CH2O), 4 '60 (d, J:7'5 Hz, lH, PhCH), 5 '11 [hep, J:6'3 Hz,7H,

C,F(CH3)21, 7'24 (s,4H, ArH); t'C RlvfN 6s: 13'6 (CH3CH2O), 2l'6,21'7 KCH3)2CHI,27'3 (C[I3CN),40'l (CH2CHCO2EI), 50'2 (CHCO2Et)' 60',2 (CHzO)' 64',0 (Phq' 65',5

(CH¡CCOzPr\,68'7 [CH(CH3)2], 128'1, 128'2, 133'1, 137'9 (ArC),172'2 (CO2Et)'

175',3 (CO2Pri¡; MS (rE) m/z:310 (M*-43, l%)'266 (M*-87' 100)' 165 (16)' 57 (15)'

43 (45), 42 (71>, al Q6); HRMS calculado para C¡sH2aNO4Cl-C4H7Oz: 266'0947;

experimental : 266' 093 5 .

(2R*, 4R1,,55*)-5-(2-Hidroxifenil)-2-metitpirrolidina-2,4-dicarboxilato de 4-etilo y

2-isopropilo (endo-Zca, método A, Tabla 4): Aceite amarillo, 85%; ccF: R¡:0'71 (n-

hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (líq.) v: 1736 (C:O) crnt; tH RMN 6¡¡: 0'88 (t, "r:7'2 Hz,3H, CHgCHzO), l '29,1'31 [2xd, J : 6'3 Hz, 6H, CH(C&)2], l '52 (s, 3H,

NCC¿13), 2'02, (dd, J : l3'4,'l '7 Hz,lH, NCCF/H), 2'88 (dd, -r: l3'4,4 Hz, lH,

NCCHI{), 3'75 (Í\ lH, CHCO2Et), 4'80 (d, "I= 7'9 Hz,lH, PhCH), 5'10 [hep, J:6'3

Hz, lH, C1{CH3)21, 6'70-7'L4 (rrl 4H, AtH) ; "C RMN 6s: l3'4 (CÍ\CH2o),21'4,

2l'6 [(CH3)|CHf, 26'4 (CH3CN), 39',0 (C[{2CHCO2EI)' 48'9 (CHCO}Et)' 60'7

(cH2o), 64'l (PhC), 65',2 (CH3CCO2Pri)' 68'8 [CH(CH¡)r]' 117',1' ll8'4' 118',7'

l2l'1, 122'6, 128'5,128'8, 136'5, 158'0 (ArC), 172'4, 174'5, (2xC:O); MS (IE) m/z:

202 (M*-133, l00zo), 77 (17),51 (16), 44 (30), 43 (39), 42 (66), 4l (46), a0 Q5);

HRMS calculado para c ¡ 8H25NO5-C6H ¡ 3O3 : 202', 0868 ; experimental : 202' 0849 .

(2R*, 4R*,5fl*)-5-Ciclohexit-2-metilpirrotidina-2,4-dicarboxilato de -etilo y 2-

isopropilo (endo-2dr, método B, Tabla 4): Aceite incoloro, 60%; ccF:. R¡:0'62 (n-

hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (líq.) v: 1729 (C=O) crnr; rH RMN 6H: 1'18-1',23 [rrt

l5H, (CH2)3CH2CH, C&CH¡O y CH(C¡l3)rl, l '36 (s, 3H, NCCH3),l'52-l'72 lrq 4H'

(CH2)2CHI, l'79-l'86 (rrL lH, NCC.ÉIH), 2'02 (rry lH, CH2CII),2'5 (d, J : l3'4 Hz'

lH, NCCH,¿| ,2'90 (m,2H, CyCH, y CHCO2EI),3'gM'19 (rn,2H, CH3CH1O)' 5'07

[hep, / = 6'4 Hz,lH, Cl{CH3)r]; ttc RMN 66: 14',2 (C'LI{3CH:2A),21'6 [cH(cFI3)2]'

25',8,25',g,26',3 Í(C:LL2\CH21,28'4 (NCCtlt' 30'9' 3l'6 [(C[I2)2CH], 39'7 (CyCH),

42'2 (NCCttz), 47'4 (CHCO2EI), 60'0 (cH3cTI2O)' 65'5 (NCCH3)' 68',2' 68',3

[CH(CH3)2], 174'1, 175'7 (2xC:O); MS (IE) m/z: 238 (M*-87, 100%), 82 (69), 67

(17), 55 (33), 44 (15), 43 (35), 42 (3|)' 4| (a7); HRMS calculado para C¡3H3¡Noa-

C¿HzOz: 238' 1807; experimental: 238' 1801'




2-I(n-2,z-Dimetilpropilidenaminol-2-metilpentanodioato de S-etil-1-isopropilo(3ea, método B, Tabla 4): Aceite incoloro, 67Yo; CCF:' R¡: 0'19 (n-hexano/acetato de

etrlo:312); IR (líq.) v: 1736 (C:O) y 1665 (N:C) crnr; rH RMN 6¡1: 0'96, 1'01 [s, 9H,

C(Ci'l¡)¡1, l '13-1'20 [rru 9H, CH(C¡13)2 y OCHzC,ifü],l '24, 1'25 (s, 3H, NCCH3),

1'91-1'99 (rq lH, NCC¡/H), 2'06-2'16 (rrq lH, NCCH¡/), 2'22-2'35 (rn, 2H,

NCCH2C}12), 4'04 (c, J : 7'2 Hz, 2H, OCHICH3), 5'01 [hep, -I : 6'3 Hz, lH,

C1{CH3)21, 7'14,7'49 (s, lH, CH:I.{); r3C RNIN 66: 14'1 (C[I3CH2O), 2l'6,21'7

[cH(cH3)z], 23',2,23',3 (NCCH3), 26'0,26'5 [C(CHtr], 29',3, 29',4 (NCCHzCI{2),

35',2,36',5 (NCCHT), 37',6 lC(CH)3f, 60'2,60'3 (OCH2CH3), 66',3 (NCCH3), 68'0,

68'5 [C[I(CH)2f, 170'3 (C:N), 173'2, 173'3, 173'6, 173'9 (2xC:O); MS (lE) m/z:

256 (M*-43,4%),2t2 (M*-87, 8l), 98 (21),96 (22),82 (41),69 (t6),57 (19), 55 (49),

44 (37),43 (71),42 (48),41 (100), a0 Q7); HRMS calculado para C¡6H2eNOa-CaH7O2:

212' 1650; experimental : 212' 1662.

(2R*, 4Rr', 5fi*)-5-Fenil-2-metil-4-(4-metilfenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxilatode isopropilo (endo-2ab, método C, Tabla 5): Sólido cristalino, 80%, pf: 92 "C, (n-

hexano/acetato de etilo); CCF: Rr: 0'5 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (KBr) v:

t732 (C:O),1310, 1150 (SO2) crnt; tH RlvfN 61¡ 1',22, 1',23 f2xd, J : 6',3 Hz, 6H,

CH(C/r'3)21, 1'52 (s, 3H, NCCH3), 2'30 (s, 3H, CH3AI), 2'41 (dd, J: 13'6,9'5 Hz,lH,

NCC¡IÍI), 2' 7 4 (dd, J = 13' 6, 8' 4 Hz, lH, NCH¿D 3'78-3'87 (nl lH, SCH), 4'6 (d, J =

8'4 Hz, lH, PhCH), 5'00 [hep, J: 6'3 Hz, lH, C¡(CH3)2], 7'15 (mr 7H, ArH),7'57

(rru 2H, ArH); r3c RMN 6s: 2l'4,21'5 [cH(cH3), y NCCH3), 26'0 (cH3Ph), 38'3

(CH2CHS), 63'4,64'9 (PhC y NCCH3), 69'2,69'9 [SCH y CH(CH3)2], 127'2,127'6,

128'2, 128'3, l2g'5, 135'3, l3g'9,144'5 (ArC), 175'2 (C:O); MS (IE) m/z:314 (M*-

87, llyo),158 (100), aZ Q5); HRMS calculado para C22H27NO+S-CzH¡OzS:245'1415;

experimental : 245' 1398.

(-l.R*, J,S*, 3aR*, 6aS*)-3,5-Difenil-1-metil-4,6-dioxoperhidropirrolo[3'4-c]pirrolo-

l-carboxilato de isopropilo (endo-2ac, método B, Tabla 5): Sólido cristalino, 87Yo,pf:

184-185 "C, (z-hexanolacetato de etilo); CCF: R¡: 0'27 (n-hexanolacetato de etilo: 3/2);

IR (KBr) v: 1723 (C:O) cm-r; rH RMN 6¡1: l'31, l'37 (2xd, J : 6'2 Hz, 6H,

CH(C¡13)21, 1'61, (s, 3H, NCCIü),2'73 (d, -/: 8'3 Hz, lH, NH), 3'40 (d, / = 7'5, lH,

CH3CC¡/), 5'65 (dd, J :9'1,7'6 Hz, lH, PhCCH), 4'83 (dd, J : 9'1,8'3 Hz, lH,

PhCH), 5'16 [hep, J:6'2H2,lH, CH(CH3)2], 7'07 (n¡ 2H tuH), 7'28-7'39 (rrl 8H,

ArH); t3c RMN 66: 2l'6,21'8 [cH(cH3)2], 24'0 (NCCH3), 50'4 (cocHcPh), 55'7

6 l




(COCHCN), 62'1 (PhC), 67'6, 69'7 [CH3CCO2PT'y CI{(CH3)zf, 126,1, t27'0, t2g,t,128'3,128'4,128'9,131'5, 136'8 (ArC), l7l'7,173'6,174'4 (3xC=O); MS (IE) m/z:392 (M*, t%),306 (16), 305 (100), 219 (17), l3l (17),43 (1a); HRMS calculado paraC¡H2aN2O: 392' 1736; experimental : 392' l7l7 .

(2R*, 4R*, 5^9*)-4-Ciano-Sfenil-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de isopropilo(endo-Zad, método B, Tabla 5): Aceite incoloro, 89%; CCF: R¡: 0'64 (n-hexano/acetatode etilo: 312);IR (líq.) v: 2240 (CN) y 1724 (C:O) cm-t; 'H RMN 6¡¡: 1,31, 1,32 f2xd,J : 6'3 Hz, 6H, CH(C¡l3)zl, 1'48 (s, 3H, NCCflr), 2'18, (dd, -I = 13'6, 7'S Hz, lH,CO2CCHH), 2'82 (dd, J : 13' 6, 3' I Hz, lH, CO2CCH/I), 3'28 (ddd, J :'7' 5, 5'9, 3' 1Hz, lH, CNCH), 4'50 (d, J : 5'9 Hz, lH, PhCH), 5'15 [hep, J : 6'3 Hz, lH,c¡(cH3)21, 7'25-7',48 (.rl 5H, ArH); t3C RMN 6q: 2l'5, 2l'6 [CH(CH3)2], 27'0(HNCCH3), 37'4 (NCCH), 41'5 (CHTCHCN), 64'!, 64'7 (PhC y HNCCH3), 69'4

[CH(CH3)2], 119'0 (CN), 126'8, 128'3, 128'5, 137'7 (ArC),174'8 (C:O); MS (IE)m/z: 185 (M*-87, l00yo),43 (13), 42 (18), al Q2); HRMS calculado para C¡6II20N2O2:27 2' | 524; experimental : 27 2' | 5 61.

(2R*, 4R*, 5^9*)-4-Acetil-5-fenil-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de isopropilo(endo-2ae, método A, Tabla 5): Aceite amarillo, 66Yo;CCF: R¡:0'69 (z-hexano/acektode etilo: 3/2); IR (liq.) v: 1720 (C:O) crnr; rH RMN 5¡1: l'26, t'28 l2xd, J: 6'3 Hz,6H, CH(C¡13)2),l '46 (s, 3H, NCC¡/3), l '97 (s, 3H, COC¡13), 2'08 (dd, -I: 13'1, 10'0Hz, lH, NCCFIII), 2'60 (dd, J : 13'1,'7'0 Hz, lH, NCCH¡1), 3'06 (ddd, -/:10'0, 8'3,7'0 Hz, lH, CH3COC/I), 4'40 (d, J = 8'3 Hz, lH, PhCH), 5'04 [hep, J = 6'3 Hz, lH,cH(c&)21,7'23-7',43 (rq 5H, ArH); t3C RMN 56: 21',6 [CH(Cft)zf,27',0 (CI{3CN),

30'0 (cH3co),38'6 (cH2cHo), 59'7 (CHph), 63'g (CI{COCH3), 65'0 (CH3CCO2pri),68'7 ICH(CH)zf, 126'9, 127'0, 128'3, 128'4 (ArCH), 143'0 (Aú), 176'5 (OC=O),207'7 (C:O); MS (IE) m/z: 289 (M*, lyo),202 (M*-87, 100), 160 (22), 158 (21), 106(28); HRMS calculado para C17H¡NO3-CaH7O2: 202'1231; experimental:202'1218.

(2Rr', 4S*, 5ft*)-5-Fenil-4-formil-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de isopropilo(4af, método B, Tabla 5): Aceite amarillo, 81%; CCF: R¡: 0'58 (n-hexanolacetato deetllo:312); IR (liq.) v: 1732 (C:O) cm-r; rH RMN 6¡1: l'26, l'27 l2xd, J: 6'3 Hz,6H,CH(C¡I3)21, l'52 (s, 3H, NCC¡/3),2'21 (dd, J : 13'6, 5'5 Hz, lH, NCC¡fiI), 2'50 (d4J = 13' 6, 8' 6 }Iz, lH, NCCHll), 2' 98-3' 06 (rq lH, HCOCll), 4' 62 (d, J : 7' 9 Hz, LH,PhCH),5'00 [hep, J:6'3 Hz, lH, C/{CH3)2],7'30 (rn,5H, ArH),9'19 (d, J:2'8H2,




cHo); ttc RNIN 66:21'6, 21'? ICH(CH3)2f,26',1, (NCCTI3), 34'9 (CH2CHCHO), 62'8

(PhcH), 64'6 (NCCH3), 68',7 [CFI(CH3)2], 126'8, 126',9, 128'5, 138'8 (Arc), 176'7

(co2Pr), 202'4 (CHO); MS (IE) m/z: 232 (M*-43, 2%), 188 (M*-87, 100), 158 (15),

106 (41), 91 (17), 44 (24),43 (38), 42 (60), al (36); HRMS calculado para C¡6H2¡NO3-

CaH7O2: 188' 1075; experimental: 188'1078.

(2R*, 3R*, 4R*, 5^S*)-5-Fenil-2-metilpirrolidina-2,3,4-tricarboxilato de 2-

isopropilo y 3,4-dimetilo (endo-2ag, método B, Tabla 5): Aceite amarillo, 92oA; CCF:.

,R¡: 0'60 (n-hexanolacetato de etilo: 3/2); IR (líq.) v: 1732 (C:O) crn'; tH RMN

6¡1: l '32, l '34l2xd, J:6'7 Hz,6H, CH(CH3)rl 1'37 (s, 3H, NCCH3), 3'17 (s, 3H,

PhCHCHCOzCH), 3'71 (s, 3H, NCCHCO1CH), 3'85-3'94 lrrl 2H, (CH3O1CH)2],

4'79 (d,J:7'9Hz, lH, PhCH),5'17 (hep, J:6'7 Hz, lH, C^É(CH3)zl ,7 '23-7'31(n¡

5H, ArH); t'C RMN 6q: 2l'0 (NCCH3), 2l'5, 21',6 [CH(CH3)2], 51'3, 51'9

(2xCOzCH¡), 52'6, 53'8 (COCH)2, 62'8 Ghq, 67'l (NCCO), 69'3 [CH(CH3)2],127'2, 127'7, 128'1, 139'0 (Arc), l7l'1, l7l'3, 173'2 (3xC:O); MS (IE) m/z: 363

(M*, 1%),276(M*-87,37),244(47),216 (100), 184(47), 158 (22),157 (17), 131(33),

43 (48), aZ $5); HRMS calculado para C¡eH25NOo: 363'1681; experimental:

363',1643.

(2R*, 3S*, 5ft*)-5-(Isopropiloxicarbonil)-2-fenil-5-metiltetrahidro-/Il-3-pirrolilfosfonato de dietilo (exo-2ah, método C, Tabla 5): Aceite amarillo, 70Yo; CCF:

R¡: 0'81 (n-hexano/acetato de etilo:312);IR (líq.) v:1724 (C=O), 1247 (P:O) cm-r; rH

RMN 6¡1: 1 '05, [c, J = 7'3 Hz, 6H, (C¡I3CH2O)2], l'24-l'33 [rn' 6H, CH(C¡l3)z], I '46'

(s, 3H, NCCH3), 2'07-2'20 (m, lH, NCC¡fiI), 2'39-2'5 (M, lH, PCH),2'63-2'68 (tt,

lH, PhCH), 5'03 [hep, J = 6'7 lHz, lH, C¡(CH3)2], 7'22-7'42 (rn, 5H, ArCH); r3C

RMN 6g: l5'9, 16'0, 16'1, 16'2, 16'3 (CH3CH1O)2,21'6 [CH(CTIjj ' 26'2 (NCCI{3),

39'9 (pCHCtrz), 43'4 45',3 (PCH), 61'4, 61'5, 61',6, 61',7,61',8 (CH3CH2c-)21' 64',2

(PhcH), 65'3, 65',5 (NCCH3), 68'9 [CH(CH3)2), 127',5, 127',7,128'3, 135'3 (tuC),

176' l (c:o);MS(IE) m/z:296(M*-87, l4%),158 (100),44 (56),43(24),42(34),41

(17), 40 (a2); HRMS calculado para CleH3sNOsP-C+HrOz: 296'1415; experimental:

296',1396.

4-Ciano-2-metil-2-l(,8)-1.-fenilmetilidenaminolbutanoato de isopropilo (3ad,

método A, Tabla 5): Aceite amarillo, 7l%; CCF R¡: 0'71 (n-hexano/acetato de etilo:

3/2); IR (líq.) v: 2249 (CN), 1725 (C=O), 1644 (C:N) cm-r; rH RMN 6¡¡: l'25fd, J =



Tesis Doctoral 2003

6'4 H2,6H, CH(CH3)zl, 1'5 (s, 3H, NCHCH3), 2'07-2'13 (nr, lH, COCCIIH), 2'39-

2'45 (n¡ 1H, COCCHA,2'53'2'66 (n,2IJ., CNCH2), 5'07 [hep, J = 6'4 IJz, lH,

CI{CH3)21 7'44 (n¡ 3H, ArH), 7'75 (w,2H, ArH), 8'30 (s, lH, N:CH); r3C RMN 66:

l2'5 (Cfrzcco), 2l'6, 2l'7 ICH(Ctb)zf' 23',4 (NCHCH3)' 35'9 (Ctl2CN)' 66'5

(cocFl3), 69'1 [CfI(CH)LJ, 120'3 (CN)' 128'3'"1,28'5' 131',2, 135'9 (AfC), 160',8

(HC=N), 172'8 (C:O); MS (IE) m/z:185 (M*-87, 100%), 104 (18), 103 (17)' 90 (21),

5l (24),44 (67),43 (30), 42 (26), al Q2); HRMS calculado para CrelIzü'{2O2-C3H7:

229' 0917 ; experimental : 229' 0989'

(2R*, 4R',,5^S*)-5-Fenilpirrolidina-2r4-dicarboxilato de 4-etilo-2-isopropilo (endo'

6aa, método B, Tabla 6): Aceite incoloro, 92%; CCF: R¡: 0',67 (n-hexano/acetato de

etilo: 312); IR (líq.) v: 1732 (C:O) cm-r; rH RMN 6n: 0'82 (t, J : 7'2 Hz, 3H,

C&CH¡O),1'30 [d, J = 6'3 Hz,6H, CH(CIü)r], 2'30 (r.r12H, NCHC'F/2),2'77 (s, lH,

NH), 3'30 (n, tH, CHCO2EI), 3'57'3'77 (tru 2H, CH3C//2O), 3'92 (dd, J:8'3 Hz,

lH, cHCO2Prí¡, 4',52 (d, / : 7'9 Hz, lH' PhCH)' 5'15 [hep' J : 6',3 Hz, lH,

cH(cH3)21, 7'31 (rrl 5H, ArH); t3C RMN 6q: 13',6 (Ctl3CH2O)' 21',7, 21',8

lcH(cH3)21, 33'6 (NCCH2),49'7 (CHCO2E0' 60'1 (cH3cH2O)' 65'8 (PhCH)' 68',6

[CH(CH3)2], 126'8, 127'4, 128'1,139'1 (tuC), 172'5,172'7 (zxC:O); MS (IE) n/z:

305 (M*, O',6Yo),218 (M*-87, lO0),172 (17),145 (16), 144 (49),ll7 (36),43 (42),41

(28); HRMS calculado para CrzHz¡NO+: 305'7627; experimental: 305'1620'

(IR*, 3S*, 3aR*, óc^s*)-3,S-Difenil-4,6-dioxoperhidropirrolo[3r4-c]pirrolo-l-

carboxilato de isopropilo (endo-6ac, método B, Tabla 6): Sólido cristalino, 90o/o;pf:

Zl4"C (n-hexanolacetato de etilo); CCF: R¡:0'33 (n-hexanolacetato de etilo:3/2); IR

(KBr) v: 1716 (C=O) cm-r; rH RMN 6¡1: 1'31,l'37 f2xd, J: 6'3 Hz,6H, CH(C113)21,

2'50 (s, lH, NH), 3'52 (dd, J : 8'9, 7' 6 Hz, lH, PhCHC¡/), 3'67 (dd, J = 7' 6, 6'9 Hz'

lH, CHCHCO2PTi), 4',04 (d, J : 6',9 Hz' lH CHCO2PTi)' 4'55 (d, J = 8',9 Hz, lH,

PhCH), 5'20 [hep, J:6'3H2, lH, C¡(CH3)2], 7'12'7'44 (rr\ l0H, ArH); r3C RMN 6s:

2t'6,21',g [cH(cI{3)2],48'2 (PhCHCH)'49',5 (NCHC}I)' 62'2 CNCI{CO),64',1 Ghc),

69'2 lcjl(cH3)z1, 125'9, L26',1, 127',0' 128',3' 128',9' !29',0, 13l'6, 136'6 (ArC),

168'9, 173'6 ,174',7 (3xC:O); MS (IE) m/z:291(M*-87, 23%),205 (21),144 (52),ll7

(20), 90 (|5), 44 (100), 43 (47), 42 (|7), 4| (30), 40 (99); Análisis calculado para

C22H22\2Oa: C,69'8Yo;H,5'9Yo;N,7'4Yoi experimental: C,69'5; H' 5'8; N' 7'2'




(2Rr', 4R*, 5^S*)-4-Ciano-5-fenilpirrolidina-2-carboxilato de isopropilo (endo-6ad,

método B, Tabla 6): Aceite incoloro, 9l%; CCF: R¡: 0'69 (n-hexano/acetato de etilo:

3/2); IR (líq.) v: 2243 (CN), 1735 (C:O) crr'; tH RjVIN 6¡1: l '30 [d, J:6'3 Hz,6]g',

CH(C113)21, 2'42-2'63 (rq 2H, NCCHCI/2), 2'73, (s,lH, NH), 3'25 (n1 lH, NCCH),

3'10 (dd, J:8'8, 6'3IFr2,lH, CHCO2Pt'),4'40 (d, J= 6'4lH2,1H, PhCH), 5'14 [hep,

J : 6'3 IJz, lH, CH(CH3)21, 7'15-7'49 (m, 5H, ,e'ru); r3C RMN 6s: 2l'6, 2l'7

[cH(cH3)2], 34'4 (CNCHCH!), 35',9 ( CNq, 58'5 (CCO2Pri¡, 64',8 (Phq, 62',2

[cH(cH3)2], 119'1 (CN), 126',9, 128',4, L28',5, 137',6 (tuC), 172'0 (C=O); MS (IE)

m/z: 258 (M*, zyo), 171 (M*-87, 100), 154 (27), ll7 (27), 43 (30), al Q1); HRMS

calculado para C ¡ 5H ¡ sN 20 2: 25 8' 13 68 ; experiment al: 258' 137 5 .

(2R*, 45n, 5¡*¡-4-Acetil-S-fenilpirrolidina-2-carboxilato de isopropilo (8ae,

método A, Tabla 6): Aceite amarillo, 58%; CCF: R¡: 0'75 (n-hexanolacetato de etilo:

312);IR (líq.) v: 1716 (C:O) crnr; rH RMN 6¡1: 1'29 fd, J:6'3 Hz,6H, CH(C&)ú,

1'97 (ls, 3H, CH3CO),2'28 (m, lH, NCCFIII),2'48 (rn, lH, NCCH.H), 3'12 (nL lH,

CH3COCI/), 3'94 (dd, J : 9' 0, 5' I Hz, lH, NCHCO), 4' 27 (d, J : 8' 6 Hz, lH, PhCH),

5'10 [hep, J:6'3 Hz,lH, CH(CH3)2], 7'26-7'44 (n 5H, Artt); t3C RMN 6s: 21'7,

2l'8 [CH(CFI3)2], 30'6 (CH3CO), 33',9 (CHI2CHCO2Pri), 59',2 (CtlCO2Pr)' 59'4

(cH3coc), 66'6 (Phc), 68'7 [CH(CH3)2], 126'8, L27',9, 128',7, 141',4 (ArC)' 173'9

(Co2pri), 207'l (C:o); MS (IE) m/z:232 (M*-43, 4%), 188 (M*-87, 16), 146 (15),44

(17),43 (100), 41 (15), 40 (30); HRMS calculado para C¡6H2¡NO¡-CgH7: 232'0983;

experimental : 232' 099 0.

4.4. SÍNTESIS DEL ACRTLATO DE (^S)-1-METOXICARBONILMETTLO t(,S)-gIA una disolución de (,9)Jactato de metilo (4'0 mmol, 382 mg) y 3-

cloropropionilo (4'4 mmol, 394 ¡tL) en CH2CI2 (30 mL), se añadió tietiamina (13'2

mmol, 1'7 mL) y una punta de espátula de 4,4'-dimetilaminopiridina (DMAP),

agitándose la muestra a temperatura arnbiente durante 48 horas. Después de evaporar el

disolvente a vacío (15 ton), el residuo fue purificado a través de gel de silice

obteniéndose 455 mg de producto puro. Rto: 72%o; Aceite amarillo pálido; [a]"p : -

4L'3 (c: l '0, CHCI3); IR (líq.) v: l73l (C=O) crn'; tH RIvtN 6s: l '54 (d, J :7'3 Hz,

3H, CHC¡13) ,3 '76(s ,3H, OCH3) ,5 '18 (c , J=7 '3H2, lH, CFICH3) ,5 '91 (d , J :10 '4

Hz, lH, C:CH2), 6'20 (dd, J : l7'1, l0'4 Hz, lH, CH2:C1I), 6'50 (4 J : l7'l Hz,

lH, C=CH2) ; "C R-L,[N 6s: 16'9 (CH3CH), 52'3 (oCH3), 68'6 (cÍrCH3} 127'6

(CHCH2), 131'8 (CHCH2), 165'3 (CHTCHCO), 177'l (CH¡OCO); MS (IE) m/z: 127




(M*-31, l%), 144 (10), 99 (8), 55 (100), 43 (15); HRMS calculado para c7H¡soa-

CzH¡Oz: 99' 0446; experimental: 99'0450.

Acrilato de (.R)-1-metoxicarboniletilo [(R)-91: preparado de igual Inanera que su

enantiómero (.S)-9. El producto tiene los mismos datos espectroscópicos que los

descritos para su enantiómero, excepto [c]"p: +40'8 (c: 1'1, CHCI¡)'

4,5. SÍNTESIS DE (25, 45, 5ft)-5-FENIL-2-METILPIRROLIDINA-2,4-

DICARBOXILATO DE 2-ISOPROPILO y 4-[(1S)-1'-

METOXICARBONILETILOI (e n do -10)

A una disolución de (^$)-9 (1'0 mmol, 158 mg) y la (1'1 mmol, 241 mg)' en

tolueno (10 mL), se le añadieron KOH (0'l mmol, 5'6 mg) y AgOAc (0'l mmol, 17

mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 27 horas. Una vez

transcurrido este tiempo, el disolvente se evaporó a vacío (15 ton), cromatografiándose

el residuo para obtener el producto endo-\\. Rto: 87%; Aceite amarillo pálido; lg]ttp:-47'9 (c:2'2, CHCIg); CCF: R¡: 0'32 (n-hexano/acetato de etilo:3/2); IR (líq.) v: 1747

(C=O) cm-r; rH RMN 6s: 0'88 (d, J :7'3 IJrz,3H, CHCH), l'26 ld, J : 6'l Hz, 6H,

CH(C¡I3)21, 1'47 (s, 3H, CCH3), 2'06 (dd, J : 13'4 ,7'9 Hz, lH, CHH), 2'68 (dd, J :

l3 '4 ,4 'g Hz , lH , CHI I ) ,3 '43 (dd , J :7 '9 ,4 '9Hl2 ,1H, PhCHC¡ l ) ,3 '60 (s ,3H,

OCH3), 4'14 (s, lH, NH), 4'47 (c, J :7'3 Hz,lH, CllCH3), 4'67 (d, J :7'3 Hz, lH,

PhC¡¡), 5'09 [hep, J : 6'l Hz, CH(CH)2),7'24'7'29 (rr\ 5H, ArH); t3C RMN 66: l6'3

(cHCfI3), 21',6 ICH(CÍI3)2),2'7',0 (CCH3)' 40',5 (Cf{2)' 50'0 (ocH3)' 52',1 (CHCI{3)'

64'8 (PhCHCH),65',6 (NHC), 68'l (PhCH), 68',8 [CH(CH3)2], 126'8, 127',6, 128',2,

138'8 (ArC), 171'0 (CH3OCO),l7l'9 (CCOO), 175'32 (CH3CHOCO);MS (IE) m/z:

378 (M*+1, ro ) ,346 (2),290 ( lOO),274 (4),219 (7), 186 (27\,158 (38) ' 131 (20), l l7

(g),42 (30); HRMS calculado para c2sH28ooN+Hr: 378',1916; experimental: 378',1898.

(2R, 4R,5^S)-5-Fenil-2-metilpirrolidina-2,4-dicarboxilato de 2-isopropilo y a[QR)-

l'-metoxicarboniletilol (endo-L2'¡: preparado de igual manera que su enantiómero

endo-¡y. El producto tiene los mismos datos espectroscópicos que los descritos para su

enantiómero, excepto [a]5p: +47'8 (c = 2'2, CHCI).




4.6. SÍNTESIS DE QR, 4R, 5S)-N-ACETIL-2,4-DI(METOXTMETIL)-5-FENIL-2-

METILPIRROLIDINA (1l)tto

El compuesto endo-t$ (0'50 mmol, 188 mg) en CH2C12 (5 mL) se añadió gota a

gota sobre una suspensión de LiAIH 4 (l'25 mmol, 48 mg) en CH2CI2 seco (10 mL). La

suspensión correspondiente se agitó durante 2'5 horas a temperatura ambiente,

momento en el que se añadió hidróxido de sodio (0'05 mL, disolución al15oA), y agtta

(0'l mL). El precipitado gris se filtró y se lavó con CH2CI2; los filtrados se secaron con

MgSOa y se evaporaron a presión reducida (15 ton). El diol obtenido se disolvió en

vna mezcla de piridina seca (5 rrú,) y anhídrido acético (1 mL), agitándose la reacción

a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó la piridina por destilación

azeohópica con tolueno. El residuo se disolvió en agua (10 mL), y se extrajo con

CII2CI2 (2x10 mL); los extractos orgánicos combinados se lavaron con K2CO3 acuoso

(2x10 mL), se sec¿Iron con MgSOa, y el disolvente se evaporó a vacío (15 ton). El

aceite obtenido se pwificó por cromatografia de columna para obtener 11. Rto: 60%;

[cr]oto = -35'7" (c: 0'5, CHCI3), [bibl.:37b [ct]oto: '36'7o, (c = 0'32, cHcl3)l; IR (líq')

v: 1737 (C:O) cm-rrH RMN 5¡¡: 1'51 (s, 3H, CH3), l'12 (dd, lH, J : l2'5, 6'0 Hz,

CHH),1'75 (s, 3H, CH3), 2'00 (rn, 4H, CH3 y CH,I{), 2'18 (s, 3H, CH3), 3'01 (r4 lH,

CHCH2O),3'58 (rq 2H, CHCH¡O),4'59 y 4'93 (2xd,J: I I ' l Hz,2H, CCH2O), 5'01

(d, lH, J : 8'6 Hz, CHPh), 7'44-7'27 (nl 5H, ArH); m/z 347 (M* , 2o/o), 304 (3), 288

(4),274 (87),232 (r00), 206 (26).

QR, 4R,5S/-N-Acetil-2,4-di(metoximetil)-5-fenil-2-metilpirrolidina:37b preparcdo a

partir del producto endo-12 tal y como se describió en la síntesis del compuesto 11. El

producto tiene los mismos datos espectroscópicos que los descritos para su

enantiómero 11, excepto [o]oto: +34'9' (c : 0'5, CHC13)' [bibl.: [g]¡20 = +38'9o, (c :

l '0, cHcl3)1.

67



CAPITULO U

Síntesis asimétrica de cr-metil-a-aminoácidos



II.1. Antecedentes Bibliográficos



Antecedentes Bibliográficos Capítulo II

l.l.INTRODUCCIÓN

Los cr-aminoácidos constituyen una de las cinco rnayores clases de productos

naturales conocidos, teniendo importantes funciones biológicas y €nonnes aplicaciones

dentro del mwrdo de la química, la biología y la medicina. Desde el punto de vista

bioquimico no sólo son los constituyentes principales de las proteínas, sino que actuan

como mediadores en el metabolismo del nihógeno y, además, son las materias primas

usadas por los seres vivos para construir metabolitos primarios y secundarios de vital

importancia bioló gica. 70

Los a-aminoácidos se pueden subdividir en dos grandes grupos: los veinte

aminoácidos proteinogénicos, y los no proteinogénicos, cuyo número se encuentra

próximo a los mil. Ambos tipos de aminoácidos, a parte de actuar como integrantes de

péptidos y otros productos naturales, se han utilizado como aditivos alimenticios,

insecticidas, fármacos y como fuente de precursores quirales en síntesis

orgánica.3ou'50"'7 t

En general, la sustitución de un aminoácido proteinogénico3ou's¿u'zlpor oho no

proteinogénico origina una serie de conformaciones preferentes en la nueva estructura

proteica observándose un incremento de su resistencia a la hidrólisis por peptidasas y a

la hidrólisis química.

H3N-a,CO2

IR

Aminoácidos acíclicos

neÑ-coi

R1'R2

R 1 = M e , R 1 + R 2R1, R2 ÉMe

Aminoácidos cíclicos

Ht

/,Nvco2IR

R = Alquilo, Alilo,Arilo. Vinilo

_L)

Hrrlr{co'. R -4, ,A*R = H , M e

Figura 1. Familias más impofantes de s-AAs no proteinogénicos



1 n Tesis Doctoral 2003

En la Figura I se han representado las familias de aminoácidos no

proteinogénicos más interesantes. Denfto de sus múltiples particularidades

destacaremos que ciertas arilglicinasTln (R : AI) se encuentan en amoxicilinas y

glicopéptidos, algunos de ellos con actividad antibiótica como es el caso de la

vancomicina. Los N-metil-cr-aminoácidos (NMAAs) y los a-metil-a-aminoácidos

(AMAA9 30a's4a,7¡t'tr incrementan la resistencia química y proteolítica de las proteínas

que los contienen; adernís los segundos presentan actividad antibiótica y

antihipertensiva, como la a-metil-DoPA (Aldomet). Los ácidos c[-

aminociclopropanocarboxílicos (ACCs)30a's4a'7lnLtr controlan algunos procesos

enzimáticos así como el crecimiento de plantas y la maduración de los frutos.

Finalmente, los aminoácidos biciclicosTlen actúan sobre el hansporte de aminoácidos

no polares a través de las membranas celulares.

1.2. ESTRATEGIAS GENERALES EN LA SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE A-

AMINOÁCIDOS

La necesidad de preparar aminoácidos no proteinogénicos ha originado el

desarrollo de muchas metodologías en el campo de la síntesis asimétrica persiguiendo

siempre obtener elevados excesos enantioméricos y utilizando condiciones de reacción

suaves. Todos estos objetivos impulsan el diseño de procesos económicamente viables

que los permitan obtener a gran escala. Seguidamente se describirá de una forma breve

las estrategias sintéticas generales, desarrollando con mayor amplitud el apartado

relativo a los enolatos imínicos no quirales acíclicos derivados de glicina y alanina,

siguiendo la pauta descrita en la Figura 2. También existen otras rutas bastante dificiles

de clasificar que no parten de derivados de glicina y alanina, sino de otros aminoácidos

o derivados de aminoácidos o incluso de otras moléculas quirales, que se encuentran

recogidas en revisiones bibliográfrcas y que no se van a desarrollar en esta memoria'



Antecedentes Bibliográficos Capítulo II 75

I

N

O

. 9 9

< o

tn€ 3O E

< oI. E 8s . E

. 5 sg . Er ^ !o 6 E t,: I

e t .E lÉs lÉl9 . : | 9 |

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= ?q >

t . e9 g5 :

' ¡ 5

<€

Figura 2




1.2.1. Resotución cinética de mezclas racémicas

A diferencia de los métodos clásicos de resolución por recristalización o

separación cromatográfica de derivados diastereoméricos, la resolución cinética tiene

lugar previa transformación química de un racemato a tavés de un ligando o

catalizador quiral, dando lugar a un producto de reacción cuya pureza óptica dependerá

de las diferentes velocidades de reacción de los dos enantiómeros con el reactivo

quiral. Este último puede ser un producto químico enantioméricamente puro o un

enzimahidrolitico que tansforme enantioselectivamente uno de los enantiómeros de la

mezcla racémica.7lh En los casos ideales la reacción se detiene cuando se alcanza el

50% de conversión. Si es posible que se produzca racemización concomitante del

material de partida, se puede conseguir la transformación química completa en uno sólo

de los enantiómeros (resolución cinética dinámica).

Por otra parte, los enzimas hidrolíticos son usados especialmente para la

resolución cinética de mezclas racémicas de derivados de aminoácidos a havés de

reacciones enantioselectivas (en su mayoría hidrólisis). Los diferentes tipos de enzimas

se pueden clasificar atendiendo a qué tipo de enlace se rompa: aminopeptidasas o

nitrilasas hidrolizan amidas o nitrilos respectivamente, acilasas los grupos N-acilo y

lipasas o proteasas si hidrolizan ésteres o amidas.T¡h

1.2.2. Introducción enantioselectiva del hidrégeno en la posición cl

Existen dos estrategias importantes a la hora de intoducir enantioselectivamente

el átomo de hidrógeno en la posición cx, fespecto al grupo carbonilo, como son la

hidrogenación asiméhica de derivados de a,B-dideshidro-a-aminoácidos (DDAAs) y la

protonación asiméhica de enolatos. La primera es la más utilizada debido a la gran

evolución de la hidrogenación asimétrica eatalizada por complejos quirales de metales

de transición, los cuales permiten trabajar en fase homogénea y heterogénea.

Un ejemplo de una hidrogenación asimétrica como la de los derivados de a,B-

DDAAsT2 puede llevarse a cabo utilizando un catalizador quiral externo o por

hidrogenación diastereoselectiva del sistema apropiado. De este modo se han empleado

cataliz,adores de Wilkinson modificados, que contienen fosfanos quirales (Esquema

29). Bste método ha sido empleado a nivel industrial, pof ejemplo, en la síntesis de la

L-Dopa.73



NHAc

*/"oo,-,lRh(L')coDl+r !HAc

*-ñcoott

2)2,6-di-ferc-butilfenol OA*).,,,,.enTHF, -78 0C

H2

L = Difosfano quiral

COD = 1,S-CiclooctadienoK= CIO¿-, BF4, PF6, CF3SOd

Esquema 29

La hidrogenación diastereoselectiva de derivados de a,p-DDAAs que poseen un

auxiliar quiral o un centro estereogénico en la cadena lateral es otra opción sintética

que conduce a buenos excesos enantioméricos.?a

Por otro lado, la protonación asimétrica de enolatos quirales puede llevarse a

cabo por protonación de enolatos quirales usando como fuente de protones ácidos

impedidos.Tt Este método ha sido utilizado recientemente p¿Ira la desimetrización de

dicetopiperazinas mediante desprotonación con z-butillitio a -78 oC y posterior

protonación usando 2,6-di-terc-butilfenol como fuente de protones obteniéndose, Ías

varios pasos de hidrólisis, la fenilalanina con w 93%o de exceso enantiomérico

(Esquema 30).7s

)'r(]"?'*A-'n

(o', -78 oc )'', rlu*o1) n-Buli, THF, -78 oC, 4""'('"Y

2)2,6-di-terc-butilfenol ^A_.,).,,,

4¡ = p-MeOC6Ha-

Or)

ee = 93o/o

Dsquema 30

1.2.3. Formación enantioselectiva de enlaces C-N

La formación enantioselectiva del enlace C-N se ha llevado a cabo mediante dos

métodos diferentes como son la aminación nucleofilica y la aminación electrofilica de

derivados de ácido quirales (Esquema 31)'



t 6 Tesis Doctoral 2003

o*:Ar.z

\

ot ltrt-lAort

R

NHz-

NHz'

ot ln-.Ax. +

Esquema 3l

La aminación nucleofilica de derivados de ácido quirales consiste en la

obtención de o-aminoácidos por intuoducción de un grupo amino mediante agentes

aminantes. Se basa generalmente en un desplazamiento S¡2 donde la quiralidad se

introduce previamente a la aminación nucleofi.lica. Existen intermedios muy versátiles

para este propósito, como los epóxidos quirales, por ejemplo, los cx'-

hidroximetilepóxidos, preparados a partir de alcoholes alílicos usando la epoxidación

de Sharpless.Td Éstos son atacados por amoníaco, aminas primarias e hidrazina

exclusivamente enC277 obteniéndose los B-hidroxi-a-aminoácidos (Esquema 32).

..,.q .ñA - 8H

R,&oH ff# ¡lYztorH R2NHz

R,ryco'Hl¡rn'

Esquema 32

La aminación electrofilica de derivados de ácidos quirales resulta ser uno de los

métodos m¿is directos para la obtención de cr-aminoácidos y consiste en la aminación

de enolatos con reactivos electofilicos,Tl utilizando por ejemplo azodicarboxilato de

di+erc-butllo. Este reactivo ha sido usado recientemente en la sintesis de arilglicinas

empleando derivados de pseudoefedrina como auxiliar quiral,78 obteniéndose los

correspondientes derivados aminados con excesos diastereoméricos de hasta un 95%

(Esquema 33).

r O Hr ta''lNfnn

o=

1) LDA, THF, -78 oC

2) ButocoNNCo2But

Esquema 33

BocHN-*-Boc OH

i . r , tnrfr'n*Pn

i l :o:



ot l

HrN_/-o,=R

o

-*J*.r Ot t l-*>Ó*.

r O

-Ñ>A*u.l *

+ R- a) Adiciones nucleofílicasa tmtnas

+ R- b) Alquilacionesnucleofílicas dederivados de olicinaquirales

R- c) Alquilacioneselectrofílicas dederivados de glicina yalanina

1.2.4. Formación enantioselectiva de enlaces C-C

De todas las estategias incluidas en la Figura 2 la formación enantio- y

diastereoselectiva de enlaces C-C es la más fiable y la que conduce a mejores

rendimientos y excesos enantioméricos en la síntesis de a-aminoácidos.7l A

continuación se describirán todas las posibilidades que abarca esta reacción general,

haciendo una mención especial en aquellos procesos en los que intervienen enolatos

imínicos no quirales acíclicos (Figura 2 y Esquema 34).

/----------

\

Esquema 34

1.2.4.1. Adiciones nucleoJíIícas sobre ilninas

La obtención de cr-aminoácidos puede llevarse a cabo por adición de un sintón

carboxilato a una base de Schiff, la cual es generada a partir de un aldehído y una

amina. El sintón carboxilato puede ser cianuro para la síntesis de Strecker, o isocianato

para la condensación de Ugi.Trh

El control estereoquímico puede conseguirse por introducción de la quiralidad

en el aldehído, la amina, el nucleófilo o usando un catalizador quiral. De estas

posibilidades, el uso de aminas quirales es el método rr¡ás utilizado.Tts

ohfune y col. han empleado esta eshategia para la síntesis de B-hidroxi-a-

aminoácidos.7e La adición del anión cianuro se produce sobre las oxazinonas generadas

ln situ (esquema 35). Estas oxazinonas son postuladas como intermedio pero no llegan

a aislarse debido a su inestabilidad. La separación de los dos diastereoisómeros y

posterior hidrólisis conduce a los c-aminoácidos libres.




oo/*t |..',arrrn-f l-*tt""

1) rFA -RzAOAO 2) NaCN

R l = M eR 2 = M e , H

N C H

- *'Í*$lr,rn

*n2AoAo

il" COc-R'?ñHs"

*'fo,

N C Hp1{.N--.,rH

I l-cnzpnR2."\OAO

ilV I

" COt'R

\-ñHs*I

n26HOH

l-x"xt"l

Esquema 35

1.2.4.2. Alquitución nucleofílica de derivados de glicina

Los derivados de glicina sustituidos por halógeno o por acetato en la posición cr

pueden actuar como sintones catiónicos de glicina.Tlb'h Estos derivados sufren

reacciones de adición de nucleófilos, alquilaciones de Friedel-crafts, alquilaciones

utilizando alilsilanos en presencia de ácidos de Lewis, etc. un ejemplo representativo

de esta metodología sintética se muesha en el Esquema 36. El derivado de SchÓllkopf

clorado reacciona con dialquilmalonato de sodio obteniéndose el derivado

monoalquilado que, después de hidrólisis, conduce al correspondiente a-aminoéster

con un elevado exceso enantiomérico'8o

t l,)n,.aNonQMe 1)n-BuLi ./r..(*o(

t t

M".A-N, 2) cl3cccl3

ueoAr.l/",

94:6cis:trans

otu *"* -cH(co2R)

THF18-corona-6

65%



Antecedentes B ibliográJicos Capítulo II 8 1

),, ,

r'¡"oA

*o, ot

*\co,*CO2R

Hcro,2sM - Ro2r fHtcr

t¡AJorr"co2R

ee > 95%Esquema 36

1.2.4.3. AtquíIación electroJílica de derivados de glicina y alanina

La alquilación electrofilica de enolatos quirales mayormente de alanina y glicina

así como de otros aminoácidos constituye uno de los métodos más eficaces y versátiles

para sintetizar c¿-aminoácidos mono y dialquilados, así como aminoácidos

heterocíclicos y cíclicos (no ciclopropánicos). Por ello se ha diseñado una gran

cantidad de derivados cíclicos y acíclicos para poder obtener cr-aminoácidos de manera

diastereoselectiva tal y como se describe a continuación. La alquilación de estos

sistemas requiere el uso de bases fuertes como z-Buli, diisopropilamiduro de litio

(LDA), hexametildisilazanuro de litio (LiHMDS), condiciones anhidras muy estrictas y

por lo general temperaturas muy bajas.

Una muestra de los sistemas no imínicos más representativos lo componen los

derivados acíclicos como la oxazolina XXV,8! h oxazolidinona XXVI82 y la amida

derivada de la pseudoefedrina XXVII,83 y los cíclicos tales como la bislactima éter

XXVIILs4 h oxazolidinona o imidazolidinona XXIX,?rj h imidazolina XXXTrj y las

oxazinonas saturadas XXXIS5 y XXXIIs6 (Figura 3).

o9^^\' '\I\UD

\J..Bnr

. xxvl

PhI

.cNo JN-J

M e O: l l

eh-.^-*A_,.NHz

ár l

XXVII

coR

-Jr,..*=, or"

'"oAr)

(

,t'rr" (*loPhY.o-

lo

"¿-,J("Y

pnñru/

t--/ot"tr,'," (*J

IROC

xxx

IROC

X = N M e , O

xxlx

IR

Figura 3. Plantillas quirales acíclicas no imínicas utilizadas en la síntesis de AAs.




Enfre ellos, los sistemas más utilizados, que adem¿is pueden ser adquiridos

comercialmente en ambas formas enantioméricas, son las bislactima éter de Schóllkopf

XXVIU, la imidazolidinona y oxazolidinona de Seebach XXIX y la oxazinona N-Boc

protegida XXXI sintetizada por Williams.

l.2.4.3.l.Alquitación de enolatos imínicos quirales acíclicos derivados de alanina y

glicina. Los enolatos imínicos derivados de glicina y alanina son sustratos muy

interesantes para la síntesis de a-aminoácidos ya que se pueden preparar e hidrolizar

fácilmente en comparación con los demás enolatos no imínicos. La presencia del grupo

imínio incrementa la acidez relativa de los hidrógenos en d, con respecto al grupo

carbonilo debido, en parte, a la mayor estabilidad del enolato generado, ya que es capaz

de conjugarse con e1 doble enlace iminico. Esto hace que la desprotonación se

produzca bajo unas condiciones de reacción muy suaves permitiendo así la presencia

de un mayor número de grupos funcionales en la molécula y a su vez evitando trabajar

en medios anhidros y a bajas temperahlras. Por lo que respecta a los enolatos imínicos

acíclicos quirales de glicina y alanina, existen dos posibilidades a la hora de

prepararlos: una es colocar el auxiliar quiral en el sustituyente imínico mientras que en

la otra el auxiliar quiral está localizado en la función carboxílica (Esquema 37)

ot l

"Y^fotX R '

o. t l

":l*).\oxX- R1 R,

o-a*>4""

I * l ¡z

or , l l

Y^f*r R '

Esquema 37

Las iminas derivadas del canfor y de la glicinasT XXXilI se han utilizado como

nucleófilos en adiciones Michael sobre acrilatos y crotonatos usando 1,8-

diazabiciclol5.4.0lundec-7-eno (DBU) o trietilamina en presencia de LiBr88 en THF.

Los auxiliares quirales (^f)-2-tN-(N'-bencilprolil)aminol-benzofenona (.9)-BPBI

y el análogo con benzaldehído han sido usados en la preparación de los complejos de

níquel(Il) XXXIV con bases de Schiff derivadas de glicina y alanina.seu'8eb La reacción

de alquilación con haluros de alquilo activados y carbonato o hidróxido de sodio o de

potasio como bases en DMF, junto a su fácil hidrólisis con HCI diluido permitió



Antecedentes Bibliográficos Cap ítulo II

obtener enantioselectivamente cr-aminoácidos monoalquilados,eo cr,-

(metil)fenilalaninasel y ácidos a-aminofosfonocarboxílicos,e2 mientras que el derivado

de la imina XXXV 6t: Ue¡ no conduce a diastereoselectividades muy elevadas.e3

Los derivados imínicos de la glicina XXXVI proporcionaron mejores excesos

diastereoméricos (75-99Yo) en reacciones de alquilación recuperándose sin ningún

problema el auxiliar quiral.ea"'eob

En general, derivados aldimínicos son reactivos apropiados para la dialquilación

de compuestos imínicos, y en particular, para derivados de la sultama XXXVI. SóIo en

el caso del derivado de la alanina XXXVI (R3: Me), pudo tener lugar la bencilación

(rd: 90:10) bajo condiciones de transferencia de fase, con carbonato de potasio como

base y bromuro de tebabutilamonio como agente de transferencia de fase.ea"

83

N^corR

R = Et, But

Ó-Bn .|

\-n'-.^,..o("l -N, ' ' ' . .N-A¡zo ' l l l

O-'R 1 = H , P hR 2 = H , M e

xxxrv

eutozc

,

nl

oR3 *\*,"*b*"

Yorl > t'i?#.'-YY.'

Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha comprobado que la (+¡-

(4S,5R)- y la o-(4R,5,S)-1,5-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-ona son buenos arxiliares

quirales para la alquilación diastereoselectiva del correspondiente equivalente sintético

imínico de glicina XXXV[.e5 Así, arnbos derivados (R : MeS y R : Ph) se han

alquilado con haluros de alquilo activados bajo condiciones de transferencia de fase

sólidoJiquido, con LiOH como base y también DBU en acetonitrilo. La adición

9oi l i l

tr,le-rA¡AzN\íR

TJAMel'

',pn

R = M e SR = P h

xxxvll




Michael sobre olefinas electrofilicas tales como metacrilato de metilo, acrilonitrilo y

metil vinil cetona tiene lugar bajo las mismas condiciones de reacción. En todos los

casos, el uso de un exceso de LiCl88 fue crucial para aumentar la diastereoselección (ed

> gSyo), probablemente debido a la facilidad de la sal de litio a quelatarse con los dos

átomos de oxígeno del enolato Z.

1.2.4.3.2. Alquilacién de enolatos imínicos quirales cíclicos derivados de alanina y

glicina. Las 7,4-oxazin-2-onas quirales derivadas de L-alanina han sido estudiadas por

nuestro grupo de investigación en alquilaciones diastereoselectivas bajo condiciones de

reacción muy suaves.t6 Estas iminas cíclicas se preparan a partir de ü-

bromoisovalerofenona,et y se utilizan en la síntesis de (^9)-AMAAs con estn¡ctura

acíclica y heterocíclica. La alquilación de estos sistemas se ha llevado a cabo a

temperatura arnbiente bajo diferentes condiciones de reacción con elevada

diastereoselectividad (Esquema 38). En el caso de haluros de alquilo activados y

acrilato de metilo, el uso de KzCO¡ como base en acetonitrilo en condiciones de

transferencia de fase sólidoJíquido permitió obtener las oxazinonas dialquiladas con

rendimientos entre 60-7 5Yo y ed : 84-96%. También se pudo utilizar haluros de alquilo

no activados como electrófilos (ed > 96o/0), pero fue necesario utilizar bases orgánicas

fuertes como la base de Schwesinger 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-

dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP) en N-metilpirrolidinona (NMP) como

disolvente.e6br La hidrólisis frnal con HCI 6M y el tratamiento con óxido de propileno

dio lugar a (,S)-AMAAs. La misma estrategia se ha utilizado para

AMAAs, partiendo de la D-alanina.e6" El uso de dielectrófilos tales

preparar (R)-

dibromo-o-xileno en condiciones de transferencia de fase o bien l,3-dibromopropano

utilizando BEMP dio lugar a los AMAAs heterociclicos correspondientes.e6" Estos

mismos sistemas también han sido utilüados en alilaciones asimétricas en condiciones

neutras catalizadas por complejos de paladio(O) empleando carbonatos alílicos como

electrófilos.e6u'"

t lA<o-tro arquiración *oYo hidrórisis goz'

l l l l + |

enA-lr/-nn e 25oc pr,A¡r4ru[ .H3N^(il:

Esquema 38 AMMS



Antecedentes Bibliográficos Capítulo II

Estas oxazinonas son, en general, sersibles a medios acuosos ácidos y básicos,

lo que da lugar a rendimientos moderados de los productos purificados en algunos

casos. Por ello paralelamente se desanollaron otros sistemas mils estables, como son

las 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinonas.es Estos heterociclos fueron preparados a partir de

L-alanina y (R)-Boc-c,-aminoisovalerofenona, que se prepara fiicilmente a partir de D-

valina.

La alquilación de estas pirazinonas se ha llevado a cabo con haluros de alquilo

acfivados y olefinas electrofilicas en condiciones de transferencia de fase sólido-

líquido, como en el caso de las oxazinonas, pero con mejores rendimientos (62-86%) y

con excesos diastereoméricos rnás elevados (94-98%) (Esquema 39).e8 Cuando se

utilizaron haluros de alquilo no activados, la combinación DBU/LiI (2 equivalentes),

dio mejores resultados que utilizando BEMP, tanrbién usando NMP como disolvente.

En estas condiciones se han logrado buenos rendimientos (49-84%) y elevadas

diastereoselectividades (95-98%).ee La hidrólisis final de las pirazinonas con HCI 6M

permifió aislar los correspondientes (^f)-AMAAs con buenos rendimientos y elevados

excesos enantioméricos (96%).e8 Este sistema también ha podido ser alilado con

carbonatos alílicos en condiciones neutras de catálisis mediante complejos de

paladio(0) a temperatura ambiente (98% ed).e8 Desafortunadamente, cuando se intentó

monoalquilar los correspondientes derivados de glicina con estructura de oxazinona o

pirazinona con distintos electrófilos bajo diferentes condiciones de reacción

únicamente pudieron obtenerse los derivados dialquilados.

85

| ?o' | ?o'atouilación Af*'?o

t l t t

pr,AruAn zsoc pnAnAS'R = H , M e

hidrólisis COr-t -.H.N^(s'

AMAAS

Esquema 39

1.2.4.3.3 Alquilación de enolatos imínicos no quirales acíclicos. A pesar de que

utilizando los derivados quirales citados hasta el momento se consiguieron elevados

excesos enantioméricos en los aminoácidos finales, incluso en condiciones de reacción

muy suaves y fácilmente escalables como es el caso de la alquilación de derivados

imínicos en condiciones de hansferencia de fase, resulta dudoso que el futuro de la

sÍntesis asimétrica a gran escala de u-aminoácidos transcurra por estas vías, ya que la




preparación de grandes canüdades de derivados a alquilar resulta demasiado laboriosa

y costosa, lo que limita su empleo a escala industrial. Sin embargo, la síntesis

enantioselectiva de o¿-aminoácidos empleando catalizadores quirales económicos y

reutilizables presenta claras ventajas para la síntesis a gran escala.

Entre todas las posibilidades, la reacción de alquilación empleando catálisis por

transferencia de fase líquido-líquido o sólido-líquido es particularmente atractiva para

la síntesis de cr-aminoácidos. Estas condiciones implican el uso de bases inorgánicas

baratas como hidróxidos,loo o incluso carbonato de potasio,lol en disolventes tales

como tolueno, acetonituilo o diclorometano, en presencia de un agente de transferencia

de fase como por ejemplo pueden ser sales de tetraalquilamonio.

Esta metodología se ha aplicado con éxito a los derivados imínicos no quirales.

De los derivados de glicina y alanina que se muestran a continuación, la estruchlra 18

ha permitido la obtención de cr-aminoácidos disustituidos debido a su menor

impedimento estérico comparado con la estructüa 19, la cual se ha usado para la

síntesis de a-aminoácidos en condiciones de transferencia de fase,lo2 o mediante

alilación catalizadapor paladio en condiciones neutras. 103

Ar¡ON-,coznl l .H R '

1 8

Ph .,y'N t cozR

l l .Ph R '

1 9

Así, los haluros de tetraalquilamonio derivados de alcaloides tales como la

cinchona comercialmente asequibles, como la cinconina o el enantiómero y-

cinconidina 20 han sido usados por O'Donnell y col. para la monoalquilación bajo

condiciones de hansferencia de fase30"'54'7ln'l0a 6" derivados de la benzofenona imina. El

catalizador de cinconina es adecuado para la preparación de (R)-cr-aminoácidos y el de

cinconidina para los enantiómeros (,S)'



Antecedentes BibliográJicos Capítulo II 87

;-4.R '

,,,OR2

13: R1 = 9-Antracenilmetilo, R2 = H, X = Cl14: R1 = 9-Antracenilmetilo, R2 = Alilo, X = Br20: R1 = Bn, R2 = H, Alilo, Bn

Corey y col.6a han utilizado sales del tipo cincona y cinconidina 14 (Rt = 9-

antracenilmetilo, R2 = alilo y X : Br), que han dado lugar a excelentes excesos

enantioméricos debido a que una de las caras tetraédricas del nitrógeno-puente cargado

está totalmente bloqueada por el sistema cíclico. Como base de Schiff se ha usado el

sistema de O'Donnell derivado del éster terc-butilico de la glicina y benzofenona

(Esquema 40), obteniéndose los iminoésteres monoalquilados con buenos rendimientos

y excelentes.excesos enantioméricos (92-99'5%o ee), pero habajando a temperaturas

comprendidas enhe -60 y-78 oC desde l8 a 36 horas.

Ph'-N-COrBut* RX

14 (10% molar) tn:.tXco2Bur

P h H RCsOH'H20, CH2Cl2-60 a -78 oC

Esquema 40

Lygo y col.5'd'ut han llevado a cabo esta misma reacción a terryeratua ambiente

utilizando sales de cinchona 13 (Rt : 9-anhacenilmetilo, R2 = H, X : Cl) similares a las

de Corey e hidróxido de sodio o potasio como base. En la mayor parte de los casos los

excesos enantioméricos conseguidos fu eron buenos (ee : 85 -9 l%o).

Recientemente se ha demostrado que con la adición de un agente surfactante

(Triton X-100, 40% mol) es posible disminuir la carga de la sal de amonio cuaternaria

l4 hasta un lYomol, manteniéndose una enantioselectividad elevada (ee :72-850/o).105

O'Donnell ha descrito la utilización de bases orgánicas de Schwesinger no

iónicas como BEMP o terc-butilimino-Ei(pinolidino)fosforano (BTPP) junto con la sal

de amonio 14 Gt : 9-antracenilmeülo, n2: alilo). Así, la alquilación del derivado

imínico de glicina en fase homogénea en CH2CI2 fue más efectiva para haluros

activados usando BEMP a -78 'C (ee = 83-94o/o), siendo la reacción con BTTP a -50




"C el método adecuado para Eabajar con haluros desactivados (ee : 83'94%r}t*o Este

mismo grupo de investigación ha estudiado la alquilación enantioselectiva del derivado

de glicina y benzofenona unido a la resina de wang; se utilizaron las mismas bases

(BEMP o BTTP), obteniendo a-aminoácidos con excesos enantioméricos

comprendidos entre un 51% y un 89olo.l06b''

(O,|,=*,,' "F---Áo@ ón 'M" .(*.[t"*tu'

I N(E02Me

BEMP

En otos casos los alcaloides se han anclado a polímerosloT como la resina de

Merrifield;ro7b el producto XXXVII ha sido utilizado en nuestro grupo de

investigación en la reacción de alquilación obteniéndose elevados excesos

enantioméricos (ee = 90%) siendo posible la reutilización de la sal polimérica' Además

se han sintetizado las nuevas sales de cinconidinio xxxlx, que portan un grupo 3,5-

dialcoxibencílico, las cuales causan una inversión de la enantioselectividad

dependiendo del metal alcalino de la base en la reacción de alquilación asimétrica: al

usar hidróxido de potasio se obtiene mayoritariamente el enantiómero (ü (ee : 66Yo)'

mientras que al usar hidróxido de sodio se obtiene como enantiómero mayoritario el

(R) (ee:26Yú.toB

otra modificación llevada a cabo es la preparación sales diméricaston y

triméricasrlo de estos alcaloides, como por ejemplo el dímerotoeb que porta el grupo

voluminoso 9,lO-dimetilantracenilo como puente entre las dos estructuras alcaloideas'

su uso como agente de transferencia de fase condujo al correspondiente iminoéster

alquilado con buenos ee (60'90%\

xxxlxxxxvlll



Antecedentes B ibliográficos Capítulo II

También se han desarrollado otros procesos similares alquilando las bases de

Schiff a 0 oC en presencia de las sales de amonio espiránicas quirales XL (R : H, Ph,

p-naftilo, l% mol) obteniéndose excelentes resultados (ee = 90-96o/o).ttl

Otras especies usadas como agentes de transferencia de fase quirales son ciertas

sales de fosfonío XLI,lr2 derivados de la guanidina XLI[rr3 o complejos salen de

cobre XLIII,s2u'tt+ los cuales se han utilizado también en cantidades

subestequiométricas.

XLIR = Me,H

XLII

Basados en los experimentos pioneros de Duhamellls en los cuales se emplearon

alcóxidos quirales como bases en cantidades estequio- y subestequiométricas, Belokon'

y Kagan han descrito conjuntamente la alquilación de iminoésteres derivados de

alanina usando como catalizadores de transferencia de fase derivados de (S',$- o (R'R)-

89

c%:eo(

XL

HoYPh

H¡IAo

XLIII




TADDOL xr.¡ys2c'65a y de (R)- o (,S)-NOBIN Xlv,s2u'es obteniéndose buenos excesosenantiómericos, y además pudiéndose recuperar el catalizador quiral (NOBIN) una vezfinalizada la reacción.

(R,R)-TADDOLXLIV

@NR1R2

cÓr"'(R)-NOBTN

XLV

Más recientemente los mismos autores han descrito la alquilación enantiomérica

de un complejo de níquel y glicina usando (n)- V (S)-NOBIN XLV, generándose en

este caso excesos enantioméricos excelentes, usando como electrófilos tanto haluros

activados como desactivados en diclorometano a temperatura ambiente (Esquema

41).ut

ot l

o4./H| / " ' Hqtt CHzClz, RX, NaOH ,

(R)-NOB|N,10% molar

Esquema 41

Debido a la similitud del compuesto (,9)-BINOLAM K.9)-15a1, cuya síntesis se

describe en el anexo de este memoria, con los derivados de binaftol descritos en estos

antecedentes (NOBINI), se pensó en la aplicación de dicho compuesto y otras

estructuras relacionadas como agentes de transferencia de fase en la reacción de

alquilación enantioselectiva de iminoésteres derivados de aminoácidos.



II.2. Objetivos



Objetivos Capítulo II

Teniendo en cuenta los antecedentes anteriormente expuestos, se consideró de

interés:

1. Utilizar (^9)-BINOLAM, descrito en el capítulo anterior, como agente de

transferencia de fase quiral en reacciones de alquilación de derivados

imínicos de aminoácidos con diferentes electrófilos para la síntesis

asimética de a-aminoácidos tras la correspondiente hidrólisis.

2. La preparación de diferentes derivados de (S)-BINOLAM estudiando el

efecto de los sustituventes en la reacción citada anteriormente.

3. Estudiar la influencia que diferentes variables provocarán en la reacción

como:

r Labase.

. El disolvente.

. La estructura de la imina.

r La estructura del derivado de BINOLAM.

¡ El electrófilo.

4. Poner a punto la recuperación del agente de transferencia de fase del

medio de reacción y probar su eficacia en posteriores reacciones de

alquilación.

93



II.3. Discusión de Resultados



Discusión de Resultados Caoítulo II

3.1. ALQUILACTÓN DE IMrNOÉSTERES UTTLIZANDO (,S)-BINOLAM

COMO AGENTE DE TRANSFERENCIADE FASE QUIRALLa aplicación del compuesto (5)-BINOLAM como agente de tansferencia de

fase a la reacción de cicloadición l,3-dipolar condujo a mezclas racémicas del producto

mayoritario, como se recoge en el Capitulo I. El hecho de que estructuras análogas,

como por ejemplo el compuesto NOBIN,52b'65 hayan sido usadas bajo condiciones de

trasferencia de fase quirales para la C-alquilación de derivados de alanina indujo a

seguir investigando en esa línea probando al (5)-BINOLAM como fuente de quiralidad.

Para dicho estudio se seleccionaron los derivados imínicos acíclicos no quirales

como estn¡cturas a alquilar. Se seleccionó el éster isopropílico de la alanina la, el cual

sería apropiado para la cuaternización de ésteres de alanina y permitiría la elaboración

de derivados de a-metil-cr-aminoácidos. Además, el éster isopropílico se prepara con

facilidad y ofrece la misma resistencia hidrolítica frente a bases inorgánicas que el

correspondiente derivado terc-butilico.sz

Se tomó la reacción de alquilación de la con bromuro de bencilo a temperatura

ambiente como la idónea para llevar a cabo este estudio. El (,Í)-BINOLAM se utilizará

en la mayoría de los casos en cantidades subestequiométricas (5% mol).

A lo largo del Capítulo se variarán condiciones de reacción y estructuras de

los reactivos con el objetivo de obtener el producto de alquilación con buenos

rendimientos y elevadas enantioselectividades.

3.1.1. Selección de Ia base y del disolvente

En primer lugar se probaron diferentes bases usando tolueno como disolvente en

la reacción de alquilación de La con bromuro de bencilo (l equivalente) usando (,f)-

BINOLAM (5% mol) y añadiendo tres equivalentes de distintas bases (Esquema 42).

Los resultados obtenidos se recosen en la Tabla 9.

97




EIOH, A,30 min

o+ l l

HsN>¿\o-

\'* \

Ph22a

[(S)-15a]

NEt2

NEt2

(s)-BINoLAM [(S)-rsal

21a

I r¡ Hcr 2M, 25 oc, 3o min|

2) NH4C| rM/NH3 1MI

t lHtN><\op/

f 'Ph23a

Esquema 42

Tabta 9. Reacción de C-alquilación enantioselectiva dela mediada por (,$-BINOLAM.a

Phv,N+o* iffff9 Ph--zN.x5ori ffi4' (s)-BlNotAM \ ProPileno'

Entr. (.f)-15a Base Disolvente

(% mol)

(^f)-21a (S)-22a

Rto. (%)b ee (%f Rto. 1%¡d ee (%)"

t

(h)

I

2J

4

5

6

8

9l 0

1 l

t 2

l 3

l 4

5

55

100

100h

)

5)

5)

5

55

5

NaH Tolueno 44 >95 40

NaHr Tolueno 55 >95 50

NaOH Tolueno 40 >95(>95)c 57(51)

NaOH Tolueno l0 >95 4l

NaOH Tolueno >48 <l I

KOH Tolueno 48 >95 <5

CsOH Tolueno 46 >95 2l

LiOBut Tolueno 22 >95 <5

NaOH n-Hexano 5 >95 <5

NaOH Xileno 17(20) >95 53

NaOH Mesitileno 18 >95 <5

NaOH THF I >95 <5

NaOHi Tolueno 17 >95 8

NaHr Tolueno 40 >95 23

85 46

85 59

83(8r) 68(62)

86 48

6 l

La concentración de la fue 0'12 M, usando 3 equivalentes de base a temperatura ambiente.Determinado por 'H RMN. " Obtenido del e¿ del correspondiente amidoéster determinado porCG quiral (Chirasil Val). d Después de cristalización del aminoácido libre. 'Determinado porcomparación con la rotación óptica del compuesto 22apuro. r Reacción llevada a cabo a 0 oC. s

Resultados obtenidos con (,S)-BINOLAM recuperado n Se usó NaOH (l equivalente) V (S)-BINOLAM ( I equivalente).i En presencia de Triton X' I 00 y disolución acuosa de NaOH \M. r Seañadieron ala mezcla de reacción 3 equivalentes de Znl2.



Discusión de Resultados Caoítulo II

Al usar hidruro de sodio como base a temperatura ambiente se obtuvo (ü-21a

con un 40o/o ee (Tabla 9, entrada l), aumentando hasta un 50% al bajar la temperatura

de la reacción a 0 oC a costa de tiempos de reacción más largos. Desaforhrnadamente la

reacción de alquilación no tuvo lugar a tempemtuas más bajas (-40'C y -20'C). El

uso de bases inorgánicas sólidas condujo a resultados muy dispares. Así, cuando se usó

hidróxido de sodio se obtuvo el producto con un ¿e moderadamente bueno (Tabla 9,

enhada 3, 57yo ee), mientras que los hidróxidos de potasio y de cesio indujeron una

menor enantioselección (Tabla 9, entradas 3, 6 y 7). El uso de terc-butóxido de litio

tarnpoco proporcionó buenos resultados (Tabla 9, entrada 8).

A continuación se realizaron pruebas con la mejor base (NaOH, Tabla 9, entrada

3) y distintos disolventes (Tabla 9, enhadas 9-12), perc no se logró incrementar el ee

del compuesto 2la. Sólo la reacción llevada a cabo en xileno condujo a una

enantioselección comparable alarealizada en tolueno (Tabla 9, entrada 10,53o/o ee).El

uso de n-hexano, mesitileno y THF dio como resultado una enantioselectividad muy

baja (Tabla 9, entradas 9,11 y l2). Se ha descrito en los antecedentes bibliográficos

que el uso de un agente surfactante en condiciones de transferencia de fase quiral

condujo a la obtención del producto alquilado con buenos ee,tos pot lo que se aplicó

esta metodología al caso que nos ocupa, no ofreciendo mejora alguna (Tabla 9, entrada

13). Los intentos de tansmetalación añadiendo cantidades estequiométricas de aditivos

como Culs2b o ZnI2 usando NaH como base condujeron a resultados desalentadores, de

manera que sólo el uso de ZrJ,2 dio lugar al producto final con un 23oA ee (Tabla 9,

entrada 14), mientras que el yoduro de cobre(I) inhibió totalmente la reacción.

Las entradas en las que se usó un equivalente de ($-BINOLAM (Tabla 9,

entradas 4 y 5) fueron importantes para la elucidación del posible mecarusmo de

inducción quiral y serán comentadas más adelante.

Los excesos enantioméricos se determinaron por el análisis de la

triluoroacetamida derivada de (^9)-23a en cromatografia de gases quiral (Chirasil Val)

(Esquema 42¡asa'o+a y utilizando en resonancia magnética nuclear de protón el ácido

(R)-O-(2,4-diclorofenil)láctico como agente de desplazamiento quiral,t16

comprobándose que el ee así determinado coincidía con los determinados por

cromatografia. Siempre se generó el enantiómero (,S)-21a cuando se usó (,9)-

BINOLAM. La configuración absoluta se confirmó por el valor de la rotación

específica de (S)-22a {[o]"o =-r22'l (c: 1, H2O) para el enantiómero (^f¡ puro]e6u'e

aislado con 81-88% de rendimiento después de hidrólisis de 2la en HCI 6M a reflujo

durante I hora y posterior tatamiento con óxido de propileno en etanol a reflujo. La a-

99




metilfenilalanina se obtuvo con un ee más elevado después de cristalización en etanol,

como ya ha sido descrito previamente.s2'65 Hay que señalar que en esta reacción (.f)-

BINOLAM es recuperado con un rendimiento del 80% después de lavar el aminoácido

libre (ó)-22a con THF al final de la síntesis, pudiendo ser reutilizado después de su

recristalización sin pérdida en su capacidad catalítica.

El aminoácido o-metilfenilalanina (,S)-22a pertenece a una familia de o-metil-

cr-aminoácidos no proteinogénicos (AMAAs) que posee uülidades y aplicaciones

interesantes en diversas áreas científicas.5o"'tt El aminoácido (.9)-22a ha sido

incorporado en edulcorantes como sustituto de L-Phe, ya que el análogo a-(Me)Phe del

aspartamo tiene el mismo grado edulcorante pero una estabilidad mayor que el análogo

no sustituido.rrT El patrón de sustitución del AMAA también favorece la formación de

la hélice y el giro B cuando se incluye en secuencias peptídicas.Tll

3.1.2. Inftuencia del sustituyente del grupo imínico y del grupo éster

Una vez seleccionados NaOH como la base a utilizar y tolueno como

disolvente, se intentó aumentar la enantioselección de la reacción variando la estructura

del iminoéster, sintetizándose varios de ellos según la secuencia descrita en el capítulo

I para la obtención de los derivados la y lb.tto't'Así se prepararon los iminoésteres

lf-lh, los cuales fueron sometidos a la reacción de alquilación usando (S)-BINOLAM

como agente de transferencia de fase (5% mol), NaOH (3 equivalentes) y bromuro de

bencilo (1 equivalente) en tolueno (Esquema 43).

oll ruaon, Tolueno

ifvr¡\V,^^oj -

| " ' ' BnBr, 25 oC,' (S)-BINoLAM

[(9-r5a]1b,f-h

1b; ft = 4-ClCoH¿lf; R = 3-ClC6Ha19; R = 2-ClC6Hath; R = 2-Furilo

ol l 1 ) Hc r6M, ^ , t h

-V;. !\¿/-\no,l ______l__

¡..\ 2) Oxido de\ propileno,Ph EtoH, A, 3o min

21b,f-h

| 1) Hcr 2M, 25 oc, 3o min

| 2) NH4cr iM/NH3' tM

Y ot l

HrNV\op¡

| * \\Ph

23a

Esquema 43

+ t lHsN-.-A^-

t'\\Ph

22a



Discusión de Resultados Capítulo II

Tabla 10. Reacción de C-alquilación enantioselectiva de los iminoésteres la, lb, lf-h mediada

por (^Í)-BINOLAM."

Entr. Iminoéster (s)-21

t0 l

t(h)

(S)-22a

Rto. (%)" ee (Yo)" Rto. (%)d ee (%)"

1

1

4

5

l a

1b

1 frgt h

404828l 8l 6

>95>88

>95

>95>95

) t

J )

205 l<5

6840

59

8388

84

oLa concentración de los iminoésteres fue 0'l2M en tolueno, usando 3 equivalentes de NaOHatemperatura ambiente. o Determinado por 'H RMN. t Obtenido del ee del correspondienteamidbéster determinado por CG quiral (Chirasil Val). d Después de cristalización del aminoácidolibre. 'Determinado por comparación con la rotación óptica del compuesto (5)-22a puro.

De los iminoésteres probados (Tabla 10), el único que condujo a un resultado

comparable al obtenido con la fue 1g, que portaba un sustituyente cloro en la posición

orto del anillo aromático (Tabla 10, entrada 4, slyo ee). En los demás casos la

enantioselección observada fue menor (Tabla 10, entradas 2,3 y 5).

3.1.3. Efecto de derivados de (^9)-BINOLAM sobre la reacción de alquilacién de 1a

Seguidamente se modificó la estructura del agente de transferencia de fase (,S)-

BINOLAM y se estudió su efecto en la reacción de alquilación de La. Para ello se

prep¿naron los derivados descritos en el Esquema 44, cuya síntesis fue similar a la

descrita para el (,S)-BINOLAM66'67 y se recoge en el anexo de esta memoria,

seleccionándose la amina adecuada según la estructura deseada (pinolidina,

dibencilamina o anilina para obtener derivados con un grupo amino terciario cíclico,

amino terciario bencílico o amino secundario). Se obtuvieron los correspondientes

compuestos que fueron usados en cantidades subestequiométricas en la reacción de

alquilación de La usando NaOH (3 equivalentes), bromuro de bencilo (l equivalente) y

tolueno (Esquema 44). Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 11.




ot l

Ph-z*-óo"¡

¡

1 a

NR1R2

NRTR2

(S)-15b; P1 = P2 = (CH2)a

(S)-15c; R1 = R2 = Bn(q-rsd; Rl = H; R2 = Ph

o

"n-o*=Ao"¡ tH#*L\ Prop¡leno'Ph EIOH, A, 30 min

21a

I r¡ ncr 2M ,2s "c, 30 min| 2) NH4CI 1M/NH3 1Ml O

t lHtNV\op¿

t"Ph

23a

Esquema 44

NaOH, Tolueno

BnBr, 25 oC,(s)-1sb"d

oY t l

U Ñ I U

. ñ u

\Ph

22a

Tabla 11. Reacción de C-alquilación enantioselectiva del iminoéster la usando los derivados de

(.S)-BINOLAM 1Sa-d.u

Entr. Compuesto

(5% mol)

(^r)-2rRto. (%)b ee (Yo)' Rto. (%)d ee (Yo)'

Tiempo(h)

I

234

40232 l45

57<5

8

83

8 l

68

38

l 5a

r5b15c15d

>95>95>95>95

é O'tZn¿ en tolueno, usando 3 equivalentes de NaOH a

temperatura ambiente. b Determinado por lH RNM. " Obtenido del ee del correspondiente

amidoéster determinado por CG quiral (Chirasil Val). dDespués de cristalización del aminoácido

libre. " Determinado por comparación con la rotación óptica del compuesto (.f)-22a puro'

En la Tabla 11 se observa que, pese a la similitud de los ligandos 15b-d con el

(.Í)-BINOLAM, los cambios realizados en los grupos unidos al átomo de nihógeno de

(^S)-BINOLAM provocaron un descenso notable en la reacción de alquilación de la,

siendo el compuesto 15c el único que se acerca a los excesos enantioméricos obtenidos

al usar (,S)-BINOLAM (Tabla 10, entrada 3). Además, se ha comprobado que los

derivados de binaftoles 15b-d son bastante menos estables que 15a, dando lugar a

productos de descomposición al transcurrir un mes aproximadamente.

3.1.4. Reaccién frente a distintos electrófilos

Se llevó a cabo la alquilación de 1a usando (S)-BINOLAM (^f)-15a como agente

de transferencia de fase frente a varios electrófilos, lo que conduciría a distintos

aminoácidos por hidrólisis total del producto alquilado. Se usaron las mejores



Discusión de Resultados Capítulo II

condiciones de reacción, 3 equivalentes de NaOH como base, 1'5 eguivalentes de

electófilo en tolueno y actuando como agente de hansferencia de fase w, 5o/o mol de

(^$-BfNOLAM (Esquema 45). Los resultados se muestran en la Tabla 12.

o I 0Hc l 2M,25 ' c , Il l NaOH,Tolueno -. .. l l 30min * HzN-21-^o¡^:*1^ort . *-*;n?1il'n\z*¡¡ao'r

T#ñ--*,',. - ̂ .\'opi

[(s)-15a]

Esquema 45

Tabla 12. Reacción de C-alquilación enantioselectiva del iminoéster la mediada por (,Y)-

BINOLAM usando distintos electrófilos.u

103

21

Entr. R-X(h)

Producto

Rto. (%) ee (Yo)o''

"^Ó

"r'^ü

"^ü",

l 023i

23i

45

l 7

25

60

23a

231

23m

23n

23o

J I

40 (,v)

0

25 (,S)

26 (,v)

0

13 (ü

ls (^v)

t o

69

35

80

6

23p

23q

9

l 0

y'-'z'

Br

t l,--Aor,

ot l

l"-'A¡rHz

/\t

M en tolueno, usando 3 equivalentes de NaOH a

temperatura ambiente. b Obtenido por tH NMR ¡unto con ácido (R)-O-(2,4-diclorofenil)láctico,

excepto en el cáso de 23m obtenido a partir del conespondiente amidoéster y determinado por

CG luiral (Chirasil Val). ' Determinado Por comparación con la rotación óptica de los

correspondientes aminoácidos.




Cuando se usaron diferentes bromuros bencílicos sustituidos como electrófilos

se obtuvieron ee inferiores a los obtenidos con bromuro de bencilo (Tabla 12, entadas

2-5).El uso de bromuro de 2-bromobencilo condujo a un bajo rendimiento, siendo el

caso en que mayores excesos enantioméricos se obtuvieron (Tabla 12, entrada 2,40yo

ee). Otros electrófilos activados o bien no condujeron a ninguna selección

enantiomérica, como el yoduro de alilo (Tabla 12, entrada 6), o ni siquiera

reaccionaron en estas condiciones, como la yodoacetamida (Tabla 12, entrada 9). El

yoduro de etilo, un electrófilo no activado, tampoco evolucionó hacia el producto de

alquilación de la (Tabla 12, enftada 10) tras mantener la reacción durante tiempos

prolongados.

La conclusión que se extrae de la Tabla 12 es que el compuesto (^Í)-BINOLAM

sólo es un agente de tansferencia de fase válido cuando se usa con bromuro de bencilo

como electrófiIo. Este hecho parece estar en concordancia con lo descrito en la

bibliografia con estructuras similares;szz'6s enlos citados habajos sólo se ha alquilado el

iminoéster derivado de la alanina la con cinco electófilos distintos (bromuro de

bencilo, alilo e isopropilo, cloruro de bencilo y 1-clorometilnaftaleno), aunque el

exceso enantiomérico sólo fue bajo en el caso de usar haluros no activados.

3.2. MECANISMO DE LA REACCIÓN DE ALQIIILACIÓN ASIMÉTRICA

En el mecanismo de la C-alquilación asimétrica mediada por BINOLAM en

condiciones de transferencia de fase se asume que la quelatación del bisaminobinaftol

al átomo de sodio del enolato de la es clave para explicar la inducción quiral

observada.

En base a los resultados de las entradas 4 y 5 de la Tabla 9 se puede sugerir

que la sal monosódica de (^$-BINOLAM [(,9)-15a-Na] no es una especie catalítica

activa (Tabla 9, entada 5) porque debe tener una estructura más rigida y menos puntos

de coordinación que la sal disódica de (,$)-BINOLAM, que fue generada en todos los

casos ensayados usando un gran exceso de NaOH y el ligando quiral.

En primer lugar, el (,S)-BINOLAM [(.f)-15a] podría desagregar los enolatos de

sodio incipientes, hansformándolos en especies más solubles en un disolvente

orgánico. En segundo lugar y basándonos en los datos de las entradas 4 y 5 de la Tabla

9 el intermedio bimetálico la" sería el responsable de la inducción quiral en la

reacción recuperándose la sal monosódica (,!-15a-Na que volvería a parücipar €n ofo

ciclo catalítico (Esquema 46).t"



Discusión de Resultados Capítulo II 105

(S)-BINOLAM-Na(S)-15a-Na

aoP/

1a '

F. Orgánica

F. Inorgánica

NaOH sólido

Esquema 46

Como resumen de este Capítulo, se puede destacar que el (,S)-BINOLAM [(^y)-

15a] resultó ser un buen agente de transferencia de fase quiral, obteniéndose ee de los

distintos rx,-aminoácidos de moderados a buenos con excelentes rendimientos químicos.

Comparando las reacciones con los otros ligandos preparados, el (.Í)-BINOLAM siguió

siendo el más adecuado para llevar a cabo la reacción de alquilación de iminoésteres'

Además el citado ligando se puede recuperar y ser utilizado en una nueva reacción sin

pérdida notable de eficacia catalítica.

1a"

Hzo



II.4. Parte Experimental



4.1. GENERALVéase apartado 4.1. del Capítulo I.

4.2. SÍNTESIS DE LOS IMINOÉSTTNTS T

La síntesis de los iminoésteres lf-h se realizó de manera similar a la descrita en

el Capítulo l, apartado 4.2.

Los datos fisicos y espechoscópicos de dichos compuestos se muestran a

continuación:

2-t(E)-1-(3-Clorofenil)metilidenaminolpropanoato de isopropilo (1f): Aceite

incoloro; Rto: 85%; CCF: R¡: 0'80 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 1736

(C:O) y 1646 (C:N) cm-r; rH RMN 6¡¡: l'24,l'26l2xd, J: 6'3 Hz,6H, CH(C1I3)21,

1'51 (d, J=6'7 Hz,3H,NCHCJL/3),4'11 (c, J:6'7 Hz,IH,NC-É/CH¡),5'06 [hep, -f :

6'3Hz,lH, C1{CH3)27,7'3I'7'42 (n¡2H, ArH), 7'60 (s, lH, ArH), 7'80-7'86 (m, lH,

ArH), 8'26 (s, lH, N:CH); t'C RNfN 6s:19',2 (NCCH3), 21',7 ICH(Cfu)2),67',8,68',4

|NCHCH3 y CH(CH3)21, 126'7, 128'0, 129'2, 129'7, 130'3, 134'7 (ArC)' 161'1

(c:N), 171'7 (C:O); MS (IE) m/z:252 (M*-1, l%),166 (100), 139 (15), 103 (11), 89

(15), 43 (22); HRMS calculado para c13H¡6No2cl-c4H7o2: 166'0423; experimental:

166' ,0419.

2-t(E)-l-(2-Clorofenil)metilidenaminolpropanoato de isopropilo (1g)' Aceite

incoloro; Rto: 63%; CCF: R¡: 0'82 (z-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 1736

(C:O) y 1636 (C:N) crnr; rH RMN 5s: l'25, !'27 l¿xd, J = 6'l Hz,6H, CH(C.F13)21,

1'53 (d, J: 6'7 Hz, 3H, NCHCH3), 4'!7 (c, J : 6'7 Hz, 1H, NC11CH3), 5'07 [hep, J:

6' lHz, lH, CH(CH3)zf,7 '27'7'39 (ot 3H, ArH),8'10 (d,J:6'3Hz, lH, ArH), 8 '75

(s, lH, N:CH); '3C RlvtN 6s: 19'3 (NCCFI3), 21',6, 21',7 [CH(CII'2]' 67',9, 68',4

INCHCH3 y CH(CH¡)d,126'9, 128'7, 129'6, 131'8, 132'9, 135'3 (Arc)' 159'4

(c:N), 171',8 (C=O); MS (IE) m/z:238 (M*-15, lo/o),210 (18), 166 (100)' 139 (21)'

103 (19), 89 (21), a3 (a0); HRMS calculado para C¡3H¡6NO2C1-C4H7O2: 166'0423;

experimental : 166'0421 .

2-Kn-l-(2-Furit)metitidenaminolpropanoato de isopropilo (1h): Aceite amarillo;

Rto:72To; CCF: R¡: 0',65 (z-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 1732 (C:O) y

1645 (C=N) cm-r; tH RMN 6n: l'23-l'27 [rq 6H, CH(CH3)2], l'52 (d, J: 6'7 Hz,3H,

NCHC//3), 4'07 (c, J: 6'7 Hz, LH,NC¡/CH3), 5'05 [hep, -I: 6'8 Hz, LH, CH(CH3)2],



l l 0 Tesis Doctoral 2003

6'48 (r4 lH, CH=CHO),6'82 (m,lH, CH:C),7'53 (rg lH, CH:CHO), 8'13 (d, J =

6'3 Hz, lH, ArH), 8'75 (s, 1H, N=CH); r3C RIvIN 56: 19'1 (NCCH3), 2l'4, 2l'5

[CH(CÉI3)2], 67'5,68'3 INCHCH3 y CTI(CH){, llt'5 (CI{:C), 114'9 (C[I=CHO),

137'38 (C:N), 150'9 (CH=CHO, CH{), l7l'4 (C=O); MS (IE) m/z:209 (M*, lyo),

122 (100\; HRMS calculado para C1¡H¡5NO3-CaH7O2: 122'0605; experimental:

122'0602.

4.3. REACCTÓN DE ALQUTLACIÓN DE LOS IMINOÉSrnnnS I USANDO

(,s)-15a-d coMo AGENTES DE TRANSFERENCTA DE FASE. SÍNTESIS DE

LOS COMPUESTOS 23A una disolución del correspondiente iminoester 1 (1 mmol) en tolueno seco (8

mL) bajo atmósfera inerte se añadió NaOH (4 mmol, 160 mg), (,S)-15 (0'05 mmol) y el

elechófilo elegido (1 mmol) y se agitó durante los tiempos mostrados en las Tablas 9-

12, obteniéndose los diferentes compuestos 21, los cuales no fueron aislados,

transforrrulndose en sus respectivos aminoésteres 23. Para ello se añadió una disolución

HCI 2M (10 mL) ala mezcla de reacción, se agitó durante una hora, se separó la fase

acuosa, la cual una vez basificada con disolución de NHaCI ll\rf/ NH3 lM se extrajo

con acetato de etilo (2x10 mL). La fase orgánica se secó (MgSOa), se filtró y se

evaporó el disolvente obteniendose los compuestos 23 puros, los cuales fueron

convertidos en sus hifluoroacetamidaseau y analizadas por cromatografia de gases quiral

(para 23a y 23m¡,s2"'6s o bien se determinó su ee usando el ácido (R)-O'(2,4-

diclorofenil)láctico como agente de desplazamiento quiral (para todos los compuestos

23 excepto 23m).rr6 La configuración absoluta de los centros quirales se determinó por

comparación de la rotación especifica de los aminoácidos 22 obtenidos con la descrita

en la bibliografia. Para obtener dichos aminoácidos los compuestos 23 se refluyeron

durante t hora en una disolución de HCI 6M (8 mL), se evaporó el disolvente a presión

reducida (15 ton), se añadió etanol (10 *L) y óxido propileno (3 mL), y se refluyó

druante media hora, precipitando los aminoácidos libres 22. Los lavados del

aminoácido libre 22 con THF llevaron a la recuperación de (^f)-15a (19 mg, 80%)

cuando este fue el compuesto usado como agente de tansferencia de fase, el cual tras

recristalización pudo ser reusado sin pérdida apreciable de su capacidad catalítica

(Tabla 9, entrada 3).

Los rendimientos y relaciones enantioméricas se describieron en la Tabla 12, y

los datos fisicos y espectroscópicos de los compuestos 23 se muestan a continuación:



Parte Experimental Capítulo II

(^9)-2-Amino-3-fenil-2-metilpropanoato de isopropilo (23a): Rto: 78%; Aceite

incoloro; CCF: R¡: 0'23 (n-hexarn/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 3378 (NH2) y 1725

(C=O) cm-r; rH RMN 6¡¡: l'19, l'25 l2xd, J:6''1. Hz,2x3H, (CH3)2CHI, l'36 (s,

3H,CCH3), 2'78,3'12 (2xd, J: l3'l Hz,2H, CH2Ph), 4'98 [hep, J : 6'l Hz, lH,

CH(CH3)21, 7'16:7'28 (rr¡, 5H, ArH) ; t3C RIvtN 6q: 6s 2l'6, 21'7 l2xCH(Ct\)21,26,6

(ccHr), 46'5 (CH2Ph), 58'4 (CH3q, 68'5 [CH(CH3)Lf, 126',7, 128'1, 130',0, 136',6

(tuC), 176'4 (C:O): MS (IE) m/z:222 (M'+1, l%),134 (93), 130 (66),ll7 (13), 9l

(26), 88 (100), 56 (10); HRMS calculado para C¡3H¡eNO2+H¡: 222'1494; experimental:

222',1522.

(,9)-c-Metilfenilalanina (22a)zlo,lzsp=-15'lo(c:l'0;H2O)(68%ee)[bibl.[a]25o:-

2l'6" (c = 1'0; HzO)].trt

(^S)-2-Amino-3-(2-bromofenil)-2-metilpropanoato de isopropilo (23i): Rto: 10%;

Aceite incoloro; CCF: Rr: 0'26 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 3375 (NHr)

y 1724 (C:O) cm-r; rH RMN 6H: 1',24 lt, J : 6',2 Hz,2x3H, (CH3)2CHI, 1',40 (s'

3H,CCH3), 3'20 (s, 2H, CH2Ph), 5'03 [hep, J: 6'2H2,lH, C](CH3)21, 7'06-7'72 (n¡

lH, ArH), 7'22-7'26 (rr¡, ArH), 7'56 (d', -I: 8'1 Hz, ArH); ttc RIt'fN 6s 2L'4

[cH(cH3)z], 25',8 (CCLL), 44',7 (CH2Ph), 58',7 (CH3C)' 68'5 [CH(CH3)2]' 125',9'

126'9,128'1,131'5, 132'8 ,136'2 (ArC), 175'8 (C:O); MS (IE) m/z:215 (M*-84,4o/o),

214 (41), 212 (42), 130 (51), 88 (93), 65 (14), a2 (100); HRMS calculado para

C ¡3H ¡sNO2Br+H 1 : 300'0599; experimental: 300' 0596.

2-Amino-3-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de isopropilo (23j): Rto: 78%o; Aceite

incoloro; CCF: Rr: 0'21 (r-hexanolacetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 3366 (NH2) y 1724

(C=o) cm-r; rH RMN 6¡¡: l '21, l '27 f2xd, J:6'l Hz,2x3H, (C113)2CHI, l '37 (s,

3H,CCH3), 2'75,3'07 (2xd, J: 13'1 Hz,2H, CHzPh), 4'99 [hep, J : 6'1H2,lH,

CH(CH3)21, 7'12-7'14 (r+2H, ArH),7'34-1'37 (tr,2H' tuH); t'C RIVIN 6s:21'7

[2xCH(CH¡)zf, 26,6 (CCH¡), 45'9 (ClI2Ph), 58'5 (CH3C), 68'9 [CH(CH3)21, 122'3,

128'7,l2g'7,l2g'g,133'0, 138'9 (tuC), 176'0 (C:O); MS (IE) m/z:215 (M*-84,2o/o),

214 (37), 212 (45), 130 (54), 88 (100), 65 (17), a2 Q7); HRMS calculado para

Cr3H rsNOzBr+H I : 300'0599; experimental: 300' 0597'

1 1 1



tt2 Tesis Doctaral 2003

(^f)-2-Amino-3-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de isopropilo (23k): Rto: 83%;

Aceite incoloro; CCF: Rr: 0'14 (n-hexano/acetato de etilo; 3/2); IR (liq.) v: 3372 (NH2)

y 1725 (C=o) crn r; rH RMN 6¡¡: l'20, l'25 l2xd, J : 6'l Hz,2x3H, (Cft)zCHl, l'34

(s, 3H,CCH3),2'74,3'05 (2xd, J = l3'4 Hz,2H, CH2Ph), 4'97 [hep, J : 6'l Hz, lH,

CF(CH3)21, 7'06 (d, J: 8'5 Hz,2H, ArH),7'37 (d, J = 8'5 Hz,2H, ArH) ; t'C RNIN

6s: 2l'6, 2l'7 l2xCH(CHr)zl, 26'5 (CCt\), 45'7 (CH2Ph), 58'3 (CH3q, 68'7

ICH(CH3)21, l2O'8,131'2,l3l'7,135'6 (tuC), 176'1 (C:O); MS (IE) m/z:215 (M*-

84,4yo),214 (36),212 (37),130 (66), 88 (100), 65 (12), a2 Q5); HRMS calculado para

C r¡H raNOzBr+H ¡ : 300' 05 99 ; experimental: 300'0595.

(,S)-o-(4-bromobencil)alanina (22k): [g]2tp: -1'6o (c: 1'0; H2O, paruel clorhidrato)

(25% ee) [bibl. [cr]25p : -8'0o (c : l'05; HrO)1.t"

(,s)-2-Amino-3-(2-naftil)-2-metilpropanoato de isopropilo (231): Rto: 76Yo; Aceite

incoloro; CCF: Rr: 0'31 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 3370 (NH2) y 1724

(C:o) cm-r; rH RMN 5¡¡: l '18, l '26l2xd, J:6'2H2,2x3H, (C113)2CHI, 1'43 (s,

3H,CCH3), 2'g7,3'30 (2xd, J : l3'2 Hz,2H, CH2Ph), 5'00 [hep, J : 6'2 Hz, lH,

C/{CH3)zl, 7'30-7'43 (m,2H, ArH),7'66'7'76 (rn,5H, tuH) ; t'C RIvtN 66: 21'6,

2l'7 l2xCH(ClI¡)zl, 26'5 (CCt\),46'3 (CI{2Ph), 58'7 (CH3C), 68"7 [CH(CH3)2],

125',5, 125',g, 127'5, 127',7,128',2, 128',4, 128',7,132',3, 133'2, 133'9 (fuc),176'0

(c:o); MS (IE) m/z: 271(M*, l%), 184 (43), 141 (31), BA Q2),115 (18), 92 (l l)' 88

( I 00); HRMS calculado para C ¡7H21N O 2: 27 l' | 57 2; experimental: 27 l' | 534'

(^g)<r-(2-naftilmetil)alanina (221): la]tsp : +l'5o (c : 1'0; EIOH, para el clorhidrato)

(26% ee) fbibl. [a]25p : *5' 0o (c : 1' 1 4;EtOH)l. t t8

2-Amino-2-metil-4-pentenoato de isopropilo (23m): Fito:. 760/o; Aceite incoloro;

CCF: .Rr: 0'19 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq') v: 3375 (NH2), 1727 (C:O),

t642 (C=C) cm-r; rH RMN 6s: l'25 fd, J -- 6'2 Hz, 6H, (C¡l3)2CHl' l'32 (s,

3H,CCH¡), 2'27, (dd, -I : 8'0, l3'4 Hz, lH, CH2Ph), 2'53 (dd, J ='7'l ' l3'4 Hz' lH'

CH2Ph), 5'01 [hep, J = 6'2H2,lH, CH(CH3)2], 5'l l-5'16 (m, 2H, CH:CH),5'71 (ra

lH, CH=CH2) ; t'C RIvIN 6s:21'7 [2xCH(CH¡)27,25'8 (CCI{3), 44'7 (CL[}CI+-1H),

57'3 (CH3O,68'5 [CH(CH¡)z], ll9'5 (CH:CI{2),132'5 (CÉI=CH2), 176'0 (C:O); MS



l l 3Parte Experimental Capítulo II

(IE) m/z: 171 (M*, 1%), 130 (22),88 (44),84 (100); HRMS calculado para CeH¡7NO2-C¡Hs: I 30'0868; experimental: I 30'0864.

(^9)-2-Amino-2-metil-4-pentinoato de isopropilo (23n): Rto: 69%; Aceite amarillo

pálido; CCF: R¡: 0'26(n-hexano/acetato de etilo: 312);lR(liq.) v: 3378 (NIH2),3296

(cCH), 1728 (C=o) cm-r; rH RMN 6¡¡: 1'26 [d, J: 6'3 Hz, 6H, (C1I3)2CH], l'36 (s,

3H,CCH3), 2'05, (t, J:2'6Hz,lH, CCH), 2'43 (dd, J = 2'6, l3'3 Hz,lH, CH¡1CCH),2'65 (dd, J=2'6,13'3 Hz, 1H, C/fÍICCH), 5'04 [hep,"I: 6'3H2,1H, C/{CH3)2]; ttC

RMN 6s: 2l'5,21'6 [2xCH(CH)2f,25'7 (CCHs), 30'7 (C1I2CCH), 57'1 (CH3q, 68'7

ICII(CH3)21, 71'1 (CC[D, 79'7 (CCH),175'4 (C=O); MS (IE) m/z; 171(Mn+1, 1yo),130 (10), 88 (30), 82 (78), a2 (100); HRMS calculado para CeH¡5NOz+Hr: 170'1181;experimental: 170' 1 1 65.

(^S)-2-Amino-2-metilsuccinato de 4-etilo e isopropilo (23o): Rto: 85%; Aceite

amarillo pálido; CCF: Rr: 0'28 (n-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 3382 (NH2)

y 1734 (C=O) cm-'; 'H RMN 6¡1: l'21-l'27 [rrl 9H, (C&)zCHy OCH2Cft], 1'31 (s,

3H,CCH3), 2" 53 (d, J : 16' 6 Hz, lH, CIll1C), 2' 93 (d, J : 16' 6 Hz, LH, CIffiC), 4' 12

(c, J:7'l Hz,2H, ACHZCH3), 5'02 [hep, J : 6'2 Hz,lH, C¡(CH3)2]; t'C RMN 66:

14'0 (OCH2CH3), 2l'4, 2l'5 l2xCH(Cllr)rl, 26'9 (CCÍ\), 44'0 (CII2C:O), 55'6(cH¡c), 60'4 (ocHzcH3), 68',5 [CH(CH3)2], 171'3 (EtOC{), !76',2 (priOC:O); Ir¡S

(rE) m/z: 218 (M*+1, t%), 1.44 (7), t30 (100), 102 (14), 88 (25), 84 (67), 57 (32);

HRMS calculado para C ¡qll ¡eNOa-H ¡ : 218' 1392; experimental: 2 1 8' 1 3 9 8.

Ácido (^S)-cl-metitaspártico (22o): lct]ztp : +7'10o (c : 1'0; H2O) (15% ee) [bibl.

[cr]t5p: +49'1" (c = l'0; HrO)l.tte



CAPÍTULO ilI

Síntesis asimétrica de cianhidrinas y cianocarbonatos



III.1. Antecedentes Bibliográficos



A ntecedentes Bibliográficos Capítulo III

l.T.INTRODUCCION

La catálisis asimétrica representa una de las á¡ea más interesantes de la síntesis

asimétrica, en la cual una pequeña cantidad de una especie quiral es capaz de generar

grandes cantidades de un producto enantioméricamente enriquecido o puro tras

numerosos ciclos catalíücos.l2o Adenuís, un objetivo adicional de gran importancia es

el de recuperar la especie catalítica quiral con el fin de que ésta vuelva a ser utilizada

en el mismo proceso manteniendo la misma eficacia catalítica.

Dentro de este campo, en los últimos años, se ha venido desarrollando

catalizadores que tienden a emular a los enzimas, esto es, moléculas sencillas que

poseen varios centros reacüvos y que se han denominado catalizadores

multifuncionales.12l Habitualmente estos catalizadores son capaces de activar

simultáneamente al sustrato y alreacüvo, mientras que el entorno quiral determinaría la

aproximación más favorecida de ambos.t2t

Ejemplos representativos de este conceptol22 son la reducción de cetonas

mediada por oxazaborolidinasl23 y la adición de reactivos de dialquilzinc a compuestos

carbonílicos por medio de amino alcoholes quirales,lza desarrollados por los gnrpos de

Corey y Noyori, respectivamente.

Dentro de todos los procesos enantioselectivos conocidos,t'o en este capítulo

nos cenharemos en las reacciones de cianosililación y cianoformilación asimétricas de

aldehídos y cetonas.

1.2. ESTRATEGIAS GENERALES EN LA SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE

CIANIIIDRINAS

Las cianhidrinas ópticamente puras son intermedios sintéticos versátiles, ya que

los dos grupos funcionales presentes en dichas moléculas son transformados fácilmente

en un amplio rango de productos quirales como q-hidroxiácidoS,t"'t'u o-

hidroxialdehídos,l27 cr-hidroxicetonas,l2T B-aminoalcoholesl26'127 y derivados de cr-

aminoácidos,l2t tal y como se muesta en el Esquema 47.



r20 Tesk Doctoral 2003

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\ roH '

12) H2o \

ry.|"

n^cH2tlH, l. roH R^co2H

RI\,R'o

Esquema 47

Las cianhidrinas también se han usado en numerosas ocasiones como materiales

de partida, por ejemplo en la síntesis de productos farmacéuticos como el Ditiazem

XLVI,l2e un agente vasodilatador con actividad bloqueante de los canales de calcio.

También se han encontrado cianhidrinas como componentes de productos naturales

como el disacarido cianogénico amigdalina XLVIIT3o o el insecticida natural

Fenvalerato XLVII.13r

OMe

""'Ñ\yo- .qbop*HO

XLVII

CN



Antecedentes Bibliográficos Capítulo III

La ruta habitual para la síntesis de cianhidrinas involucra la adición de una

fuente de cianuro a un aldehído o cetona. Esta reacción que es conocida desde hace

más de cien añosl32 es extremadamente versátil debido al amplio rango de compuestos

carbonílicos que pueden ser usados y suele proporcionar muy buenos rendimientos.

Este procedimiento conduce a cianhidrinas racémicas, por lo que es necesario siempre

un paso de resolución química o enzimátical33 si se quieren obtener con elevada puxeza

óptica. La etapa de resolución se ha suprimido realizando la síntesis asimétrica de

cianhidrinas empleando catalizadores quirales. Las estrategias para la síntesis

asimétrica de cianhidrinast" se pueden agrupar en esre momeilo en tres gmndes

$upos, dependiendo del tipo de catalizador utilizado: a) procesos catalizados por

enzimas; b) procesos catalizados por péptidos modificados y aminas terciarias quirales

y c) procesos catalizados por complejos metálicos.¡33'l3a

En los últimos diez años ha aumentado notablemente el interés en la síntesis

asimétrica de cianhidrinas gracias al desarrollo de catalizadores efectivos derivados de

un metal y un ligando quiral.l33 Actualmente el uso de catalizadores metálicos ha

superado en importancia y en versatilidad a los procesos mediados por enzimas y a la

aplicación de dipéptidos para esta síntesis debido a la necesidad de usar cianuro de

hidrógeno como fuente de cianuro en los dos últimos casos.l3''t'n

A continuación se describirán, de forma breve, las distintas estategias de

síntesis asimékica de cianhidrinas y de otros derivados como los cianocarbonatos,

describiendo con mayor amplihrd el uso de catalizadores bifuncionales metálicos.

1.2.1. Adición de cianuro de hidrógeno a compuestos carbonílicos catalizada por

enzimas

Los enzimas que catalizan la adición de cianuro de hidrógeno a compuestos

carbonilicos son denominados oxinitrilasas o hidroxinitrilo liasas (Esquema 48) y han

sido aislados a partir de una amplia variedad de plantas.l33-135

121

ol l

nl iH(R)-Oxinitrilasar,z \ {S¡Oxinitrilasa

HCN ,/ \ HCN/ \

OHI

Htlhq'¡R '

OHI

RttñcrlH

Esquema 48




El enzirra oxinitrilasa rnis fácilmente asequible, y por ello el rnis

frecuentemente utilizado, es la (R)-oxinifrilasa aislada de almendras amargas (Prunus

amigdalus). Aunque su sustrato natural es el benzaldehído, una gran cantidad de

aldehídos aronuiticos y alifáticos pueden convertirse en sus correspondientes

cianhidrinas con un elevado exceso enantiomérico, incluso se ha descrito que algunas

cetonas alifáticas se han transformado en (R)-cianhidrinas con ees comprendidos entre

95-98% y un rendimiento químico del40-94o/o.136

Los enzimas (,9)-oxinitrilasas son más dificiles de obtener a partir de sus fuentes

naturales, pero recientemente dos de ellos han sido clonados y sobre-expresados. Ofra

(,9)-oxinitrilasa obtenida del arbol del caucho (hevea brasiliensis) tarribién posee una

amplia tolerancia de sustratos,"t pot lo que se ha utilizado en la hidrocianación de

aldehídos o,p-insaturados obteniéndose (,S)-cianhidrinas con excesos enantioméricos

comprendidos entre 80 y 95%.t3t Este resultado se ha aplicado a la síntesis de

productos naturales como esfingosinast3eu o el ácido (,S)-coriólico XLfX'r3eb Este

último ácido se prepara partiendo del 2-octenal en nueve pasos, siendo uno de ellos un

reordenamiento [3,3]-sigmatrópico catalizado por un complejo de paladio(0),

obteniéndose el producto final con un rendimiento total de un l1% (Esquema 49).ttto

o

I (s)-oxinitrilasa,

csHrr$H HcN' P/2o-

QH

c5n11MCN

(C2H5CO)2O-

--r(o+

McNcsHl

Esquema 49

1.2.2. Adición de cianuro a compuestos carbonílicos catalizada por péptidos

modificados y aminas terciarias quirales

En 1981 Oku e Inoue describieron que la dicetopiperazina L, fácilmente

obtenible a partir de (S)-fenilalanina y (^f)-histidina, cataliza la reacción de adición

asimétrica de cianuro de hidrógeno a aldehídos, proporcionando (R)-cianhidrinas.ra0

Así el benzaldehído se transformó a -20 oC usando un2o/o de L en (R)-mandelonitrilo

con 97%o de rendimiento y 97%o de exceso enantiomérico. Se ha demostrado que un

oPd(ct¿cot)rcr2

J-,- + -c5n11Áác^t

-:+

OH



Antecedentes Bibliográficos Capítulo III

arnplio abanico de aldehídos son sushatos apropiados para el catalüador L.r3a"

También se ha preparado el catalizadot LI, el cual, aunque provenga de dos (,f)-

aminoácidos como L, conduce a las (,S)-cianhidrinas con €xcesos enantioméricos

ligeramente menores (61-8 1%).t4t

El catalizador LI se ha utilizado eficaz¡nente en la elaboración de diversos

productos naturales a través de cianhidrinas ópticamente puras. En el Esquema 50 se

describe la síntesis de (-)-ternbamida y (-)-aegelina, dos hidroxiamidas presentes en la

nañualeza que poseen actividad similar a la adrenalina, propiedades insecticidas, y

ciertos exhactos que contienen (-)-ternbamida han mostrado actividad

hipoglucémica. ra2

T"' frHvo Ho\ícN Hov *o\^rA*I r-. HcN. | | Rcocr. I H

..,\, - is oc' 7.\ LiAtH4 NaoHll

-l ---::---:+, ll -l s tl

-l ::> fl

-l\/\/\/v

t t t loMe oMe oMe

crrem¡amflY:en = prr(-)-Aegelina: R = PhCH=CH

Esquema 50

El uso del catalizador L (el rr,is estudiado de los dos) presenta unas

características paxa su correcta actuación: sólo es activo bajo condiciones heterogéneas,

bien formando un gel o bien totalmente insolubilizado,tn' la forma activa del

catalizador es amorfalaa y necesita una fuente de protones dentro de dicha estructura

amorfa para poder llevar a cabo alguna actividad catalítica.ras

En vista de estos hechos es de esperar que los métodos de preparación y

purificación del catalizador tengan un efecto muy significativo en su actividad.tou Por

t23

H

N

H_N Ph

V_\




ejemplo, en el intento de elucida¡ el mecanismo, Noe y col. han obtenido el (R)-

mandelonitilo con un rendimiento del 50% y 15% de ee, mientras que Broxterman y

col. consigui ó un 99Yo de rendimient o con 99Yo ee utilizando el mismo catalizadot.ta7

Este hecho, junto con otros como la falta de éxito en el diseño de nuevas variantes de

catalizadores o la ausencia de un mecanismo viable, ha originado que en los últimos

diez años haya decaído el interés en el uso de dicetopiperazinas en la síntesis asiméfiica

de cianhidrinas.l33

El primer ejemplo de adición asimébica de un cianoformiato a compuestos

carbonílicos se llevó a cabo usando ciertos derivados del alcaloide cinchona, los cuales

son capaces de catalizar la adición asimétrica de cianoformiato de etilo a cetonas

alifáticas, incluidas cetonas cíclicas, como se muestra en el Esquema 51. El catalizador

más efectivo varía según el susÍato, siendo posible obtener productos con

configuración absoluta opuesta usando las dos formas pseudo-enantioméricas del

cataltzador. Usando las condiciones de reacción óptimas, que comprenden bajas

temperaturas de reacción (de -24 a -12 "C) y tiempos de reacción largos (de 0'5 a 7

días) varias cetonas se convirtieron en los carbonatos de cianhidrinas con un exceso

enantiomérico comprendido entre el 59 y el97'A.rag

o

n,An, + EtococN

Llla,b (10-30% mol),de -24 a -12oC,0 5-7 días

oco2Et

*'4ft'

Esquema 51



Antecedentes B ibliográficos Capítulo III

1.2.3. Adición de cianuro a compuestos carbonílicos catalizada por complejos

metálicos

Como se ha comentado anteriormente, en los últimos años se ha incrementado

notablemente el uso de catalizadores metálicos para la síntesis asiméhica de

cianhidrinas. De manera, se han venido utilizado complejos metálicos que portan

ligandos quirales con diferentes estructuras, mostrándose a continuación varias de ellas.

1. 2. 3. 1. C atalizado r es m et ólico s m o n ofu n cí o n ales

Corey y Wang describieron que el uso simultáneo del complejo Mg-

bisoxazolina LIII y la bisoxazolina LIII sin complejar generaba un sistema cataliüco

en la adición de cianuro de trimetilsililo a aldehídos, obteniéndose ees comprendidos

enhe 63 y 95% para aldehídos alifáticos y a,p-insaturados, siendo el menor ee obtenido

cuandos se usó benzaldehído (52o/o). Se postula que el complejo de magnesio-

bisoxazolina LIII actua como ácido de Lewis activando al aldehído, mientras que la

bisoxazolina LIII activa el cianuro de hidróeeno senerado in situ.tae

O Lll l( ' |2% mol) OTMSil LIV (20% mol) ='ll + TMSCN

nAH cH2cr2/EtcN;; RAc¡r

CN -78 oC

CNt l/rY\ ¿T^Y')v'ñ iiJ vÑ.rn-Ñvl ' - - t r -7 ,

Pli Ph Ph o Pn

LIII LIVEsquema 52

Otros complejos que se muestran a continuación se han usado de forma

estequiométrica (LV)r50 o subestequioméhica (LVI-LVUI),r5r-r53 obteniéndose buenas

enantioselecfividades en la mayoria de los casos. Para formar los complejos catalíticos

se han usado distintos metales como titanio,tso'ls2 ,6"¡ersl y zirconio.l53

Ligandos bidentados derivados del BINOL LIX se han aplicado ampliamente en

la síntesis asiméhica de cianhidrinas. Se han usado formando complejos con Ti(IV),r54

incluso en su forma polimérica o como derivado dendrítico,lss obteniéndose buenos

resultados con aldehídos alifáticos (83% para el pivalaldehido).

t25




NH OHi l l

""xtl^\/

LVl50

oo@l l l l fe

#Fe

_ t_I

¡Y¡1s1 LVllls2

4LUll153

Holmes y Kagan también han usado el BINOL en su forma de sal monolítica,

obteniéndose los mejores resultados a --78"C, formándose las cianhidrinas

kimetilsililadas con un rendimiento elevado y con un exceso de hasta un 59%o para el

caso del p ara-tolualdehido. 156

Recientemente Shibasaki y colaboradores han descrito la adición asimétrica de

cianoformiato de etilo a aldehídos, que junto con la publicación de Deng constituyen

hasta el momento los dos únicos ejemplos de adición asimétrica de cianoformiatos a

compuestos carbonílicos. Para ello se ha usado un complejo heterobimetálico muy

sofisticado I(^D-YLBI compuesto de tres moléculas de (S)-BINOL, un átomo de litio y

otro de ¡/trio,ls7" produciendo los carbonatos de las cianhidrinas con €xcesos

enantioméricos elevados (87-98%). Para ello es necesario trabajar a -78"C y una serie

de aditivos: agua (30% mol), n-butillitio (10% mol) y óxido de tis(2,6-

dimetoxifenil)fosfano ( 1 0% mol) (Esquema 5 3 ). l 57b

Lrx



Antecedentes Bibl iográficos Capítulo III

o

pnAn + Ncco2Et

(S)-YLB (10% mol), H2O (30% mol),BuLi (10olo mol), Ar3P(O) (10% mol)

Esquema 53

También se ha descrito la adición de TMSCN usando los ligandos hidentadosque se muestran a continuación, usando T(IV) como metal (excepto con LXII), con elrango de sustratos y excesos enantioméricos que se indica.

LXaldehídosl 58a, cetonasl 58b

ee =2-760/o

THF, -78 0C

LXIcetonas

ee =2S95%15s

fñ

¿¡ -Ali-i\ -N NJI t

Pri Lx¡ Él

HO HN-SOr\-/

-.J \Ph- cH2Ph

LXIIIaldehídos aromáticos

y alifáticosee =77-96o/o162

At(t i l ) ,160 Yb(i l1)161aldehídos aromáticos

ee4l9O%

f'\i l l

/YR1ñ2 l l I

nskll'¡ oHRztr,l

R3ñoHLXIV

aldehídos aromáticosy alifáticos

ee =20-96%103

HO




But

.4.'i l lN O H

OH

Butphrr,,

Ph\"

LXV LXVIaldehídos aromáticos

ee 48-92%o164aldehídos aromáticosee =1 6-957o165

También se ha descrito el uso de ligandos tetradentados como por ejemplo los

ligandos salen derivados de la (R,R)-ciclohexanodiimina LXVII. Con dicho ligando y

con tetraisopropóxido de titanio se consiguieron buenos excesos enantioméricos para

aldehídos aromáticos y alifáticos (62-77%) cuando Rt: But y nt : H,r66u siendo mejor

catalizador cuando Rl : R2 : But.ttrb Cuando se preparó el complejo con éste último

ligando usando tetracloruro de titanio se obtuvo un complejo cristalino fácilmente

aislable cuya estnrctura fue determinada por rayos X.166" Este nuevo complejo fue una

especie catalítica muy activa, ya que condujo, con sólo una cantidad de 0'lo[ mol, a las

correspondientes cianhidrinas con un ee que oscilaba entre un 62 y an 86%o para

aldehídos aromáticos ricos en electrones, siendo el exceso menor al usar aldehídos

aromáticos deficientes en electrones.tuud Se ha continuado trabajando con los complejos

de LXVIIr66",r determinando la cinética de la reacción.l66s Uno de los logros más

recientes ha sido la demostración de que es posible llevar a cabo la reacción de

cianación de aldehídos usando cianuro de potasio y anhídrido acético en vez de cianuro

de trimetilsililo, hecho con importantes implicaciones comerciales ya que el cianuro de

potasio es menos tóxico, más barato y menos volátil que el cianuro de trimetilsililo. Así

se ha conseguido la conversión de series de aldehídos aromáticos y alifáticos en los

correspondientes acetatos de las (^f)-cianhidrinas con excesos enantioméricos elevados

(62-g3yú.r66h Por otro lado, se han conseguido excesos enantioméricos de hasta un

90% cuando el metal que forma el complejo con los ligandos tipo LXVII es vanadio en

lugar de titanio.r66ii

Holmes y Kagan han demostrado que no es necesalio complejar a un metal de

tansición el ligando LXVII (Rt : R2 = But) para obtener un sistema catalítico,

simplemente formando la sal monolítica se obtiene, a -78"C,Ia conversión de diversos



Antecedentes B ibliográficos Cap ítulo III 129

aldehídos en sus O-tuimetilsitil éteres con unos excesos enantioméricos comprendidos

entre el97 y el45% (Esquema 54).'u'

Rr

LxVn R1 = R2 = But

o

*4,OTMS

*4.*TMSCN, LXVII-Li (1% mol)

Et2O, -78 oC

Esquema 54

Se han estudiado otras variantes de ligandos tipo salen, mostrándose a

continuación varios ejemplos, en los cuales se han hecho reaccionar aldehídos con

cianuro de trimetilsililo usando tetraisopropóxido de titanio como ácido de Lewis. Con

el análogo del paraciclofano LXVIII el benzaldehído fue hansformado en su

cianhidrina a -78 oC con un exceso enantiomérico del 82Yo fas 120 horas de

reacción.t68 El análogo del BINAM LXIX necesitó bajas temperaturas (-78 "C) para

convertir aldehídos aromáticos, alifáticos y a,B-insaturados en sus cianhidrinas con

excesos enantioméricos comprendidos entre el 42 y el 96o/o.t6e La aplicación de LXX

como ligando catalizó la adición de cianuro a aldehídos a 40 "C con

enantioselectividades comprendidas ente un 33 y wt73%o.t7o

\t¡^¡¡7

Lxrxl6e|Jvill166 lx)<170




I. 2. 3. 2. Re ac cío n e s m e díadas p o r c atalízad o re s b ífu n cío n ales

Como ya se citó en la introducción de este capítulo, una nueva generación de

catalizadores bifuncionales quirales que intentan imitar la naturaleza de los procesos

erzimáticos se ha diseñado con el propósito de obtener una elevdda eficacia en síntesis

asimétrica.t2l En principio estos catalizadores deberían contener dos centros o grupos

funcionales que fueran capaces de enlazar simultáneamente al sustrato y al reactivo de

Íurnera apropiada, facilitando así el contuol sobre los hes principales aspectos de la

catálisis asimétrica: la cinética del paso determinante de la velocidad, la estereoquímica

y la cinética total.

El desarrollo de este conceptor22 ha dado lugar a diferentes tipos de

catalizadores, los cuales se pueden agrupar en tes clases.lzl En el catalüador tipo A

dos metales (AL y M) se coordinan al mismo ligando y pueden enlazarse tanto al

sustato (S) como al reactivo (R). El catalizador tipo B un ácido de Lewis (AL) y un

centro básico (B) están contenidos en una misma esfucfura. El tipo C requiere que el

sustrato se enlace al complejo antes de interaccionar con un grupo funcional del

ligando (GF) el cual no se va a incorporar finalmente en la estructura del producto.

Un ejemplo de catabzador bifuncional de tipo A es el derivado de BINOL

LXXI preparado por Shibasaki,rTr usado en la teacción de adición tipo Michael a

cetonas a,p-insaturadas (Esquema 5 5). ttt

Tipo A

f'-lAL U'SR\--l

IV

s-R

Tipo C

f'lM G F

l¿

IProducto

ALP3\-/M

R

IY

S-R



Antecedentes B ibliográJicos Capítulo ill 1 3 1

LXXt

Esquema 55

Un ejemplo de catalnador tipo C se muestra en el Esquema 56, aplicadoconcretamente en una reacción de epoxidación del tipo Corey-Chaykovsky.rT3

m*t*

fo, fr Lxxr¡¡"Acora n" )'v

+COrBnt -

o,*4íí{Yo

ctf¿( ( i-.'"

SMe ¡'p¡V¡ o

l'.A*

*Xl-'n

Esquema 56

Ninguno de los catalizadores del tipo A o C se han utilizado en la síntesis

asimétrica de cianohidrinas o cianocarbonatos, sin embargo los catalizadores del tipo

B, utilizados con éxito en numerosas transformaciones,t2t'I23 son los más apropiadospara permitir estas tansformaciones.

Cuando se comentó la adición de cianuro a compuestos ca¡bonílícos catalizada

por complejos metálicos (sección 1.2.5.1.) se indicó que en muchos ejemplos era




necesario |a activación del carbonilo con un ácido de Lewis y la de la fuente de cianuro

con una base. El uso de un catalizador bifuncional se ajusta perfectamente a esta

necesidad, ya que en una sola estructura se podrían producir ambas activaciones,

haciendo que los reactivos se aproximaran de una manera m¿is adecuada. La síntesis y

aplicación de distintos catalizadores bifuncionales para la adición de cianuro al grupo

carbonilo se ha revisado con detalle.lu'133

Dentro de este grupo de catalizadoreslTa destaca el complejo de alumino con un

derivado del BINOL LXXIL Este complejo posee una parte que actua como un ácido

de Lewis (aluminio) y otra que actúa como una base de Lewis (óxido de fosfano). La

estructura es la adecuada pfira que ambos grupos no colapsen enfie sí, ya que la especie

que contiene un CH2 más entre el enlace C(aromático) y el óxido de fosfano es

totalmente inactiva como catalizador asimétrico. 175

LXXII

En presencia de la especie LXXII (9% mol), la reacción de cianosililación

transcurre muy efecientemente a -40 oC (ee = 87%o para el benzaldehído). Aun así la

reacción no funcionaba con buena inducción cuando el aldehído era alifático. Pero se

ha descrito que la adición de una especie aquiral ybaratapuede modificar el curso de la

reacción. La adición de óxido de tributilfosfano hace que el exceso enantiomérico

ascienda a 97%o para aldehídos alifáticos y a,p-insaturados, mientras que al añadir

óxido de difenilmetilfosfano se logran excesos enantioméricos para aldehídos

aromáticos de hasta un96o/o (Esquema 57).r75

tB*;d" L"r"i;l

tA"id" d" L"-irl

ot l

J{ + TMSGNR-

-H

R= PhlCHz)2, C6Hr3, C6Hs'p-CH3C6Ha, trans-C2H5CH=CH2

1) LXXII(9% mol),aditivos, -40 oC

2) HCr 2M

QH:

RAc¡¡

Esquema 57



Anfecedentes Bibliográficos Capítulo III 133

Este catahzador bifuncional se ha aplicado en unala síntesis total de las epotilonas A y B,t75b'r76 las cualesantitumoral (Esquema 58). ttt

de las etapas intermedias de

poseen una potente actividad

1) LxXl(10% mol),TMSCN, BusP(O),

400cS

HgclrN2) HCt 2M

Esquema 5897% rto., 997o ee

Otos catalüadores bifrmcionales derivados de carbohidratos que se describen acontinuación se han diseñado específicamente para la reacción de adición de cianuro de

trimetilsililo a aldehídos v cetonas.

Rt^

Phr(o)P^Y'r)

no*YOH

Phz(o)P-lo\t l

ro"Yoñ*

Ho/<VUülllb, R = H,LXXllld, R = COPh,

LXXllla, R = PhLXXlllc, R = H

Cuando se formó el complejo entre LXXIIIa y aluminio se obtuvo una especie

que catalizaba la adición de cianwo a aldehídos con excesos en el rango de 70 a

80ql.o.r78 Todavia fueron más interesantes los resultados obtenidos al usar LXXIIIb con

titanio como ácido de Lewis, ya que fue posible la obtención de diversas cianhidrinas

de las correspondientes cetonas usando un 10% mol de la especie catalítica. El mayor

exceso enantiomérico llegó en esta reacción a wt 95o/o. Esto representaba la primera

cianosililación enantioselectiva de cetonas que funcionaba con elevados excesos

enantioméricos (Esquema 59). ttt




Q/''"'

LXXII¡c-Al(1%mot)

4

TMSCN,CH2Cl2,-60 0c

LXXlllb (10% mol)Fi(OP/)l (10% mol)

TMSCN,THF, -20 0C

Esquema 5989% rto., 91o/o ee

Estos resultados se han repetido con sólo unT%o de LXXIfId y usando sustratos

poco reactivos, como l-indanona o 2-heptanona, con ees comprendidos entre un 80 y

un 94olo.l8o

El ligando LXXIIIc se ha aplicado también a la síntesis diastereoselectiva de cr-

hidroxi-p-aminoácidos. En tres pasos sintéticos se puede lograr la síntesis del ácido 4-

fenil-p-amino-cl-hidroxybutírico (Esquema 59), un intermedio en la producción del

compuesto bestatina, el cual es usado clínicamente como un agente anticancerígeno.l8l

Para ello se parte de un aminoaldehído quiral N-Boc-protegido llevando a cabo la

reacción de hidrocianación en escala de multigramo con una diastereoselectividad de

94:6. (Esquema 60).ttt

Boc-NAcHoH

1) Hidrólisis

o^^-Nr^1g¡ 2) Recristalización

i i lOTMS

rd = 96:4

Esquema 60

tn \

.,-,.r-l"o'J.OH

75%

A la vista de los buenos resultados obtenidos por shibasaki y col. con los

complejos de estos ligandos, se creyó de interes estudiar la posible actividad catalítica

de los complejos metálicos formados con el ligando BINOLAM como posibles

catalizadoresbifimcionales en reacciones de cianación de compuestos carbonílicos'



III.2. Objetivos



Objetivos Capítulo III

En base a los antecedentes bibliográficos se propusieron los siguientes

objetivos:

l. Debido a la analogía con la estruchua del compuesto LXXII, se consideró

interesante estudiar la viabitidad de los compuestos (Rly (.9)-BINOLAM Kn)'y (,S)-15a], fácilmente sintetizables (véase anexo), como ligando recuperable

quiral para la preparación de catalizadores bifimcionales monometálicos. La

estructura de BINOL con simetría C2 podría introducir quiralidad en el átomo

metálico actuando éste como ácido de Lewis, mientras que los grupos amino

podrían actuar como bases de Lewis o de Brónsted. La recuperación de este

ligando no sería problemática como se ha descrito en los capítulos

precedentes.

NEt2

Mtvtetal I Acido de Lewis I fUetal

NEt2 lBqoll+".*pl Et2N- lo de Brónsted IW

2. Estudiar en primer lugar la reacción de adición asiméhica de cianuro de

trimetilsililo, y en segundo lugar la adición de cianoformiatos de alquilo a

compuestos carbonílicos usando el ligando anteriormente descrito,

seleccionando para ello las condiciones de reacción óptimas:

o Disolvente

¡ Temperatura

¡ Metal

. Aditivos

137

3. Intentar elucidar el mecanismos de dichas reacciones.



III.3. Discusión de Resultados



Discusión de Resultados Capítulo III l4l

3.1. SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE CIANI{IDRINAS USANDO CIANURO DE

TRIMETTLSILIO Y (ft)- Y (^9)-BINOLAM COMO LIGANDO QITIRAL

En el comienzo de este estudio se probó la adición de cianuro de trimetilsililo

a aldehidos y cetonas en presencia de BINOLAM como ligando quiral variando las

condiciones de reacción y los reactivos de la misma con el propósito de obtener buenos

rendimientos químicos con elevadas relaciones enantioméricas.

3.2.1. Setección de las condiciones de reacción

Para optimizar las condiciones de reacción más favorables se trabajó con una

reacción piloto que tuvo como sustato al benzaldehido, modificándose gradualmente

todos los parámetros de la reacción.

En primer lugar se seleccionaró el ácido de Lewis al que va a estar unido el

ligando (S)-15a. Así el catalizador que se usó en esta reacción se preparó mezclando el

ligando (.9)-15a (10% mol) y el ácido de Lewis (10% mol) en presencia de tamiz

molecular de 4A a ternperatura ambiente en el üsolvente adecuado. La mezcla de

reacción se agitó durante una hora, añadiéndose después el benzaldehído y el cianuro

de timetilsililo (3 equivalentes), transcurriendo la reacción a 0 oC (Esquema 6l)' Los

resultados obtenidos se recogen en la Tabla 13'

Para comenzar se usaron distintos metales como Ti o Al que actuarían como

ácidos de Lewis. Los resultados obtenidos usando distintas sales de titanio(IV)

(TiCl2(Opr)2, Ti(Onr).1 como ácidos de Lewis no fueron completamente

satisfactorios (Tabla 13, entradas 1-3). Pero se puede observar que la reacción funciona

mejor en tolueno que en diclorometano (Tabla 13, entradas I y 2), y que la reacción es

mucho más rápida usando tetraisopropóxido de titanio, obteniéndose una conversión

cuantitativa en una hora de reacción (Tabla 13, entrada 3)'

oA'.1) (R) o (S)-l5a-Acido de Lewis (10% mol),

TMSCN, disolvente, O oC, MS 4A

2)HCt2M

OHI

¡,A'fcr'r\2

24a

Esquema 6l




Tabla 13. Optimización de la reacción de adición asimétrica de cianuro de trimetilsililo abenzaldehído usando (R) o (,Í)-BINOLAM [(R) o (,f)-15a] como ligando.Entrada Acido de Config. Disolvente t Rendimiento Conf. reo

Lewis de l5a (h) (%)" 24a

I TiCl2(OP/)22 TiClr(OPri),3 Ti(OPr)a4 AlClMe2

5 AlClMe2"6 AlClEt2"7 AlClMe2"8 AlClMe2d9 AlClMe2"'"l0 AlClMe2"'"'rl1 AlClMe2"'"12 AlClMerc'e13 AlClMe2''h

(ü(.v)(.v)(.v)(D(^v)(^v)(,y)(ü(,v)(n)('t)(,s)

. A

241

26J

8t4206t 26l 6

9

658399

87

999999999989

998399

cH2c12PhcH3

PhcH3

PhcH3PhcH3PhcH3cH2cl2PhcH3PhCH3PhCH3PhcH3PhcH3

PhcH3

(R) ss/4s(R) 88/12(R) 78/22(n) 67t33(n) 88/12(n) 8ar8(R) 77/23(R) 7s/2s(n) >99/r(R) 96/4(,v) >99/r(R) e4t6(R) et/g

Rendimiento aislado referido a la cianhidrina obtenida tras hidrólisis ácida. o Relacionesenantioméricas determinadas por HPLC quiral (Chiralcel OD-H). " Se añadió óxido dehifenilfosfano (40% mol). o Se añadió óxido de trifenilfosfano (40% mol), pero en ausencia detamiz molecular de 44. ' Realizada a -20 oC. r Usando 5Yo mol de complejo (,f)-15a-AlCl s Seañadió tamiz molecular de 34. h Se añadió tamiz molecular de 54.

Cuando se usó el catalwador con aluminio en su estructura la catálisis ofreció

mejores perspectivas. Con cloruro de dimetilaluminio como ácido de Lewis la reacción

fue más rápida (3 horas) con una re de 88:-12 cuando se emplearon como aditivos tamiz

molecular de 4A y óxido de trifenilfosfano (Tabla 13, entradas 4 y 5). La influencia de

este óxido en la prevención de la oligomerización del catalizador y en la activación del

cianu¡o de trimetilsililo ha sido indicada con anterioridad.rs3 Cuando se usó cloruro de

dietilaluminio en las mismas condiciones se obtuvieron resultados ligeramente

inferiores (Tabla 13, entradas 5 y 6). En lo referente al uso de distintos disolventes se

apreció que trabajando con tolueno, en el cual la mezcla de reacción era de algún modo

más heterogénea, se obtuvieron mayores relaciones enantioméricas que en

diclorometano, donde la mezcla de reacción era homogénea (Tabla 13, entadas 5 y 7).

El papel del tamiz molecular como aportador de H2O se ha demostrado que es

fundamental para complejos de titanio y derivados del binaftol.tsa En esta reacción

también se comprobó que su presencia es esencial para la obtención de buenos excesos

enantioméricos ya que en su ausencia se produjo un descenso de dichos excesos (Tabla



Discusíón de Resultados Capítulo III

13, entradas 5 y 8). El tamiz molecular de 4A (200 mg/mmol de aldehido) empleado en

esta reacción contenía un7'5o6 de agua (determinado por análisis termogravimétrico)

después de secarse al20"C durante cuatro horas. Cuando se añadió la cantidad de agua

equivalente sin tamiz molecular se obtuvo un bajo rendimiento quimico (68% en 24

horas) y una enantioselectividad menor (83/17). Tampoco se obtuvo un resultado

positivo cuando el tamiz molecular se secó a 200 'C a presión reducida durante 48

horas, ya que tras 24 horas de reacción se obtuvo el producto final con un rendimiento

del 84% y una relación enantiomérica de 95:5. Por otro lado se ha destacado la

importancia que el contracatión de la zeolita del tamiz molecular tíene en la actividad

catalítica de complejos de titanio con derivados de binaftol.r8ab'c por ello se llevó a cabo

la reacción cambiando el tamiz molecular de 4A (zeolita-Na) por los de 3A (zeolita-K)

y 5A (zeolita-Ca). Los resultados (Tabla 13, enhadas 9, 12 y 13) muestan que el más

adecuado es el de 44, cuya zeolita contiene sodio como contracatión.

Al bajar la temperatura de la reacción a -20 "C se produjo un aumento notable

en la relación enantiomérica (Tabla 13, entradas 5 y 9), llegando a ser más de 99:1,

completándose la reacción en 6 horas. Cuando se disminuyó la cantidad del catalizador

al 5% mol, la reacción se ralentizó produciéndose un ligero descenso en la relación

enantiomérica (Tabla 13, entradas 9 y l0). Se observa que se pueden usar ambos

enantiómeros del BINOLAM, obteniéndose la cianhidrina del benzaldehído con la

configuración contraria a la que poseía catalizador utilizado, siendo los rendimientos y

las relaciones enantioméricas obtenidas similares para ambos enantiómeros (Tabla 13,

entradas 9 y 11). Las configwaciones de las cianhidrinas se determinaron por

comparación con las rotaciones específicas de las mismas recogidas en la bibliograña.

En este apartado se ha encontrado que el complejo bifuncional formado por

(R)- o (ü-BINOLAM y AlClMe2 es mu! útil para la síntesis asimétrica de la

cianhidrina del benzaldelúdo, para lo cual es necesario usar, a -24 "C, aditivos como

tamiz molecular de 4A v óxido de hifenilfosfano.

3.1.2. Reacción de adicién de cianuro de trimetilsililo a diferentes aldehídos

mediada por el complejo bifuncional (R)- o (.9)-BINOLAM-AICI

Las condiciones optimizadas del apartado anterior se usarol\ con alguna

variación puntual, en la síntesis de cianhidrinas de distintos aldehídos (Esquema 62,

Tabla 14).

t43




o

*4,-,OHI

n4cru24

1) (Rf o {SF1Sa-AlCl (10% moD,Ph3P(O) (40% mol), TMSCN,tolueno, T(oC), MS 4A

2) HCI 2M

(S)-1sa-Alcl (R)-15a-AlCl

Esquema 62

Tabla 14. Reacción de adición asimétrica de cianuro de trimetilsililo a distintos aldehídos usando

el complejo (R)- o (^9)-15a-AlCl como catalizadorbifuncional.

Entr. R Config. T t 24

de 15a CC) (h)Rto.(w^

Config.de24b

l P h2 P h3 4-(MeO)-C6H4

4 6-(MeO)-2-naftilo"

5 3-piridilo

6 3,4(OCH2O)-C6H2

7 2-CIC6H4

8 4-ClCeH¿9 ¡-(PttO)-C6H4lo 3-(Pho)-c6H4I I 2-furilo

12 2-turilo13 PhCH:CH14 PhCH=CH15 PhCH2CH216 CH3(CH2)5

(,s)(Do(s)(,v)(R)

(n)(ft)(,v)(,e)(a(.s)(,v)('D(R)(R)(R)

G)

-20-40-20-40-40-40-40

662A

39824

8

2 l48

48)l 2

6t 24',5

3 '5l 2

24124m

0r)(R)(n)(,R)(s)(s)(.t(n)(R)(n)(^9)(.s)(n)(ü(s)(^s)(,v)

>99/l

>9911

>99/l

95/575/25

97/3

98/2>9911

85/l 589/l I

88/1296/49l/9

>9911

941683/1760/40

24a

24a24b

24e24d

24e

24t

24g24h24h24i

24i

24i24j24k

-20-20-20-20-20-20-20-20-20-40

99

99

999099))

99

997045

99

9999

99999999c-(C6H¡1

ff i idrinatrashidrólisisácida.bPorcomparaciónconlosdatosderotación específica de la bibliografía t Relaciones enantioméricas determinadas por HPLC quiral

(chiralcel óD-n,zqa-n*,t chiralpak AS, 24ii) o cG quiral (1-ciclodextrin4 24m). dUsando el

ilgando recuperado tras extracción ácido-base y posterior recristalización' " Fue necesario el uso

de 6 equivalententes de TMSCN.



Discusión de Resultados Capítulo III

Los aldehídos aromáticos condujeron a excelentes resultados (Tabla 14,

entradas 1-12), con la excepción del furfural y z-fenoxibenzaldehído (Tabla 14,

entadas 9 y I 1), obteniéndose en estos casos mejores relaciones enantioméricas al

bajar la tempemtura a -40 oC (Tabla 14, entradas 10 y l2). Cuando se usó 3-

piridinacarboxaldehído la relación enantiomérica que se obtuvo también fue baja

(Tabla 14, entrada 5); este hecho se justifica por la cornpetición que exitiría entre el

átomo de nitrógeno del anillo aromático (que favorecería el proceso racémico) y los

grupos amino del catalizador bifuncional (presente en cantidades subestequioméhicas).

Los impedimentos estéricos que pueda producir un grupo como el cloro en posición

orto no afectan a la enantioselección de la reacción (Tabla 14, entradas 7 y 8). Un

aldehído a,p-insaturado como el cinamaldehído tarnbién proporcionó su cianhidrina

con buenos rendimientos y relaciones enantioméricas (Tabla 14, entradas 13 y 1a).

Por oüa parte, las enantioselectividades obtenidas en el caso de aldehídos

alifáticos a -20 "C fueron más pobres que las obtenidas con aldehídos aromáticos, por

lo que la temperatura de la reacción se disminuyó a -40 oC (Tabla 14, entradas 15-17).

Al usar uno u otro enantiómero del BINOLAM, se obtiene como regla general

la cianhidrina con la configuración contraria a la que poseía el catalizador utilizado,

excepto en el caso del fiufiral, ya que los sustituyentes cambian de prioridad debido al

oxígeno del heterociclo.Algunas cianhidrinas se han preparado porque presentan interesantes

aplicaciones en la industria y en farmacia, bien como precursores de productos

biológicamente activos o como integrantes de los mismos. Por ejemplo, el producto

24b es un pfecursor del Naproxeno@, el producto 24h que se encuentra presente en la

estructura del insecticida Fenvalerato, o la cianhidrtna 24e que es un precursor de

derivados de anfetaminas.

Desde un punto de vista experimental hay que destacar varios hechos,

especialmente cuando se comparan estos resultados con los obtenidos por Shibasaki y

col. usando el catalizador bifi¡ncional LXXII.175 El primero es qu€ el procedimiento es

mucho mas sencillo, ya que los reactivos pueden ser añadidos de una sola vez. No es

necesaria la adición lenta con ayuda de una bomba de adición como en el caso de

Shibasaki y col. La temperatura de reacción es ligeramente más alta (-20 "C en vez de -

40 "C) y los tiempos de reacción más cortos. Además, el proceso puede ser escalado sin

diferencias apreciables en los rendimientos químicos y estereoquímicos. Cuando la

cianación del benzaldehído se llevó a cabo en una escala de 2'5 mmol, se obtuvo un

rendimiento del 98% de cianhidrina aislada con una relación enantiomérica de

145




98'5:1'5. De esta reacción se recuperó con un rendimiento casi cuantitativo (>95%) el

(CI-BINOLAM enantioméricamente puro después de extacción ácido-base y

purificación, el cual se volvió a utilizar en la misma reacción sin pérdida de eficacia,

reproduciéndose el rendimiento y la relación enantiomérica (Tabla 14, entrada 2). El

medio ácido acuoso no solamente contribuye a recuperar el ligando quiral, sino que

tarnbién hidroliza la cianhidrina sililada presente en el medio de reacción. Cuando esta

operación no se realizó se identificaron claramente en los productos de reacción (lH

RMN) mezclas muy variables, así como no reproducibles, de cianhidrina y de su

análogo sililado.

Como se ha descrito en los antecedentes bibliográficos, la cianación del

aldehído que contiene una estrutura de tiazol merece una atención especiallTsblT6 ya

que esta reacción asimétrica constituye uno de los pasos claves en la síntesis de las

epotilonas A y B.ttt Por ello se va a aplicar el catalizador derivado de (R)-BINOLAM

en la reacción de cianación de dicho aldehído (Tabla 15, Esquema 63).

1) (R)- lSa-AlCl (10% mol),Ph3P(O) (40% mol), TMSCN,

tolueno, TfC), MS 4A

2) HCt 2M

Esquema 63

Tabla 15. Reacción de adición asimétrica de cianuro de trimetilsililo usando el complejo (R)-

1Sa-AlCl como catalizador bifuncional para obtener el compuesto 24n.Entrada

f-4'.o

,S¡rsc-{

N,..<t

N

TMSCN(equivalentes)

reot

(h)

T

cc)24n(%)'

I2J

4

5

3l '5+ l '5 "

2d

99

-20-20-20-20-40

J J

52

> 9 8> 9 8

96/488112

961496/4

2248a i

3648

n Rendimiento aislado referido a la cianhidrina obtenida tras hidrólisis ácida. o Relacionesenantioméricas determinadas por HPLC quiral (Chiralpak AD). " Los segundos l'5 equivalentesfueron añadidos tras 24 horas de reacción. o Adición lenta durante 24 horas (uso de bomba deadición).

La preparación del compuesto ($-2an en la bibliografia se realizí a -40 oC

tras 48 horas de adición lenta de 1'5 equivalentes de TMSCN (con ayuda de una bomba

de adición). Cuando se usó el complejo formado por (R)-BINOLAM la adición lenta de



Discusión de Resultados Capírulo III

2 equivalentes de TMSCN no fue provechosa (Tabla 15, entrada 3) ya que quedó

aldehído de partida residual en la mezcla de reacción. Afortunadamente cuando la

reacción banscurrió a -20 oC con un exceso de TMSCN (9 equivalentes), y adicionado

todo a la vez, la reacción se completó en 36 horas con un rendimiento químico

excelente y una relación de enantiómeros muy bu€na (Tabla 15, entrada 4). Un

descenso de la temperatura a -40 'C no condujo a un aumento de la relación

enantiomérica del producto final (Tabla 15, entrada 5). En esta ocasión el anillo de

tiazol, al ser mucho menos básico que la piridina (pK¡iazol = 2'4, pKopitídina : 5'2,

H2O) no activa el proceso racémico y en consecu€ncia no desciende la relación

enantiomérica.

Las cetonas aliflíticas y aromáticas no sufrieron ningun tipo de reacción a

pesar de utilizar toda la variedad de condiciones de reacción detalladas en este

apartado.

Para investigar si el catalizador podía ser clasificado como un catalizadot

bifi¡rcional se añadió un equivalente de amina terciaria con respecto al catalizador

quiral usando las condiciones del Esquema 62. Se observó que ésta competía con el

grupo amino del (,Í)-BINOLAM, produciéndose un descenso acusado en la relación

enantiomérica del producto final, que se obtuvo con conversión total tras 3 horas de

reacción, siendo la relación enantiomérica de la cianhidrina 60/40. Este hecho mostraba

que el complejo funcionaba como un catalizador bifuncional, ya que es necesaria la

mediación tanto del cenho ácido de Lewis como el centro base de Lewis o base de

Brónsted para obtener buenas relaciones enantioméricas.

Insistiendo en esta idea se pensó en formar el complejo de aluminio usando

(,S)-BINOL, ya que esta estructura carecía del grupo básico para apoyal el mecanismo

bifuncional. Así se formó el complejo (^Í)-BINOL-AICI de la misma Inanera que los

complejos lsa-AlCl, y se aplicó ala reacción de adición de cianuro de trimetilsililo a

aldehídos usando las condiciones descritas anteriormente (Esquema 64)' Se aislaron las

(R)-cianhidrinas 24, üas hatamiento ácido, con las relaciones enantioméricas que se

muestran (Esquema 64) en la Tabla 16. En el caso de benzaldehído se consiguió un 92

Yo de ee frente a un 98% en el caso de BINOLAM, que descendió a un 68% en

presencia de Et:N (Tabla 16, entradas 1 y 2). Cuando se utilizó el aldehído que da lugar

al precrusor del naproxeno el eebají de un 90% aunl2Yo (Tabla 16, entrada 3). Sin

embargo en el caso del piridinacarboxaldehído la enantioselectividad fue mejor con

BINOL que con BINOLAM (94%o ftente a 5A%o,Tabla 16, entrada 4). Por otra parte el

cinamaldehído no reacciónó y el 3-fenilpropanal dio resultados semejantes, si bien la




reacción fue mucho más lenta con BINOL (15 horas), que con BINOLAM (3'5 horas).

Finalmente, el precursor del intermedio de la síntesis de epotilonas 24n se obtuvo como

una mezcla racémica (Tabla 16, entrada 9).

o

*4,-,

1) (SlBlNoL-AlCl (1 0% mol),Ph3P(O) (40% mol), TMSCN,

tolueno, T(oC), MS 4A

2) HCr 2M

OHI

RAcN24

Esquema 64

Tabla 16. Reacción de adición asimétrica de cianuro de trimetilsililo a distintos aldehídos usando

el complejo (,9)-BINOL-AICI como catalizador.Entrada T t

cc) (h)24 Rto. Conf.o Re'

(%)^

I23it

567

8

Ph

Phd6-(MeO)-2-naftilo

3-piridiloPhCH:CH

PhCH2CH2PhcH2cH2cH3(cH2)s

,s-- cH.n."-\Az\,

-20

-20-20-20-20-20-40-20

-20

4

4840a ^

t 2l 8l4

24',

24a

24a

24c24d

24i24k24k

241

24n

G)(R)

(R)(n)(n)(R)(,R)

(x)

(R)

9999

40

99099

99

99

50

96/4

84/16

56/4497/3

9011 0

94/6

54/46

50/50

u Rendimiento aislido referido a la cianhidrina obtenida tras hidrólisis ácida. o Por comparacióncon los datos de rotación específica de la bibliografía t Relaciones enantioméricas determinadaspor HPLC quiral (Chiralcel óD-H, 24a,c,d,k t Cñiralpak AS, 24i, Chiralpak AD, 24n). d Adiciónde 0'2 equivalentes de Et3N con respecto al aldehído. "IJsando 6 equivalentes de TMSCN.

Hay que destacar que, usando las condiciones descritas para el complejo (,9)-

BINOL-AICI, las cianhidrinas se sintetizaron con mejores re que cuando se utilizó el

complej o (,S)-B INOL-AICI descrito previamente en la bibliografi a. I 5a

El hecho de que una amina terciaria en cantidades catalíticas produjera un

descenso enlare del producto final (Tabla 16, entrada 2) confirmó que la presencia de

una base de Lewis influía en el curso de la reacción. Así, mienfas que el complejo (ü-

BINOL-AICI, al carecer de una base de Lewis en su estructura, no puede fijar al

cianuro de trimetilsililo o al cianuro de hidrógeno para su adición al carbonilo




conduciendo en muchos casos a la obtención del producto racémico, el complejo ('9)-

BINOLAM-AICI, al firncionar como catalizador bifuncional, con dos centros activos

en su estructura, puede Colocar a los dos reactivos en una posición adecuada para

obtener unos buenos resultados en la mayoría de los casos (Tablas 14 y l5).

En el apartado 3.1 se ha puesto a punto una sintesis asimétrica de cianhidrinas

usando para ello (ü- V (n)-eINOLAM-AlCl como catalizadores bifuncionales. Con

dichos catalizadores se han preparado cianhidrinas con buenas relaciones

enantioméricas, obteniéndose derivados con interesantes propiedades, como un

precursor en la sintesis de las epotilonas A y B. El ligando que poda la información

quiral es fácilmente recuperable, pudiendo ser reutilizado sin pérdida de su actividad

catalítica. Se han comparado los datos obenidos con los aportados por el complejo

BINOL-AICI. Las diferencias servirán para elucidar, en la Inanera de lo posible, el

mecanismo de actuación del catalizador de la reacción. Los posibles mecanismos de

esta reacción se comentarán en el apartado 3.3.

3.2. SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE CIANHIDRINAS USANDO

CIANOFORMIATO DE METILO Y (nF O (^9)-BINOLAM COMO LIGANDO

QUIRALLas cianhidrinas bien O-trimetilsililadas o sin sililar son habitualmente poco

estables y tienden a descomponer con facilidad. Además, en muchas ocasiones las

necesidades sintéticas precisan que el grupo hidroxilo se encuentre protegido

adecuadamente. Con esta idea se ha desarrollado la cianoformilación de aldehídos y

cetonas y previamente esta reacción se ha utilizado como una nvlnera de proteger

dichos compuestos.ls6" Las primeras cianoformilaciones se describieron en los últimos

años usando cianoformiatos, con cianuro de tri-r-butilestaño como catalizadot,l8s o

bases orgánicas"6 o inorgánicas.t87 Como se ha comentado en los antecedentes, sólo se

conocen dos versiones asimétricas de esta reacción, siendo una de ellas la adición a

cetonas de cianoformiato de etilo usando aminas terciarias (Esquema 51).148 Shibasaki

y col. han descrito la adición de cianoformiato de etilo a aldehídos, usando para ello un

catalizador bimetálico que necesita la presencia de varios aditivos y temperaturas de -

78'C para conseguir unos resultados excelentes (Esquema 53).tt^

Con estos antecedentes se consideró interesante estudiar la cianoform:ilación

de compuestos carbonílicos utilizando como catalizador complejos metálicos de (R)- y

(.v)-BrNoLAM.

149




3,2.1 Selección de las condiciones de reaccién

En este apartado se describe la aplicación de los complejos bifirncionales (,S)-

y (R)-lsa-AlCl a la adición asimétrica de cianoformiatos a aldehídos. Se eligió Ia

reacción de cianoformilación de benzaldehído y cianoformiato de bencilo (1'5

equivalentes) a temperatura ambiente usando tolueno seco como disolvente y

estudiando la influencia de varios aditivos (Esquema 65 y Tabla l7).

*Á,. *"Áo*R = M e , B n

1) Ácido de Lewis-(R)-15a (10% mol),disolvente, 25 oC, aditivos

9C02R

prrAc¡l

(S)-25a, R = Me(Sl25a', R = Bn

Esquema 65

Tabla 17. Reacción de cianoformilación asimétrica de benzaldehído usando el catalizador

bifuncional (R)-15a-AlCl.

Entr. R Aditivo Disolvente imiento(%)"

Acido de

Lewis

t

(h)

l B n

2 Bn Ti(OPr)a

3 Bn TiCl2(OPl)2

4 Bn AIMe3

5 Bn AlClMe2

6 Bn AlClEt2

7 Me AlClMe2

PhcH3 48

PhcH3 96

PhcH3 24 91

PhcHs 3PhcH3 48PhcH3 5PhcH3 72PhcH3 28

63t37

8 Me AlClMe2 MS 4A

9 Me AlclMe2 MS 44, Ph3Po PhcH3 60

10 Me AlClMe2 MS 4A CH2CI2 28

> 9s 50/50

53 88/12> 95 56/44

94 89/l I

94 89/l I

92 88112

87 89/1 I

I I Me AlclMe2 MS 4A THF 44 80 76/24

HPLC quiral (Chiralcel OD-H).

En primer lugar se usó (R)-BINOLAM sin ningún ácido de Lewis, ya que es

una amina terciaria quiral y ésta es una estrategia que, como ya se ha comentado, ha

dado lugar a muy buenos resultados agnque en este caso no se obtuvo producto de

reacción. A continuación se probaron ácidos de Lewis como los compuestos de titanio

y aluminio más frecuentemente usados (Tabla 17, entradas 2-6) consiguiéndose la

mejor relación enantiomérica con cloruro de dimetilaluminio (Tabla 17, entrada 6)' En

esta transformación se necesitaban tiempos de reacción largos y se obtenían productos



secundarios, principalmente alcohol bencílico. Cuando se usó cianoformiato de metilo

la reacción fue mucho más limpia y el crudo de reacción consistia prácticamente en el

producto de reacción puro (Tabla 17, enhada 7). Los tiempos de reacción se

consiguieron disminuir añadiendo tamiz molecular de 4A (200 mg/mmol de aldehído

conteniendo un7'5o/o de agua) tal y como se observa en la entrada 8 de la Tabla 17.

Otros aditivos como óxido de trifenilfosfano no aumentaron la relación

enantiomérica como ocurrió en la reacción de adición de cianuro de trimetilsililo,

necesitándose mayores tiempos de reacción (Tabla 17, entrada 9). Como disolvente se

seleccionó tolueno, aunque con diclorometano también se obtenían buenas re (Tabla

17, entrada 10), no siendo el THF un disolvente apropiado para esta reacción (Tabla 17,

entrada ll). Temperaturas más altas o más bajas sólo variaron la velocidad de la

reacción, pero no modificaron sustancialmente la enantioselectividad del proceso. El

complejo (R)-lSa-AlCl condujo a la obtención del cianocarbonato de configuración

(,f). Dichas configuraciones fueron determinadas por reacción de las cianhidrinas

enantioméricamente puras de configuración conocida con cloroformiato de metilo en

diclorometano.

3.2.2. Reacción de adición de cianoformiato de metilo a diferentes aldehídos

catalizada por el complejo bifuncional (,R)- y (^f)-BINOLAM-AICI

Se aplicaron las condiciones optimizadas de reacción que se muestran en la

entrada 8 de la Tabla 17 a diferentes aldehídos. La reacción con cianoformiato de

metilo en presencia de (n)- o (S)-BINOLAM-AICI (10% mol) y tamiz molecular de 4

A en tolueno seco a temperatura ambiente generó enantioselectivamente las

cianhidrinas O-metoxicarbouilicas 25 con rendimientos químicos muy buenos, y en

general con buenas relaciones enantioméricas (Esquema 66, Tabla l8).

*Á* * *"lot"

1Sa-AlCl(10% mol),tolueno, 25 oC, MS 4A

o

oAot"

*4"*25

Esquema ó6




Tabla 18. Reacción de adición asimétrica de cianoformiato de metilo a distintos aldehídosusando los complejos (R) y (.9)-l5a-AlCl como catalizadores bifuncionales.Entr. Equivalentes Config. t

CNCO2Me de l5a (h)25 Rto. Config.o Re'

(%)^

I

2J

A

56

8

9l 0

il

t 2l 3

l 4

J

J

)l

4^

4^

4^

^

l ' 54t

4A

4J

4

Ph

PhPh

4-(MeO)-C6Ha2-naftilo

6-(MeO)-2-naftilo

3-piridiloz-ClC6H4

4-ClC6H42-turilo

,s\ 9H¡

""4\A-4l

(E)-PhCH=CH"(E)-CfuCH=CH

(CH3)2C=CH

28 25a 9428 2Sa 9630 zsa 9220 2sb 9648 2sc 9055 2sd 9612 2se 9535 zsf 9422 25e 9419 2Sh 95

90979 l94

(D 8e/u(n) 8e/l l(n) 88/12(,v) 89/11(,v) 8s/15(R) 8s/ls(D s2/48(D 68t32(R) e0/r0(x) 77/23

(R) 86/t4

(s, 84n6(^y) 84tr6(,y) 9u9

G) 86/t4(R) e0/10(R) 67/33(,v) 7et2r(,.Í) 84/t6,:, 78t22

(i?) 24 2si(n) 20 zsk(R) 18 zsl(ó) 21 25m(^Y) 28 25n(CI 35 25a(R) 20 25p(fi) 24 25q(S) 20 25r(ü 24 25s

9325i28

(n)(D(s)o(R)

(n)(^v)(R)(n)(ü(x)

(ü

15 (E)-cfu(cH)2cH=CHl6 (4-CH3(CH2)aCH:CH

95929 l9592

l 7l 8t 9202 l

PhCH2PhcH2cH2

cH3(cHrsc-(C6H¡1)

(cH3)3coRendimiento aislado referido al producto final. o Determinadas por reacción de las cianhidrinasconespondientes enantioméricamente puras de configuración conocida con cloroformiato demetilo en diclorometano. t Relaciones enantioméricas determinadas por HPLC quiral (ChiralcelOD-H, 25a-d,fj,t,-n, Chiralpak AD, 25e,g-i,t<,o) o CG quiral (y-ciclodextrin4 25p'r). " Lareacción se llevó a cabo usando ligando recuperado tras extracción ácido-base y posteriorrecristalización. " Se usaron 500 mg de tamiz molecular de 4A

Las cianhidrinas O-metoxicarbonilicas se obtuvieron con elevados

rendimientos y unas buenas relaciones enantioméricas. Los aldehídos aromáticos

reaccionaron prácticamente con rendimientos cuantitativos (Tabla 18, entradas 1-10)

obteniéndose las cianhidrinas protegidas con re qtrc llegaron hasta 90:10 (Tabla 18,

enhada 9). Sin ernbargo cuando se emplearon aldehídos heteroaromíticos como 3-



Discusión de Resultados Capírulo III

piridinacarboxaldehído se obtuvo un rendimiento elevado aunque la enantioselección

fue nula probablemente debido a la competición de una reacción paralela racémica en

la que la piridina actua como una base activando el cianoformiato de metilo (Tabla 18,

enhada 7).

Aldehídos o,p-insaturados y alifáticos (Tabla 18, entradas 11-21)

proporcionaron también buenas relaciones enantioméricas, obteniéndose la más alta

para esta reacción con 3-metilbuten-2-al como sustrato (Tabla 18, entrada 14, re 91:9).

Algunos de ellos, como se verá mas adelante, son interesantes precursores de productos

naturales como el ácido coriólico o las esfingosinas.

El aldehído usado en la síntesis de las epotilonas A y B, el cual contiene un

anillo de tiazol en su estructura, también fue cianoformilado, obteniéndose el

cianocarbonato final con una buena relación enantiomérica (Tabla 18, entrada l1). Se

observa de nuevo que la diferencia de pK"s enhe el tiazol y la piridina (pK^ttazol--2'4,

pK"piridina : 5'2, HzO) hace que al utilizar la estructura que contiene al primero no

active el proceso racémico y en consecuencia no descienda la relación enantiomérica.

Los dos enantiómeros del compuesto l5a pueden ser utilizados como ligandos

del complejo catalítico obteniéndose, como nonna general, el producto final con la

configuración contraria a la del enanüómero de 15a usado, es decir, (R)-BINOLAM

conduce a los (,S)-cianocarbonatos, ocurriendo al contrario con (,S)-BINOLAM

(excepto para el caso del furfural ya que, como se ha comentado con anterioridad, los

sustituyentes cambian de prioridad debido al oxígeno del heterociclo, Tabla 18, entada

10).

En esta reacción también es posible la recuperación del ligando quiral con un

rendimiento del95% usando el mismo procedimiento ya descrito, es decir, una sencilla

extracción ácido-base. La reacción en la que se usa el ligando recuperado condujo a

resultados similares a los obtenidos en la primera reacción (Tabla 18, entrada 3).

A diferencia de la cianosililación, la reacción de cianoformilación usando el

complejo (S)-BINOL-AICI como catalizador resultó inactivo bajo estas condiciones de

reacción cuando se usó benzaldehído como sustrato, obteniéndose dicho aldehído

intacto en el crudo de reacción.

La reacción de cianoformilación de c€tonas tanto alifiiticas como aromíticas

catalizadapor (S)- o (R)-BINOLAM no tuvo lugar bajo estas condiciones de reacción.

153



l s4 Tesis Doctoral 2003

3.2.3. Aplicaciones sintéticas de los cianocarbonatos ópticamente enriquecidos 25

Los cianocarbonatos enriquecidos enanüoméricamente obtenidos según se

describe en el apartado anterior ofrecían diversas posibilidades sintéticas, por ello se

creyó de interés evaluar su reactividad en reacciones de S¡ alilica catalnadas por Pd(O)

y la transformación directa de los cianocarbonatos en B-aminoalcoholes y cr-

hidroxiácidos.

3.2.3.1. Sustítución alílica catalizada por paladio(0) de los derivados aoftinsaturados

Los carbonatos alílicos son sustratos idóneos para efectuar la reacción de

sustitución alílica catalla;ada por paladio(0) bajo condiciones de reacción neutras. De

esta manera, los derivados de aldehídos ct,p-insaturados 25 (Tabla 18, entradas 72,13,

15 y 16) se tataron con diferentes nucleófilos como azida de sodio y acetato de sodio

en presencia de Pd(OAc)2 (3oA mol) y PPh3 (6% mol) para dar los nitrilos a,B-

insaturados y-sustituidos 26 (Esquema 67,Tabla 19).

o

oAot"

*$"*25

Nucleófi|o, disolvente,Ph3P (6% mol),25 oCPd(OAc)z (3% mol),

NuI

RV\cN26

Esquema 67

Tabla 19. Reacción de sustitución alílica catalizada por paladio(0).

m re Conf. Nu Disolvente t 26 Rto.o reo

(h) (%)(E /4

I ph (25i) 84116 (,9) NaoAc" cH3cN 24 26j

2 CH3(25k) 84/16 ('9) NaOAc" CH3CN 24 26¡¡- 87 (5/l) 84/16

3 CH3(CH)2QSn) 86/14 (,S) NaOAcc CH3CN 24 26m 80 (7/l) 86114

4 CH3(CHz)¿(25n) 90/10 (ü NaOAc" CH3CN 24 26n 83 (5/l) 90/10

s CH3 (2sk) 84/16 (^9) NaN3 THF/H29 24 26k' ss (14) -j-

Relaciones enantioméricas determinadas.por HPLC quiral (Chiralcel OD-H). " Se añadió a la

reacción 4 equivalentes de ácido acético' 5Io fue posible su determinación.

Cuando se usó acetato de sodio como nucleófilo con diferentes compuestos 25

se obtuvieron los alcoholes y-cianoalílicos ópticamente activos protegidos en forma de

los acetatos 26 (Tabla 19, entrada 2-4), exceptuando el caso del derivado del



cinamaldehído (Tabla 19, entrada 1). Los productos 26 se obtuvieron como mezclas de

diastereoisómeros ZlE, siendo el isómero E el mayoritario en todos los ensayos. Estos

compuestos 26 descomponían en cromatografia de columna, por lo que se hidrolizaron

a sus corespondientes alcoholes 21 con K2CO3 en metanol a25 "C, los cuales sí se

pudieron aislar por cromatografia de columna. Los diastereoisómeros E puros fueron

los únicos productos de reacción que se consiguieron obtener tras dicha purificación

(Esquema 68).

OAc OH

\.$a.."* 1) KzCos (cat.), MeoH, ft \44^,

2) Cromatografía vn

2 6 m , n = 2 , ¡ e = 8 6 1 1 42 6 n , n = 4 , r e = 9 0 / 1 0

27m, n = 2, re = 86114, 67o/o27n, n = 4, re = 90/10, 60%

Esquema 68

Estos alcoholes y-cianoalílicos son importantes intermedios sintéticos de

varios productos naturales y compuestos biológicamente activosttecomo las D- y L-

esfingosinas.l'eo El alcohol 27n, como se vió en los antecedentes bibliográficos, es un

producto intermedio de la síntesis del ácido coriólico XLIX, un metabolito del ácido

linoleico que posee varias funciones biológicas importantes.t'nb La comparación del

signo de la rotación específica de 27n con el valor de la bibliografia permitió asignar la

configuración del mismo, y por analogía el de 27m. En la ruta sintética descrita en la

bibliografia para la preparación de 27n son necesarios tres pasos a partir del aldehído,

mientras que con esta metodología son necesarios solamente dos, demostrándose así

una nueva ventaja sintética de este proceso.

La reacción de tansposición alílica con azida de sodio se ha estudiado con

cianocarbonatos racémicos derivados de aldehídos cr,p-insaturados alifáticos.t86b

Cuando se llevó a cabo la reacción con el cianocarbonato 25lq derivado del

crotonaldehído, en THF/ÍI2O (1:1) se obtuvo el azidonitrilo cr,B-insaturado 26k' con un

83% de rendimiento como una mezcla de diastereoisómeros ZIE l:5 que no pudo

separarse por cromatografia de columna. En este caso la relación de enantiómeros de

ambos diastereoisómeros no pudo determin¿Irse por HPLC quiral con diferentes

columnas. Los y-azidonitrilos a,B-insahrados como el 26k' podrian ser utilizados

como productos de partida para la preparación de 1-aminoácidos no naturales

enantioméricamente enriquecidos (Esquema 69). 188



Esquema 69

3. 2. 3. 2. Olras transform acio fles

Una de las posibilidades que ofrecían los nuevos compuestos ópticamente

enriquecidos era la formación de B-aminoalcoholes, como ya se describió en los

antecedentes bibliográficos, cuando se usaron cetonas como sustratos de partida en la

reacción de cianoformilación.la8 Para evaluar esta posibilidad en el caso de los

aldehídos se redujo el compuesto (R)-25a (Tabla 18, enhada 1) con LiAlH4, el cual se

protegió para obtener el p-aminoalcohol N-Boc protegido 28 con igual pureza óptica

que la del producto (R)-25a y con un rendimiento global del 82% (Esquema 70).

1) LiAlH4, THF2)HzO3) (Boc)2O

(R)-28, re = 89/1182%

Esquema 70

Otro proceso importante es la transformación de cianhidrinas en C[-

hidroxiácidos o ésteres. Por ejemplo, en la síntesis de las epotilonas A y B, el paso

siguiente a la reacción de cianación asiméhica era la hidrólisis del cianuro y posterior

esterificación."6 Para averiguar si la reacción de cianoformilación era útil en esta

síntesis se realizó la reacción usando (R)-25i (Tabla 18, entrada ll) en las mismas

condiciones descritas en la bibliografia (Esquema 7l)' De esta manera se obtuvo el

producto deseado (R)-29i, manteniendo lapweza óptica del producto de partida, ya que

el valor de la rotación específica del compuesto (R)-29i fue comparada con el dato

descrito en la publicación original. Por tanto, es posible la obtención del intermedio de

la síntesis de las epotilonas A y B a temperatura ambiente y sin necesidad de la

presencia del elevado número de aditivos como en el trabajo de Shibasaki,tstb aunque

el exceso enantiomérico del producto final sea ligeramente menor.tTu

o

oAot" F U",*$"N

Pd(o),N3> ^M"ruÉ aéc*n

oco2R

r"'(R)-25a, re = B9/11




Discusión de Resultados CaDítulo III

F-. CH"n.c{;-ll

;l -. cr.r:

F-, cH"n.c{-!J-/r,,.coret

HCI 6M(EIOH/H2O 1:1)

90 0c

ÓcorH,te(R)-25¡, re = 86114 (R)-29i, re = 86114

82o/oEsquema 71

Cuando se intentó hidrolizar el producto (R)-25a para la obtención del ácido

(R)-mandélico, se observó que los gnrpos funcionales de la molécula podían ser

manipulados y hansformados selectivamente (Esquema 72). Si la reacción se llevaba a

cabo calentando en HCI concentado, se obtenía cuantitativamente el ácido (R)-

mandélico (R)-30. En cambio, si la hidrólisis ácida transcturía a temperatura arnbiente,

se obtenía el ácido (R)-mandélico con el grupo hidroxi protegido en forma de carbonato

(R)-31, también con un rendimiento cuantitativo. En ambos casos se mantenía la

relación de enantiómeros del producto de partida (Esquema 72). En el caso del

producto (R)-31 esta relación se determinó por resonancia magnética nuclear usando

(R)-metilbencilamina como agente de desplazamiento quiral, mientras que en el caso

del ácido (R)-mandélico se comparó la rotación óptica del compuesto obtenido con la

descrita en la bibliografrapara el producto puro.

OHI

fifco,n\2(R)-30, re = 89/1 1

HC¡12M, A

OCOTMet -

'f(\cN\2(R)-25a, re = 89111

Esquema 72

OCOTMet -

f-aco,Hv(R)-31, re = 89/1 1

HCt 12M

En este apartado 3.2. se ha puesto a punto la síntesis de cianocarbonatos

usando para ello (R) o (,S)-BINOLAM como catalizadores bifuncionales, obteniéndose

los derivados de cianhidrinas con buenos rendimientos y relaciones enantioméricas. El

procedimiento es muy sencillo, ya que no necesita de la adición de un gran número de

aditivos, pudiéndose recuperar el ligando que porta la información quiral fácilmente y

trabajar a temperatura ambiente. Además, los productos obtenidos pueden ser

transformados por distintas rutas en compuestos ópticamente activos sin

racemizaciones apreciables. Los posibles mecanismos de esta reacción se describirán

en la siguiente sección.




3.3. MECANISMOS DE LA ADICIÓN ASIMÉTRICA DE CIA¡IURO AALDEHÍDOS CATALTZADA POR (ft)- O (.9)-BTNOLAM COMO LrcAr\DOS

QI.nRALES

3.3.1. Mecanismo de la adición de cianuro de trimetilsililo a aldehídos mediada

por el complejo (R) o (^9)-BINOLAM-AICI

Para intentar elucidar el mecanismo en la reacción de cianosililación de

aldehídos se realizaron una serie de estudios experimentales apoyados en los datos

bibliográficos relacionados con estas transformaciones.

En primer lugar, se estudió si existía efecto no lineal en esta reacción.tno Para

ello se prepararon ligandos 15a con distintas re, llevándose a cabo con ellos la reacción

de cianosililación de berzaldehído usando las condiciones óptimas de reacción (Tabla

13, entrada 7). Los resultados obtenidos se muestran en la Gráfica l. Exceptuando una

pequeña desviación que podía ser achacada a errores experimentales, en dicha gráfica

se observa que los resultados obtenidos se acercan a la linealidad, lo que confirmaría al

monómero (R)-15a (Esquema 73) como especie catalítica activa.reo Ello reforzaría la

idea de que el papel del óxido de trifenilfosfano es el de evitar la agregación de la

especie catalítica y se uniría al complejo catalítico, ya que en ausencia de éste la

relación enantiomérica desciende notablemente.

En cuanto a la activación del TMSCN por parte del grupo dietilarnino del

ligando se ha comprobado por t'C RMN que una amina terciaria junto con el TMSCN

desplaza las señales de éste último hacia campos más altos que el óxido de

trifenilfosfano, el cual apenas desplaza dichas señales. El papel del grupo dietilamino

actuando como una base de Lewis o como base de Brónsted está probado por el hecho

que la adición de una base externa como la trietilamina baja la relación enantiomérica e

incrementa la velocidad de la reacción entre el benzaldehído y TMSCN, obteniéndose

conversión total has 3 horas de reacción. siendo la relación enantiomérica de la

cianhidrina 60/40.

También se cree que el átomo de aluminio central presenta

pentacoordinaciónlel en el ciclo catalítico coordinándose con los grupos amino y con el

aldehído para dar la especie D. Este dato se apoya en los experimentos de "Al RIvtN

(CDzCl2, 500 MHz) en los que aparecía una señal muy ancha centrada a 47 ppm

aproximadamente, habiéndose descrito en la bibliografia desplazamientos similares

para complejos salen de aluminio pentacoordinados.t""'o



Discusión de Resultados Capítulo III 159

El aldehído estaria fijo por dos interacciones: una fuerte que involucra al

aluminio y al par de electrones del oxígeno carbonílico y otra blanda que involucra al

hidrógeno del aldehído y al átomo de cloro tal y como ha sido propuesto por Corey y

Lee (Esquema 73)."'

rt

o(u

l_0 0

9 0

8 0

7 0

6 0

f , U

4 03 0

1 0

0 t 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0U

ee (*) 1,9) -BINOLAM

Gráfica 1

El aporte de agua del tamiz molecular sería necesario para la generación de

una pequeña cantidad de cianuro de hidrógeno, produciéndose la unión de dicho

compuesto a la amina, seguido de la transferencia del cianuro al carbonilo por la cara

re pata obtener cianhidrinas (,S) al usar (R)-BINOLAM, de acuerdo con el intermedio

F, y para finalizar la rápida sililación de la cianhidrina regeneraría la pequeña cantidad

de cianuro de hidrógeno necesaria para el funcionamiento de la reacción. Este tipo de

mecanismo bifuncional ácido de Lewis-base de Brónsted se ha propuesto

recientemente por Hoveyda y col. en una reacción de Strecker asimétrica catalüada por

un complejo de Ti(Iv)-dipéptido. re3




HCN +NQ',rR

Me.Sio^H

TMSCN

(R)-15a

F

TMSOH+

HCN

1TMSCN + HzO

E

Esquema 73

Otro mecanismo bifuncional ácido de Lewis-base de Lewis que tampoco sepuede descartar sería aquel que involucra la cianosililación directa donde seincorporaría el intermedio E'. Este parece menos probable dada la gran cantidad decianhidrina obtenida en el crudo de reacción y a la importancia del tamiz molecular enla enantioselectividad de la reacción y de la cantidad de agua que contiene, aparte de laelevada cantidad de HCN existente en el TMSCN comercial, observada por ttc RMN.




Los cálculos semiempíricos realizados hasta el momento sobre estas especies

catalíticas apoyan el mecanismo de hidrocianación propuesto en el Esquema 73 más

que el mecanismo de cianosililación.

E'

3.3.2. Mecanismo de la adición de cianoformiato de metilo a aldehídos mediada

por el complejo (.R)- o (^f)-BINOLAM-AICI

En el proceso de cianoformilación también se efectuó el estudio sobre la

presencia de efecto no lineal.leo En la Gráfica 2 se observa la presencia de un pequeño

efecto no lineal positivo el cual sugiere que pueden existir especies diméricas que

catalizan el proceso. Los calculos semiempíricos básicos predicen que las especies

diméricas son demasíado inestables (mucho más que las monoméricas). Además la

señal del experimento "Al RIVIN (ClzCDz,500 MHz) a 47'5 ppm también sugiere la

existencia de aluminio pentavalente, el cual es más probable en un monómero que en

un dímero. De acuerdo con estos datos se podria pensar en la existencia de un

equilibrio entre dímero-monómero siendo este último (quizás más soluble en tolueno)

el que se vaya a considerar como especie catalítica activa en el mecanismo de reacción.

Es posible indicar que aun asi las especies cataliticas de las reacciones de

cianosililación y cianoformilación han de ser distintas ya que las condiciones de

reacción lo son. En la cianosililación es importante la presencia de tamiz molecular y

de óxido de trifenilfosfano para mejorar la enantioselectividad. Sin embargo en el caso

de la cianoformilación no hace falta el óxido de trifenilfosfano, mientras que el tamiz

molecular solo influve en la velocidad de la reacción.

1 6 1



r62 Tesis Doctoral 2003

d

q)ü

1 0 0

9 0

8 0

7 0

b U

4 0

3 0

2 0

1 0

0

0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0

e e ( * ) l s ) - B I N O L A M

El mecanismo de la reacción propuesto ácido de Lewis-base de BrÓnsted

puede ser similar al indicado en el Esquema 73, ya que en la reacción también se

encuentra presente el agua procedente del tamiz molecular, con lo que la generación de

cianuro de hidrógeno es posible debido a la activación del cianoformiato por el brazo

básico del ligando, lo que haría más sencilla la hidrólisis del cianoformiato (Esquema

74).



Discusión de Resultados Caoítulo III r63

HCN +

f;2o'-",NEtz

NEt2

o

NCCO2Me

, rA*

\

/ . ^ " " .

E'Esquema 74

La cianhidrina que se formaría se puede carbonatar con el cianoformiato de

metilo, regenerandose así el ciantuo de hidrógeno necesario para la reacción. Para

comprobar este dato la cianhidrina del benzaldehído se hizo reaccionar con

cianoformiato de metilo en THF y con Et3N como base teniendo lugar la formación del

cianocarbonato de forma cuantitativa en una hora (Esquema 75).

(R)-r5a

CNCO2Me, Et3N, THF, th OCO2Me

prlAcN>99%

OH

,nA"*

NC,

Esquema 75




Otro mecanismo alternativo válido se muestra en el Esquema 75, comenzando

por una especie monomérica en equilibrio (R)-15a con los dímeros y proponiendo las

mismas interacciones en la especie G que en las especies D y D'. La diferencia es que

ahora en el siguiente paso se produciria la activación del cianoformiato de metilo por la

amina terciaria del ligando, de acuerdo con las fefercncias bibliográfica5,l48'186a seguido

de la carbonatación final para obtener el producto deseado.

NEt2o,,, ii-Al-clo

(R)-r5a

Esquema 75

o*",., ,,*

tvteorco/\n

o,.ó:,

Hi""c*R

, nAn

\\

h NCCo2Me

NEt2

EtzR/\"úcÑ-



lll.4. Parte Exp erimental



4.1. GENERALVéase apartado 4.1 del Capítulo I.

4.2. REACCTóX OE CIANOSILILACIÓN DE ALDEHÍUOS. SÍNTESIS DE LAS

CIA¡IHIDRINAS 24Procedimiento general: a r¡na suspensión de (n)- o (^9)-BINOLAM [o (S)-

BINOLI (0'025 mmol, 11'4 mg), y tamiz molecular de 4A (200 mg/mmol aldehído

previamente secados a 120"C durante 4 horas) en tolueno seco (l mL), bajo atrnósfera

inerte (argón) se añadió cloruro de dimetilaluminio (disolución lM en hexanos, 0'025

mmol, 25 ¡rL), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante I

hora. Esta mezcla se enfrió a -20 o -40 oC, y se añadieron entonces el aldehído recién

destilado (0'25 mmol) y TMSCN (0'75 mmol, 100 pL). La reacción se siguió por 'H

RMN, y cuando se consideró completa se añadió una disolución de HCI2M (2 mL) y

acetato de etilo (2 rnl); la mezcla resultante se agitó durante una hora. La emulsión

resultante se filtró a través de celita, separándose las fases. La fase orgánica se secó

(MgSO) y evaporó, cromatografiándose el residuo para obtener la cianhidrina 24 pwa.

La fase acuosa se basificó con disolución tampón NH3 lMAtrH4Cl lM, extrayéndose

con acetato de etilo (2x10 mL); las fases orgánicas se secaron (MgSOa) y se

evaporaron, obteniéndose el compuesto (,y)-BINOLAM con un rendimiento del 96%

(l lmg).

Los datos de los procesos de cianosililación se encuentran en las Tablas 13,

14, 15 y 16, y los datos fisicos y espectroscópicos de las cianhidrinas se muestran a

continuación:

(,R)-2-Fenil-2-hidroxi-acetonitrilo (24a): Aceite incoloro; [a]2tp: +42'2" (c = l'0;

CHCI3, 99oA ee segun HPLC) [bibl.t63" [cr]2to: +36'8" (c = 2; CHCI3, 85% ee)l; IR

(tiq.) v: 3222 (OH) y 2249 (CN) crnt; tH RMN 6¡¡:3'18 (s, lH, oH), 5'53 (s, lH,

CHCN), 7'42-7'45 (rn, 3H, ArH), 7'50-7'53 (rq 2H, ArH); t'C RNIN 66: 63'6

(CHCI.i), l l8'7 (CN), 126'6,l2g'2,l2g'8,135'0 (ArC); MS (IE) m/z:107 (M"-26,

8%), 106 (78), 105 (88),77 (100),51 (74); HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, l":

254 nrry hexano/2'propanol 99/1, l'0 ml/min, acetato de la cianhidrina, t: l1'0 y

l4'0 min.

(ft)-2-Hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetonitrilo (24b): Aceite incoloro; lcr]tto: +40'7" (c

: l'0; CHCIs , 99oA ee según HPLC) fbibl.te4 [a]25o : +36'3o (c : 0'97; CHCI3, 83%




ee)l; IR (liq.) v: 3420 (oH) y 2249 (CN) cm-t; 'H RIvIN 6¡1: 3'81 (s, 3H, OCH3), 5'46

(s lH, CHCN), 6'93 (d, J : 8'7 Hz,2H, ArH), 7'42 (d., J = 8'7 IHLz,2lH, ArH¡; t3C WN

6s: 55'3 (OCH3), 63'l (CFICN),114'4 (kC), 119'0 (CN), 127'6,128'2,160'4 (ArC);

MS (IE) m/z: 16l (M*-2, l%), 145 (3), 135 (100), 107 (13),92 (15),77 (40) ; HPLC:

Daicel CHIRALCEL OD-H, ?r:254 nnU hexano/2-propanol 99/7, l'0 rtiL/fiÍn, acetato

de la cianhidrina,t:ll '2 y 12'6 min.

(X)-2-Hidroxi-2-(6-metoxinaftalen-2-il)acetonitrilo (24c): Sólido amarillo; pf: 113-

I 14 'C (n-hexano/acetato de etilo); [a]25p = *24'0" (c = 0'9; CHCI3) (90Yo ee segin

HPLC); CCF: R¡: 0'66 (n-hexano/acetato de etilo:4/1); IR (KBr) v: 3439 (OH) y 2240

(CN) cm-t; tH RIvtN 6¡1: 3'91 (s, 3H, cH3o), 5'89 (s, lH, CHCN), 7'19 (dd, J:2'4,

8'9 Hz,lH, ArH), 7'32 (d, J:2'3 Hz, lH, ArH), 7'61 (m, lH, ArH), 7'87 (nl 2H,

ArH),7'98 (s, lH, ArH);r3C RMN 6s:55'6 (CH3O),63'5 (CHCN),1\6' ,6, 120' ,2

(fuH), 120'7 (CN), 125',4, 126',3, 128',4, 129',3, 130',4, 133',1, 135'8 (ArC), 159',3

(co); MS (IE) m/z: 186 (M*-27,100%), 157 (38), 115 (a1); HRMS calculado para

C¡3H11NO2-CN: 187'0759, enconhado: 187'0739; Análisis calculado para C¡3H¡¡NO2:

C, 72'0oA; H, 5'1o/o; N, 6'3%; experimental C, 73'2To; H, 5'2Yo; N, 6'5%; HPLC:

Daicel CHIRALCEL OD-H, 7,,:254 nnlhexano/2-propanol 99/L, l'0 rnLlmin, acetato

de la cianhidrina, t,:22'3 y 26'4 min.

(^S)-2-Ilidroxi-2-(3-piridinil)acetonitrilo (24d): Aceite amarillo; [o]xp: -22'1" (c =

1'0; CHCI3) QT%o ee según HPLC) lbibl.tes [a]'5o: +21'4", enantiómero (R) (c:0'95;

CHCI3, 50% ee)l; IR (liq.) v:3429 (oH) y 2239 (CN) crnt; tH RMN 6H:5'53 (s, lH,

CHCN), 7'34 (dd,, J : 4'8,'7'9 Hz, lH, ArH), 7'82 (d, J ='l'9 }Jz, lH, ArH), 8'61 (d, -f:4 '8Hz, lH, ArH),8'66 (s, lH, ArH); "C RlvfN 66:61'5 (C[{CN), 106'6, 118'9

(CN), 123'7, 132'2, 134'1, 147'6,150'4 (AIC); MS (IE) m/z: 708 (M*-26,4%),84

(100); HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, 7u= 254 nn! hexano/2-propanol 99/1,l'0

ml/min, cianhidrina O-trimetilsililada, t"= 12'l y 15'3 min.

(,S)-2-Hidroxi-2-(3,4-metilendioxifenil)acetonitrilo (24e): Aceite amarillo; [a]2to: -

4l'7" (c: 1'0; CHCI) (94% ee segúnHPLC) lbibl.te4 [cr]2tp= +40'8o, enantiómero

(R) (c = 1'1; CHCI3, 73% ee)l; IR (liq.) v: 3454 (OH) V 2239 (CI'{) crnr; 'H RMN

6¡.¡:5'43 (s, lH, CHCN), 6'00 (s, 2H, CH2O), 6'81-6'84 (rn, tH, ArH), 7'01-7'12 (nt

2H, ArH); t3C RMN 69: 63'4 (C[{CI.{), 101'6 (OCH2), 107',2, 108'6 (ArC), 11.8',7



Parte Experimental Capítulo III

(CN), 120'7, 128'8 (ArC), 143'3,143'8 (2xCO); MS (IE) m/z:151(M*-26,8%), 150

(84), 149 (100), 121 (31),91 (10),63 (26); HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, l"=

254nn¡ hexano/2-propanol 99/1, 1'0 mllmin, acetato de la cianhidrino, t,: l6'L y

18'2 min.

(^9)-2-(2-Clorofenit)-2-hidroxi-acetonitrilo (24f): Aceite incoloro; lcr]tto = -7'0" (c =

0'77; CHCI¡) (96% ee según IIPLC) lbibl.te4 la]tso : -2'5o, enantiómero (R) (c = 2'9;

CHCI3, 67% ee)l; IR (liq.) v:3409 (OH) y 2253 (CN) crnt; rH RMN 6H: 5'86 (s, lH,

CHCN), 7'36-7'44 (rq 3H, ArH), 7'69-7'73 (n¡ lH, ArH); t3C RIvIN 6s: 60'8

(CI{CN), 117'9 (CN), 127'6, 128'3, 130'0, l3l'0, 132'6, 132'8 (A¡C); MS (IE) m/z:

143 (M*-14, 2%), 139 (100), 111 (41), 75 (26),51 (18); HPLC: Daicel CHIRALCEL

OD-H, ?',= 254 nrr¡ hexano/2-propanol 99/1, l'0 ml/min, acetato de la cianhidrina, t,=

7'9 y9'2mtn.

(R)-2-(a-Clorofenil)-2-hidroxi-acetonitrilo (24g): Aceite incoloro; [a]"p: +31'2o (c= 0'8; CHCI) (98% ee según HPLC) lbibl.re4 [cr]25o: +27'2" (c : 1'48; CHCh, 66o/o

ee)l; IR (liq.) v: 34ll (OH) y 2252 (CN) crnt;tH RIvfN 6¡¡:5'54 (s, lH, CHCN),

7',4L-7'50 (r& 4H, ArH); t3C RMN 69: 62',8 (CHCN), 118',4 (CN), 127'9,129',3,

133'6, 135'9 (ArC); MS (IE) m/z: 163 (M*, 4o/o), 139 (75), 111 (37), 75 (25), a9 (13);

HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, ?\:254 nrrL hexano/2-propanol99ll,l'0 ml/min,

acetato de la cianhidrina, t,= l2'8 y 14'5 min.

(n)-2-(3-Fenoxifenil)-2-hidroxi-acetonitrilo (24h): Aceite amarillo; [cr]25p = +12'go

(c = l; CHCI3) (78% ee según HPLC) [biblre4 [a]2to : +14'0o (c : 0'83; CHCh,79yo

ee)l; IR (liq.) v: 3414 (OH) y 2251 (CN) crnr; tH RivtN 69: 5'51 (s, lH, CHCN),

7'02-7'42 (rq l0H,2xArH); r'C RMN 6s:63'2 (cl{CI.{), 116'6 (tuC), ll8'5 (CN),

119'3, 119'6,120'9,123'9,129'9, 130'6, 137'0,156'3,158' l (ArC);MS(IE) m/z:199

(M'-26, l3%), r98 (100), 169 (55), 141 (49), ll5 (29), 77 (s2); HPLC: Daicel

CHIRALCEL OD-H, 7u=254 nrn, hexano/2-propanol90/10, 1'0 ml/min, acetato de la

cianhidrina, t= l4'0 y 20'4 min.

(,S)-2-(2-Furil)-2-hidroxi-acetonitrilo (24i): Aceite amarillo; [a]t5o: +45'6o (c : 0'8;

CHCI3) (92% ee según HPLC) [bibl.'26 [a]2to: +50'3o (c: l'6; CHCI3, 99% ee)l;lR

(liq.) v: 3270 (OH) y 2258 (CN) crn'; 'H RtvfN 6s: 5'54 (s, lH, CHCN), 6'43 (dd, J=

t69




3'0, 1'9 Hz, lH, OCCH), 6'60 (d, J = 3'0 Hz, lH, OCHC¡{), 7'49 (s,lH, OCH); t3C

RMN 6q: 60'7 (CI{CN), 109'9, ll0'8 (OCCH y OCCHCH), 144'2 (OCH), 148'5

(oc); MS (IE) m/z:106 (M*-17, l%),96 (100); HPLC: Daicel CHIRALPAK AS, l.:

254lnq hexano/2-propanol 95/5, l'0 ml/min, acetato de la cianhidrina, t,:21'0 y

28'9 min.

(2^S,3Q-4-Fenil-2-hidroxi-3-butenonitrilo (24j): Aceite incoloro; [cr]tto = -22'7" (c:

1'0; CHCI¡) (99Yo ee según HPLC) [bib1.163" la]tsp: +lg'2", enantiómero (R) (c = l'9;

CHCI3, 72Y. ee)l; IR (liq.) v: 3413 (OH) y 2249 (CN) crn-t; tH RMN 6H : 5'14 (d, J:

5'9 Hz, lH, CHCN), 6'25 (dd,, -I: 15'8, 5'9 Hz, lH, CNCHC¡/), 6'91 (d, J: l5'8 Hz,

lH, PhCH), 7',25-7',40 (q 5H, ArH);t3C RMN 6s: 61'8 (CHCN), 118'1 (CN), 122',3

(PhCH), 127'0, 128'8, (Arc), 129'0 (CHCHCN), 134'7, 135'2 (ArC); MS (IE) m/z:

142 (M*-17, lyo), l3l (100), 103 (53),77 (39); HPLC: Daicel CHIRALPAK AS, l. :

254 nn¡ hexano/2-proparrc|99'3/0'7, l'0 mllmin, acetato de la cianhidrina, t": 16'5 y

18'8 min.

(^S)-4-Fenil-2-hidroxi-butanonitrilo (24k): Aceite incoloro; [o¿]tto: +ll'3o (c:0'9;

CHCI3) (88% ee según HPLC) [bibl.r63" [a]tto : -2'6o, enantiómero (R) (c = 2'7;

CHCI3, 40% ee)l; IR (liq.) v:3433 (OH) v 2248 (CN) cm-r; rH RMN 5H : 2'll-2'19 (m

,2H, CH2CHCN), 2'83 (t, J : 7'l Hz,2H, PhCH2), 4'40 (t, J = 6'7 Hz, lH, CHCN),

7'18-7',33 (rrl 5H, ArH); ¡3C RMN 6s: 30'6 (PhC), 36',5 (CIIzCHCN), 60',3 (CHCN),

119'8 (CN), 126'5, !28'4, 128'6,139'5 (ArC); MS (IE) m/z: 1351V[*-ZO, 6y"), 134

(63), 105 (33),91 (100), 78 (45), 65 (17),51 (22); HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H,

t, : 254 nn\ hexano/2-propanol 9917 , l'0 ml/min, TBDMS éter de la cianhidrina, t, =

8'9 y l2'2 min.

(^f)-2-Hidroxi-z-octanonitrilo (241): Aceite incoloro; [cr]"o = -8'0" (c : l'3; CHCI¡)

(66Yoee segúnHPLC) fbibltes [o]tso=*9'lo, enantiómero (fi) (c= 2'82;CHC\,660A

ee)l; IR (liq.) v: 332? (oH) y 2247 (CN) cm-r; tH RMN 6¡1: 0'9 (t, J = ?'0 Hz, 3H,

CH),l'22-l'38 (rq 6H, 3xCH2), l'42-l'54 (nu 2H, CHz),l'82'l'88 (tt\ 2H, CHz),

4',47 (t, J = 6',7 Hz, CHCN); t'C RIvIN 6s: 13'9 (CHt, 22',4,24',4,28'5, 3l'5 (4xCH2),

36'2 (CÍI¡CH), 6l'4 (CHCN), 120'0 (CN); MS (IE) m/z: l4l (M', 6%), 129 (ll), ll4

(19), 101 (28),75 (40), 55 (100); HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, )": 254 nw




hexano/2-propanol99'6/0'4, 0'5 mllmi& benzoato de la cianhidrina, t: 31'8 y 35'6

min.

(^9)-2{iclohexil-2-hidroxi-acetonitrilo (24m)z Aceite amarillo; la]ztp : -2'3" (c :

2'0; CHCI¡) (20Yo ee según CG) [bibl.r63u lg]tsp: *6'lo, enantiómero (R) (c - 3'8;

CHCI3, 72% ee)l; IR (liq.) v: 3441(OH) v 2249 (CN) crnt; rH RMN 6H: 1'07-l'35

(rn,6H,3xCH2), 1'68-1'88 (rn,5H, CH2CH,2xCH2), 4'26(d,J=6'6 Hz, lH, CHCN);

"C RIvIN 6s: 25'3, 25'8,27'7,28'1 (SxCH),45'7 (CHzcI{), 66'1 (CHCN), ll9'4

(cN); MS (IE)m/z: rr2(M*-27,6%),94 (18),83 (46),68 (27),55 (100); CG: columna

capilar de sílice fundida WCOT y-CD (0'25 nm de diámetro, siendo la fase estacionaria

FS-Lipodex-E con un esp€sor de película de 0'25 Fm), Tinyector: 250 oC, T¿"¡"s¡sr : 260oC, T"oro-u: 90 'C (3 min) y 180 'C (10 'Cimin), P = 120 kPa, protegido como su

carbonato de metilo, t r:21'2 y 2105 min.

(S)-2-Hidroxi-3-metil-4-(2-metil-4-tiazolil)-3-butenonitrilo (24n); Aceite amarillo;

[cr]25o = -14'8" (c : 0'7; CHCI) (92% ee seg.6nHPl-c) [biblr75b la]tto: -16'5o, (c :

0'7; CHCI3, 99% ee)l; IR (liq.) v:3354 (OH) v 2346 (CN) cm-I; rH RMN 6H : 2'19 (s,

3H, CH3CHCH),2'73 (s, 3H, CH3CS), 4'92 (s,lH, CHCN), 6'66 (s, lH, C.ILICCH3),

7'05 (s, lH, CHS); t'C RlvfN 66: l4'3 (CII3C:CH), 19',2 (CH3C:N),67',7 (CHCN),

ll7'7 (ChI:CCH3), 118'5 (CN), 12i'6 (SC:CH), 133'9 (CH:CCH3), 151'6 (NCH=C),

165'2 (CH3C:N); m/z:193 (M', l '15%),177 (49),150 (46), 136 (41),75 @9); HPLC:

Daicel CHIRALPAK AD, ¡" -- 254 nrrt hexano/2-propanol 9911, 0'5 ml/min,

cianhidrina O-trimetilsililada, t,: ll'2y l2'3 min

4.3. REACCIÓN DE CIANOFORMILACIÓN DE ALDEHÍDOS. SÍNTESIS DE

LOS CIANOCARBONATOS 25

Procedimiento general: a una suspensión de (,$-BINOLAM (0'025 mmol,

I l'4 mg), y tamtz molecular de 4A (200 mg/mmol aldehído previamente secados a 120oC durante 4 horas) en tolueno seco (l mL), bajo atmósfera inerte (argón) se añadió

cloruro de dimetilaluminio (disolución lM en hexanos, 0'025 mmol, 25 ¡tL), y la

suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante I hora. A esta mezcla se

añadieron entonces el aldehído recién destilado (0'25 mmol) y el cianoformiato

correspondiente (Tablas 17 y l8). La reacción se siguió por tH RMN, y cuando se

consideró completa se añadió una disolución de HCI 2M (2 nlL) y acetato de etilo (2

t7l




mL) agitándose la mezcla durante 10 minutos. La emulsión resultante se filtró a haves

de celita, separándose las fases. La fase orgánica se secó (MgSOa) y evaporó,

percolandose el residuo para obtener el producto 25 puro. La fase acuosa se basificó

con una disolución tampón NH3 1M/t{H4Cl lM, extayéndose con acetato de etilo

(2x10 rnL); las fases orgánicas se secaron (MgSO4) y los disolventes se evaporaron,

obteniéndose el compuesto (^9)-BINOLAM con un rendimiento del 9 6% ( I 1 mg).

Los datos de los procesos de cianoformilación están descritos en las Tablas l7

y 18, y los datos fisicos y espechoscópicos de los productos 25 se muestran a

continuación:

(.9)-2-Fenil-2-(metoxicarboniloxi)acetonitrilo (25a):r85-r87 Aceite incoloro; [cr]"o: -

l0'lo (c: t'8; CHCI3) (78% ee según HPLC); CCF: R¡:0'70 (n-bexanolacetato de

etilo:312); IR (liq.) v:2250 (C|Ü V 1759 (C:O) crnr; rH RMN 6H:3'87 (s, 3H,

CH3O), 6'27 (s,lH, CHCN), 7'47 (n13H, ArH), 7'54 (m,2H, ArH); t'C RMN 6q:

55',8 (CH3O), 66'5 (CTICN), 115'6 (CN), 127',8, 129'2, 130',6, 131'1 (ArC)' 154',0

(ocoo); MS (IE) m/z: l9l (M*,30%), 116 (100), 105 (49), 89 (25); HRMS calculado

para C¡1H21NO2: 191'0582, encontrado: 191'0559; HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-

H, I : 254 nn, hexano/2-propanol99ll,l'0 ml/min, t: l1'0 y l4'0 min.

(^S)-2-@enciloxicarboniloxi)-2-fenilacetonitrilo (25a')z Aceite incoloro; [c]ttp : -

9'lo (c: l'0; CHCI) (78% ee segúnHPLC); CCF: Rr: 0'79 (n-hexanolacetato de etilo:

3/2);IR(liq.) v: 2252 (CN) y 1758 (C:O) cm-r; rH RMN 6H : 5'26 (s,2H,CH),6'29

(s, lH, CNCH), 7'40 (s, 5H, ArH), 7'42-7'56 (nu 5H, RrH); t3C RMN 66: 66'5 (CH2),

70'9 (CHCN), 115'6 (CN), 127'8, L28',4,128',5, 128',6, 128'8, 129'2. 131'0, 134'0

(ArC), 154'9 (OCOO); MS (IE) m/z: l5l (M*-116, l%), ll7 (79), 107 (34), 91 (100),

77 (28); HRMS calculado para C16H13NOg: 267'0895, encontado:267'0920; HPLC:

Daicel CHIRALCEL OD-H, l': 254 nnL hexano/2-propanol 9911, 0'7 ml/min, t:

l7'7 y 20'l min.

(,S)-2-(Metoxicarboniloxi)-2-(4-metoxifenil)acetonitrilo (25b): Aceite amarillo;

[cr]"o : +24'7" (c = 2'0, CHCI3) (78%o ee según HPLC); CCF: R¡: 0'65 (n-

hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 2244 (CN) y 1758 (C:O) crnr; tH RMN

6s: 3'86, 3'88 (2xs, 2x3H, PhOCH3, COOCH3),6'23 (s, lH, CHCN), 6'98 (d, 2H, J:

8'8 Hz, ArH), 7'5 (d, 2H, -I: 8'8 Hz, ArH); t'C RIvIN 66: 55'3, 55'8 (CooCH3,



Parte Experimental Capíulo III

PhOCH3), 66'3 (CHCN), 114'8 (tuC), 115'8 (CNr), 123'1, 129'6 (ArC), 154'0

(ocoo), 161'3 (ATCOCH3); MS (IE) m/z:221 (M*,l5%),146 (100), 145 (92),135

(11), 116 (11), 103 (12); HRMS calculado para C¡¡H¡¡NOa:221'0688, encontrado:

221'0684; HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, 7'= 254 nrr! hexano/2-propanol99/1,

l'0 mI-imirL t = l4'9 Y 19'5 min.

(^f)-2-(Metoxicarboniloxi)-2-(2-naftil)acetonitrilo (25c): Aceite amarillo; [cr]25p :

+9'3o (c : 2'0, CHCI) (70% ee según HPLC); CCF: R¡ 0'62 (n-hexano/acetato de

etilo:312); IR (liq.) v:2249 (ClD v 1770 (C:O) cm-¡;rH RMN 6H:3'89 (s, 3H,

OCH3), 6'44 (s,lH, CHCN), 7'57 (m,3H, ArH), 7'90 (m, 3H, ArH), 8'04 (s, lH,

ArH);t3C RMN 6s: 55',8 (COOCFIs),66',7 (CI{C1\1), 115'6 (CN), 124',0,127'0,127',6,

127'7,128'0, L28'2, t28'3,129'4,132"7,133'9, (ArC), 154'0 (OCOO); MS (lE) m/z:

241 (M*,20%), 165 (100), 156 (23), 139 (21), 127 (22); HRMS calculado para

ClaH¡1NO3: 241'0739, encontrado: 241'0732; HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, l":

254 nny hexano/2-propanol 99/1, l'0 ml/min, t,:27'2 y 29'7 min.

(.R)-2-(Metoiicarboniloxi)-2-(6-metoxi-2-naftil)acetonitrito (25d): Aceite amarillo;

lcr]ttp : -10'4" (c = l'0, CHCI3) Q0% ee según HPLC); CCF: R¡. 0'64 (n-

hexano/acetato de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 2254 (CN) y 1774 (C:O) crnr; rH RMN

6¡1: 3'88, 3'94 (2xs, 2x3H, COOCH3 y ATOCH3), 6'45 (s, lH, CHCN), 7'21 (m,2H,

ArH), 7'53 (rru lH, ArH), 7'80 (nl 2H, ArH), 7'96 (s, lH, ArH);t3C RMN 66: 55'2,

55'8 (COOCH3 y ATCOCH3), 66'8 (CIICN) 105'6 (tuC), 115'7 (CCN),ll9'9, L24'7,

125'8, 127'9, 128'0, 129'8, L35'4 (ArC), 154'0 (OCOO), 158'9 (ArC); MS (IB) nlz:

27t (M*,25%),207 (25),196 (100), 185 (10), 167 (17), 153 (s4),127 (37),114 (9);

HRMS calculado para C¡5H¡3NA+: 271'0844, encontrado: 271'0839; HPLC: Daicel

CHIRALCEL OD-H, )": 254 nrq hexano/2-propanol 9911, l'O ml/min, l:23'7 y

27'0 min.

l-2-(Metoxicarboniloxi)-2-(3-piridil)acetonitrilo (25e): Aceite incoloro; CCF: R¡

0'17 (n-hexano/acetato de etilo : 3/2); IR (liq.) v: 2247 (CI.il) y 1767 (C:O); tH RN'IN

6¡1 : 3'90 (s, 3H, OCH3), 6'32 (s,lH, CHCN), 7'43 (dd, J :7'9, 4'8 Hz,lH, NCHCII),

7'92 (d, J : 7'9 Hz, lH, CCH), 8'74 (d, J = 4'8 Hz, lH, NCH), 8'79 (s, lH' NCHC);t'C RI,[N 6q: 55'9 (oCH3), 64'2 (cHcN), 114'8 (CN), 123'8, L27'2, 135'3, 148'8,

151'6 (ArC), 153'6 (OCOO);m/z 192 (M*, 42' ,29yo),137 (13), 133 (17), 117 (100),

t73




106 (81), 90 (27), 78 (22), 63 (34), 5l (22); HRMS calculado para CeHsN2O3:

192'0535, encontrado: 192'0539; HPLC: Daicel CHIRALPAK AD, ¡. = 254 nm,

hexano/2-propanol 99/1, 1'0 ml/miru t : l9'2 y 20'4 min.

(.9)-2-(2-Clorofenil)-2-(metoxicarboniloxi)-acetonitrilo (25f): Aceite incoloro; [a]2sp= -10'3" (c = 2'0, CHCI3) (36Yo ee según HPLC); CCF: R¡ 0'70 (z-hexano/acetato de

etilo:3/2); IR (liq.) v:2247 (CN) y 1765 (C=O) cm-r; rH RMN 6H:3'89 (s, 3H,

CH3O), 6'62 (s,lH, CHCN), 7'39-7'45 (m, 3H, ArH),7'71-7'74 (n,lH, ArH) ; r3C

RMN 66: 55'9 (CH3O),63'7 (CHCN), 114'8 (CN), 127'6, 128'8, 129'3, 130'1, 131'9,

133'3 (tuC), 153'7 (OCOO) ; MS (IE) m/z: 225 (M", 3%),224 (25), 150 (100), 149

(76), 139 (72), ll4 (42), 75 (16); HRMS calculado para CleHsNClO* 225'4192,

encontado: 225'A193; HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, ?'= 254 nrr\ hexano/2-

propanol 99ll,I'0 ml/min, t: 10'0 y 11'8 min.

(R)-2-(2-Clorofenil)-2-(metoxicarboniloxi)-acetonitrilo (25g): Aceite amarillo;

[cr,]'5p: -3'4" (c = 1'1, CHCI3) (S0% ee según HPLC); CCF: R¡: A'72 (n-hexano/acetato

de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 2254 (CN) y 1760 (C:O) cm-r; rH RMN 6s: 3'90 (s, 3H,

CH3O), 6'26 (s,lH, CHCN), 7'44-7'53 (rq 4H, ArH); r3C RMN 6c: 55'9 (CH3O), 65'7

(CÉICN), 115'2 (CN), 128',1,129',2, 129',5,130'8 (tuC), 153'8 (OCOO) ; MS (rE) m/z:

225 (M*,3%),224 (25), 149 (98), 148 (100), 139 (40), 123 (17), lA @2); HRMS

calculado para CroHaNClO¡: 225'0192, encontado: 225'0188, HPLC: Daicel

CHIRALPAK AD, l. :254 nmghexano/2-propanol 90/10, 1'0 mllmin, l: 72'4 y 13'6

min.

(,R)-2-Furil-2-(metoxicarboniloxi)acetonitrilo (25h): Aceite amarillo; [ct]25o: +6'4o

(c : 1'0, CHCI3) (44% ee segrin HPLC); CCF: R¡ 0'78 (n-hexano/acetato de etilo:3/2);

IR (liq.) v: 2254 (CN) y1763 (C:O) cm-r; rH RMN 6H: 3'89 (s, 3H, OCH3); 6'36 (s,

lH, CHCN), 6 '46 (dd, J:3'3, l '9 Hz, lH, OCHC,ff¡ ,6 '75 (d, J:3'3 Hz, lH,

occH), 7'53 (d, J = 1',9 Hz, lH, OCHCH); t'C RIvfN 66: 55'9 (COOCH3), 59'3

(CHCI\D, 111'1 (OCHCO, 113'0 (OCCH), 173'6 (CN), 143'4 (OCCH), 145'2

(ocllcH), 153'8 (OCOO); MS (1E) m/z:181 (M*, 18%o), 106 (100), 95 (1a)' 77 (a0);

HRMS calculado para C'HTNOa: l8l'0375, encontrado: 18l'03761; HPLC: Daicel

CHIRALPAK AD, l. = 210 nn¡, hexano/2-propanol 99/1, 1'0 mllmin, tr= l2'9 y 14'6

min.



(2R,38)-3-Metil-4-(2-metil-4-tiazolil)-2-(metoxicarboniloxi)-3-butenonitrilo (25i):

Aceite incoloro; [a]2tp: '20'2" (c: 1'1, CHCI¡\ (72% ee según HPLC); CCF: R¡ 0'55

(n-hexano/acetato de etilo: 312); IR (liq.) v: 2256 (CN) V 1762 (C=O) crn¡; rH RMN

6y1 2'23 (s, 3H, C/13CCH), 2'65 (s, 3H, CH3CN), 3'80 (s, 3H, COCH3), 5'70 (s, lH,

CHo),6'68 (s, lH, NCHC),7'06 (s, lH, SCHC);t'C RIvIN 6¿: l4'7 (Cg3cHCH), l9'2

(cfI¡cN), 55'5 (OCH3),70'3 (CNCHO), 115'0 (CN), 119'5 (SCH)' 125'7 OICCH)'

128'5 (SCHC), 150'8 (CH3CCH), 154'0 (OCOO), 165'5 (CH¡CS); m/z 252 (M*,

17,880/0),220(33),193 (62),177 (100), 166(34),151 (10), 135 (55), 109 (20),97 (63);

HRMS calculado para c¡1H12SN2O3: 252'0568, enconhado:252',0568; HPLC: Daicel

CHIRALPAK AD, l. = 254 nm,hexano/2-propanol80/20,l'0 ml/min, L: l4'7 y l7'3

min.

(2R,38)-4-Fenil-2-(metoxicarboniloxi)-3-butenonitrilo (25j): Aceite amarillo; [a]25o= -ll'60 (c : 1'0, cHCl3) (66% ee segun HPLC); CCF: R¡:0',71(z-hexano/acetato de

etrlo:312); IR (liq.) v:2255 (CN) y 1769 (C:O) ornr;tH RMN 6H: 3'89 (COCH3),

5'90 (d, J: 6'8H2, lH, CHCN), 6'22 (dd, J: 16'0,6'8H2,lH, CFICHCN), 7'00 (d, "I: 16'0 Hz,lH, CHAr), 7'35-7'42 (rq 5H, ArH); t3C RMN 6¿: 55'8 (COCH:,),65'2

(CHCN), 115'0 (CN), 117'7 (OCHCTI), 127'2, 128'8, 129'5, 134'2 (ArC), 138'4

(PhcH), 154',0 (OCOO); m/z 217 (M*, 5',09%), 185 (8), 158 (44),141 (100), 131 (18)'

115 (84), 103 (18), 89 (10); HRMS calculado para c¡2H¡¡No¡ 217'0738, encontrado:

217'0718; HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, X: 254 nm, hexano/2-propanol 99/1,

0'5 mllmin, t:39'1 y 42'l min.

(ZR,3q)-Z-Metoxicarboniloxi)-3-pentenonitrilo (25k): Aceite amarillo; lct]tto : -

g,2" (c: 2'0, cHCls) $4% ee según HPLC); CCF: R¡: 0'83 (n-hexanolacetato de etilo:

3/2); IR (liq.) v: 2254 (Clt) y 1759 (C:o) crnr; rH RMN 6H: l'83 (d, J : 6'6H2,3H,

CI¿CH),3'87 (s,3H, COCH3), 5'58-5'68 (rr\ 2H, CHCN y CNCHCI{), 6'22 (rr¡ lH,

CHCH:CI{);r3C RIVIN 6s: l7'6 (CFI3CH),55'6 (COC[{3),65'0 (CHC]'{), 115'2 (CN),

120'8 (OCHCH),136'4 (CH3C[I), 153'9 (OCOO); m/z 155 (M*,7'02yo)' 96 (19), 80

(95), 69 (40), 59 (45), 53 (100); HRMS calculado para CTHeNO3: 155'0582,

encontado: 155'0582; I{PLC: Daicel CHIRALPAK AD, I: 2L0 nrr\ hexano/2-

propanol 9911,l'0 ml/min, t,:7'6 y 9'2 min.




(,s)-4-Metil-2-(metoxicarboniloxi)-3-pentenonitrilo (251): Aceite incoloro; [a]25o :

+26'5o (c = 0'88, CHCI3) (82%o ee según HPLC); CCF: R¡ 0'87 (n-hexano/acetato de

etilo: 312); IR (liq.) v: 2243 (CN) V 1759 (C:O) cm-r; rH RMN 6H : 1'81, l'83 (2xs,

6H,2xCCHr),3'85 (s,3H, OCH3),5'39 (d, J=9'2H2, lH, CCH),5'87 (d, J=9'2H2,

lH, CHCN); t3C RIvfN 66: 18',6, 25',6 (2xCCÍ\), 55'6 (COCÉI3), 61'6 (CHCN)' 115'l

(CHCHCN), 116'0 (CN), 145'0 (CH3) 2Q, 154'l (OCOO); m/z 169 (N'f+, 10'98%), 94

(81), 83 (12), 77 (22\, 66 (100); HRMS calculado para CsH¡qNO3: 168'0660,

encontado: 168'0682; HPLC: Daicel CHIRALPAK AD, l,: 210 nn\ hexano/2-

propanol 9911,0'5 ml/min, t= 1l'3 y 12'5 min.

(2R,3ry-2-Metoxicarboniloxi)-3-hexenonitrilo (25m¡ : r85u Aceite incoloro; [o]"o :

-14'7o (c: l'0, CHCI) (72% ee según HPLC); CCF:.R¡: 0'77 (n-hexano/acetato de

ettlot 3/2\;IR (liq.) vz 2254 (6'¡¡) y 1759 (C:O) cm-r; rH RMN 5H "

A'92 (t, J:'7'3 Hz,

3H, CH2CF/J , l'46 (ct, J : 22'0,7'3 Hz,2H, CH¡CH),2'12 (m. 2H, CH¡CH1CH),

3'86 (s, 3H, OCH3), 5'55-5'69 (n¡, 2H, CHCN y CNCHCII), 6'18 (rq lH, CH2CI/);t'c RIvfN 66: l3'4 (CH3CH2), 2l'4 (CH3CII,),33'9 (CH3CH'CH2), 55'6 (Coct{3)'

65',1 (CHCN),115',2 (CI{), 119'6 (CIICHCN), 141',2 (CH2CH), 153'9 (OCOO); m/z

183 (M*,0' ,01%), 154 (8), 142 (18), 106 (100),92(39),80 (70), 66(28),59 (52),52

(37); HRMS calculado para ceHl3NO¡: 183',0895, encontrado: 183'0896; HPLC:

Daicel CHIRALCEL OD-H, ^,: 210 nrn, hexano/2-propanol 9911, 0'5 mllmin, t,:

l2'0 y 12'8 min.

(2R,3.8)-2-(Metoxicarbonitoxi)-3-octenonitrilo (25n): Aceite incoloro; [a]tto = -

l2'0" (c : 2'0, CHCI3) (80Yo ee según HPLC); CCF: R¡: 0'72 (n-hexano/acetato de

etilo: 312); IR (liq.) v: 2249 (CN) y 1763 (C:O) crnr; lH RMN 6H: 0'89 (t, J : 6'7

Hz,3H, C113CH2), l '25-l'30 (nl4H, 2xCH2),1'40-1'45 (m,2H,CH),2'13 (rrl 2H,

CH2CH),3'86 (s, 3H, OCH3), 5'54-5'61 (rn' lH, CNCHCI{), 5'66-5'68 (rrL lH'

CHCN), (dt, J : 14'6,7'2 Hz, lH, CH2CI¿); t'C RNIN 6s: l3'8 (CÍ\CH2¡22'3,

(cH3cHz), 27'8 (CH3CH2Cf12)' 31'l (CHCHzCtlz)' 3l'9 (cHct{2)' 55'6 (COCH3),

65'1 (CI{CN),ll5'2 (CN), 119'4 (CNCHCH), 141'5 (CH2CH), 154'0 (ocao); m/z

211 (M*, z',Oryo), 154 (34), 136 (22),120 (31), 106 (38), 93 (46),80 (99), 69 (57)' 55

(100); HRMS calculado para c1¡H17NO¡ 211'1208, encontrado: 2ll '1212: HPLC:

Daicel CHIRALCEL OD-H, X:2lO nrr\ hexano/2-propanol 95/5, 0'5 mllmin, l:9',6

v 10'8 min.



Parte Experirnental Capítulo III t77

(4)-3-Fenil 2-(metoxicarboniloxi)-propanonitrilo 125o¡:t85" Aceite incoloro; lq]tto:-2'3" (c = 1'0, CHCI3) (32% ee según HPLC); CCF: R¡ 0'78 (n-hexanolacetato de

eülo: 3/2); IR (liq.) v: 2244 (CN) y 1754 (C:O) cm-rrH RMN 6H: 3'25 (d, J : 7 Hz,2H,CH¡CH),3'86 (s,3H, OCH3), 5 '37 ( t ,J:7 '0Hz, lH, CHCN),7'28-7'42 (rq 5H,

ArH);t3c RMN 6g: 38'5 (c[I2cH), 55'7 (ocH3), 65'5 (cI{cN), il5'9 (cN), 127'9,128'8, l2g'5, 132'8 (ArC), 154'0 (OCOO); m/z 146 (M*-59, O'll%), 129 (100), 103(9), 91 (86); HRMS calculado para C¡¡H¡¡NO3: 205'0739, encontrado: 205'0734;

HPLC: Daicel CHIRALPAK AD, l.: 254 mra hexano/2-propanol 99/1, 1'0 ml/min, t,:20'5 y 2l '5 min.

(^f)-4-Fenil-2-(metoxicarboniloxi)-butanonitrilo 125p¡: r85b'r86u Aceite incoloro; [cr]25p

: -14'9" (c : 4'1, CHCI3) $8% ee según GC); CCF: R¡ 0'71 (n-hexano/acetato de

ettlo: 312); IR (liq.) v: 2249 (CN) V 1759 (C=O) cm-¡; rH RMN 6H :2'27 (m, 2H,

CH¡CH),2'85 (t,J:7'7 Hz,ZH, CH2Ph),3'87 (s, lH, OCH3),5'14 (t, J=6'8Hz,lH,

CHCN), 7'17-7'32 (rq 5H, ArH);t3C RMN 6s:30'5 (CH'CH),33'8 (CH2Ph),55'7

(ocH3),64'1(CHC\D,1t6',2 (CN), 126',7, 128'3,128',7,138'7 (4rc), 154'l (OCOO);

m/z 219 (M+, O.02Vo), 143 (100), 116 (32),91 (42),65 (11); HRMS calculado para

C¡2H¡3NO3+H¡ 220'0973, encontrado: 220'0983; CG: columna capilar de sílice

fundida WCOT y-CD (0'25 nm de diámetro, siendo la fase estacionaria FS-Lipodex-E

con un espesor de película de 0'25 Ff,), Tinyr.to. = 250 oC, Tdetector: 260 "C, T.o¡*u: 90

"C (10 min) y 180'C (10'C/min), P: 100 kPa, L: 44'7 y 45'2mtn.

(^9)-2-(Metoxicarboniloxi)octanonitrilo 125q¡:r85u Aceite incoloro; [u]tto: -43'9" (c =

2'0, CHCI3) (68Yo ee según GC); CCF: R¡ 0'89 (z-hexano/acetato de etilo: 3/2); IR

(liq.) v: 2235 (CN) y 1763 (C:O) cm'r; IH RMN 6H:0'87 (t, J = 6'7 Hz,3H,

CH2C¡13), l '29-l'38 (q 6H,3xCHz), l '44-l'54 (rq 2H, CH),1'92 (dd,-/:15'5,6'8

Hz, CH2CH), 3'84 (s, 3H, OCH3), 5'18 (t, -/: 6'8 Hz,lH, CHCN); t'C RtrfN 66: l3'8

(c\r{H2), 22',3 (CHsCTrz), 24'2 (CH3CH2Crrz), 28',3 (CH3CH2CH2CH2), 31',3

(CNCHCH2CH 2), 32',2 (CNCHCHz), 55'6 (COCH3), 64'8 (CFICN), I 16'4 (CN), I 54'2

(ocoo); m/z2oo (M*+1, a'a4%o),140 (5), 115 (12), 108 (14),95 (57),81 (84),55

(100); HRMS calculado para CrüI¡zNO¡: 199'1208, encontrado: 199'1203; CG:

columna capilar de silice fundida WCOT y-CD (0'25 nm de diámetro, siendo la fase

estacionaria FS-Lipodex-E con un espesor de película de 0'25 Pffi), Tuy"",o, = 250 oC,




Tdetector = 260 "C, T"olu^o: 90 'C (3 min) y 180 "C (3 "C/min), P : 70 kPa, | = 42'9 y

43'3 min.

(R)-2-Ciclohexil-2-(metoxicarboniloxi)acetonitrilo 125r¡:r8s"'187 Aceite incoloro;

[cr]ztp = +32,l" (c : 1 '0, CHCI3) $6% ee según GC); CCF: .R¡: 0'66 (z-hexano/acetato

de etilo: 3/2); IR (liq.) v: 2247 (Ú:l) y 1762 (C=O) crnr; rH RMN 6H: I'18-1'23 (rru

5H, ciclohexilo), 1'80-l'94 (m, 6H, ciclohexilo), 3'86 (s, 3H, OCH3), 5'04 (d, J = 5'7

Hz, lH, CHCN); t'C RIvtN 66: 25'1, 25'1, 25'5,27'6,27'8,40'0 (ciclohexilo), 55'6

(COCS3), 69'0 (CHCN), Il5'6 (CN), 154'3 (OCOO); m/z 197 (M*' 0'03%), 115 (83),

83 (100), 55 (83); HRMS calculado para c¡sH¡5No* 197',1052, encontrado: 197'1060;

CG: columna capilar de sílice fundida WCOT y-CD (0'25 nm de diámetro, siendo la

fase estacionaria FS-Lipodex-E con un espesor de película de 0'25 pm), T¡r""¡6¡ - 250oC, Td"t""to, : 260 "C, Tcol*a = 90 oC (3 min) y 180 "C (10 'Cimin), P : 120 kPa, t =

2 l '2y 2 l '5 min .

4.4. R"EACCIóN CATALIZADA pOR PALADIO(O). SÍNTESIS DE T-

ACETOXINITRILOS a,P-INSATURADOS

4.4.1. Síntesis de los y-acetoxinitrilos a,B-insaturados 26

A una disolución de los compuestos 25j, k, m, n (l mmol) acetato de sodio (4

mmol, 256 mg) y ácido acético (4 mmol, 230 ¡tL) en 5 mL de CH3CN se añadió

Pd(oAc)2 (0'03 mmol, 7 mg)y PPh3 (0'06 mmol' 15 mg). Tras24 horas de reacción

se evaporó el disolvente, se añadió agua (5 mL) y se extrajo la reacción con acetato de

etilo (2x10 mL). Las fases orgánicas se secaron (MgSOa) y se evaporarofL

obteniéndose los compuestos 26 impuros con los rendimientos obtenidos en la Tabla

19.Los datos fisicos y espectoscópicos se muestran a continuación:

(4R,2E)-4-Acetoxi-2-pentenonitrilo (26k):te8 Aceite amarillo; [a]t'o = *6'0o (c : 0'3,

cHcl3) (68yo ee según HpLC); IR (liq.) v:2235 (CN), 1639 (C:C) crn'; tH RIvIN

6¡¡: 1'36 (d, J = 6'7 Hz,3H, Cll3CH), 2'09 (s, 3H, CH3C=O),5'35-5'64 (o', 2tt,

CH3CH y CH:CHCN), 6'65 (d, / : 2l'3 Hz, CH:C.¡L1CN); r3C RIvtN 66: 13'9

(CH¡C:O), 35'4 (CH3CH), 72'0 (CHO), 100'5 (CH:CHCN), 116'6 (CN), 152'0




(CH:CHCH), 170'1 (C:O); HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, l.: 210 nrq

hexano/2-propanol97/3,0'6 ml/min, t, (4: l7'5 y L9'6 min, f @:20'7 y 27'7

min.

(4R,2E)4-Acetoxi-2-heptenonitrilo (26m): Aceite amarillo; (8OoA ee segun HPLC);

IR (liq.) v:2226 (CN), 1740 (C:O), 1641 (C:C) cm'r; rH RMN 6H: 0'91-0'96 (t, J =

7' lHz,3H,CH3CH¡), 1 '25- l '35 (rn,2H, CH2), l '56- l '65 (rr¡ 2H, CH2),2'10 (s,3H,

COCH3), 5'37 (c, J : 5'2 Hz, LH, CHzCn,5'50 (d, J = 76'4 Hz, lH, CH:CI1CN),

6'63 (dd, J = 5'2, 16'4 Hz,lH, C.F/:CHCN); t3C RMN 6s: 13'7 (CH3CH2), 18'0

(CH3CII2), 20'7 (CÍ\C:O), 35'4 (CHCH2), 72'0 (CtlO),100'0 (CH:CHCN), 116'5

(CN), l5l'9 (CH:CIICH), 169'8 (C:O); HRMS calculado para CeHl3NO2:167'0946,

encontrado: 167'0947; HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, l,: 210 nnL hexano/2-

propanol 99/t,A'5 ml/min, tr(Z): 17'5 y 20'2 min, t, (4 = 18'0 y 24'6 min

(4R,28)-4-Acetoxi-2-nonenonitrilo (26n): Aceite amarillo; (72% ee según HPLC);

IR (liq.) v:2227 (CN), 1741 (C:O), 1640 (C=C) cm-r; rH RMN 6H: 0'86-0'90 (nu 3H,

CH3CH5),l'25-l'32 (nq 6H, 3xCH2), l '61-1'65 (rq 2H, CH2), 2'10 (s, 3H, COCH3),

5'36 (c, J: 5'3 Hz, lH, CH¡CII),5'5O (d, J : l7'7 Hz, lH, CH{¡ICN), 6'63 (dd, J =

5'3, l7'7 Hz, lH, CÉI=CHCN); t'C RIvtN 69: l3'9 (CH3CH2), 20'8 (CH3C[I2),22'4,

24'4,31'3,33'4 (3xCHz, CFI3C:O), 72'2 (CHA),100'5 (CH:CIICN), 116'6 (CN),

151'4 (CH:CHCH), 169'8 (C:O); m/z 180 (M"-15, 0'52o/o), 166 (5), 153 (32), 124

(20),96 (100); HPLC: Daicel CHIRALCEL OD-H, ?,":210 nrrl hexano/2-propanol

99/ l , l '5 ml. /min, f (4:7'3y9'3 min,t(E):7'9 y12'8min.

4.4.2. Hidrélisis de los y-acetoxinitrilos a,p-insaturados 26. Síntesis de los 1-hidroxinitrilos 27

A una disolución de los compuestos 26m, n (0'8 mmol) en metanol seco (5

mL) se añadió carbonato de potasio sólido (0'2 mmol, 28 mg) y se agitó Ia mezcla a

ternperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó entonces sílice (100 mg), se agitó

5 minutos has to cual se filtró y evaporó, cromatografiando el residuo para obtener los

productos 27 puros con los rendimientos que se indican en el Esquema 68.

Los datos fisicos y espectroscópicos se detallan a continuación:

(4R,28)-4-Hidroxi-2-heptenonitrilo 127 m¡:t63" Aceite incoloro; [o]"¡ : -12' 2o (c :

0'3; CHC13, 72oA ee);IR (liq.) v: 3432 (OH),2224 (CN), 1630 (C=C) cmr; tH RMN

t79




6s: 0'93-0'98 (r4 3H, CH3CH), l'23-1'28 (rq 4H, 2xCH2), 4'34 (n¡ lH, C-AOH)'

5'67 (d, J = 16'2 Hz, lH, CH=CÍICN), 6'75 (dd, J : 4'0, 16'2 Hz, lH, C.ÉI:CHCN);t3c RNIN 66: l3'8 (cFI3cH2), 19'1,39'2,(2xcH2),73'8 (cHoH),98'2 (cH:cHCN),

I l7'0 (CN), 156'9 (CH:CTICH); m/z 96 (M*-29,4'86yo),85 (11), 58 (100).

@R,2n-4-Hidroxi-2-nonenonitrilo (27n)zt3e Aceite incoloro; lcr]tto = -32'2" (c : 1'0;

CHCI3, 80o/o ee\ [bibl. [u]25o: +37'4", enantiómero (,S) (c: l'12;CHC\,99% ee)l;lR

(liq.) v: 3439 (OH) 2225 (cN) y 1634 (C:C) cm-t; tH RIvfN: 0'87-0'91 (t,J:6'6,3H,

C¡I3CH2), l'23-l'61(rr¡,8H,4xCH2), 4'31 (rn" lH, C¡1OH), 5'67 (d,J: 16'4Hz'lH,

CH=CI{CN), 6'75 (dd, J : 4'0, 16'4 Hz, lH, CII:CHCN); t3C RMN 6s: 13'9

(CI{3CH2), 22'4, 24'7, 3l'5, 36'4 (4xCH2), 71'0 (CHOH), 98'7 (CH=CIICN), 117'3

(cN), 156'6 (CH=CHCH); m/z 166 (M",|',670/0),153 (32),124 (28),96 (100), 83 (83).

4.5. REACCTÓN DE AZTDACTÓN CATALTZADA POR PALADIO(O).

sÍNTESrs DE (4R,28)-4-AZrDo-2-PENTENONITRTLO (26k')¡r86b A una

disolución del compuesto 25k (lmmol) y azidade sodio (2 mmol, 130 mg) en 6 mL de

THF/H2O (1:1) se añadió Pd(OAc)z (0'03 mmol, 7md y PPh3 (0'06 mmol, 15 mg)'

Tras 24 horas de reacción se evaporó el THF y se extrajo la reacción con acetato de

etilo (2x10 mL). Las fases orgánicas se sec¿ron (MgSOa) y evaporaron, obteniéndose el

compueto impuro como una mezcla de productos ZIE ll5 y un 85% de rendimiento,

Aceite amarillo; [o]"o = -8'0o (c : 0'6, CHCI¡); IR (liq.) v: 2ll3 y 2225 cm-r; rH

RMN 6H : l '39 (d, J = 6'8H2,3H, CH3), 4'19 (r4 lH, CHN), 5'60 (dd, '/: 1'8, 16'8

Hz, lH, CH=CÍICN), 6'60 (CH=CHCH); ''C RivtN 66: l9'l (CHr), 57'6 (CtICH3),

101'3 (CH:CHCN), 116'7 (CN), 152'3 (CH:CEICH).

4.6. REDUCCIóN DEL CARBONATO 2sa. SÍNTESIS DE (R)-2-(N-terc-

BUTOXICARBONILAMINO)-I -FENILETANOL (28): re7 Se añadió el compuesto

25a (0'5 mmol) sobre una suspensión que contenía LiAlH4 (2'5 mmol, 95 mg) en THF

(5 mL), se agitó durante 4 horas, se hidrolizó la reacción con 0'5 mL de agua y se

añadio entonces (Boc)2O (0'6 mmol, 131 mg), agitándose la reacción durante toda la

noche. se evaporó el T[IF, se extrajo con acetato de etilo (2x5 mL), se secó (MgSOa), y

tas evaporar el disolvente, se cromatografió el residuo para obtener el compuesto 28

puro. Aceite incoloro; [cr]tto: '4'4" (c: 1'5, EtoH) (78% ee); ftibl' [cr]2so: +3'5o ' (c



Parte Experinental Capítulo III

= 1'0; EIOH, 99% ee\f;6H 1'42 [s, 9H, C(CH3)3], 3,14-3'26,3'40-3'45 (2xn¡ 2H,

CH),4'754'79 (ot,lH, C-É/OH), 7'24-7'33 (rq 5H, Ar).

4.7. HIDRÓLrSrS DEL CrA¡TOCARBONATO 25i. SÍXTBSIS DE (2R,3D-2-

rrrDRoxr-3-METTL-4-(2-METTL-1,3-TTAZOL-4-IL)-3-BUTENOATO DE

ETILO (29i):r76b El cornpuesto 25i (0'25 mmol) se disolvió en EtOH (3mL) y se le

añadió HCI 12M (3 mL), calentándose lamezcla a 90 oC durante 5 horas, tras lo cual se

adicionó sobre una disolución saturada de NaHCO3 (70 mL). El etanol se evaporó y la

fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 50 nrl), la fase orgánica se secó (MgSO)

y se evaporó, cromatografiándose el residuo obteniéndose el producto 29i puro como

un aceite incoloro; [o]tto: -83'6" (c: l '0, cHCl¡) (72% ee);lbilbl. la]tto= -116", (c= 0'72i CHCI3, 99% ee)l; IR (liq.) v: 3039, 1510 cm'r; tH RlvfN 6s l'29 (t, J:7'O Hz,

3H, CH2C/13),2'07 (s, 3H, CH:CC}13), 2'71 (s,3H, N:CCH3), 4'26 (c, J :' l '0 Hz,

2H, CH2CH),4'65 (s, lH, C¡IOH), 6'64 (s, 7H, CH:CCHz),7'00 (s, lH, N:CCH3);r3C RIvfN 6s: 14'0, 14'l (CH2CHg, CH:CC[I¡), l9'1 (N:CClIr), 62'2 (C\lzCH3),76'8

(CIIOH) 116'7 (SCH:C), 122'6 (CH:CCHj, 135'8 (CH:CCH3), 152'3 (SCH=Q,

164'7 (N:CCH3), 173'3 (C=O).

4.8. HIDRÓLISIS DEL COMPUESTO 25A

4.8.1. Síntesis det ácido (n)-mandélico (30): tte Al compuesto 25a se le adicionó HCI

lZM y se agitó toda la noche a reflujo, después de lo cual se basificó la reacción

(NaHCO3) y se lavó con acetato de etilo (30 mL). La fase acuosa se acidificó y se

extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSOa) y se evaporó, obteniéndose el producto 30

puro. [a]2sp ='122'6" (c = l'0, CHCI3) Q8% ee); [bibl. [cr]25p : -157", (c : l '0;

CHCI3, 99% ee)l;6¡¡ 5'26 (s, lH, CH),7'37-7'44 (rrt,5H, ArH).

4.8.2. Síntesis del ácido (R)-2-fenil-2-(metoxicarboniloxi)-acético (31): Al

compuesto 25a se le adicionó HCI 12M y se agitó toda la noche, después de 1o cual se

basificó la reacción (NaHCO3) y se lavó con acetato de etilo (30 mL). La fase acuosa se

acidificó y se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO) y se evaporó, obteniéndose

el producto 31 puro como un sólido cristalino; pf: 122-124 oC (r-hexano/acetato de

etilo); [a]25p = -135'6o (c = l'0, CHCI3) Q8% ee); CCF: R¡ 0'31 (acetato de etilo); IR

(KBr) v: 3064 (OH), 1751 (C:O) y 17l7(C:O) cm-r; rH RMN 6H: 3'82 (s, 3H, OCH3),

5'87 (s, lH, CIIPh), 7'38-7'39 (rr," 3H, ArH),7'46'7'47 (m,2H, ArH), 10'78 (s, lH,

1 8 1




cooH); "c RIvfN 6s: 55'4 (COCH3), 76',6 (CHCOOH), 127',5,128',8, 129',6,132',4

(ArC), 154',9 (OCOO),174',2 (COOH); m/z 166 (M*-44, z',13 yo),136 (27),122 (14),

107 (100), 91 (80), 77 (93),51 (29); ); Analisis calculado calculado para ClsH¡sO5: C,

57' lo6; H, 4' 8%io; experimental : C, 57' 2; H, 4' 7 .



BIBLIOGRAFÍA



Bibliografia 185

2.

a) Fleming I. Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley:

Chichester, 1976. b) Fleming I. Pericyclic Reaction, Oxford Science

Publications, Oxford University Press: Oxford, 1994.

a) Padwa, A. Syúhetíc applications of Dipolar Cycloaddition Chemistry

Toward heterocycles and Natural Products, Wiley: New York, 2002'b)

Camrthers, W. Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis, Pergamon

Press: Oxford, 1990, 269.

Katritzky, A.; Pozharskii, A. F.; Soldatenkov, A. T. Heterocycles in Life

and Society, Wiley: Nueva Yorh 1997, p-158.

Remuzon, P. Tetrahedron 1996, 52,13803.

a) Parsons, A. F. Tetrahedron 1996, 52,4149. b) Baldwin, J' E.; Fryer'

A. M.; Pritchard G. J.; Spyvee, M. R.; Whitehead, R. C.; Wood, M.E'

Tetrahedron 1998, 5 4, 7 465.

a) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric

Synthesis, Wiley: Nueva York, 1995. b) Sardina, F. J.; Rapoport, H'

Chem. Rev. 1996, 96,1825. c) Stephensor¡ G' R- Advanced Asymmetric

Synthesis, Chapman and Hall: Londres, 1996.

Karlsson, S.; Han, F.; Hógberg, H.-E.; Caldirola, P. Tetrahedron:

Asymmetry 1999, I 0, 2605'

a) Deynrp, J. A.; Szabo, W. A. -I. Org. Chem.1975,40,2048' b) Deynrp,

C. L.; Deynrp, J. A.; Hamilton, M. Tetrahedron Lett- 1971, 39,3437 '

a) Chastanet, J.; Roussi, G. J. Org. Chem.1985, 50,2910- b) Chastanet,

J.; Roussi, G. J. Org. Chem. 1988,53, 3808. c) Bengelmans, R.; Negron,

G.; Roussi, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 31. d) Roussi, G'

Trends in Organic Chemistry 1993,4,l0l.

Ratts, K. W.; Howe, R. K.; Phillips, W. G. J' Am. Chem. Soc.1969,91,

6 1 1 5 .

a) Grigg, R.; Thianpatangul, S. J' Chem. Soc., Chem. Commun' 1984'

1S0. b) Grigg, R.; Aly, M. F.; Sridharan, V.; Thianpatanagul, S. J' Chem'

Soc., Chem. Commun. 1984, 182. c) Alker, D.; Harwood, L' M';

Williams, C.E. Tetrahedron 1997, 53,12677-

4.

5 .

6.

1

8.

9 .

10 .

1 1 .




t2 . Peatson, W. H.; Liar¡ B. W.; Bergmeier, S. C. ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II, Ed.: Katritzky, A.R.; Rees, C. W.; Scriven, E.F. PergamonPress. 1996, Vol. lA, Cap. 1.01, pag.2-60.

Katritzky, A. R.; Feng, D.; Fang, Y. Syúett 1999, 590.

a) Deshong, P.; Kell, D. A. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3979. b)Deshong P. ; Kell, D. A.; Sidler, D.R. J. Org. Chem. !985,50,2309.

a) Grigg, R.; Sridharan,Y. Advances in Cycloaddition, IAI Press Inc.:Greenwicl¡ 1993, Vol. 3,16l-204. b) Grigg, R. Chem. Soc. Rev. 1987,16 ,89 .

Nájera, C; Sansano, J.M. Cun. Org. Chem.2003, en prensa.

Gothelf, K. V.; Jorgense4 K. A. Chem. Rev.1998, 98, 863.

a) Grigg, R.; Gunarabre, H. Q. N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982,384. b) Grigg. R, Gunaratne, H. Q.N., Kemp, J. J. Chem. Soc., PerkinTrans. I 1984,41.

a) Grigg, R.; Kemp, J.; Malone, J.; Tangthongkurr\ A. J. Chem. Soc.,

Chem. Commun.1980,648. b) Tatsukawa, A.; Kawatake, K.; Kanemasa,

S.; Rudzinski, J. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1994, 2525. c)Arurunziata, R.; Benaglia, M.; Cinquini, M.; Raimondi, L. Tetrahedron1993, 49, 8629. d) Ayerbe, M.; Arrieta, A.; Cossío, F. P. ./. Org. Chem.t998, 63,1795. e) Vivanco, S.; Lecea, B.; Arrieta, A.; Prieto, P.; Morao,I.; Linden, A.; Cossío, F.P. -¡. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6078. f)Vivanco, S. Tesis doctoral, Universidad del País Vasco, San Sebastián,2002.

a) Nyerges, M.; Rudas, M.; Tóth, G.; Herényi, B.; Kádas, L; Bitter, I.;Tóke, L. Tetrahedron 1995, 5l,, 13321. b) Tsuge, O.; Kanemasa, S.;Yoshioka, M. J. Org. Chem. 1988,53, 1384.c) Kanemasa, S.; Uchida,O.; Wada, E. J. Org. Chem. 1990, 55,4411.

Amornralsa, K.; Ban, D.; Donegan, G.; Grigg, R.; Ratananukul, P.;Sridharan, Y. Tetrahedron 1989, 45,4649.

Barr, D. A.; Grigg, R.; Sridharan,Y. Tetrahedron Lett. 1989, 30,4727.

15 .

13 .

t4.

16.

17 .

18 .

2 t .

19.

20.

22.



Biblíografia 187

23. a) Álvarez-Ibana, C.; Csáky, A. G.; Martinez, M.; Quiroga, M. L.

Tetrahedron Lett. 1996, 37,6573. b) Álvarez-Ibana, C.; Csákji, A. G.;

López de Silanes, I.; Quiroga, M. L. -I. Org. Chem. 1997, 62,479.

Grigg, R.; Hargreves, S.; Redpath, J.; Turchi, S.; Yoganaüar¡ G.

Synthesis 1999,441.

Felluga, F.; Pitacco, G.; Visintin, C.; Valentin, E. Helv. Chim. Acta1997,

80,1457.

a) Grigg, R.; Thornton-Pett, M.; Yoganathan, G. Tetrahedron 1999, 55,

8129. b) Dondas, A. H.; Duraisinghan¡ J.; Grigg, R.; Mclacklan, W. S.;

McPhersor¡ D.; Thomtotn-Pett, M.; Sridharan" V.; Suganthan, S.

Tetrahedron 2000, 5 6, 4063.

Dondas, A. H.; Grigg, R.; Mcl-achlil, W.S.; McPherson, D.; Markandu,

J.; Sridharar¡ V. ; Suganthan, S. Tetr ahedron Lett. 2000, 4 1, 9 67 .

a) Pak, C. S.; Nyerges, M. Synlett t999, 127l-1273. b) Nyerges, M.;

Rudas, M.; Bitter, I.; Tóke, L. Tetrahedron 1997, 53,3269.

Grigg, R.; Sridharan, V.; Suganthan, S.; Bridge, A. W. Tetahedron

1995, 51,295.

a) Abellán, T.; Chinchilla, R.; Galindo, N.; Guillena, G.; Nájera, C.;

Sansano, J.M. Targets in Heterocyclic Systems 2001,4,57. b) Waldman,

H. Synleu 1995, 133. c) Broggini, G.; Zecchi, G. Synthesis 7999,905' d)

Dell, C. P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1998, 3873. e) Frigaderé, B.;

Pichon, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 927. f) Grigg, R.

Tetrahedron : Asymmetry 1995, 6, 247 5.

Grigg, R.; Thornton-Pett, M.; Xu, J.; Xu, L.-H. Tetrahedron 1999, 55,

13841.

a) Deprez, P.; Ronden, J.; Chiaroni, A.; Riche, C.; Royer, J.; Husson, H.-

P. Tetrahedron Lett.1991,7531.b) Deprez, P.; Royer, J.; Husson H.-P.

Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 1189.

a) Alker, D.; Harwood, L. M.; Williams, C. E. Tetrahedron Lett. 1998,

39, 475. b) Harwood, L. M.; Robertsor¡ S. M. Chem. Commun. 1998,

2641. c) Anslow, A. S.; Cox, G. G.; Harwood, L. M. Chemistry of

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

3 1 .

32.

a a




34.

Heterocyclic Cornpounds t995, 3l,, 1222. d) Anslow, A. S.; Harwood, L.M.; Lilley, l. A. Tetrahedron: Asymmetry 1995,6,2465. e) Harwood, L.

M.; Lilley, I. A. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1557. f) Anslow, A.

S.; Harwood, L.M.; Phillips, H.; Watkin, D.; Wong, L.F. Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, Ba3. g) Harwood, L. M.; Manage, A. C.; Robin, S.;

Hopes, S. F. G.; Watkir¡ d.; Williams, C.E. Synlett 1993,777. h)

Anslow, A. S.; Harwood, L. M.; Phillips, H.; Watkin, D. Tetrahedron:

Asymmetry 1991, 2,997. i) Anslow, A. S.; Harwood, L. M.; Phillips, H.;

Watkin, D. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 169. j) Baldwin, J. E.;

McKenzie, T.; Moloney, M. G. Synlett 1994,925. k) Alker, D.; Hamblet,

G.; Harwood, L. M.; Robertsor¡ S.M.; Watkin, D.; Williams, C. E.

Tetrahedron 1998, 54,6089. D Harwood, L. M.; Macro, J.; Watkin, D.;

Williams, C. E.; Wong, L. F . Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, ll27 . m)

Harwood, L. M.; Kitchen, L. C. Tetrahedron Lett. 1993, 34,6603. n)

Harwood, L. M.; Lilley,l. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34,537,

a) Garner, P.; Dogan, O.J. Org. Chem. 1994,59,4.b) Garner, P.; Ho,

W.B.; Shin, H. J. Am. Chem. Soc. 1993, II5, 10742. c) Takano, S.;

Moriya, M.; Ogasawara,K. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3,681.

Williams, R.M.; Zhai,W.; Aldons, D. J.; Aldons, S. C. J. Org. Chem.

1992, 57,6527.

Peyronel, J.-F.; Grisoni, S.; Carboni, B.; Courgeon, T.; Canié, R.

Tetrahedron 1994, 50, 189.

Chinchilla, R.; Falvello, L. R.; Galindo, N.; Nájera, C. Eur. J. Org.

Chem.2001,3133.

a) Cooper, D.M.; Grigg, R.; Hargreves, S.; Kerurewell, P.; Redpath, J.

Tetrahedron,1995,5l,779l.b) Barr, D. A.; Dorrity, M. J.; Grigg, R.;

Hargreves, S.; Malone, J. F.; Montgomery, J.; Redpatt¡ J.; Stevenson, P.;

Thomton-Petl, M. Tetrahedron 1995, 5 I, 273.

Keller, E.; De Lange, B.; Rispens, M. T.; Feringa, B. L. Tetrahedron

1993,49,8899.

a) Wee, A. G. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1989, 1363. b)

Annurziata, R.; Cinquini, M.; Cozzi, F.; Raimondi, L.; Pilati, T.

35.

36.

37.

38.

39.

40.



Bibliogralia 189

4t .

42.

43.

44.

45.

Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 1329. c) Galley, G.; Liebscher, J.;PaIzel, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 5005. d) patzel, M.; Galley, G.;Jones, P. G.; Chrapkowsky, A. Tetrahedron Lett. lgg3, 34,5707.

Reed, A. D.; Hegedus, L. S. J. Org. Chem. 1995, 60,3787.

Kanemasa, S.; Yamamoto,H. Tetrahedron Lett. 1990, 3./,3633.

Kanemasa, S.; Yamamoto, H. Wada, E.; Sakurai, T.; Urushido, K. Bull.Chem. Soc. Jpn. 1990,63,2857.

Kanemasa, S.; Hayashi, T.; Tanaka, J.; Yamamoto, H.; Sakurai, T. J.Org. Chem. 1991, 5 6, 4473.

a) Waldmann, H.; Bláser, E.; Jansen, M.; Letschert, H.-p. Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1994,33,683. b) Waldmann, H.; Bláser, E.; Jansen, M.;Letschert, H.-P, Chem. Eur. J.1995, /, 150.

a) Fray, A. H.; Meyers, A. L J. Org. Chem. 1996, 61,3362. b) Kopach,M. E.; Fra¡ A. H.; Meyers, A. I. -r. Am. Chem. Soc. 199G, I18,9876. c)Meyers, A. L; Fra¡ A.H. Bull. Chim. Soc. Fr.1997,134,283.

Pyne, S. G.; Safaei, G.-J.; Koller, F. Tetrahedron Lett. 1995,3d,2511.

Williams, R. M.; Fegley, G. J. Tetrahedron Lett.7992, 33,6755.

a) Alcaraz, C.; Femández, M. D.; de Frutos, M. P.; Marco, J. L.;Bernabé, M. Tetrahedron 1994, 50, 12443. b) Liebescher, J.; Jin, S.Chem. Soc. Rev. 1999,28,251.

Allway, P.; Grigg, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5817. b) Longmire, J.M.; Wang, B; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400. c)Gothelf, A. S.; Gothelf, K. V.; Hazell, R. G.; Jorgensen, K. A. Angew.Chem. Int. 8d.2002, 41,4236.

Barr. D. A.; Grigg, R.; Gunaratne, H.Q,N.; Kemp, J.; MacMeekin, P.;Sridharan, Y. Tetrahedron 1988, 44, 557.

Los ésteres isopropílicos 1 se han utilizado junto con bases inorgánicasbajo catálisis por transferencia de fase, véanse por ejemplo:

a) Belokon', Y. N.; North, M. Kublitski, V. S.; Ikonnikov, N. S.; Krasik,P. E.; Maleev, V. I. Tetrahedron Lett.1999,40,6105. b) Belokon', Y.

46.

47.

48.

49.

50.

5 1 .

<)




53.

54.

N.; Kochetkov, K. A.; Churkina, T. D.; Ikonnikov, N. S.; Vyskocil, S.;Kagan, H. B. Tetrahedron:Asymmetry 7999, 10, 1723. c) Belokon', Y.N.; Kochetkov, K. A.; Churkina, T. D.; Ikonnikov, N. S.; Chesnokov, A.A.; Larionov, O. V.; Parmár, V. S.; Kumar, R.; Kagan, H. B.Tetrahedron:Asymmetry 1998,9,851. d) Lygo, B.; Crosby, J.; Peterson,J . A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 867 |.

Amornraksa, K.; Grigg, R.; Gunaratne, H.Q.N.; Kemp, J.; Sridharan, V.J. Chem. Soc., Perkins Trans. I 1987,2285.

a) Abellán, T.; Chinchilla, R.; Galindo, N.; Guillena, G.; Nájera, C.;Sansano, J . M. Eur. J. Org. Chem. 2000,2689. b) Nelsor¡ A. "Highlightsin Asymmetric Phase-Transfer Catalysis" Angew. Chem. Int. Ed. 1999,38, 1583 y corrección en Angew. Chem. Int. Ed. 1999,38, 3415. c)Alpern, H. Phase Transfer Catalysis, ACS Symposium Series 659:Washington D. C.,1997.

R. G. PearsonJ. Org. Chem. 1989, 54,1423.

a) Corey, E. J.;Zhang, F.-Y. Org. Leu.2000,2,4257.b) Perrard, T.;Plaquevent, J.-C.; Desmurs, J.-R.; Hébrault, D. Org. Lett.2000,2,2959.c) Kirq D. Y.; Huh, S. C.; Kirn" S.M. Tetrahedron Lett.2001,42,6299.

Arai, S.; Shioiri, T. Tetrahedron 2002, 58, l4O7 .

a) Brown, R. C. D.; Keily, J. F. Angew. Chem. Int. 8d.2001, 40,4496.b)Arai, S.; Tsuge, H.; Oku, M.; Miura, M.; Shioiri, T. Tetrahedron 2002,58,1623. c) Lygo, B.; To, C,M. Tetrahedron Lett.2001,42,1343.

a) Horikawa, M.; Busch-Peterser¡ J.; Corey, E. J. Tetrahedron Lett.1999, 40,3843. b) Ooi, T.; Doda, K.; Maruoka, K. Org. Lett. 2001, 3,t273.

Corey, E. J.;Zhang,F.-Y. Angew. Chem. Int. Ed.1999, 38,1931.

a) Kin¡ D. Y.; Park, B. J. Org. Lett.2002,4,545. b) Shibata, N.; Suzuki,E.; Takeuchi,Y.J.Am. Chem.9oc.2000, 122, 10728. c) Mohar, B.;Baudoux, J.; Plaquevent, J.-C.; Cahard, D. Angew. Chem. Int. Ed,2001,40.4214.

55 .

56.

57.

58.

60.

61.



Bibliografia 1 9 1

62.

63.

Revisiones: a) Marfyres, D. Synlett 1999, 1508. b) O'Donnell, M. J. InCatalytic Asymmetríc Synthesis; Ojima, I.; Ed.; ZCII: New York, 2000,'pp. 389-411. c) O'Donnell, M. J. Aldrichim. Acta 2001,34,3. d)Kacprzak, K.; Gawronsk| J. Synlhes,r 2001, 961. d) Nájera, C. Synleü2002,1388.

a) Lygo, B.; Wainwright, D. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8595. b)

Lygo, B.; Crosby, J.; Peterson, J. A. Tetrahedron Lett.1999,40,1385. c)

Lygo, B.; Crosby, J.; Peterson, J. A. Tetrahedron Lett. 1999,40, 1389.

d) Lygo, B.; Crosby, J.; Lowdon, T. R.; Wainwright, P. G. Teffahedron20A1, 57,2391. e) Lygo, B.; Crosby, J.; Lowdon, T. R.; Peterson, J. A.;

Wainwright, P. G. Tetrahedron 2001, 57,2403. f) Lygo, B.; Humphreys,

L. D. Tetrahedron Lett. 2002, 4 3, 6677 .

a) Corey, E. J.; Xu, F.; Noe, M. C. "f. Am. Chem. Soc. 1997, 119,12414.

b) Corey, E. J.; Xu, F.; Noe, M. C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5347. c)

Corey, E. J.; Bo, Y.; Busch-Peteñon, J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,

13000.

a) Belokon', Y.N.; Kotchetkov, K. A.; Churkina, T. D.; Ikonnikov, N.

S.; Chesnokov, A. A.; Larionov, A. V.; Singh, I.; Parmár, V. S.;

Vyskocil, S.; Kagan, H. B. "L Org. Chem.2000,65,7041.b) Belokon',

Y. N.; Kotchetkov, K. A.; Churkina, T.D.; Ikornikov, N. S.; Larionov,

A. V.; Harutyunyan, S. R.; Vyskocil, S.; North, M.; Kagan, H.B. Angew.

Chem. Int. 8d. 2001, 40, 1948.

Simonsen, K. B.; Bayón,P.;Hazell, R. G.; Gothelf, K. V.; Jorgensen, K.

A.J. Am. Chem. Soc.1999,121,3845.

a) Feringa, B.; Wynberg,H. Tetrahedron Lett.1977,4447.b) Brussee, J.;

Groenendijk, J. L. G.; Koppele, J. M.; Janser\ A. C. A. Tetrahedron

1985, 41,3313. c) González, J. Tesis doctoral, Universidad de las Islas

Baleares, Palma de Mallorca, 1999.

Crar4 D. J.; Helgesor¡ R. C.; Peacock, S. C.; Kaplan, L. J.; Domeier, L.

A.; Moreau, P.; Koga, K.; Mayer, J. M.; Chao, Y.; Siegel, M. G.;

Hoffman, D. H.; Sogah, G. D. Y. J. Org. Chem. 1978, 43, 1930.

64.




69.

70 .

a) Kitajima, H.; Ito, K.; Katsuki, T. Chem. Lett.1996,343.b) Kitajima,

H.; Aoki, K.; Ito, K.; Katsuki, T. Chem. Lett. 1995,lll3.

a) Herbert, R. A. The Biosynthesis of Secondary Metabolites; Chapman

and Hall; London, 1981. b) Izumi, Y.; Chibata, I.; Itoh, T.; Angew.

Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17,176.

Para revisiones ver: a) O'Dorurell, M. J. Ed. a-Amino'Acids Synhtesis;

Tetrahedron 1988, 44,5253. b) Williams, R. M. Syntñesis of Optícally

Active a-Amino Acids; Pergamon Press: Oxford, 1989. c) Cintas, P'

Tetrahedron lggl, 47,6076. d) Heimgartner,H. Angau. Chem. Int' Ed'

Engl. 1991,30,238. e) Ohfune, Y. Acc. Chem. Res. 1992,25,360. f)

Williams, R. M. Aldrichim. Acta 1992, 24, 11. g) Schoemaker, Van der

Tweel, W. J. J. Pure & Appl. Chen. 1992, 64,1171. h) Duthaler, R. O'

Tetrahedron 1994, 50,1540. i) North, M. Contemp. Org' Synth' 1996,

323. j) Seebach, D.; Sting, A. R.; Hoffmam, M. Angew. Chem. Int' Ed'

Engl.1996,35,2709.k) Wirth, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl' 1997,36,

225.1) Cativiela, C.;Díaz de Villegas, M.D. Tetahedron: Asynmetry

lgg8,9,3517. m) Cativiela, C;Diaz de Villegas, M.D. Tetrahedron:

Asymmetry 2OOO, I1,645. n) Abellán, T.; Chinchilla, R.; Galindo, N.;

Nájera, C.; Sansano, J. M. -/. Heterocyclic Chen. 2000, 37, 467. o) Park,

K.-H.; Kurth, M. J. Tetrahedron2002,58,8629.

Para revisiones véase: a) Schmidt, U.; Liebernechg A.; Wild, J. Sytthesis

1998, 159. b) Shin, C. G.; Takahashi, N.; Yonezawa, Y. Chem. Pharm'

Bull. 1990, 38,2020.

a) Scott, J. W. En Topics in Stereochemistry;Eliel, E. L.; Wilen, S'H',

Eds. John Wiley & Sons: New York. 1989, Vol 19, p.209- b) Kagan, H'

B.; Sasaki, M. Optically Active Phosphines: Pteparation, Uses and

Chiraloptical Properties in the Chemistry of Organophosphorous

Compounds; Hartley, F. R., Ed.; John Wiley & Sons: New York. 1990,

Vol l, p.52. c) Markó, L.; Ungvári, F' J. Organomet. Chem. 1992,432,

1. d) Li, W.; Xiao, D.;Zhang,X. Tetrahedron Lett.1999,40,6701.

a) Kanmera, T.; Lee, S.; Aoyagi, H.; Izuma, N. Tetrahedron Lett.1979,

4483. b) Nakajima, S.; Nishiyama, K.; Oba, M- J. Chem. Soc., Chem.

Cornmun. 1996, I 6,187 5.

7 1 .

72.

74.



Bibliografia r93

76.

77.

Bull, S. D.; Davies, S. G.; Epstein, S.W.; Orzman, J. V. A. Tetrahedron:

Asymmetry 1998, 9, 27 95.

Gao, Y.; Hansoq R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.;

Sharpless, K. B. -r. Am. Chem. Soc. 1987, 109,5765.

a) Hughes, P.; Clardy, J. J. Org. Chem.1989,54,3260. b) Caldwell, C.

G.; Bondy, S. S. Syzfftes¿r 1990, 34. c) Pons, D.; Savignac, M.; Genet, G.

P. Tetrahed.ron Lett. 1990,3/,5023. d) Genet, G. P.; Druand, J.O.;

Sagvinac, M.; Pons, D. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1327. e) Kurskawa,

N.; Ohfune, Y. Tetrahedron 1993,49,6195.

Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Crespo, A.; Canillo, L';

Anakabe, E. Tetrahedron Lett. 1999, 4 0, 7 123.

Moon, S.-H.; Ohfume ,Y . J. Am. Chem. Soc. 1994, I I 6,7405.

Schóllkopf, U.; Neubauer, H.-J.; Hauptreif, M. Angew' Chetn. Int. Ed.

Engl. 1985, 24,1066.

Marco, J. L.; Royer, J.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett- 1985, 26,3567.

Evans, D. A.; Weber, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,6757.

a) Myers, A. G.; Yoon, T.; Gleason, J. L. Tetrahedron Lett. lgg5, 36,

4555. b) Gleason, J. L.; Yoon, T.; Kung, D. W. -/' Am. Chem. Soc.1997,

119,656. c) Myers, A. G.; Scbnider, P.; Kwoq S.; Kung, D.W. J. Org'

Chem. 1999, 64,3322.

Schóllkopf, V.; Groth, V.; Deng, C. Angau. Chem. Int' Ed. Engl.1981,

20 ,798.

Sinclair, P. I.; Zhaid, D.; Reibenspies, J. M.; Williams, R. M. J. Am.

Chem. 9oc. 1986, /08, 1 103.

Dellaria, J. F.; Santarsiero, B. D. Tetrahedron Lett.1988, 29,6079.

a) Kanemasa, S.; Uchida, A.; Wada, E. J' Org. Chem. 1990, 55,4411.b)

Kanemasa, S; Tatsukawa, A.; Wada, E. J. Org. Chem.1991, 56,2875.

D. Seebach, A. K. Beck, A. Stnrder, ín Modern Synthesic Methods,1995,

VCH, Basel, 1995, t-178.

78.

79.

80.

8 1 .

82.

83.

84.

85.

86.

87 .

88.




89. a) Belokon', Y.N. Pure and Appl. Chem.1992,64,1917. b) Belokon',

Y.N. Janssen Chim. Acta 1992,2,4. c) Belokon', Y. N.; Tararov,Y.L;Maleev, V. I.; Saveléva, T. F.; Ryzhov, M. G. Tetrahedron: Asymmetry

1998,9,4249.

Para aplicaciones recientes vease: a) Fishwick, C. W. G.; Sanderson, J.

M.; Findlay, J. B. C. Tetrahedron Lett. 1994, 35,4611. b) Tararov, V. I.;

Savel'va, T. F.; Kuznetsov, N. Y.; Ikonnikov, N. S.; Orlova, S. A.;

Belokon', Y. N.; North,M.; Tetrahedron: Asymmetry 1997,8,7983.

Kukhar', V. D.; Belokon', Y. N.; Soloshonolg V. A.; Svistunova, N. Y.;

Rozhenko, A. B.; Kuzmina, N. A. Synthesis 1993, 117.

Soloshokov, V. A.; Belokon', Y. N.; Kuzrnina, N. A.; Maleev, V. L;

Svistunova, N. Y.; Solodenko, V. A.; Kukhar', V. D. -f. Chem. Soc.,

Perkin Trans I 1992,1525.

a) Miyashita, K.; Miyabe, H.; Tai, K.;Kurozumi, C.; Imanishi,T. Chem.

Commun. t996,1073. b) Miyashita, K.; Miyabe, H.; Tai, K.; Kurozumi,

C.; Iwaki, H.; Imanishi, T. Tetrqhedron1999,55,l2l09.

a) Oppolzer, W.; Moretti, R.; Zhou, C. Helv. Chim. Acta 1994,77,2373.

b) López, A.; Pleixats, R. Tetrahedron: Asymmetry !998,9, 1967. c)

Ayoub, M.; Chassain, G.; Loffet, A.; Lavielle, S. Tetrahedron Lelt.1995,

36,4069.

a) Guillena, G.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1125. b)

Guillena, G.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3935; c)

Guillena, G.; Nájera, C. J. Org. Chem. 2000, 65,7310. d) Guillena, G.;

Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12,l8l.

a) Chinchilla, R.; Falvello, L.R.; Galindo, N.; Nájera, C. Angew. Chem.

Int. Ed. Engl. 1997,36,995. b) Chinchilla, R.; Galindo, N.; Nájera, C.

Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2769. c) Chinchilla, R.; Galindo, N.;

Nájera, C. Sythesis 1999,704.

Caplar, V.; Lisini, A.;Kajfez, F.; Kolbat¡ D.; Sunjic, Y. J. Org. Chem.

1978,43 , 1355.

90.

9 1 .

92.

93.

94.

95.

96.

97.



Bibliografia

98. Abellán, T.; Nájera, C.; Sansano, J.M. Tetrahedron: Asymmetry 1988,9,

2211.

99. Abellán, T.; Nájera, C.; Sansano, J.M. Eur. J. Org. Chem.2000,2809.

100. O'Donnell, M. J.; Wojciechowski, K.; Gashez, L.; Navarro, M.; Sainte,

F.; Antoine, J.P. Synthesis 1984, 313.

101. O'Donnell, M. J.; Bsikova,I. A.; Mi, A.; Shullemberger,D. F.; Wu S. en

Phase-Transfer Catalysis (ACS Symposium Series 659), Ed: M.

Halpern, E. ACS, Washington, D.C.1997, cap. 10.

102. a) O'Donnell, M. J.; Bennett, W. D.; Bruder, W. A.; Jacobsen, W.N.;

Knuth, K.; Lecleef, B.; Polt, R. L.; Bordwell, F. G.; Mrozack, S. R.;

Cripe, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, I 10, 8520. b) O'Donnell, M. J.;

Zhou, C.; Scott, W. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, I18,6070.c) O'Donnell,

M. J.; Lugar, C.W.; Pottorf, R. S.; Zhou, C.; Scott, W. L.; Cwi, C. L.

Tetrahedron Lett. 1997, 3 8, 7 163.

103. a) Genét, J. P.; Juge, S.; Achi, S.; Mallart, S.; Ruiz-Montes, J'; Levif, G.

Tetrahedron L988, 44, 5263. b) Maz6n, A.; Nájera, C'; Ezquerra, J.;

Pedregal, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36,7697 .

104. a) O'Dorurell, M. J.; Bennett, W.D.; Wq S. J. Am. Chem. Soc. 1989,

111,2353. b) Lipkowitz, K. B.; Cavanaugh, M. W.; Baker, W.;

O'Donnell, M. J. J. Org. Chem. 1991, 56,5181. c) O'Donnell, M. J.;

Wu, S. Tetrahedron: Asymmetry 1992,3,591. d) O'Donnell, M. J.; Wu,

S.; Huffman, J. C. Tetrahedron 1994, 50,4507.

105. Okino, T.; Takemoto,Y. Org. Lett. 2001, 10, 1515.

106. a) O'Donnell, M. J.; Delgado, F.; Hostettler, C.; Schwesinger, R.

Tetrahedron Lett. t998, 39, 8775. b) O'Donnell, M. J.; Delgado, F.;

Pottorf. R. S. Tetrahedron 1999, 55,6347. c) O'Donnell, M. J.; Delgado,

F.; Domínguez, E.; de Blas, J.; Scott, W. L' Tetrahedron: Asymmetry.

2001,12,821.

lO7. a) Zhang,Z.;Wang,Y.;Zhen, W'; Hodge, P. React. Funct' Polym. 1999,

41,37. b) Chinchilla, R.; Mazón, P.; Nájera, C. Tetrahedon: Asymmetry

2000, I 1,3277.

195




108. Maz6n, P.; Cinchilla, R.; Nájera, C; Guillena' G.; Kreiter, R.; Gebbink,

R. J. M. K.; Koten, G. Y . Tetrahedron :Asymmetry 2002, I 3, 2l8l'

109. a) Jew, S.; Jeong, B.; Yoo, M.; Huh, H'; Parh M. Chem. Commun.200l,

1244.b) Chinchilla, R.; Mazón, P.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry

2002, 13,927. c) Parlq H;. Jeong, B.-S'; Yoo, M.-S.; Lee, J.-H.; Park,

M.; Lee, Y.-J.; KirrL M.-J.; Jew, S' Angew' Chem- Int' Ed' 2002,41'

3036.

110. Park, H;. Jeong, B.; Yoo, M.; Park, M'; Hut¡ H.; Jew, S. Tetrahedron

Lett.200l, 42,4645.

111. a) Ooi, T.; Kameda, M.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc' t999, 121,

6519. b) Ooi, T.; Tamaya, E.; Doda, K.; Takeuchi, M.; Maruoka, K'

Synlett 2000, 1500. c) Ooi, T'; Takeuchi, M.; Kameda, M'; Maruoka, K'

J. Am. Chem. Soc' 2000, 122,5228' d) Ooi, T.; Takeuchi, M'; Ohara, D';

Maruoka, K. Syntett 2001, 1182. e) Ooi, T.; Uematsu, Y'; Kameda, M';

Maruoka, K. Angau. Chem. Int' 8d.2002,41, l55l' D ) Ooi' T';

Uematsu, Y.; Maruoka,K. Adv. Synth. CataL.2002,344,288'

ll2. a) Manabe, K. Tetrahedron Lett' 1998, 39, 5807' b) Manabe, K'

Tetrahedron 1998, 5 4, 14456.

113. c) Kita, T.; Georgieva, A.; Hashimoto, Y.; Nakata, T'; Nagasawa, K'

Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 4 l, 2832.

ll4. a) Belokon', Y. N.; Davies, R. G.; North, M. Tetahedron Lett' 2000,41,

7245.b) Belokon', Y. N.; North, M.; Churkina, T' D'; Ikonnikov, N' S';

Maleev, Y .l. Tetrahedron 2001, 57 ,2491.

115. a)Yadecard,J.; Plaquevent, J. C.; Duhamel, L'; Duhamel, P'; Toupet, L'

J. Org. Chem.1994,59,2285. b) Amadji, M.; Vadecard, J'; Plaquevent,

J. C.; Duhamel, L.; Duhamel,P. J. Am. Chem. Soc- 1996, 118,12483'

I16. Chinchilla, R.; Foubelo, F.; Nájera, C'; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry

1995,6,1877.

ll7. Cativiela, C.; Diaz de Villegas, M' D.; Gálvez, J. A' Tetrahedron:

Asymmetry 1994, 5,261.



Bibliografia t97

118. Moreno-Mañas, M.; Trepat, B.; Sebastian, R. M.; Vallribera, A.

Tetrahedron: Asymmetry 1999, I 0, 4211.

I19. Dictionary of Organíc Compounds; Chapman &Hall: New York, 1982.

120. a) Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Mulzer, J'; Schaumann, E' Houben-

Weyl Methods of Organic Chemistry, Stereoselective Synthesis; Thieme:

Stuttgart/New York, 1995; Vol. E21. b) Catalytic Asymmetric Synthesis,

2nd ed.; Ojima, I., Ed.; Wiley-VCH: Weinheinl Germany, 2000. c)

Comprehensive Asymmeffic Catalysis I-III; Jacobsen, E. N., Pfaltz, 4.,

Yamamoto, H., Eds; Springer: Berlin, 1999.

l2l, Para una revesión reciente ver: Rowlands, G. J. Tetrahedron 2001, 57'

1865.

122. Gróger, H. Chem. Eur. J.2001,7,5246.

123. Para una revisión ver: Corey, E. J.; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed.

1998, 37,1987.

124. Revisiones relevantes: a) Noyori, R.; Kitamura,M. Anga,v. Chem. Int.

Ed. 1991, 30, 46. b) Soai, K.; Niwa, S. Chem. Rev. 1992, 92, 833. c)

Noyori, R. En Asymmetric Catalisis in Organic Synthesis; Wiley: New

York, 1994. d) Pu, l.; Yu, H.-B. Chem. Rev' 2001, 101,757.

125. Matthews, B. R.; Gountzos, H.; Jackson, W. R.; Watson, K. G.

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5157 '

126. 7)egler, T.; Horsc\ B.; Effenberge4F. Synthesrs 1990, 575.

127. a) Jackson, W.R.; Jacobs, H. A.; Jayatilake, G. S.; Matttrews, B' R.;

Watson, K. G. Aust. J. Chem. 1990, 43, 2045 ' b) Jackson, W. R.; Jacobs,

H. A.; Matthews, B. R.; Jayatilake, G. S.; Watson, K. G- Tetrahedron

Lett .1990,3;, ,1447.

128. a) Effenberger, F.; Stelzer,lJ. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991,30,

873. b) Zandbergen, P.; Brusee, J.; van der Gen, A.; Kruse, C. G.

Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 7 69.

l2g. Watson, K. G.; Fung, Y. M.; Gredley, M.; Bir{ G. J.; Jackson, W.R.;

Gountzos, H.; Matthews, B. R. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990,

1 0 1 8 .




130. Smitskamp-Wilms, E.; Brusée, J.; van der Gen, A. Rec. Trav. Chim.

Pays-Bas 1991, I 10,209.

13l. Aketa, K.; Ohno, N.; Itaya, N.; Nakayama, I.; Yoshioka,H' Agric. Biol.

Chem. 1978,42,895.

132. a) Winkler, F. W. Liebigs Ann. Chem. 1832, 4,246.b) Winkler, F' W.

Liebigs Ann. Chem.1836, /8,310. c) Winkler, F.W. Liebigs Ann. Chem.

1836, 18, 319. d) Urecl¡ F. Liebigs Ann. Chem. 1872, 164, 255. e)

Kiliani, H. Chem. Beríchte 1888, 2/, 916.

133. Nortlr, M. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14,147.

134. a) Effenberger, F. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. t994, 33, 1555. b)

Gregory, R. J. H. Chem. Rev. 1999,99,3649. c) North, M' Synlett 1993,

807.

135. Para revisiones específicas sobre oxiniúilasas: a) Griengl, H.; Hickel, A.;

Jonson, D. V.; Kratky, C.; Schmidt, M.; Schwab, H. Chem. Commun.

1997, 1933. b) Effenberger, F. Chimia \999, 53,3. c) Schmidt, M.;

Griengl, H Top. Cun. Chem. 1999, 200,193. d) Seoane, G. Curr. Org.

Chem.2000,4,283.

Effenberger, F.; Heid, S. Tetrahedron: Asymmetry 1995,6,2945.

Kleimper, N.; Griengl, H.; Hayn, M. Tetrahedron Lett.1993, 34,4769.

Kleimper, N.; Pichler, U.; Griengl, H. Tetrahedron: Asymmetry 1995,6,

845.

a) Johnson, D. V.; Felfer, U.; Griengl, H. Tetrahedron 2000, 56' 781. b)

Johnson, D. V.; Griengl, H. Tetrahedron 1997 , 5 3 , 617 .

Oku, J.-I.; Inoue, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1981,229.

Mori, A.; Ikeda, Y.; Kinoshita, K.; Inoue, S. Chem. Lett.1989,2ll9-

a) Brown, R. F. C.; Jacksor¡ W. R.; McCarthy, T. D. Tetrahedron:

Asymmetry 1993,4,205. b) Brown, R. F. C.; Donohue, A' C.; Jackson,

W. R.; McCarthy, T.D. Tetrahedron 1994, 50,13739.

Hogg, D. J. P.; North, M.; Stokoe, R. B.; Teasdale, W. G' Tetrahedron:

Asymmetry 1993,4,1553.

136.

137.

138.

139.

140.

t4r.

t42.

143.



Bibliografia

144. Tanaka, K.; Mori, A.; Inoue, S. J. Org. Chem. 1990,55, 181.

145. Jackson, W. R.; Jayatilake, G. S.; Matthews, B. R.; Wilshire, C. Austr. J.Chem. 1988,41,203.

146. Shvo, Y.; Gal, M.; Becker, Y.; Elgavi, A. Tetrahedron: Asymmetry 1996,7 ,911.

147. a) Noe, C. R.; Weigand, A.; Pirker, S. Monatsh. Chem. 1997, 128,301.b) Hulst, R.; Broxterman, Q. B.; Kamphuis, J.; Formaggio, F.; Crisma,M.; Toniolo, C.; Kellogg, R.M. Tetraheclron: Asymmetry 1997,8, 1987.

148. Tiar\ S.-K.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc.200l, 123,6195.

149. Corey, E.; Wang, Z. Tetrahedron Lett. 1993, 34,4001.

150. a) Bolrq C.; Müller, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36,1625. b) Bolrq C.;Müller, P.; Harms, K. Acta Chim. Scand.1996, 50,305.

151. a) Abiko, A.; Wang, G.-Q.J. Org. Chem. 1996, 61,2264.b) Abiko, A.;

t52 .

W*g, G.-Q. Tetrahedron 1998, 54,ll415.

Brunel, J.-M.; Legrand, O.; Buono, G. Tetrahedron: Asymmetry 1999,10, L979.

Ooi, T.; Miura, R.; Takaya, K.; Ichikawa, H.; Maruoka, K. Tetrahedron200'1., 57,867,

154. Mori, M.; Inma, H.; Nakai, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38,6229.

155. Sellner, H.; Faber, C.; Rheiner, P. B.; Seebach,D. Chem. Eur. J.2000,6,

3692.

Holrnes, L P.; Kagan, H.B. Tetrahedron Lett.2000,41,7453.

a) Shibasaki, M.; Yoshikawa,N. Chem. Rev.2002, 102,2187. b) Tian, J.;

Yamagiwa, N.; Matsunaga, S.i Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed.

2002,3636.

a) Callant, D.; Stanssens, D.; de Vries, J. G. Tetrahedron: Asymmetry

1993,4,185. b) Choi, M. C. K.; Chan, S. S.; Matsumoto,K. Tetrahedron

Lett. 1997, 38,6669.

Shen, Y.; Feng, X.; Zhang, G.; Jiang, Y. Synlett2002,1353.

199

156.

t57.

158.

rs9.




160. Iovel, I.; Popelis, Y.; Fleisher, M.; Lukevics,E. Tetrahedron: Asyrnmetry

1997,8,1279.

161. Aspinall, H. C.; Greves, N.; Smith, P'M. Tetrahedron Lett. lggg,40,

1763.

162. You, J.-S.; Gau, H.-M.;Choi, M. C.K. Chem. Commun.2000' 1963.

163. a) Hayashi, M.; Miyamoto, Y.; Inoue, T.; Oguni, N../. Org. Chem. 1993,

58, 1515. b) Hayashi, M.; Inoue, T.; Miyamoto, Y.; Oguni, N'

Tetrahedron1994,50,4385. c) Abe, H.; Nitta, H.; Mori, A.; Inoue, S'

Chem. Lett.1992,2443.

164. a) Jiang, Y.;Zhou, X.; Hu, W.; Mi, A. Teffahedron: Asymmetry 1995, 6,

405. b) Jiang, Y.; Zhott, X.; Hu, W.; Li, Z-; Mi, A. Tetrahedron:

Asymmetry 1995, 6, 2915.

165. a) Flores-López,L. Z.;Pana-Hake, M.; Somanathan, R.; Walsh, P' J. -¡'

Organometallics 2000, i'9, 2153. b) Gama, A.; Flores-L6pez, L. Z;

Aguirre, G.; Parra-Hake, M.; Somanathan, R.; Walsh, P. J. Tetrahedron:

Asymnetry 2002, 13,149.

166. a) Belokon', Y.; Ikonnikov, N.; Moscalenko, M.; North, M.; Orlova, S';

Tararov, V.; Yashkina, L. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7,851. b)

Belokon', Y.; Flego, M.; Ikonnikov, N.; Moscalenko, M.; North, M';

Orizu, C.; Tararov, Y.;Tasinazzo, M. -/. Chem. Soc., Perkin Trans' I

tgg7,1293. c) Tararov, V.; Hibbs, D' E.; Hursthouse, M. B.; Ikormikov,

N.; Malilq K. M. A.; North, M.; Orizu, C.; Belokon', Y. N. Chem'

Commun. lgg8, 387. d) Belokon', Y. N.; Caveda-Cepas, S.; Green, B';

Ikonnikov, N. S.; Klrustalev, V. N.; Larichev, V.S.; Moscalenko, M. A';

North, M.; Orizu, C.; Tararov, V. I.; Tasinazzo, M.; Timofeeva, G. I';

Yashkina, L.V. J. Am. Chem. Soc.1999, 121,3968. e) Belokon', Y. N';

Green, B.; Ikonnikov, N. S.; North, M.; Tararov, Y,I. Tetrahedron Lett'

lggg, 40, 5147. D Belokon', Y. N.; Green, B.; Ikonnikov, N' S.; North,

M.; Parsons, T.; Tararov, Y.l. Tetrahedron200l,57,771. g) Belokon',

Y. N.; Green, B.; Ikonnikov, N. S.; Larichev, V' S.; Lokshin, B. V';

Moscalenko, M.A.; North, M.; Orizu, C.; Peregudov, A. S.; Timofeeva,

G.I. Eur. J. Org. Chem.2000,2655.h) Belokon', Y. N'; Guürov, A' V';

Moskalenco, M. A'; Yashkina, L. V.; Lesovoy, D. E.; Ikonnikov, N' S';



Bibliografia

Larichev, V. S.; North, M. Chem. Commun. 2002, 244. i) Belokon', Y.N.; Guürov, A. V.; Maleev, V. I.; Moskalenko, M. A.; Yashkina, L. V.;Ikonnikov, N. S.; Voskoboev, N.; Khrustalev, V. N.; North, M. Helv.Chim. Acta 2A02,85,3301. j) Belokon', Y. N.; North, M.; Parsons, T.Org. Lett. 2000, 2, 1617.

167. Holmes, I. P.; Kagan, H.B. Tetrahedron Lett. 2000, 41,7457.

168. Belokon', Y.; Moscalenko, M.; Ikonnikov, N.; Yashkiru,, L.i Antonov,D.; Vorontsov, E.; Rozenberg, Y. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8,3245.

169. Zhou, X.-G.; Huang, J.-S.; Ko, P.-H.; Cheung, K.-K.; Che, C.-M. "/.Chem. Soc., Dalton Trans. 1999, 3303.

170. a) Yang, Z.; Zhou, Z.; Tang, C. Synth. Commun. 2001, 3i,,3031. b)Yang, Z.-H; Wang, L.-X.; Zhou, Z.-H.; Zhou, Q.-L.; Tang, C.-C.Tetrahedron: Asymmetry 2001, I 2, 1579 .

l7l. a) Yamada, K.; Arai, T.; Sasai, H.; Shibasaki,M.J.Org Chem. 1998,63, 3666. b) Arai, T.; Sasai, H.; Aoe, K.; Okamura, K.; Date, T.;Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1996,35,104.

172. Keller, E.; Veldman, N.; Spek, A. L.; Feringa, B. L.Asymmetry 1997, 8, 3403.

173. Aggarwal, Y.K. Synlett1998,329.

174. Deng, H.; Isler, M. P.; Snapper, M. L.; Hoveyda, A. M. Angew. Chem.

Int. 8d.2002,4l,1009.

175. a) Hamashima, Y.; Sawada, D.; Kanai, M.; Shibasaki, M. -r. Am. Chem.

Soc. 1999, l2I, 2641. b) Hamashima, Y.; Sawada, D.;Nogami, H.;

Kanai, M. ; Shibasaki, M. Tetrahedron 2001, 5 7, 805.

176. a) Sawada, D.; Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 209. b)

Sawada, d.; Nakai, M.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,

10521.

177. a) Nicolaoq K. C.; Roschangar, F.; Vourloumis, D. Angew. Chem. Int.

Ed. 7998, 37, 2014. b) Nicolaou, K. C.; Hepworth, D.; King, N. P.;

Finlay, M. R. V.; Scarpelli, R.; Pereira, M. M. A.; Bollbuck, B.; Bigot,

201




A.; Werschkun, B.; Winssinger, N. Chem. Eur. J. 2000, 6,2783- c) Bode,

J. W.; Carreira, E. M. J. Org. Chem.2001,66,6410.

178. Kanai, M.; Hamashima, Y.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 2000,41,

2405.

l7g. Hamashima, Y.; Kanai, M.; Shibasaki,M. J' Am. Chen. Soc.2000, 122,

7412.

180. Hamashima, Y.; Kanai, M.; Shibasaki,M. Tetrahedron Lett.2001,42,

691.

181. Nemoto, H.; Ma, R.; Suzuki, I.; Shibuya, M. Org' Lett- 2000, 2,4245.

182. Manickarr¡ G.; Nogami, H.; Kanai, M.; GrÓger, H.; Shibasaki,M' Synlett

2001,617.

183. Vogl, E. M.; Gróger, H.; Shibasaki,M. Angew. Chem. Int. Ed.1999,38,

1570.

184. a) Terada, M.; Matsumoto, Y.; Nakamura, Y.; Mikami, K' Chem'

Commun. 7997, 281. b) Terada, M.; Matsumoto, Y.; Nakamura, Y';

Mikami, K. J. MoI. Catal. A 1998, 132,165. c) Mikami, K.; Terada, M';

Matsumoto, Y.; Tanaka, M.; Nakamura,Y. Micropor. Mesopor' Mater'

1998, 21,461.

185. a) Scholl, M.; Linr, C.-K'; Fu, G. C. -r. Org. Chem' 1995,60,6229'b)

Shin, D.-S.; Jung, Y.-S'; Kim, J.-J.; Ahn, C. Bull. Korean Chem' Soc'

1998,19 , 119.

186. a) Berthiaume, D.; Poirier, D. Tetrahedron 2000, 56,5995. b) Deardorff,

D. R.; Taniguchi, C. M.; Tafti, S' A.; Kirr! H. Y.; Choi, S' Y'; Downe¡

187.

188.

K. J.; Nguyen, T. V. J. Org. Chen.200L, 66,7191.

Okimoto, M.; Chiba, T' Synthesis 1996, 1188.

a) Palacios, F.; Aparicio, D.; García, J.; Rodríguez, E'1' Fernández-

Acebes, A. Tetrahedron200l,57,3l3l-b) Hagihara, M.; Anthony, N' J';

Stout, T. J.; Clardy, J.; Scbreiber, S.L. J. Am. Chem' Soc' 1992, 114,

6568.



Bibliografia 203

189.

190.

t 9 l .

a) Kitano, Y.; Matsumoto, T.; Wakasa, T.; Okamoto, S.; Shimazaki, T.;

Kobayashi, Y.; Sato, F. Tetrahedron Lett' 1987,28,6351. b) Yamakawa,

L; Urabe, H.; Kobayashi, Y.; Sato, F. Tetrahedron Lett- 199L, 32,2045.

Kagan, H.B. Synlett 2001, 888.

a) Aoi, T.; Kagoshima, K.; Maruoka,K. J. Am. Chem. Soc. !997, 119,

5754.b) Arai, T.; Sasai, H.; Yamaguchi, K'; Shibasaki, M../. Am. Chem.

Soc. 1998, 120, 441. c) Zhong, Z.; Dijkstra, P. J.; Feijen, J. Angew.

Chem. Int. Ed. 2002, 41,4510. d) Atwood, D.A.; Harvey, M. Chetn.

Rev.200t, l0l,37.

192. Corey, E. J.; Lee, T.W. Chem. Commun' 2001,1321.

193. Josephsohn, N. S.; Kuntz, K.W.; Snapper, M. L.; Hoveyda, A.M. J. An.

Chem. Soc. 2001, I 23, 1 1594.

lg4. Matthews, B. R; Jackson, W. R.; Jayatilake, G. S.; Wilshire, C.; Jacobs,

H. A. Austr. J. Chem. 1988,41,1697.

195. Chen, P.; Han, S.; Lin, G.; Huang, H.; Li, Z. Tetraheron: Asymmetry

2001,12,3273.

196. Nitta, H.; Yu, D.; Kudo, M.;Mori, A.;Inoue, S. J. Am. Chem. Soc' 1992,

r 14 ,7969.

lg7. Kawamoto, A. M.; Wills, M. J. Chem- Soc., Perkin Trans. 12001,1916.

198. Nudelman, A.; Keinan, E. Synthesis 1982, 687.



CONCLUSIONES



Conclusíones 207

l. Se ha puesto a punto un nuevo método para la síntesis de derivados de prolina

basado en el uso de condiciones de transferencia de fase, el cual permite obtener dichos

derivados con buenas diastereoselectividades y rendimientos elevados usando

cantidades subestequiométricas tanto de la base como del catión metálico.

2. Estas condiciones de reacción se aplicaron con éxito a la síntesis enantioselectiva de

derivados de prolina usando acrilatos derivados de ambos enantiómeros del lactato de

metilo. Sin embargo, no se ha obtenido ninguna enantioselección en esta reacción 1,3-

dipolar, ni por parte de los agentes de transferencia de fase quirales ni tampoco

utilizando (.0- V (R)-BINOLAM.

3. El (,Í)-BINOLAM [(,9)-15a] resultó ser el mejor catalizador de tansferencia de fase

de los preparados en la síntesis enantioselectiva de c¿-metil-q-aminoácidos. Adem¡ís, eI

citado ligando se puede recuperar y ser utilizado en una nueva reacción sin pérdida

notable de eficacia catalítica.

4. Se ha puesto a punto una síntesis asimética altamente enantioselectiva de (X)- y (,f)-

cianhidrinas usando para ello (ü- V (R)-BINOLAM-AICI como catalizadores

bifuncionales respectivamente, obteniendose buenas relaciones enantioméricas. El

ligando BINOLAM se puede recuperar facilmente pudiendo ser reutilizado sin pérdida

de su actividad catalítica.

5. Se ha desarrollado la síntesis enantioselectiva de (R)- o (S)-cianocarbonatos usando

para ello cianosililación de aldehídos y (S)- o (R)-BINOLAM como catalizadores

bifuncionales respectivamente, obteniéndose éstos con buenos rendimientos y buenas

relaciones enantioméricas. El procedimiento es más sencillo que el único descrito hasta

ahora, ya que no necesita de un gran número de aditivos, se habaja a temperatura

ambiente y el ligando se puede recuperar fácilmente. Además los productos obtenidos

pueden ser transformados por distintas rutas en compuestos ópticamente activos sin

racemizaciones apreciables.

6. Los mecanismos de las dos reacciones anteriores no estan claros actualmente,

aunque parece probable que ambas sean reacciones que evolucionan a través de una

primera etapa de hidrocianación de aldehídos y que el complejo de BINOLAM-AICI

funciona como un catalwador bifuncional.



ANEXO



Anexo

En este anexo se describirá la síntesis de los diferentes ligandos utilizados en

esta Tesis.

Los compuestos (^9) y (n)-BINOLAM 15 y algunos de sus precufsores son

conocidos y se han descrito en la bibliografia varias aplicaciones de los mismos. Por

ejemplo, la diamida precursora del compuesto 15 se ha usado como auxiliar quiral en la

adición enantioselectiva de dietilzinc a aldehídos"t y .n la ciclopropanación

enantioselectiva de Simmors-Smith,uz y el mismo compuesto 15 se ha utilizado como

catalizador de la adicción enantioselectiva tipo Michael.d

La síntesis de los ligandos (s) y (R)-BINOLAM comienza con la preparación

del diácido racémico 17 a partir de la esterificación y posterior acoplamiento oxidativo

del compuesto 3-hidroxi-2-naftalenocarboxilato de metilo 16 usando CuCl2.b La

preparación del diácido" enantioméricamente enriquecido se puede llevar a cabo con

ayuda de ciertos auxiliares quirales, obteniéndose dicho diácido con excesos variables

(20-93o/o).d En este tabajó se optó por llevar a cabo una resolución debido a la

necesidad de conseguir el ligando con la mayor relación enantiomérica posible' En la

resolución se usó el éster metílico de la (I)-leucina"'b3 para obtener los diácidos quirales

(R) V (.y)-17. A continuación se formó el cloruro del diácido con cloruro de tionilo. El

cloruro reaccionó en diclorometano con dietilamina generando la correspondiente

diamida. La reducción final de ésta diamida con LiAlHa condujo al compuestosdeseado

con un rendimiento global del 58% (apartir del diácido 17)'

Los compuestos (^f)-15b-d se prepararon de idéntica manera, aunque cambiando

la dietilamina por pirrolidina, dibencilamina y anilina'

b)

c)

d)

2t1,

a)

e)



212 Tesis 2003

@l 6

1) MeOH, H2SOa

CO2H 2) CuCl2'H2O,Bu'NH2/MeOH

OH 3)THF, NaOH 3M

(s)-17

1) SoClz2) EI2NH3) LiAtH4

(S)-l5b; R1 = R2 = (CHz)¿(SF15c; R1 = R2 = Bn(S)-15d; R1 = H; R2 = Ph

(R)-BINoLAM t(R)-rsal (s)-BINoLAM [(s)-r5a]



Anexo 213

PARTE EXPERIMENTAL

Síntesis de (^S)-3,3'-bis[(dimetilamino)metill-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno [(^9)-BTNOLAM, (^y)-171

En un balón de tres bocas de 1000 mL seco y purgado con argón, equipado con

un agitador magnético y un refrigerante de reflujo, se suspendieron 5 g (13'38 mmol)

del diácido (,$-f6 en 25A nL de CH2CI2 anhidro y 25 mI- de THF anhidro. A

continuación se añadieron 5'9 mL (80'22 mmol) de cloruro de tionilo, dejando la

mezcla en agitación y a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 horas. Durante este

tiempo todo el producto se solubilizó, dando lugar a una disolución de color amarillo

anaranjado. Se deja enfriar y se evapora el crudo de reacción a presión reducida (15

torr). Se añade CH2CI2 anhidro (2x50 mL) con el fin de eliminar el cloruro de tionilo en

exceso. El sólido obtenido se disuelve en 200 mL de CH2CI2 anhidro y se le adicionó

lentamente, a 0 oC, 8'4 mL (80'22 mL) de dietilamina anhidra. La disolución tomó un

color naranja oscuro y se dejó en agitación a temperatwa ambiente y bajo atrnósfera de

argón durante unas 12 horas. Pasado este tiempo se evaporó el CH2CI2 a presión

reducida, obteniéndose de esta forma un residuo aceitoso de color oscuro,

prácticamente negro. A este aceite se le añaden en primer lugar 125 mL de ácido

clorhídrico 5%, desprendiéndose un humo de color blanco. Seguidamente se añaden

125 mL de CHzClz y se dejó la mezcla en agitación durante unos 15 minutos. Se

separaron las fases y se extrae la fase acuosa con 75 mL de CHzCl2. Las fases orgánicas

se reunieron y se lavaron con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%

(2x200 mL), disolución saturada de NaCl (200mL), se secaron con sulfato de sodio

anhidro y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvieron 5'5 g (11'4 mmol) de

diamida, los cuales se disolvieron en 30 mL de THF anhidro y se adicionaron, gota a

gota y a 0 "C, sobre una suspensión de LiAlHa (48 mmol, l'8 g) en THF (220 mL). Se

dejó entonces la mezcla en agitación y temperahua ambiente y bajo aünósfera de argón

durante 16 horas. Pasado este tiempo se adicionaron, a 0 oC, 50 mL de acetato de etilo,

dejando la mezcla en agitación durante unos 15 minutos. A continuación se añadieron,

a 0 oC y muy lentamente, 50 mL de hidroxido de sodio 3M, produciéndose un

precipitado de color naranja. El líquido se filtró y el sólido se lavó con 50 mL de THF.

Las fases orgánicas se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió

en 200 mL de cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio 5% (200 mL) y disolución

saturada de NaCl (150 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión

reducida, obteniéndose un sólido amarillo de aspecto espumoso, que se cromatografió



214 Tesis 2003

en colunxra de alúmina de actividad básica IV. De esta rnanera se obuvieron 3'53 g de

(^Y)-BINOLAM como un sólido blanco con una cierta tonalidad amarilla. Rto: 58%; pf:

139-140 oC (n-hexano/acetato de etilo: 7/3).folzsp: -140'8o (c:0'5, CHCI¡); IR

(KBr) v: 2973,2825, 2680, 1625, 1430, 1250,880, 750 cm-r; rH RMN 6: 1'10 [t, "r:7'2H2, lZH,4x(CH7C¡13)1, 2'80-2'6A [rq 8H, ax(CjllrCH3)f,3'93, 4'19 (2xd, J: t3'7

Hz, 4H, 2xCH2\, 7' 28-7' 18 (m, 6H, ArH), 7' 63 (rq 2H,fuH), 7'77 (d, J : 7' 9 Hz, 2H,

ArH), ll'9 (s ancho, 2H,2xOH); "C RMN 66: 11'7 (4xCH3), 46'9 (4xCfI2CH3),58'2

(4xCH2N), ll7'1, 123'3, 125'4, 125'6, 126'3,128'1, 128'2, 128'8, 134'3 (ArC),154'7

(2xCOH); MS (IE) m/z: 456 (M*, 79yo), 427 (66),385 (86), 354 (100), 312 $il;HRMS calculado para C39H36O2N2: 456'2776; experimental: 456'2770; Análisis

calculado para C3sH36OzNz: C, 78'9Yo;H,7'9Yo; N, 6'l%; experimental: C,79'0o/o;H,

7'9Yo;N,5'8Yo.

(X)-3,3'-Bis[(dimetilamino)metill-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno [(X)-BINOLAM,($-151: preparado a partir del diácido (R)-16, el producto tiene los mismos datos

espectroscópicos que los descritos para su enantiómero (S)-15, excepto la]oto =

+140'9o (c : 0'5, CHCI3).

(^f)-3,3'-Bis[pirrolometil]-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno t(,S)-15b1: Rto: 55%; pf:

218-22OoC (n-hexanolacetato de etilo: 713).lol2so: -22'4" (c: 1'0, CHCI); IR (KBr)

v: 2960, 2803, 1628, 1503, 1459, 1425,1348,885,754 cm-r; rH RMN 6¡1: 1'79 [s, 8H,

4x(NCH2C//jl, 2'70 [s, 8H, axNC¡IzCH2)], 3'90, 4'33 (2xd, J = l3'7 Hz, 4H,

2xCH),7'15-7'25 (rq 6H, ArH), 7'63 (s, 2H, ArH),7'76 (d, /: 7'8 Hz,2H, ArH);'3C RIvIN 5s: 23'5 (4xNCH2CHz), 53'3 (4XNCH2CH2), 59'3 (4xCHzN), 116'2, 122'6,

124'7, 125'0, 125'7, 126'7, 127'6, 128'0, 133'6 (ArC), 153'9 (2xCOH); MS (lE) m/z:

452 (M*, 61olo), 383 (100),364 (24),3t2 (91), 296 (54),283 (26),269 (26),253 (74),

239 (52); Análisis calculado para C36H32O2N2: C, 79'6%o; H, 7'l%o; N, 6'10lo;

experimental ; C, 7 9' 2oA; H, 6' 8%o; N, 5'9olo.

(D-3,3'-BisIdibencilaminometil]-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno [('S)-15c]: Rto:

57%;pf :135-137'C (n-hexanolacetato de etilo: 7/3). la]tsp: -133'5o (c: l'0, CHCI¡);

IR (KBr) v: 3059, 3027,2953, 2927,2832, 1737, 1453, 1242,751,700 crn r; tH RIvfN

6s: 3'49 fd, J = l3'1 Hz, 4H, 4x(CllflPh)f, 3'72-3'87 [n¡ 6H, 4x(CÉlHPh),

2x(NCH/{)1, 4',23 (d, J : 13',7 Hz, 2xNC/lH), 7'08-7'15 (m, 2H, ArH),7'21-7 '40 (t l



215

28H, ArH), 7'11(s,2H, ArH), 7'79 (d,J =7'9H2,2H, arH); t3C RMN 66: 52'9

(4xNCIl2Ph),57'8(4xCH2N), 116'6, ll3'0,124'8,125'0,126'0,127'5,128'3,128'5,

l2g'7, 133'8,136'6 (ArC), 153'2 (2xCOH); MS (TE) m/z:704 (M*, l%), 613 (36), 509

(100), 416 (68), 3l | (73),253 (46),239 (26), 196 (47), 106 (21); Análisis calculadopara C5sHaaOzNz: C, 85'2Yo;H,6'3Yo; N, 3'9olo; experimental: C,84'7oA; H, 6'70lo; N,

3',6.

(J)-3,3'-Bis[anilinometill-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno [(.f)-15d1:Rto: 53%; pf: 63-65 oC (z-hexanolacetato de etilo: 713). lc,lzsp = -43'8o (c: l'0,

CHCI3); IR (KBr) v: 3509, 3415, 3050, 1602, 1501, !233,750,692 crrr; rH RIvIN 6",

4'52 (s,4H, NCH2), 6'60-6'74 (nl 6H, ArH), 7'01-7'25 (try l0H, ArH), 7'71-7'79 (ny

4H, ArH); t'C RIvIN 6q: 46'6 (2XNCII2), 113'5,114'7, 115'1, ll9'3,123'9,124'4,

126'6, 126'8, 128'0, 128'8, 128'9, 129'2, 133'1, 147'4 (ArC), l5l'7 (2xCOH); MS

(IE) m/z:496 (I \ , [ - , 50%o),403 (61),385 (53),311 (31), 281(32),253 (100), 89 (a\;

Análisis calculado para C3aH2sOzNz: C, 82'2Yo;H,5'7%o; N, 5'60lo; experimental: C,

8l' 106; H, 5' 8Yo; N, 5'8olo.



2r6 Tesis 2003

(^9)-BINOLAM-AICI(cD2ct2)



Anexo 2 1 7

(J)-BTNOLAM(cD2ch)

1.0t 18

6.3 557



BIOGRAFÍA



BiograJía

Nací el día 18 de mayo de 7974 en Cuenca.

Realicé los estudios de E.G.B. en el colegio Luis de Mateo de Casasimarro

(Cuenca) y los de B.U.P. y C.O.U. en el Instituto Bachiller Sabuco de Albacete'

Entre los cursos 92-93 y 97-98 realicé los estudios correspondientes a la

Licenciatura de Ciencias Químicas en la Facultad de Ciencias de la Universidad de

Alicante.

En noviembre de 1998 me incorporé al Departamento de Química Orgánica de

la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé mi Tesis de

Licenciatura tihrlada "Cicloadiciones l,3-dipolares de iluros de azometino catalizadas

por iones Ag*. Síntesis de prolinas sustituidas", la cual defendí en octubre de 2000 y

por la que recibí la calificación de sobresaliente. Desde el año 1999 al año 2000 fui

Prof. Asociado, y desde el año 2000 hasta la actualidad desempeño el cargo de

Awdante de Escuela Universitaria en la Universidad de Alicante.

221



indice 225

RJSUMEN/SUMMARY .......................... V

CAPÍTULO I. SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE PROLINASUSANDO REACCTONES DE CTCLOADTCTÓNI,3-DTPOLARES .................... II.1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS........... ........3I .T.INTRODUCCrÓN... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51.2. GENERACIÓN DE LOS ILUROS DE AZOMETINO .................7I.3.REACCIONES 1,3 -DIPOLARES DB ILUROS

DE AZOMETINO ESTABILIZADOS ......................91.3.1. Aspectos generales ............................91.3.2. Reacciones no asimétricas de cicloadición 1,3-dipolares............................... 131.3.3. Reacciones asimétricas de cicloadición 1,3-dipolares.................................... 16L3.3.l.Iluros de azometino quirales ........ 161.3.3.2. D.ípolarófilos quirales........ ........... 171.3.3.3. Acidos de Lewis quirales ..............201.3.3.4. Bases quirales ..........21r.2. OBJETIVOS .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23r.3. DrscuslÓN DE RESULTADOS ............... ............273.1. REACCIONES DE CICLOADICIÓN DE IMINOÉSTERES

USANDO CONDICIONES DE TRANSFERENCIA DE F4SE........... .....,.,... 293.1.1. Efecto del disolvente y del catalizador de tansferencia de fase..................293.1 .2. Efecto de la base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323.1 .3. Influencia del metal ......................... 333.1 .4. Influencia de la estluctura del sustituyente imíníco...... ............. 343.1.5. Reacción de cicloadición 1,3-dípolar de iminoésteres frente a

distintos dipolarófilos ......................373.1.5.1. Uso del iminoéster derivado de alanina Ia................ ............373.1.5.2. Reactividad del irninoéster derívado de glicina 5a...................".................413.1.6. Síntesis enantioselectiva de derivados de prolina usando condiciones

de transferencia de fase y alquenos quirales........ .......................443.2. SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE DERIVADOS DE

PROLINAUTILIZANDO AGENTES DE TRANSFERENCIA DE FASEQUTRALES Y ÁCIDOS DE LEWIS QUIRALES. ......................47

3.2.1. Resultados con agentes de tansferencia de fase quirales...............................473.2.2. Resultados con ácidos de Lewis quiraIes................... ................49r.4. PARTE EXPERrMENTAL.................. ....................534.I .GENERAL... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .554.l.l.Instrumentación .... '.... '554.1.2. Cromatografia......... ................... '. '... 554.1.3. Disolventes y reactivos 1 ............ ...........".... '....".. 564.2. SÑTESIS DELOS IMINOÉSTERES 1.......... .......56




4.3. REACCIÓN DE CICLOADICIÓN I,3-DIPOLARDE LOSIMINOÉSTERES 1 Y 5A CON DISTINTAS OLEFINAS .......,.58

4.4. SÍNTESTS DEL ACRILATO DE (.f)- 1 -METOXICARBONILMETILO

t(^v)-el .......654.5, SINTESIS DE

(2S, 45, 5R)-5-FENIL-2-METILPIRROLIDINA-2,4-DICARBOXILATODE 2-ISOPROPILO Y 4-[^S') 1'-METOXICARBONILETILOI @ndo-10)'... 66

4.6. SÍNTESIS DE(ZR, 4R, 5,S)-N-ACETIL-2,4-DI(METOXIMETIL)5-FENIL-2-METTLPIRROLIDINA (11).............. ........67

CApÍTULO il. SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE cr-METIL-c¡-AMINOÁCIDOS69IL1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS........... ..........................711.1. TNTRODUCCIÓN... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' .731.2, ESTRATEcIAS GENERALES EN LA SÍNrrsIS DE cr-AMINOÁCtpOs..z¿1.2.1. Resolución cinética de mezclas racémicas -........-.76

1.2.2. Introducción enantioselectiva del hidrógeno en la posición cr'........................761.2.3. Formación enantioselectiva de enlaces C-N.'........ '.. .............. '. '771.2.4.FormaciónenantioselectivadeenlacesC-C............. .....--.---...."791.2,4.1. Adiciones nucleoJílicas sobre iminas ....""""""'791.2.4.2. Alquilación nucleoJílica de derivatlos de glicina..... """""""' 801.2.4.3. Alquilación electro!íIica de derivados de glicina y a\anina..............""""" 8l

1.2.4.3.1. Alquilación de enolatos imímicos quirales acíclicos derivados dealanina y glicina...... .............."".82

l.2.4.3.2.Alquilación de enolatos imínicos quirales cíclicos derivados dealañina y glicina...... ............""".84

1.2.4.3.3.Alquilación de enolatos iminicos no quirales acíclicos """' 85

II .2. OBJETIVOS... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' . . . ' . . . . . . . . . .91IL3. DTSCUSIÓN DE RESULTADOS............... ..... '.....9s

3.1. ALQUILACIÓN DE IMINOÉSTERES UTILIZANDO (D-BINOLAMCOMO AGENTB DE TRANSFERENCIA DE FASE..... ....."....,97

3.1.1. Selección de la base y del disolvente....".............. . '."""""""""' 97

3.1.2. Influencia del sustituyente del grupo iminico y del grupo éster................... 100

3.1.3. Efecto de derivados de (^$)-BINOLAM sobre la reacción de alquilación..... 101

3.1.4. Reacción frente a distintos electrófilos.. """"""'lO23.2. MECANISM9 DE LA REACCIÓN on ALQUILACTÓN ¿,SnrnÉrRICA... 104

rr.4. PARTE EXPERIMENTAL................. .................107

4'1' GENERAL """"""""" 109

4.2. SÍNTESIS DE LOS IMINOESTERES 1........" .....I09

+.¡. nsnCCIóN DE ALQUILACIÓN DE LoS IMINOÉSrSRES 1 USANDO(^f)-15a-d coMo Ac-eNrBs DE TRANSFERENCIA DE FASE. SÍNTESIS

on ros CoMPUESTOS 23.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . " I l0



indice

CAPITULO III. SINTESIS ASIMETRICA DE CIANHIDRINASY CTANOCARBONATOS... . . . . . . . . . . . . . . . . .115Irr.l. ANTECEDENTES BTBLTOGRÁFTCOS ........... ...................... 117l.l. INTRODUCCrÓN..... ....................... 119I.2. ESTRATEGIAS GENERALES EN LA S TTBSIS ASIMÉTRICA

DE CIANHIDRINAS... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1191.2.1. Adición de cianuro de hidrógeno a compuestos carbonílicos

catalizada por enzimas ..................1211.2.2. Adicíín de cianuro a compuestos carbonílicos catalizada por

péptidosmodificadosyaminasterciariasquirales........ ...........1221.2.3. Adición de cianuro a conrpuestos carbonílicos catalnada por

complejos metálicos ...................... 1251.2.3.1. Cqtalizadores metálicos monofuncionales.............. ............. 1251.2.3.2. Reacciones mediadas por catalizadores bifuncionales ......... 130II I .2. OBJETIVOS... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135III.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS..,............ ........ I393.I. SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE CIANHIDRINAS USANDO

CIANURO DE TRIMETTLSTLLO Y (n)- Y (^y)-BTNOLAM COMOLIGANDO QUIRAL.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14r

3.2.1. Selección de las condiciones de reacción ........... 1413.1.2. Reacción de adición de cianuro de trimetilsililo a diferentes aldehídos

mediada por el complejo bituncional (R)- o (S)-BINOLAM-A1C1...............1433.2. SINTESIS ASMETRICA DE CIANHIDRINAS USANDO

CIANOFORMIATO DE METTLO Y (R)- O (,S)-BINOLAM COMOLIGANDO QUIRAL..... ...................149

3.2.1 Selección de las condiciones de reacción ............ 1503.2.2. Reacción de adición de cianoformiato de metilo a diferentes aldehídos

catalizada por el complejo bituncional (R)- y (^9)-BINOLAM-AICI ............ 1513.2.3. Aplicaciones sintética de los cianocarbonatos ópticamente enriquecidos 25 1543.2.3.1. Susünción alílíca catalizada por paladio(0) de los derivados

a, p-insaturados ...................3. 2. 3. 2. Otras transformacíones3.3. MECANISMOS DE LA ADICIÓN ASIMÉTRICA DE

CIANURO A ALDEHÍOOS C¡.TALTZADAPOR (R)- O (S)-BINOLAMcoMo LIGANDO QUIRAL..... ......158

3.3.1. Mecanismo de la adición de cianuro de trimetilsilano a aldehídos mediadapor el complejo (R) o (,S)-BINOLAM-A1C1..... .......................158

3.3.2.Mecanismo de la adicién de cianoformiato de metilo a aldehidos mediadapor el complejo (R)- o (,S)-BINOLAM-AICI ......161

IIr.4. PARTE EXPERIMENTAL............. ....................1654.r. GENERAL .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1674.2. REACCIÓN DE CIANOSILILACIÓN DE ALDEHÍDOS. SÑTESIS DE

LAS CIANHTDRINAS 24.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167

154156




4.3. REACCIÓN DE CIANOFORMILACIÓN DE ALDEHÍDOS. SÍNTESIS DELOS CTANOCARBONATOS 2s.......... ................r7r

4.4. REACCTÓN CATALTZAD LPOR PALADTO(O). SÑTESTS DEy-ACETOXINITRILOS c,p-INSATURADOS................ .......... 178

4.4.1. Síntesis de los y-acetoxinitrilos o,B-insaturados 26........ .......,. 1784.4.2. Hidrólisis de los y-acetoxinitrilos a,p-insaturados 26. Síntesis de los

y-hidroxinitrilos 27..........;.................... ..............1794.5. REACCION DE AZIDACION CATALTZADA pORPALADTO (0).

SÍNTESIS DE (4R,28)-4-AZID}-2-PENTENONTTRILo (26k').................. 1804.6. REDUCCION DEL CARBONATO 25a. SINTESIS DE

(R) -2-(N -t erc-BUTOXICARBONILAMINO)- I -FENILETANOL (2S) ......... I 804.7. HIDRÓLISIS DEL CIANOCARBONATO 25i. SÑTESIS DE

(2 R,3 E)-2-HTDROXI-3 -METIL- -(2-MBTTL- r,3 -TTAZOL-4-IL) -3 -BUTENOATODE ETILO (29i) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181

4.8. HIDROLISIS DEL COMPUESTA2SI.......... ......1814.8.1. Síntesis del ácido (R)-mandélico (30)........... ...... 1814.8.2. Síntesis del ácido (R)-2-fenil-2-(metoxicarboniloxi)-acético (31)................ 181

BTBLTOGRAFÍ¡, . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

coNcLUsIoNES ............20s

A¡[EXO... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209

BIOGRAFÍA.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219

ixorcn...... ........................22s

UNIVERSIDAD DE AL ICANTE

Comisión de Doctorado

Reunido el

ac:rd6t otorgar,

Tribuna{ que suscribe en el dla de la fecha

por.LhüX:trt@ la Tesis Doctoral de Don/Bñ*

la calificación de4.4/ @

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Oomlaién de Doctorado

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