TESIS DE GRADO DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE UN …

UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas

Química Farmacéutica

TESIS DE GRADO

DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE UN

ANTIÁCIDO EFERVESCENTE CON ACIDO

ACETILSALICÍLICO Y CAFEÍNA

TESIS DE GRADO PRESENTADA PARA OPTAR POR EL

TITULO DE LICENCIATURA

AUTOR: CARLOS CRISTIAN CHOQUE DURAN

La Paz-Bolivia

2011

UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas

Química Farmacéutica

TESIS DE GRADO

DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE UN

ANTIÁCIDO EFERVESCENTE CON ACIDO

ACETILSALICÍLICO Y CAFEÍNA

AUTOR: CARLOS CRISTIAN CHOQUE DURAN

ASESOR.-

DR. JUAN JOSÉ QUISPE

DIRECTOR DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

LABORATORIOS DROGUERÍA INTI S.A.

LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD DE

MEDICAMENTOS F.C.F.B – U.M.S.A Y LABORATORIOS

DROGUERÍA INTI S.A.

La Paz-Bolivia 2011

Dedicatoria:

Dedicado a Dios, nuestro creador que llena de paz, amor y tolerancia nuestras vidas.

A Jesús que jamás nos abandona y nos ayuda en los

momentos más difíciles.

A mi madre Elena, a mi padre Jorge Luis, a mi hermano Jorge Armando y a toda mi familia.

AGRADECIMIENTOS A Dios nuestro amado creador que nos llena de amor, paz y tolerancia.

A Jesús que jamás nos abandona y nos ayuda en los momentos más difíciles.

A mi madre Elena, a mi padre Jorge Luis, a mi hermano Jorge Armando y a toda

mi familia.

A mis abuelitos Catalina Batállanos, Amelia Gutiérrez, Elías Choque.

A mis tíos Fausto, José, Orlando, Rodolfo, Cesar, Aleida.

A mis queridos primos Ximena, Daniel, Fabián, Edson.

Un especial agradecimiento a la Dra. María Luisa Daza por su apoyo y consejo en

todo momento.

Al señor Marco Antonio Blanco Callejas

A mis Profesores Dra. Lourdes Rodrigo, Dra. Amelia Guzmán, Dr. Rene Rojas,

Dra. Carolina Montenegro, Lic. Virginia Zota, Dr. Tito Estévez, Dr. Jorge Nogales,

Dr. Gualberto Rocha, Dr. Alex Gutiérrez, Dr. Antonio Flores.

Al Dr. Adolfo Arévalo Santacruz por su gran ayuda.

A mis amigos Estefani, Dina, Ariel, Nelson, Juan Pablo, Fabiola, Christian, Oscar,

Jackeline, Banessa, Ismael, Rafael, Gerald, Carla y Daniel.

A mi asesor Dr. Juan Quispe.

A mis tribunales Dra. Carola Loza, Dra. María Luisa Daza y la Dra. Myriam Trigo.

A los señores Lucy, Aida, Rafael, Paty Sandra Alejandra. Jilka., Mariana, Gisela y

Paola.

Al laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos de la Facultad de Ciencias

Farmacéuticas y Bioquímicas.

A Laboratorios Droguería Inti.

INDICE GENERAL

RESUMEN…………………………………………………………………………………1

ABSTRACT………………………………………………………………………………..2

1.0 INTRODUCCIÓN………………………………………………………..……...…….3

1.1 ANTECEDENTES………………………………………………………...…………..4

1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………….……………………….…….9

1.3 PREGUNTAS FUNDAMENTALES…...………………………….………………...9

1.4 OBJETIVOS………………………………………………………………………….10

1.4.1 OBJETIVO GENERAL……………………………….……………………….…..10

1.4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS……………………………..……………………...10

1.5 JUSTIFICACIÓN…………………………………….……………………….…..….10

1.6 HIPÓTESIS…………………………………………………………………………..11

1.6.1 HIPÓTESIS NULA………………………………………………………….……..11

1.6.2 HIPÓTESIS ALTERNA…………………………………………………….……..11

1.7 MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………………..12

1.7.1 MATERIAL REQUERIDO………………………………………………………..12

1.7.2 MÉTODOS GENERALES………………………………………………………..12

FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA……………………………………………………….13

2.0 CARACTERIZACIÓN FARMACOLOGICA, GALENICA, FISICOQUÍMICA Y

FARMACOTÉCNICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS……….………….………..13

2.1 CARACTERIZACIÓN GALENICA…………………………………………...…….13

2.2 PRINCIPIOS ACTIVOS……………………………………………………….........14

A) BICARBONATO DE SODIO NaHCO3……………………..……………….…….14

A1. CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA………..……………………….…….14

A2. Farmacocinética………………………………….………….………………..…….14

A3. Precauciones…………………………………………………………..………..…..14

A4. CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA………………………………….………15

B) ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO……………………………..………………….…….18

B1. CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA…………...………………….….…...18

B2. CLASIFICACIÓN…………….………………………………………………….…..18

B3. FARMACOCINÉTICA…………...….…………….………….………………….….18

B4. FARMACODINAMIA…………...…………………………………………………...19

B5. INDICACIONES……………………………………………………...… …………..19

B6. USO EN EL EMBARAZO……………………………………...…………………...20

B7. CONTRAINDICACIONES……………………………….…………..…………..…20

B8. EFECTOS SECUNDARIOS……………………..………………………………...20

B9. PRECAUCIONES…………………….……………………………………………21

B10. INTERACCIONES…………………………………………………………………21

B11. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO………………………….…...22

B12. CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA………………………………………..23

C) CAFEINA……………………………………………………………………………...24

C1. CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA……………………………………....24

C2. Farmacocinética y Farmacodinamia……………………………………………...24

C3. Mecanismo de acción ………..…………………………………………………....26

C4. Intoxicación por cafeína ……………………………………………………………27

C5. CARACTERIZACIÓN FISICOQUIMICA……………………………………….…28

3.0 CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA Y FARMACOTECNICA DE LOS

EXCIPIENTES……………….………………………………………………...…..29

3.1 EXCIPIENTES………………………………………….………………..………...29

A) MANITOL…………………………….…………..………………………………...29

B) SACARINA SÓDICA………………….…………………………….…………….38

C) LACTOSA………………………………………..………………………………...42

D) COLORANTE FD&C YELLOW Nº 6……………………………………………48

E) ÁCIDO CÍTRICO MONOHIDRATO……………...……………………………...49

F) ETANOL…………………..……………………………………..…………………55

G) POLIMETAACRILATO (EUDRAGIT L)…………………………………….…..59

H) KOLLIDON 30……………………………………………………………………..61

3.2 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE

ESTABILIDAD……………………………………………………………………..63

3.2.1 ESPECIFICIDAD………………………………………………………………….63

3.2.2 SELECTIVIDAD…………………………………………………………………...63

3.2.3 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS………………………………….63

3.2.4 PRECISIÓN………………………………………………………………………..63

3.2.5 EXACTITUD……………………………………………………………………….63

3.2.6 SENSIBILIDAD……………………………………………………………………63

3.2.7 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN…………………………………………………63

3.2.8 LÍMITE DE DETECCIÓN…………………………………………………………63

4.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO………………………………………………..….64

4.1 FASE EXPERIMENTAL…………..………………………………………………..64

4.2 METODOLOGÍA Y DISEÑO EXPERIMENTAL………………………………….65

4.3 ESTUDIO DE COMPATILBILIDAD ENTRE PRINCIPIOS ACTIVOS Y

EXCIPIENTES DE LA FORMULACIÓN ANTIACIDA………..……...…..…….65

4.3.1 FLUJOGRAMA DEL PROCESO DE ELABORACIÓN DE LAS 16

MEZCLAS DEL ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD………….….................….69

4.4. ANÁLISIS DE PUREZA DE LAS MATERIAS PRIMAS……………….....…68

4.5 INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS……………………….…………..81

5.0 CONDICIONES DE AMBIENTE RECOMENDADAS PARA EL PROCESO DE

MANUFACTURA…………………………………………………………………...82

6.0 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE

ESTABILIDAD POR CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN

HPLC…………………………………...……………….……………………………83

6.1 PARAMETROS………………………………………………………………………83


ESTABILIDAD……………………………………………………………………….83

6.2.1 ESPECIFICIDAD Y SELECTIVIDAD……………………….……………..........83

6.2.2 ESPECIFICIDAD………………………………………………………….………83

6.2.3 SELECTIVIDAD…………………………………………………………...………86

6.3 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA CAFEINA……………..89

6.3.1 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS………………………………..….89

6.3.2 PRECISIÓN……………………………………………………….……………….91

6.3.3 EXACTITUD……………………………………………..…………….................92

6.4 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA EL ÁCIDO

ACETILSALICILICO…………………..……………………………………..…….93

6.4.1 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS…………………………..……….93

6.4.2 PRESICIÓN………………………………………………………………………..95

6.4.3 EXACTITUD……………………………………………………………………….95

6.5 DETERMINACIÓN DE LA SENSIBILIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICO…….96

6.5.1 SENSIBILIDAD…………………………………………………………….………96

6.5.2 LÍMITE DE DETECCIÓN……………………………….…….……………….....97

6.5.3 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN…………………………………………….……97

7.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO DE FORMULACIÓN DEL GRANULADO

ANTIACIDO EFERVESCENTE ACOMPAÑADO DE UN

MICROENCAPSULADO DE ÁCIDO ACETILSALICILICO Y CAFEINA….…99

8.0 PROCESO DE ELABORACIÓN DE LA MEZCLA NÚMERO 4…………..…101

8.1 MICROENCAPSULACIÓN DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO

CON EUDRAGIT L.……………….……………………….………………………101

9.0 ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DE LA FORMULACIÓN

NÚMERO 4…………………………………………………………………………103

9.1 BIODISPONIBILIDAD………………………………………………………….….103

9.2 PERFIL DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO……………………….…….……103

9.3 CONDICIONES DEL ESTUDIO………………………………………………….103

9.3.1 ETAPA ÁCIDA……………………………………………………………….…..103

9.3.2 ETAPA AMORTIGUADA…………………………………………………….….104

9.3.3 CONDICIONES DE OPERACIÓN DE LA PRUEBA………………….……..105

10.0 RESULTADOS……………………………………………………………………107

10.1 COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN…..…...107


ESTABILIDAD……………………………………………………………..…….107

10.3 CONDICIONES DEL PROCESO DE MANUFACTURA…………………….107

10.4 FUNCIONALIDAD………………………………………………………………..107

10.5 PERFIL DE DISOLUCIÓN DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO…………..108

11.0 DISCUSIÓN……………………………………………………………………….108

11.1 COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN………..108

11.2 PERFIL DE DISOLUCIÓN DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO……….….108

12.0 CONCLUSIONES..….……………………………………………………………108

13.0 RECOMENDACIONES……………………….…………………………………109

14.0 BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………….….110

ANEXOS…………………………………………………………………………….…..113

ANEXO 1

CROMATOGRAMAS DE LA VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO

I. SELECTIVIDAD

II. LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS

III. PRECISIÓN

IV. EXACTITUD

V. LIMITE DE DETECCIÓN Y LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN

ANEXO 2

CROMATOGRAMAS DEL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

I) 1HORA

II) 2 HORAS

III) 2:15 HORAS

IV) 2:30 HORAS

V) 2:45 HORAS

VI) 3:00 HORAS

INDICE DE TABLAS

1T. TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES DE LA FORMULACIÓN Y SUS

NIVELES………………………………………………………………………….….66

2T. TABLA QUE PRESENTA EL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL

FRACCIONADO POR NIVELES CODIFICADO CON LETRAS PARA LOS

FACTORES Y SIGNOS+/- PARA SUS NIVELES………………...……….…....66

3T. TABLA QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS Y LOS NIVELES DE LOS

COMPONENTES DE LA MISMA EN PORCENTAJE……………….…………73

4T. TABLA QUE MUESTRA LAS CANTIDADES DE CADA COMPONENTE

PARA OBTENER 5g DE LA FORMULACIÓN CORRESPONDIENTE A

CADA MEZCLA……….……………………………………………………….........74

5T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A

TIEMPO INICIAL……………………………………………………………………75

6T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIEMPO FINAL……..………75

7T. TABLA QUE MUESTRA LOS PORCENTAJES DE DIFERENCIA (%DIF)

y la S2 DE LOS FACTORES Y SUS INTERACCIONES………….……………77

8T. TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICION CUALI-CUANTITATIVA

DE LA FORMULACIÓN DE LA MEZCLA NÚMERO 10……..……………..…..83

9T. TABLA QUE MUESTRA LOS PARAMETROS CROMATOGRÁFICOS

PARA ESTABLECER LA SELECTIVIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICO…...…88

10T. TABLA QUE MUESTRA LA LINEALIDAD DEL MÉTODO PARA LA

CAFEINA…………………………………………………………………………...89

11T. TABLA QUE MUESTRA LA PRUEBA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA

LA PENDIENTE (b)…………………..……………………………………………90

12T. TABLA QUE MUESTRA EL TEST DE HIPÓTESIS PARA

EL INTERCEPTO (a)……………………………...………………………………90

13T. TABLA QUE MUESTRA EL ANÁLISIS DE VARIANCIA

DE LA REGRESIÓN LINEAL……………………...………………………….….90

14T. TABLA QUE MUESTRA LA REPETIBILIDAD DEL MÉTODO…………..…...91

15T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES

Y SUS RESPUESTAS…………………………………………………….………92

16T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LINEALIDAD…………...…...……93

17T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA PENDIENTE (b)…………..….94

18T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA ORDENADA EN EL ORIGEN

(a)……………………………………………………………………………………94

19T. TABLA DEL ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA REGRESIÓN LINEAL.....94

20T. TABLA QUE MUESTRA REPETIBILIDAD DEL MÉTODO………………..….95

21T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES Y

SUS RESPUESTAS……………………………………………………………….96

22T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL LÍMITE DE DETECCIÓN

Y LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN(A)……………………………………………...97

23T. TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES Y NIVELES DEL DISEÑO….99

24T. TABLA DEL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL COMPLETO

CODIFICADO POR SIGNOS (+) PARA EL NIVEL POSITIVO Y (–) PARA EL

NIVEL NEGATIVO…………………………….……………………………….…99

25T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIMEPO INICIAL Y FINAL

DEL DISEÑO EXPERIMENTAL COMPLETO………………………………..100

26T. TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA

FORMULACIÓN FINAL…………………..………………………………...…..100

27T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL PERFIL DE DISOLUCIÓN

DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO.….106

INDICE DE IMÁGENES

1I. IMAGEN QUE MUESTRA EL CERRADO HERMETICO DE LOS ENVASES

DE VIDRIO……………………………………….………………………….……67

2I. IMAGEN QUE MUETRA LAS 16 MEZCLA CERRADAS………………..…..68

3I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA PRIMERA RÉPLICA………….…….70

4I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA SEGUNDA RÉPLICA…….………71

5I. IMAGEN QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS EN LA CÁMARA DE

ESTABILIDAD…………………………………………………………………….72

6I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE LOS

FACTORES Y SUS INTERACCIONES COMPARADOS CON EL VALOR

DE t DE STUDENT ESTADISTICO…………………………………….………78

7I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE LOS

FACTORES COMPARADOS CON EL VALOR DE t DE

ESTUDEN ESTADÍSTICO………………………….…….……………………..79

8I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE

DISPERSIÓN DE LOS DATOS DE %D CON RELACIÓN A SU

INFLUENCIA Y NIVEL..…………….………………………………….….……..79

9I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS DATOS CON

RESPECTO AL VALOR ESTADÍSTICO DE t DE STUDEN…………….…..80

10I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS RESULTADOS CON

RELACIÓN AL METO……………………………………………….…….………80

11I. IMÁGENES DE LOS ESPECTROS DE ABSORCIÓN DEL ÁCIDO

ACTETILSALICILICO Y LA CAFEINA………………….....……………….……85

12I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LOS ESTANDARES DE ÁCIDO

ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ÁCIDO SALICILICO…………..………..…86

13I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LA MUESTRA QUE CONTIENE

ÁCIDO ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ÁCIDO SALICILICO…………......87

14I. IMAGEN QUE MUESTRA LOS COMPONENTES DE UN

GROMATOGRAMA………………………..……………………..……….………88

15I. IMAGEN DEL CROMATOGRAFO LÍQUIDO DE ALTA RESOLUCIÓN

AGILENT 1200…………………………..………………………………….……..98

16I. INYECTOR…………………………………………………..……………………..98

17I. JERINGA……………..…………………………………………………………….98

18I. FILTRO DE MUESTRA…………………………..………………………….……98

19I. FILTRO Y JERINDA………………………………..………………………….….98

20I. IMAGEN QUE MUESTRA LE PROCESO DE MICROENCAPSULACIÓN

DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO POR MEDIO DE LECHO FLUIDO…..…101

21I. IMAGEN QUE MUESTRA LA MICROENCAPSULACIÓN DEL ÁCIDO

ACETILSALICILICO…………………………………………..………………....10

1

22I. IMAGEN QUE MUESTRA LA CANTIDAD NECESARIA EN % DEL

POLIMERO EN FUNCION DEL DIÁMETRO DE LA PARTICULA……..…..102

23I. IMAGEN QUE MUESTRA LA BIODISPONIBILIDAD Y SU

COMPORTAMIENTO SEGÚN EL % DEL POLIMERO………………….…..102

24I. IMAGEN QUE MUESTRA UN PERFIL DE DISOLUCIÓN TÍPICO DE

FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RETARDADA………..…..104

25I. CANASTILLAS (APARATO 1)………..…………………………...……………104

26I. EQUIPO DE DISOLUCIÓN PHARMA TEST……………………..…….…….105

27I. IMAGEN QUE MUESTRA EL PERFIL OBTENIDO DE LA

BIODISPONIBILIDAD IN VITRO……………….………………………..……..106

1

RESUMEN

El desarrollo de formulaciones es una aplicación armónica y secuencial de

conocimientos, métodos y procesos con el fin de lograr la elaboración de un

producto que satisfaga las necesidades para las cuales está destinado.

El propósito de esta tesis es definir la composición cualitativa y cuantitativa de una

formulación antiácida que además contenga Ácido Acetilsalicílico y Cafeína para lo

cual se recurre a Diseños Experimentales por niveles mismos que ofrecen

resultados que bajo un tratamiento estadístico dan la posibilidad de inferir sobre el

comportamiento de este proceso, para el desarrollo se recurrió a la

Caracterización Farmacológica y Caracterización Fisicoquímica que nos dan la

posibilidad de elegir los componentes de la formulación basándose en sus

incompatibilidades. Además se realizó la Validación de una Metodología Analítica

Indicadora de Estabilidad por Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC)

para el producto de degradación del Ácido Acetilsalicílico el Ácido Salicílico y un

proceso de microencapsulacion en Lecho Fluido para darle una cubierta de

resistencia entérica al Ácido Acetilsalicílico y retardar su liberación después de su

ingestión para evitar problemas gastrointestinales, además se estableció la

Biodisponibilidad in Vitro de formulación más apta, compatible y estable.

Después de la obtención e Interpretación de los Resultados se propuso la

Formulación Cualitativa y Cuantitativa bajo los estándares de calidad descritos por

el Comité de Expertos en Especificaciones de Productos Farmacéuticos de la

OMS, con ayuda de las directrices de la Conferencia Internacional de

Armonización (ICH) y se definió las condiciones óptimas para el proceso de

manufactura.

2

ABSTRACT

The development of formulations is a harmonic and sequential application of

knowledge, methods and processes with the purpose of achieving the elaboration

of a product that satisfies the necessities for which it is dedicated.

The purpose of this thesis is to define the qualitative and quantitative composition

of an antacid formulation that also contains Acetylsalicylic acid and Caffeine for

that which is appealed to Experimental Designs by same levels that you/they offer

results that I lower a statistical treatment they give the possibility to infer on the

behavior of this process, for the development it was appealed to the

Pharmacological Characterization and Physiochemical Characterization that give

us the possibility to choose the components of the formulation being based on its

incompatibilities, he was also carried out the Validation of an Indicative Analytic

Methodology of Stability for Chromatography it Liquidates of High resolution

(HPLC) for the product of degradation of the Acetylsalicylic acid the Salicylic acid

and a microencapsulation process in Flowing Channel to give him a covered with

enteral resistance to the Acetylsalicylic acid and to slow its liberation after its

ingestion to avoid gastrointestinal problems, the Biodisponibilidad also settled

down in Vitro of more capable, compatible and stable formulation.

After the obtaining and Interpretation of the Results intended the Qualitative and

Quantitative Formulation under the standards of quality described by the

Committee of Experts in Specifications of Pharmaceutical Products of the OMS,

with the help of the guidelines of the International Conference of Harmonization

(ICH) and he was defined the good conditions for the factory process.

3

DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE UN ANTIÁCIDO EFERVESCENTE CON ACIDO ACETILSALICÍLICO Y CAFEÍNA

1.0 INTRODUCCION

El desarrollo de Medicamentos es una Aplicación Armónica y Secuencial de un

conjunto de conocimientos, métodos y procesos con el fin de lograr la elaboración

de un producto que satisfaga las necesidades para las cuales está destinado.

FASE DE PREFORMULACION

RECOPILACION DE LA INFORMACION: Información que depende del

objetivo del Estudio que es evitar la Hidrolisis del Ácido Acetilsalicílico

además de establecer los componentes de la formulación en relación a su

compatibilidad.(4,7)

Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition

PARAMETROS A DETERMINAR: Capacidad Antiácida de la Formulación

su compatibilidad y Biodisponibilidad.

PROGRAMA DE LA FASE DE PREFORMULACION

Información de las características físicas y fisicoquímicas del principio

activo y los excipientes.

Evaluación de posibles incompatibilidades entre el Principio Activo y los

distintos Excipientes.

Análisis de los factores que inciden en las características fisicoquímicas y

biofarmaceuticas.

Elección del método de fabricación y condiciones de operación.

4

Selección de excipientes necesarios para la adecuación del proceso de

manufactura.

Validación de la Metodología Analítica Indicadora de Estabilidad

Establecer la Biodisponibilidad.(14.18)

1.1 ANTECEDENTES.- El desarrollo tecnológico y científico de Productos

farmacéuticos es una actividad fundamental dentro de las Ciencias Farmacéuticas

que es un conjunto de técnicas y conocimientos previos lógicos, sistematizados y

ordenados que permiten establecer los componentes cualitativos y cuantitativos de

una fórmula farmacéutica, conlleva aspectos de Calidad, Seguridad, Eficacia y

Estabilidad que dentro de la Garantía de Calidad asegura que cualquier persona

que necesite utilizar un medicamento en situaciones de emergencia y también

para curar, aliviar, diagnosticar , prevenir o tratar alguna enfermedad tenga la

confianza de estar utilizando un Producto Farmacéutico que satisfaga sus

necesidades y no le cause ningún daño, como derecho humano fundamental de

acceso a la salud.

Todo esto surge a partir de grandes tragedias:

U.S.A. 107 muertes por intoxicación con un elixir de sulfanilamida, donde se

cambió glicerina por etilenglicol (tóxico para los riñones)

Australia: Intoxicación masiva, niños epilépticos. En cápsulas de Fenitoína,

se cambió el sulfato de calcio por lactosa. Niveles sanguíneos elevados

Niños entre 5 y 10 años de un hospital pediátrico, con cambios físicos

(crecimiento de busto, engrosamiento de la voz). La investigación mostró

que las cápsulas vitamínicas que consumían, tenían estrógenos, por falla

en la limpieza de un equipo que se usaba alternativamente para ambos

productos

Debido a las tragedias, la FDA responsabilizó a los fabricantes de la calidad de

sus productos y les exigió desarrollar productos Seguros, Eficaces y Estables.

5

“Por estas y muchas razones más el desarrollo de Formulaciones Farmacéuticas

es una actividad de impacto en la salud y la sociedad”

Para que un medicamento alcance las especificaciones de calidad establecidas

por la Organización Mundial de Salud (OMS), la Administración de Medicamentos

y Alimentos (FDA) y La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) los estudios de

desarrollo de Formulaciones Farmacéuticas generalmente tienen los siguientes

pasos:

Caracterización Farmacologíca

Caracterización Fisicoquímica

Caracterización Galénica

Estudios de Compatibilidad

Validación de la Metodología Analítica

Introduciéndonos en el campo de los Antiácidos Efervescentes con componente

analgésico estos deben ser capaces de neutralizar mínimamente 5mEq de HCl

por unidad de dosificación posológica para ser Eficaces en su efecto Antiácido, ser

efervescentes para liberar al principio activo y tener una Biodisponibilidad

adecuada del analgésico y del estimulante de la motilidad gástrica en dosis

Seguras y Eficaces según sus características farmacocinéticas. (3)

La efervescencia es la aparición de burbujas de gas en un líquido, como resultado

de una reacción química. La reacción más común para propósitos farmacéuticos

es la reacción ácido base entre el bicarbonato de sodio y el ácido cítrico.

Esta reacción comienza con la presencia de agua, una cantidad pequeña pero

uniforme como agente catalítico, acelera la velocidad de reacción, dificultando

parar la reacción cuando esta ha iniciado. Por esta razón, la fabricación y el

almacenaje de los productos efervescentes es planeada reduciendo al mínimo

6

el contacto con el agua. En tales sistemas, es prácticamente imposible alcanzar

una saturación atmosférica más alta con respecto a del CO2 emitido de la

solución. Si el ácido se disuelve primero, entonces el resto de la reacción ocurre

en la solución saturada próxima a las partículas sin disolverse del bicarbonato. Si

el bicarbonato se disuelve más rápidamente, la reacción esencialmente ocurre

cerca de la superficie del ácido sin disolver. Tales sistemas en la suspensión no

favorecen la sobresaturación con respecto al bióxido de carbono, porque las

partículas sólidas actúan como núcleos para la formación de burbujas. La base

física y química de la formulación depende esencialmente de la disolución total de

las sales del bicarbonato y de los ácidos antes de la formación de ácidos libres. (26)

Una formulación antiácida efervescente que además tenga un componente

analgésico consta de mezclas de los siguientes componentes sin que

necesariamente participen todos:

Antiácidos

NaHCO3

Na2CO3

MgCO3

Ácidos.-

Ácido Cítrico

Acido Tartárico

Analgésicos y Estimulantes de motilidad gástrica

Ácido Acetilsalicílico

Cafeína

Excipientes

7

Diluyentes

Disgregantes

Aglutinantes

Lubricantes

Surfactantes

El desarrollo de la formulación cuali-cuantitativa de un antiácido es resultado de

pruebas de compatibilidad, estabilidad, funcionalidad, seguridad y eficacia.

El Ácido Acetilsalicílico tiene problemas de degradación química específicamente

de hidrólisis de su función ester que origina al ácido salicílico y ácido acético

pudiendo provocar irritación gástrica, la formulación debe estar orientada a

solucionar este problema validando un método indicador de estabilidad por

Cromatografía Liquida de Alta Resolución(HPLC) como un método sensible y

específico para el ácido salicílico.(12,24)

Acción Farmacológica del Ácido Acetilsalicílico

Aspirina tiene una acción analgésica a nivel preferentemente periférico.

Dosis usuales 100-500mg

Farmacocinética.-

Se absorbe rápidamente en el aparato digestivo y durante los primeros 20 minutos

se hidroliza en salicilato y luego la forma predominante en plasma es el

8

ácido Acetilsalicílico. Se une de un 80 a 90 % a Proteínas Plasmáticas su Volumen

de distribución es de 170ml/Kg en adultos. Aparece en leche y atraviesa la barrera

placentaria.

Se elimina principalmente por metabolismo hepático con producción de ácido

salicilurico, glucoronido salicilfenolico, glucoronido acilsalicilico por vía urinaria

hasta un 30% en orina alcalina y un 2% en orina acida.

Precauciones.-

No usar en caso de ulcera péptica, síndrome de Reye asociado a la utilización de

AINEs después de infección vírica como la varicela o gripe puede producir

encefalopatía aguda y degeneración grasa del hígado prevalerte en menores de

edad.

Puede producir anemia hemolítica en uso crónico.

Debe tenerse cuidado en pacientes con alergia y asma.(13)

Acción Farmacológica de la Cafeína

Estimula secreción de Enzimas Digestivas y la motilidad gástrica. Tiempos:

Dosis usuales 50-150mg la máxima concentración sanguínea de cafeína se

alcanza entre los 30-45 minutos de su ingesta entre las 3 y las 6 h ya se ha

eliminado la mitad de la dosis que se ha absorbido. (11)

9

1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.- El problema de una forma

farmacéutica efervescente que contenga un componente antiácido, ácido

acetilsalicílico y cafeína es la degradación química del Ácido Acetilsalicílico en sus

productos el ácido salicílico y el ácido acético que pueden producir problemas

gastrointestinales después de su administración.

Para evaluar el comportamiento de la formulación se consideraran:

Capacidad Neutralizante de Acido mayor a 5 mEq de HCl.(10)

Evitar la degradación del Ácido Acetilsalicílico a sus productos de

degradación que son el ácido Salicílico y el ácido acético evaluados por

HPLC.

Evitar la reacción que genera del dióxido de carbono y establecer las

condiciones de manufactura adecuadas para dicho propósito.

Establecer la Biodisponibilidad de la formulación.

1.3 PREGUNTAS FUNDAMENTALES.- Ya que la formulación tiene álcalis que

potencialmente pueden degradar a la función orgánica éster del Ácido

Acetilsalicílico que genera como productos de degradación al ácido salicílico y al

ácido acético las preguntas fundamentales serían las siguientes:

La composición cuali-cuantitativa de la formulación interfiere

significativamente en la degradación del Ácido Acetilsalicílico.

Cuáles serían las alternativas tecnológicas que podrían evitar la

degradación del Ácido Acetilsalicílico para cumplir las especificaciones

requeridas

Cuál será el perfil de biodisponibilidad in vitro de la formulación.

10

1.4 OBJETIVOS

1.4.1 OBJETIVO GENERAL.- Desarrollar una formulación cuali-cuantitativa que

contenga antiácidos efervescentes, ácido acetilsalicílico y cafeína que permita la

administración simultanea de los mismos a través deun diseño experimental.

1.4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS.-

1. Determinar los excipientes cuali-cuantitativos adecuados en la formulación

respecto a la compatibilidad y estabilidad con los principios activos

2. Validar una Metodología Analítica Indicadora de estabilidad para determinar

los principios activos en la forma farmacéutica y así monitorear su

comportamiento.

3. Proponer la formulación cuali-cuantitativa de la forma farmacéutica en base

a los resultados de los estudios de compatibilidad.

4. Definir las condiciones óptimas del proceso de manufactura para la

elaboración del producto Farmacéutico.

5. Evaluar la funcionalidad de la forma farmacéutica de acuerdo a las

especificaciones requeridas.

6. Establecer el perfil de disolución de su Biodisponibilidad in Vitro.

1.5 JUSTIFICACIÓN.- Elaborar un producto farmacéutico que contenga antiácidos

efervescentes, ácido acetilsalicílico y cafeína que sea Seguro, Eficaz y Estable

para el consumo Humano y que cumpla con estándares internacionales de calidad

aplicando conocimientos científicos y tecnológicos.

11

El desarrollo debe dirigirse a obtener una formulación farmacéutica capaz de

neutralizar como mínimo 5 mEq de HCl, además ser analgésica y Biodisponible.

Complementar y aplicar los estudios de la Carrera de Química Farmacéutica en

diversas áreas del desarrollo científico y tecnológico de productos farmacéuticos

como una actividad de desarrollo nacional y de respuesta de la Universidad a la

sociedad.

Interrelacionar la Universidad con Instituciones al servicio de la Sociedad en un

trabajo conjunto de extensión y retroalimentación.

Ya que el desarrollo de formulaciones farmacéuticas es un secreto Industrial y

cada empresa elabora sus productos con metodologías diferentes lo que las hace

particulares y generalmente son empresas transnacionales cuyos productos son

de elevado costo es necesario ofrecer una alternativa que sea segura, eficaz y

estable que tras su desarrollo disminuiría significativamente los costos de

manufactura.

1.6 HIPÓTESIS

1.6.1 HIPÓTESIS NULA.- La formulación cuali-cuantitativa es compatible y estable

y cumple con las especificaciones de calidad requeridas para el consumo

Humano.

1.6.2 HIPÓTESIS ALTERNA.- La formulación cuali-cuantitativa no es compatible y

estable y no cumple con las especificaciones de calidad requeridas para el

consumo Humano.

12

1.7 MATERIAL Y MÉTODOS

1.7.1 MATERIAL REQUERIDO

Cromatógrafo Liquido de Alta Resolución (HPLC) Agilent serie 1200

Espectrofotómetro UV-VIS Hatch DR/4000U

Equipo de Lecho Fluido Glatt 5

Test de Disolución Pharma Test

Estufa Termoregulable

Bureta

pHmetro

Tamiz de 0.8mm

Viales de Vidrio con tapa de cierre hermético

Sonicador BRANSONIC SM25E-MTH

Morteros

Balanza GR-200

1.7.2 MÉTODOS GENERALES

Cromatografia Liquida de Alta resolución

Espectrofotometría UV

Disolución para establecer la Biodisponibilidad in Vitro

Volumetría

Microencapsulacion

13

Tamización

Granulación

Secado

FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA

2.0 CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA, GALENICA, FISICOQUÍMICA

Y FARMACOTECNICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS

2.1 CARACTRIZACIÓN GALÉNICA

El Ministerio de Salud y Deportes incluye al Ácido Acetilsalicílico y al Bicarbonato

de Sodio en la ¨Lista Nacional de Medicamentos Esenciales (LINAME) por medio

de la Unidad del Medicamento y los clasifica de la siguiente manera:

MEDICAMENTO CONCENTRACION FORMA FARMACÉUTICA

CLASIFICACION A.T.Q.

Ácido Acetilsalicílico

100mg

500mg

Comprimido

Comprimido

B01AC06

N02BA01

Bicarbonato de Sodio

20g

8%

Frasco por 720g p/hemodialisis

Polvo

Inyectable

Polvo

A01AB11

B05XA02

B05CB04

Fuente.- Liname(23)

Además muestra la Unidad de Dosificación Posológica (Concentración), la forma

Farmacéutica y la Clasificación Anatómica Terapéutica Química. (23)

14

2.2 PRINCIPIOS ACTIVOS

A) BICARBONATO DE SODIO NaHCO3

A1 CARACTERIZACION FARMACOLOGICA

Es una sal de carácter alcalino que tiene una equivalencia de neutralización de

aproximadamente 11.9 mMol de HCl de jugo gástrico cada hora por gramo de

sustancia.

También es usado en casos de acidosis metabólica en dosis de hasta 57

mMol(4.8g de NaHCO3), generalmente por perfusión continua en solución de

1.26%(150mMol/L).

En Hiperpotasemia para favorecer la captación intracelular de potasio y corregir la

acidosis asociada.

Alcalinizante de orina en casos de envenenamiento, para aliviar el dolor en

infecciones benignas de las vías urinarias y para prevenir en estadios iniciales la

formación de cálculos renales de ácido úrico en gota crónica

Como antiácido se usa en casos de dispepsia por su poder neutralizante de HCl

del Jugo Gástrico.

A2. Farmacocinética

El Bicarbonato de sodio se neutraliza con ácido gástrico y produce dióxido de

carbono. El bicarbonato de sodio no involucrado en la reacción se absorbe y en

ausencia de un déficit de bicarbonato en plasma se excreta en forma iónica

alcalinizando la orina y aumentando la diuresis.

A3. Precauciones

No se debe administrar en caso de alcalosis metabólica, hipocalcemia o

hiperclorhidria, insuficiencia cardiaca, edema, lesión renal, hipertensión o

aldosteronismo.

15

Prolonga la semivida de fármacos alcalinos en particular simpático miméticos y

estimulantes.

Fuente.-Martindale 2006

A4. CARACTERIZACON FISICOQUIMICA

DCI.- Bicarbonato de Sodio

Formula Empírica y Peso Molecular.- NaHCO3 84.01

Composición Elemental:

C=14.28% H=1.19% O=57.14% Na=27.38%

Sinonimias: Effer-soda, E500, monosodiocarbonato, sodio acido carbonato.

Nombre Químico y Numero de Registro CAS: Sal monosodica acida carbónica

[144-55-8]

Categoría Funcional: Agente Terapéutico y Alcalinizante

Descripción: Es un polvo fino inodoro, blanco. Estructura cristalina de prisma

monoclínico.

Propiedades Fisicoquímicas

Alcalinidad: Solución acuosa 0.1 M a 25ºC tiene un pH=8.3.

Densidad Aparente:0.869g/cm3

Densidad Apisonada: 1.369g/cm3

Densidad Real: 2.173g/cm3

Descenso Crioscópico: 0.381ºC(1%p/v)

Punto de Fusión: 270ºC( con descomposición)

16

Contenido de Humedad: Por debajo de un 80% de HR es 1%p/p, por

encima de 85% de HR absorbe cantidades excesivas de H2O con

descomposición en dióxido de carbono.

Osmolaridad: Una solución 1.39%p/v es isofónica con el plasma.

Índice de Refracción: n=1.3344 (1%p/v solución Acuosa).

Solubilidad:

SOLUBILIDAD (Datos a 20 ºC)

Etanol Prácticamente Insoluble

Éter Prácticamente Insoluble Agua 1 en 11

1 en 10 a 25ºC 1 en 4 a 100ºC

Fuente.-Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition

Usos:

Usos del Bicarbonato de Sodio

USO CONCENTRACION %

Buffer en Tabletas 10-40 Tabletas Efervescentes 25-50 Agente Isotónico en inyecciones/infusiones 1.39

Fuente. - Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition

Incompatibilidades:

Es incompatible con ácidos, sales ácidas y oscurecimiento de Salicilatos.

En condiciones elevadas de HR se produce descomposición de la sal.

Reacciona con subnitrato de bismuto en soluciones acuosas.

Están reportadas incompatibilidades con Ciprofloxacina, Amiodarona,

Nicardipina y Levofloxacina.

17

Parámetros Farmacotécnicos:

Índice de Compresibilidad (Índice de Carr).- IC=36%

Índice de Haussner: IH=1.57

Angulo de Reposo:30-35°

Pruebas y Ensayos Analíticos:

Identificación: Responde a Espectroscopia de Llama para el Sodio.

Perdida por secado (Humedad): Estufa de desecación, balanza de

humedad 0.25%

Cloruros: 0.015%

Límite de Compuestos de Azufre: 0.015% reacción con BaCl2.

Aluminio: máximo 2 ppm

Arsénico: máximo 2ppm

Cobre: máximo 1 ppm

Hierro: máximo 5ppm

Metales Pesados: máximo 5ppm

Valoración: Volumetría de Neutralización acido base indicador rojo de

metilo donde 1ml de HCl 1N equivale a 84.01mg de NaHCO3.(8,25)

18

B) ACIDO ACETIL SALICILICO

B1.CARACTERIZACION FARMACOLOGICA.-

El Ácido Acetilsalicílico comúnmente denominado Aspirina es un AINE que tiene

acción analgésica, antipirética, antiinflamatoria y antiagregante Plaquetaria

principalmente es un inhibidor no selectivo de las Ciclooxigenasas que

biosintetizan a partir del Ácido Araquidonico las Prostaglandinas, Tromboxanos y

leucotrienos que son los mediadores bioquímicos del dolor, fiebre y la inflamación.

Se utiliza para calmar el dolor de leve a moderado como la cefalea, dismenorrea,

mialgias y dolor dental.

También es utilizado para dolor e inflación aguda a crónica de artritis reumatoidea,

artritis juvenil idiopatica, artrosis y la espondilitis anquilosante

La dosis Usual es de 100 a 500 mg cada 4 a 6 horas

B2.CLASIFICACIÓN

El ácido acetilsalicílico o aspirina es un AINE que se deriva del ácido salicílico.

B3.FARMACOCINÉTICA

El ácido acetilsalicílico se absorbe en forma rápida en el estómago y, en mayor

proporción, en la primera porción del duodeno. Una porción se transforma en el

intestino a salicilato. La absorción del ácido acetilsalicílico depende de factores

19

como velocidad de desintegración de las tabletas, pH de las superficies mucosas,

y el tiempo de vaciamiento gástrico.

Alcanza concentraciones plasmáticas en una a dos horas, el fármaco se liga a las

proteínas en un 80% a 90%. Esta fracción va disminuyendo conforme aumentan

sus concentraciones en plasma. Se distribuye ampliamente en todos los tejidos,

pero su concentración en sistema nervioso y líquido cefalorraquídeo es baja

porque el transporte activo del plexo coroideo expulsa el fármaco. Atraviesa la

placenta. La vida media plasmática de la aspirina es de 15 minutos.

El ácido acetilsalicílico se conjuga en el hígado y sus principales metabolitos son

el ácido salicilúrico, el glucurónido de éter y el glucurónido de éster. Es eliminado

por vía renal en forma libre y en forma de metabolitos, que dependen del pH de la

orina y de la dosis administrada.

La concentración plasmática del fármaco aumenta con los cambios del pH de la

orina, la administración concomitante de probenecid y en pacientes con

nefropatías. (13)

B4.FARMACODINAMIA

Su mecanismo de acción se debe a su capacidad para inhibir de manera

irreversible a la ciclooxigenasa, tanto a su forma COX-1 como la COX-2. La COX-

1, interviene en la formación de prostaciclina con efecto antitrombótico y protector

de la mucosa gástrica. La COX-2 está presente en tejidos inflamados, interviene

en la formación de prostaglandinas proinflamatorias. Además, éste ácido inhibe la

síntesis de TX A-2 en las plaquetas, que interviene en la agregación plaquetaria y

en la liberación de sus gránulos. (13)

B5. INDICACIONES

El uso de la aspirina se debe a sus efectos tanto antiinflamatorios como a su

acción analgésica.

20

Efectos antiinflamatorios: artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis

anquilosante, fiebre reumática, etc.

Efectos analgésicos: dolor de intensidad leve como artralgias, cefalea,

mialgias.

Antipiresis.

Artropatías coronarias.

Trombosis profundas después del postoperatorio. (13)

B6.USO EN EL EMBARAZO

Atraviesa la placenta. Categoría C para su utilización en el embarazo. (13)

B7.CONTRAINDICACIONES

El ácido acetilsalicílico está contraindicado en pacientes con hemorragia, gastritis,

úlcera gástrica o duodenal, trombocitopenia, asma. También se contraindica en

pacientes con hipersensibilidad o intolerancia al fármaco. Se debe tener Especial

cuidado en niños menores de 14 años por la posibilidad de presentar Síndrome de

Reyes. (13)

B8.EFECTOS SECUNDARIOS

Sus efectos adversos se deben a su acción inhibitoria de las prostaglandinas.

Efectos dermatológicos y de hipersensibilidad: urticaria, angioedema,

prurito, sudoración, erupciones cutáneas, asma y anafilaxia.

Efectos gastrointestinales: náusea, dolor epigástrico, vómito, gastritis,

erosiones focales y hemorragia gástricas.

Reacciones de hipersensibilidad: urticaria, anafilaxia, angioedema.

Reacciones hematológicas: prolongación del tiempo de sangrado,

leucopenia, trombocitopenia, púrpura, disminución de la concentración de

hierro en plasma, disminución del tiempo de vida de los eritrocitos, anemia.

Efectos neurológicos: confusión mental, somnolencia y mareo.

21

Órganos de los sentidos: vértigo, pérdida de audición reversible, visión

borrosa. (13)

B9.PRECAUCIONES

No se debe ingerir la aspirina concomitantemente con alcohol ya que puede

desencadenar sangrado gástrico por su efecto sinérgico. Se debe tener

precaución con el uso del fármaco en pacientes con antecedentes de

hipoprotrombinemia, púrpura trombocitopénica, déficit de vitamina K o en

pacientes que reciben anticoagulantes. Además, acelera la hemólisis en

pacientes con deficiencia de enzimas como piruvato quinasa y glucosa 6 fosfato

deshidrogenasa. Se debe recomendar al paciente que tome el medicamento

después de la comida y con abundante agua. En niños y adolescentes el uso de

ASA puede estar asociado con el Síndrome de Reye en aquellos casos que los

pacientes cursen con enfermedad febril aguda ocasionada especialmente por

influenza y varicela, por ello se recomienda no emplear este fármaco hasta que la

presencia de estas enfermedades hayan sido descartadas.(13)

B10. INTERACCIONES

El Probenecid aumenta la concentración de aspirina en el plasma. El tratamiento

prolongado de aspirina produce efectos hipoglucemiantes y potencia la acción de

hipoglucemiantes orales. La Aspirina aumenta los efectos de los fármacos

anticoagulantes por lo que deben usarse con precaución. La administración

concomitante de aspirina con corticoides aumenta el riesgo de ulceración

gastrointestinal y disminuye los niveles plasmáticos del fármaco. El alcohol tiene

un efecto sinérgico con aspirina en la patogénesis del sangrado gastrointestinal.

La administración concomitante de los derivados pirazolónicos puede incrementar

el riesgo de úlcera gastrointestinal. El Fenobarbital disminuye la efectividad del

ASA por inducción enzimática. Los niveles séricos de Fenitoina pueden verse

incrementados con el uso de ASA. (13)

22

B11. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

Se denomina salicilismo a la intoxicación por el uso crónico de aspirina, este

síndrome se manifiesta por presentar cefalea, mareos, zumbido de oídos,

hipoacusia, visión borrosa, confusión mental, somnolencia, diaforesis, sed,

hiperventilación, náusea, vómito, fiebre, deshidratación, alteraciones del equilibrio

ácido base y en ocasiones diarrea, púrpura trombocitopénica, hiperglucemia. En

los niños se presenta acidosis como consecuencia de sobredosis terapéuticas

mientras que en los adultos se presenta alcalosis respiratoria. Una complicación

grave es la encefalopatía tóxica, que se presenta con signos de depresión del

sistema nervioso central, colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. Dosis

de 200 a 500 mg/kg de peso pueden ser letales.

El tratamiento debe ser urgente y se debe actuar de la siguiente manera:

Medidas básicas de apoyo cardiovascular y respiratorias.

Revertir alteraciones ácido básicas y deshidratación.

Emplear sustancias que aceleren la eliminación renal de la aspirina como

volúmenes suficientes de bicarbonato intravenoso en goteo continuo para

conseguir una diuresis alcalina.

Para disminuir la absorción gastrointestinal del fármaco es necesario la

utilización de carbón activado.

La hipoglucemia y la cetosis se corrigen con la administración de soluciones

glucosadas.

Si existe hemorragia es esencial la administración de vitamina K o puede ser

necesario realizar una transfusión de sangre.(13)

23

B12. CARACTERIZACION FISICOQUIMICA

DCI: Aspirina-Ácido Acetilsalicílico

Formula Empírica y Peso Molecular:

C9H8O4 PM=180.2


C=59.93% H=4.44% O=35.52%

Sinonimias: Acetilsal, Polipirina, Acido acetato Salicílico.

Nombre Químico y Número de Registro CAS: Ácido Acetilsalicílico [50-78-2]

Categoría Funcional: AINE

Descripción:

Es un polvo fino inodoro, blanco. Estructura Cristalina de Prisma Monoclinico.

Propiedades Fisicoquímicas

Solubilidad:

Solvente Unidad por partes de solvente

Etanol 1 en 5 Éter 1 en 15 Agua 1 en 300


24

Pruebas y Ensayos Analíticos:

Identificación:

Calorimétrico con FeCl3 color Rojo Violáceo

Absorción en el Infrarrojo

Perdida por Secado (Humedad): Máximo 0.5%

Residuo de Incineración (cenizas): Máximo 0.05%

Cloruros: Máximo 0.014%

Sulfatos: Máximo 0.04%

Metales Pesados: Máximo 10 ppm

Límite de Ácido Salicílico: 0.1%

Valoración: Volumetría de Retrovaloracion Acido-Base con NaOH y H2SO4.

Indicador Fenolftaleina, cada ml de NaOH 0.5 N equivale a 45.04 mg de C9H8O4.

(9,25)

C) CAFEINA

C1. CARACTERIZACION FARMACOLOGICA.-

C2. Farmacocinética y Farmacodinamia

La vida media de la cafeína, el tiempo necesario para que el cuerpo elimine la

mitad de la cantidad total de cafeína varía ampliamente entre los individuos en

25

función de factores como la edad, la función hepática, embarazo, algunos

medicamentos concurrentes, y el nivel de enzimas necesario para el metabolismo

de la cafeína. En adultos sanos, la cafeína de vida media es de aproximadamente

4.9 horas. En las mujeres que toman anticonceptivos orales, este se incrementa a

5-10 horas, y en las mujeres embarazadas la vida media es aproximadamente

9.11 horas. La cafeína puede acumularse en los individuos con enfermedad

hepática grave, aumentando su vida media de hasta 96 horas. En los lactantes y

niños pequeños, la vida media puede ser más larga que en los adultos, la mitad de

la vida en un bebé recién nacido puede ser tan largo como 30 horas. Otros

factores como el tabaquismo puede reducir su vida útil hasta la mitad.

La cafeína se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático citocromo P450

oxidasa (concretamente, la isoenzima 1A2) en tres dimetilxanthinas , cada una de

ellas tiene sus propios efectos sobre el organismo:

Paraxantina (84%): Tiene el efecto de aumento de la lipólisis, lo que lleva al

incremento de glicerol y niveles de ácidos grasos libres en el plasma

sanguíneo.

Teobromina (12%): Dilata los vasos sanguíneos y aumenta el volumen de

orina. La teobromina es también el principal alcaloide del grano de cacao,

chocolate.

Teofilina (4%): Relaja los músculos lisos de los bronquios, y se utiliza para

tratar el asma. La dosis terapéutica de la teofilina, es muchas veces mayor

que los niveles alcanzados en el metabolismo de la cafeína.

Cada uno de estos metabolitos se metaboliza y excreta en la orina. (15)

26

C3.Mecanismo de acción

La cafeína atraviesa fácilmente la BHE que separa la sangre del interior del

cerebro. Una vez en el cerebro, el principal modo de acción es como un

antagonista selectivo de los receptores de adenosina. La molécula de la cafeína

es estructuralmente similar a la adenosina, y se une a receptores de adenosina en

la superficie de las células sin la activación de ellas Por lo tanto, la cafeína actúa

como un inhibidor competitivo.

La adenosina se encuentra en cada parte del cuerpo, ya que desempeña un papel

en el metabolismo energético del ATP fundamentales relacionados y es necesario

para la síntesis de ARN, pero tiene funciones especiales en el cerebro. Hay una

gran cantidad de evidencia que las concentraciones de adenosina cerebral se

incrementan por diversos tipos de estrés metabólico como la anoxia y la isquemia.

La evidencia también indica que la adenosina actúa para proteger el cerebro

suprimiendo la actividad neuronal y también por el aumento del flujo sanguíneo.

Más allá de sus efectos neuroprotectores en general, hay razones para creer que

la adenosina puede ser más específicamente implicados en el control del ciclo

sueño-vigilia, la acumulación de adenosina, podría ser una causa primaria de la

sensación de somnolencia que sigue prolongada actividad mental, y que los

efectos pueden ser mediados tanto por la inhibición de la raíz de promoción de las

neuronas a través de los receptores A 1, y la activación de el sueño de promoción

de las neuronas a través de efectos indirectos sobre los receptores A2.

Algunos de los efectos secundarios de la cafeína son probablemente causados

por acciones no relacionadas a la adenosina. Al igual que otras xantinas

metiladas, la cafeína es a la vez:

1. Inhibidor competitivo de la fosfodiesterasa no selectivo que aumenta el

AMPc intracelular, activa a la PKA, inhibe el TNF-alfa y la síntesis de

27

leucotrienos, y reduce la inflamación y la inmunidad innata. La cafeína

también se agrega al agar, que inhibe parcialmente el crecimiento de

Saccharomyces cerevisiae por inhibición de la fosfodiesterasa de AMP

cíclico.

2. Antagonista no selectivo del receptor de adenosina.

Los metabolitos de la cafeína también contribuyen a los efectos de la cafeína. La

Paraxantina es responsable de un aumento en el proceso de lipólisis, que libera

glicerol y ácidos grasos en la sangre para ser utilizado como fuente de

combustible por los músculos. La teobromina es un vasodilatador que aumenta la

cantidad de oxígeno y el flujo de nutrientes al cerebro y los músculos. La teofilina

actúa como un relajante del músculo liso que principalmente afecta a los

bronquiolos, y actúa como un fármaco inotrópico y cronotrópico que aumenta la

frecuencia y eficiencia cardiaca. (15)

C4. Intoxicación por cafeína

Una sobredosis aguda de cafeína, por lo general superior a cerca de 300

miligramos, dependiendo del peso corporal y el nivel de tolerancia a la cafeína,

puede dar lugar a un estado de sobre-estimulación del sistema nervioso central

llamada (DSM-IV 305.90), o coloquialmente el "nerviosismo de cafeína". Los

síntomas de la intoxicación por cafeína no son diferentes a las sobredosis de otros

estimulantes. Se pueden incluir agitación, nerviosismo, excitación, insomnio,

enrojecimiento de la cara, aumento de la micción, trastornos gastrointestinales,

contracciones musculares, irritabilidad, palpitaciones irregulares y agitación

psicomotora.(15)

28

C5. CARACTERIZACION FISICOQUIMICA

DCI: Cafeína

Formula Empírica y Peso Molecular:

C8H10N4O2 PM=194.19


C=49.44% H=5.15% N= 28.84% O=16.48%

Nombre Químico y Número de Registro CAS: Cafeína [58-08-2]

Categoría Funcional: Estimulante del Sistema Nervioso Central

Descripción: Es un polvo o cristal fino inodoro y blanco.

Propiedades Fisicoquímicas:

Solvente Partes de Cafeína

Etanol 1 en 5

Éter 1 en 15

Agua 1 en 300 Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition

PRUEBAS Y ENSAYOS ANALITICOS

Intervalo de Fusión: Entre 235-239°C

Residuo de Incineración (Cenizas): Máximo 0.1%

Metales Pesados: Máximo 0.001%

Sustancias Fácilmente Carbonizables: Carbonización con Ácido Sulfúrico en

comparación con una sustancia de referencia

Pureza Cromatográfica: Inyectar a un cromatógrafo una solución de 1mg/ml, las

impurezas no exceden en más del 0.1.

Valoración: Por Cromatografía Liquida de Alta Resolución

29

Fase Móvil: Mezcla de Aceonitrilo, tetrahidrofurano y acetato de sodio

pH 4.6 ajustado con Ácido Acético Glacial

Fase Estacionaria: Base de sílica unida a una cadena hidrocarbonada

de 18 átomos de carbono(L1 Según USP)

Detector: Espectrofometrico a una longitud de onda de 275nm(10)

3.0 CARACTERIZACION FISICOQUIMICA Y FARMACOTECNICA DE LOS

EXCIPIENTES

3.1 EXCIPIENTES

A) MANITOL

1 Nombres Comunes

BP: Manitol

JP: D-manitol

Farmacopea Europea: Mannitolum

USP: Manitol

2 Sinónimos

ácido Cordycepic, C * PharmMannidex, E421, azúcar maná;

D-manita, manita; Mannogem; Pearlitol.

3 Nombre químico y número de registro CAS

D-manitol [69-65-8]

4 Fórmula empírica y peso molecular

C6H14O6 182.17

5 Formula Estructural

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Mannitol_structure.png

30

6 Categoría funcional

Agente edulcorante, diluyente de tabletas y cápsulas, agente de tonicidad.

7 Aplicaciones en Formulaciones Farmacéuticas

El manitol es ampliamente utilizado en formulaciones farmacéuticas y productos

alimenticios. En preparaciones farmacéuticas, ante todo, es utilizado como

diluyente (10-90% w/w) en las formulaciones de tabletas, donde tiene un valor

particular, ya que no es higroscópico y puede ser utilizado con ingredientes activos

sensibles a la humedad.

El manitol puede ser utilizado en aplicaciones de compresión directa de tabletas,

en forma granular, secado por compresión y granulación húmeda.

EL manitol tiene la ventaja de ser secado con facilidad. Aplicaciones específicas

incluyen comprimidos de preparados antiácidos, en comprimidos de trinitrato de

glicerilo, y los preparados vitamínicos. El manitol es comúnmente utilizado como

excipiente en la fabricación de formulaciones masticables de tabletas, debido a su

calor de solución negativo, dulzura y sabor refrescante en la boca.

El manitol también se ha utilizado para evitar el engrosamiento de suspensiones

acuosas de antiácidos de hidróxido de aluminio (<7%w/v). Se ha sugerido como

plastificante en cápsulas gelatina blanda, como un componente de las

formulaciones de tabletas de liberación prolongada y como soporte en los

inhaladores de polvo seco. También es utilizado como diluyente en la dispersión

rápida de las formas de farmacéuticas de dosificación oral.

Terapéuticamente el manitol administrado por vía parenteral se utiliza

como un diurético osmótico, como agente de diagnóstico para la función del riñón,

como coadyuvante en el tratamiento de la insuficiencia renal aguda,

y como agente para reducir la presión intracraneal, también para el tratamiento de

edema cerebral y la reducción de la presión intraocular.

31

8 Descripción

El D-manitol. Es un alcohol hexahidroxilado relacionado con la manosa y es

isómero del sorbitol.

El manitol se presenta como un polvo blanco, cristalino, inodoro, o como

granulados de flujo libre. Tiene un sabor dulce, aproximadamente como

la glucosa y la mitad de dulce que la sacarosa, y confieren una sensación de frío

en la boca. Microscópicamente, aparece como agujas ortorrómbicas cuando

cristaliza a partir del alcohol.

9 Especificaciones Farmacopeicas

ENSAYO JP 2001 PH.EU. 2005 USP 28

Identificación + + +

Características - + -

Solución + + -

Intervalo de fusión 166-169ºC 165-170ºC 164-169ºC

Rotación especifica +137a+145 +23a+25 +137a+145

Conductividad - ≤20uS/cm -

Acides + - +

Perdida por secado ≤0.3% ≤0.5% ≤0.3%

Cloruros ≤0.007% - ≤0.007%

Sulfatos ≤0.01% - ≤0.01%

Arsénico ≤1.3ppm - ≤1ppm

Plomo - ≤0.5ppm -

Níquel + ≤1ppm -

Metales pesados ≤5ppm - -

Azucares reductores + ≤0.2% +

Residuo de ignición ≤0.10% - -

32

Sustancias relacionadas - ≤0.1% -

Endotoxínas bacterianas - ≤4UI/g -

Contaminación microbiológica - ≤100UFC/g -

Ensayo de pureza (sust. Seca) 98% 98.0-102.0% 96-101.0%


Excipientes: manitol Fabricante: Merck Ampliación: 50 Tensión: 3,5 kV


Excipientes: manitol Fabricante: Merck Aumento: 500 Tensión: 3,5 kV


33

Excipientes: manitol en polvo Fabricante: Polioles SPI Inc. Lote n º: 3140G8 Aumento: 100


Excipientes: manitol granulado Fabricante: Polioles SPI Inc. Lote n º: 2034F8 Aumento: 100


34

10 Propiedades típicas:

Compresibilidad: Véase la figura

Características de compresión de manitol granulado (Pearlitol, Roquette Freres).

○: 300DC Pearlitol

∆: 500DC Pearlitol

Diámetro del comprimido: 20 mm

Lubricante: estearato de magnesio 0,7% w / w de Pearlitol

400DC y Pearlitol 500DC.

Fuerza de Compresión vs. Dureza Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition

DensidadAparente:

0,430g/cm3parael polvo

0,7 g / cm 3 para los gránulos.

Densidad Apisonada:

0,734 g/cm3 para el polvo

0,8 g / cm 3 para los gránulos.

Densidad Verdadera: 1.514 g / cm 3

Constante de disociación: pKa = 13,5 a 188°C

35

Punto de inflamación: 150°C

Fluidez: es cohersivo en polvo y los gránulos son de flujo libre.

Calor de la combustión: 16.57 kJ/g (3,96 kcal / g)

Calor de la solución: 120.9 J / g (28,9 cal / g) a 258C

Punto de fusión: 166-168°C

Contenido de Humedad

Humedad Relativa vs Contenido de humedad Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition

Osmolaridad: un 5,07% w / v solución acuosa es isoosmotico con el suero.

Granulometría:

-Pearlitol 300 DC: máximo de 0,1% superior a 500 um

y un mínimo de 90% mayor de 200 um de tamaño

-Pearlitol 400 DC: máximo del 20% superior a 500 um

y un mínimo de 85% superior a 100 um de tamaño

-Pearlitol 500 DC: máximo de 0,5% mayor que 841 um

y un mínimo de 90% mayor de 150 um de tamaño.

Solubilidad

SOLVENTE SOLUBILIDAD A 20 ºC

Etanol (95%) 1 en 83

Éter Prácticamente insoluble

Glicerina 1 en 18

2-Propanol 1 de cada 100

Agua 1 en 5.5


36

Índice de refracción: n= 1.333 (20ºC)

Superficie específica: 0.37-0.39m2 / g

11 Estabilidad y Condiciones de Almacenamiento

El manitol es estable en estado seco y en soluciones acuosas.

Las soluciones pueden ser esterilizadas por filtración o por autoclave y si es

necesario puede ser esterilizado en varias ocasiones sin efectos adversos físicos

o químicos. En solución, el manitol no es atacado por el frío, ni al diluir ácidos o

álcalis, ni por el oxígeno de la atmósfera en ausencia de catalizadores el Manitol

no sufre reacciones de Maillard.

El material a granel se debe almacenar en un lugar bien cerrado, fresco y seco.

12 Incompatibilidades

Soluciones de manitol, al 20% w/v o más puede presentar un precipitación de

sales como el cloruro de Sodio o Potasio. Se ha informado que se producen

precipitaciones cuando está a una concentración del 25% w/v en solución de

manitol y al ponerse en contacto con plástico o cefapirina de sodio a 2 mg/ml.

13 Método de Fabricación

El manitol puede ser extraído de la savia seca de maná y otras fuentes naturales

por medio de alcohol caliente u otros disolventes selectivos. Es producido

comercialmente por el catalizador o reducción electrolítica de monosacáridos

como la manosa y la glucosa.

14 Seguridad

El manitol es un alcohol de azúcar natural que se encuentra en animales y plantas

y que está presente en pequeñas cantidades en casi todas las verduras. Puede

producir efectos laxantes por vía oral en grandes cantidades. Si se utiliza en los

alimentos la ingestión diaria de más de 20 g es laxativa, la etiqueta del producto

debe tener la declaración de un consumo excesivo de que puede tener un efecto

laxante. Después de la inyección intravenosa, el

37

manitol no se metaboliza de forma apreciable y es reabsorbido mínimamente por

el túbulo renal, aproximadamente el 80% de una dosis se excreta en la orina en 3

horas.

Se han Informado reacciones adversas al manitol sobre todo tras el uso

terapéutico de infusiones intravenosas al 20% w/v. La cantidad de manitol utilizado

como excipiente es considerablemente menor que el utilizado terapéuticamente y

en consecuencia es asociado a una menor incidencia de reacciones adversas. Sin

embargo, alérgica y reacciones de hipersensibilidad son posibles.

Una ingesta diaria admisible de manitol no ha sido especificado por la OMS desde

la cantidad consumida como agente edulcorante no se consideró que representa

un peligro para la salud.

DL50 (ratón, IP): 14 g / kg

DL50 (ratón, IV): 7.47 g / kg

DL50 (ratón, por vía oral): 22 g / kg

LD50 (rata, IV): 9,69 g / kg

LD50 (rata, oral): 13,5 g / kg

15 Precauciones de Manejo

Observar las precauciones normales adecuadas a las circunstancias y la cantidad

de material manipulado. El manitol puede ser irritante para los ojos.

16 Estado Regulador

La lista GRAS ha aceptado su uso como aditivo alimentario en Europa.

Incluido en la Guía de la FDA Ingredientes inactivos (IP, IV, e inyecciones SC,

infusiones; bucal, tabletas sublinguales y orales, polvos y cápsulas; preparaciones

oftálmicas, soluciones tópicas). Incluido en medicamentos no parenterales y

parenterales con licencia en el Reino Unido.

17 Sustancias Relacionadas

Sorbitol.(25)

B) SACARINA SÓDICA

38

1 Nombres comunes

BP: Sacarina de sodio

JP: Sacarina de sodio

Farmacopea Europea: natricum saccharinum

USP: Sacarina de sodio

2 Sinónimos

1,2-benzisotiazolin-3-un 1,1-dióxido de carbono, sal de sodio; Crystallose;

E954, o sodio benzosulfimide; gluside solubles y Sacarina de sodio.


1,2-Benzisothiazol-3 (2H)-uno de dióxido de 1,1-, sal de sodio

[6155-57-3] para el dihidrato

[128-44-9] para el material anhidro

4 Fórmula empírica y peso molecular

C7H4NNaO3S expresada Anhidra PM=205.16

C7H4NNaO3S expresada 1/2 3H2O (84%) PM=217.24

C7H4NNaO3S expresada 2H2O (76%) PM=241.19

5 Formula estructural

6 Categoría funcional

Edulcorante.

7 Aplicaciones en la formulaciones farmacéuticas y Tecnología

La Sacarina de Sodio es un agente edulcorante intenso utilizado en bebidas,

productos alimentarios, como edulcorante de mesa y en formulaciones

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/fb/Sodium_saccharin.svg

39

farmacéuticas tales como tabletas, polvos medicinales, geles, suspensiones,

líquidos y enjuagues bucales.

USO CONCENTRACIÓN (%)

Pastas dentales/ geles 0.12 a 0.3

Soluciones orales 0.0075 a 0.6

Jarabes 0.04 a 0.25


También se utiliza en los preparados vitamínicos. La sacarina de sodio es mucho

más soluble en agua que la sacarina, y es más frecuente en formulaciones

farmacéuticas. Su poder edulcorante es aproximadamente 300 veces de la

sacarosa. La sacarina de sodio mejora los sistemas de sabor y puede ser utilizado

para enmascarar algunas características de sabor desagradable. La inyección de

sacarina sódica en el brazo se ha utilizado para medir el tiempo de circulación

hasta la lengua.

8 Descripción

La Sacarina de sodio se presenta como un polvo blanco, inodoro, ligeramente

aromático, eflorescente y cristalino. Tiene una intensidad de sabor dulce, con un

regusto metálico que en los niveles normales de uso puede ser detectado en

aproximadamente un 25% de la población. La sacarina de sodio puede contener

cantidades variables de agua.


ENSAYO JP 2001 PH.EUR 2005

USP 28


Características + + -

Claridad de solución + + +

Acides/alcalinidad + + +

Agua ≤15.0% ≤15.0% ≤15.0%

Benzoato y Salicilato + - +

Tolueno sulfonamidas + + +

Metales pesados ≤10ppm ≤20ppm ≤0.001%

Sustancia Fácilmente Carbonizables + + +

Ensayo de Pureza (sust. Seca) 99.0-101.0% 99.0-101.0% 99.0-101.0%


40

10 Propiedades Típicas

Salvo que se indique, los datos se refieren ya sea a 76% o 84% de sacarina

sódica.

Acidez o alcalinidad:pH = 6,6 (10% w/v solución acuosa)

Densidad Aparente:

0,8-1,1 g / cm3 (76% sacarina sódica);

0,86 g / cm3 (84% sacarina sódica).

Densidad - 1,70 g/cm3 (84% sacarina sódica)

Densidad Apisonada:

0,9-1,2 g / cm3 (76% sacarina sódica);

0,96 g / cm3 (84% sacarina sódica).

Contenido de humedad: La Sacarina de sodio 76% contiene un 14,5% w/w de

agua, la sacarina sódica 84% contiene 5,5% w/w de agua. Durante el secado, la

evaporación del agua se produce en dos fases distintas. El 76% la humedad (84%

sacarina sódica), la humedad restante luego se retira sólo por calefacción.

Solubilidad

Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition Superficie Específica: 0.25m2/g

41

11 Estabilidad y condiciones de almacenamiento

La sacarina de sodio es estable en el rango normal de las condiciones empleadas

para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Sólo cuando se expone a una

alta temperatura (125ºC) a un pH bajo (pH=2) por más de una hora se

descompone significativamente. La especie del 84% es la forma más estable ya

que la forma del 76% se secará más lento en las condiciones ambientales.

Soluciones para la inyección pueden ser esterilizadas por autoclave. La sacarina

de sodio debe ser almacenada en un recipiente bien cerrado en un lugar seco.


La sacarina de sodio no sufre pardeamiento de Maillard.


La sacarina es producida por la oxidación del grupo de las sulfamidas o-tolueno

por permanganato potásico en una solución de hidróxido de sodio. La acidificación

de la solución precipita la sacarina, que luego se disuelve en agua a 50ºC y

posterior neutralización por la adición de hidróxido sodio. El enfriamiento rápido

de la solución inicia la cristalización de la sacarina de sodio.

14 Seguridad

Ha habido una considerable controversia sobre la seguridad de la sacarina y la

sacarina de sodio en los últimos años, sin embargo, ahora es generalmente

considerado como un edulcorante intenso seguro.

La OMS ha establecido una ingesta diaria admisible temporal de hasta 2,5 mg/kg

de peso corporal para la sacarina, incluyendo sus sales. En el Reino Unido, el

Comité de la toxicidad de los productos químicos en los alimentos consumidores

de Productos y Medio Ambiente (CAMA) ha establecido una ingesta diaria del

consumo de sacarina y sus sales (expresado como sacarina sódica) de hasta 5

mg/kg de peso corporal.

42

DL50 (ratón, por vía oral): 17,5 g/kg

LD50 (rata, IP): 7,1 g/kg

LD50 (rata, oral): 14,2 g/kg

15 Precauciones de manejo

Observar las precauciones normales adecuadas a las circunstancias y cantidad de

material manipulado. Se recomienda Protección de los ojos y una máscara de

polvo.

16 Estado regulador

Aceptado para su uso como aditivo alimentario en Europa, 'E954' se aplica a tanto

las sales de sacarina y la sacarina sodica. Incluido en la FDA como Ingrediente

Inactivos (preparaciones bucales y dentales; inyecciones IM y IV, orales y

tópicas). Incluido en medicamentos no parenterales autorizados en el Reino

Unido. Incluido en la Lista Canadiense como ingrediente no medicinal.

17 Sustancias Afines

El acesulfame de potasio; alitamo, aspartamo, isomalt, Lactilol; maltitol;

manitol, neotame, sacarina, sorbitol, sucralosa, tagatosa; taumatina, xilitol.(25)

C) LACTOSA 1 Nombres comunes

BP: Lactosa anhidra

JP: Lactosa anhidra

Farmacopea Europea: Lactosa, anhidro

USP-NF: Lactosa anhidra

2 Sinónimos

Anhidro 60M

AnhidroDT de alta velocidad; anhidro impalpable; Lactopress anhidro;

Lactopress anhidro 250; anhydricum lactosum; lattosio; la leche

azúcar; SuperTab 21AN; SuperTab 22AN; lactis saccharum.

43


OBD-galactopiranosil-(1! 4)-bD-glucopiranosa [63-42-3]

4 Fórmula empírica:

C12H22O11 342.305

5 Formula estructural 6 Categoría funcional

Diluyente para compresión Directa; acompañante para inhaladores de polvos

secos, coadyuvante en la liofilización; diluyente tabletas y cápsulas.

7 Aplicaciones en la formulación de productos farmacéuticos y tecnología

La lactosa anhidro es ampliamente utilizado en la compresión directa de tabletas,

aglutinante y como relleno de tabletas y cápsulas. La lactosa anhidra puede

utilizarse con principios activos sensibles a la humedad por su bajo contenido de

humedad.

8 Descripción

La lactosa anhidra se presenta como un polvo blanco, o como partículas

cristalinas de color blanquecino. Varias marcas diferentes de lactosa anhidra están

disponibles en el mercado que contienen b-lactosa y a-lactosa anhidra. La

Lactosa anhidra normalmente contiene 70-80% b-lactosa anhidra y 20-30% de a-

lactosa anhidra.

44

Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition Excipiente: SuperTab 21AN; fabricante: DMV-Fonterra Excipientes; ampliación: 200; voltaje: 1,5 Kv Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition Excipiente: SuperTab 22AN; fabricante: DMV-Fonterra Excipientes; ampliación: 55; voltaje: 1,5 kV.

9. Especificaciones Farmacopeicas

JP 2001 PH.EUR 2005

USP 28

+ + +

+ + +

- + -

+54.48ºa +55.98º

+54.48ºa +55.98º

+54.48ºa +55.98º

+ + +

45

≤5ppm ≤5ppm ≤5 ug/g

+ ≤0.25 ≤0.07 ≤0.04

- ≤0.25 ≤0.07 ≤0.04

+ ≤0.25 ≤0.07 ≤0.04

≤0.5% + ≤0.5%

≤1.0%

≤1.0%

≤1.0%

≤0.1%

≤0.1%

≤0.1%

- ≤0.1%

-

≤100UFC/g ≤50UFC/g + +

≤100UFC/g - + -

≤100UFC/g ≤50UFC/g + -

Relación de isómeros + + +



Densidad Real: 1,589 g/cm3, para B-lactosa anhidra

Densidad Aparente: 0,71 g/cm3, para SuperTab 21AN; 0,66 g/cm3, para Super-

Tab22AN

Densidad Apisonada: 0,88 g/cm3, para SuperTab 21AN; 0,78 g/cm3, para su

Super-Tab-22AN.

Punto de fusión:

223.08C para Alfa lactosa Anhidra

252.28C para B-lactosa Anhidra

232.08C (típico) para lactosa anhidra comercial.

46

Distribución de Tamaño de Partícula

PROVEEDOR/GRADO % DE TAMAÑOS

<45um <53um <150um <250um

Excipientes DMV-Fonterra ≤20 - 40-65 >80

SuperTAb 21AN ≤7 - 25-50 >65

SUperTAb 22AN

Friesland Foods Domo - ≤30 - >80

Lactopress Anhidrous ≤20 - 40-65 >80

Lactopress Anhidrous 250


Presión Permanente de Deformación: 521 mPA(en la compresión la

presión es de 177.8 MPa)

Reducción del módulo de elasticidad: 531.5 (a la presión de compresión

177.8 MPa)

Solubilidad: Soluble en agua, poco soluble en etanol (95%) y éter.

Rotación específica: a 25ºC de 54,4º a 55,9º


El crecimiento del moho puede ocurrir bajo condiciones de humedad (80% de

humedad relativa o mayores). La lactosa puede desarrollar una coloración marrón

en el almacenamiento, la reacción es acelerada por las condiciones cálidas y

húmedas, A 80ºC y 80% de humedad relativa, las tabletas que contienen lactosa

anhidra se ha demostrado que amplían 1,2 veces su tamaño después de un día de

almacenamiento la Lactosa anhidra se debe almacenar en un recipiente bien

cerrado en un lugar fresco y seco.


La lactosa anhidra es incompatible con oxidantes fuertes. Cuando hay mezclas

que contengan un antagonista del leucotrieno hidrofóbico y lactosa anhidra o

lactosa monohidrato se almacenan durante seis semanas en el 40ºC y el 75% de

humedad relativa, la mezcla que contiene lactosa anhidra muestra una mayor

absorción de la humedad y la degradación de fármacos.

47

Los estudios también han demostrado que en las mezclas de acetato de roxifiban

(DMP-754) y la lactosa anhidra acelera la hidrólisis de los grupos éster y amida.

La Lactosa Anhidra es un azúcar reductor con el potencial de interactuar con

aminas primarias y secundarias (reacción de Maillard) cuando se almacena bajo

condiciones de alta humedad durante largos períodos de tiempo.


Hay dos formas de lactosa anhidra: la alfa y la beta lactosa .La temperatura de

cristalización influye en la proporción de cada isómero. Las formas anhidras que

están comercialmente disponibles pueden exhibir higroscopicidad a altas

humedades relativas.

La Lactosa anhidra se produce por el secado en rodillo de una solución de lactosa

por encima de 93.5ºC. El producto resultante se muele y se tamiza.

14 Seguridad

La lactosa es ampliamente utilizada en formulaciones farmacéuticas como

diluyente y de materiales de relleno en cápsulas bucales y formulaciones de

tabletas. También puede ser utilizado en inyecciones intravenosas. Las reacciones

adversas a la lactosa sonen gran medida debido a la intolerancia a la lactosa, que

se produce en personas con deficiencia de la enzima intestinal lactasa, y se asocia

con ingestión de cantidades superiores a las que se encuentran en medicamentos.

16 Estado regulador

Está Incluido en la lista GRAS en la base de datos FDA como Ingredientes

inactivos (IM, IV: polvo para solución inyectable y preparados sublinguales; orales:

cápsulas y tabletas, polvo para inhalación, vaginal). Incluido en medicamentos no

parenterales y parenterales con licencia en el Reino Unido. Incluido en la Lista

Canadiense como producto no medicinal.(25)

48

D) COLORANTE FD&C YELLOW Nº 6 DCI: Sunset Yellow FCF

1 Fórmula Empírica: C16H10N2Na2O7S2

2 Peso molecular: PM= 452,37

3 Número CAS: [2783-94-0]

4 Sinónimos: E110, amarillo FD & C # 6, 6-hidroxi-5-[(4-sulfonatofenil)

azo ácido]-2-naftalensulfónico sal disódica; 1-psulfophenylazo-ácido 2-naftol-6-

sulfónico sal disódica; amarillo naranja S

5 Estructura Química Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition

6 Aspecto.-Polvo amarillo rojizo. Las soluciones acuosas son brillantes

de color naranja.

7 Absorción Máxima: 482nm

8 Índice del Color: CI 15985

9 Pureza: 95%

Arsénico: ≤43 ppm

Plomo: ≤410 ppm

Mercurio: ≤41 ppm

Cadmio: ≤41 ppm

10 Metales Pesados: ≤440 ppm

11 Materia Extraíble en Éter: ≤ 0.2% en condiciones neutras

12 Análisis: Más del 85% del colorante total esta expresados como sal sódica el

restante es menos del 5% Materias insolubles en agua: ≤0,2%.

49

13 Solubilidad

SOLVENTE SOLUBILIDAD A 20º C

Acetona 1 en 38.5

Etanol (75%) 1 en 333

Glicerina 1 en 5

Propilenglicol 1 en 45.5

Propilenglicol (50%) 1 en 5

Agua 1 en 5.3

Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition 14 Incompatibilidades

Poco compatible con el ácido cítrico, soluciones de sacarosa, y soluciones

saturadas de bicarbonato de sodio, con ácido ascórbico, gelatina y glucosa.

15 Método de producción

Copulación del ácido diazosulfanílico con la sal (sal sódica del ácido b-naftol-6-

sulfónico).

16 Seguridad:

DL50 (ratón, IP): 4,6 g/kg

DL50 (ratón, por vía oral): > 6 g/kg


LD50 (rata, oral) :> 10 g/kg (25)

E) ACIDO CITRICO MONOHIDRATO

1 Nombres comunes

BP: monohidrato de ácido cítrico

JP: Hidrato Ácido cítrico

Farmacopea Europea: monohidrato de ácido cítrico

USP: monohidrato de ácido cítrico

2 Sinónimos

Acidum monohydricum citricum; E-330, 2-hidroxipropano-1, 2,3 -

monohidrato del ácido tricarboxílico.

50


2-hidroxi-1,2,3-monohidrato de ácido propanetricarboxilico [5949 -

29-1]

4 Fórmula empírica

C6H8O7*H2O PM=210.14

5 Formula Estructural Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition 6 Categoría funcional

Agentes acidificantes, antioxidantes, neutralizante, agente quelante, potenciador

del sabor, conservante.

7 Aplicaciones en formulación de productos farmacéuticos y Tecnología

El ácido cítrico (ya sea el material monohidrato o anhidro) se ampliamente

utilizado en formulaciones farmacéuticas y de alimentos, principalmente para

ajustar el pH de las soluciones. También se ha utilizado experimentalmente para

ajustar el pH de las matrices de tableta en cubierta entérica, se utiliza en la

preparación de granulados efervescentes, mientras que el ácido cítrico anhidro es

ampliamente utilizado en la preparación de comprimidos efervescentes.

En los productos alimenticios, el ácido cítrico se utiliza como un potenciador del

sabor agrio y ácido. El Ácido cítrico Monohidrato se utiliza como un agente de

secuestro sinergista y antioxidante. Es también un componente en soluciones de

citrato como anticoagulante. Terapéuticamente los preparados que contienen

ácido cítrico se han utilizado para disolver los cálculos renales.

51

USO CONCENTRACION (%)

Soluciones Buffer 0.1-0.2

Enaltecedor del sabor de formulaciones liquidas

0.3-2.0

Agente Secuestrante 0.3-2.0


8 Descripción

EL ácido cítrico monohidrato se presenta en forma de cristales incoloros o

translúcidos, o como un polvo blanco cristalino eflorescente. No tiene olor y tiene

un sabor ácido fuerte. La estructura cristalina es ortorrómbica.



USP 28


Características - + +

Apariencia de la Solución + + +

Agua Monohidratada anhidra

7.5-9.0% ≤1.0%

7.5-9.0% ≤1.0%

7.5-9.0% ≤1.0%

Esterilidad - - +

Endotoxínas Bacterianas - + +

Cenizas Sulfatadas - ≤0.1% -

Calcio + - -

Aluminio -

≤0.2ppm

≤0.2ug/g

Acido Oxálico +

≤360ppm

≤0.036%

Sulfatos + ≤150ppm

≤0.015%

Metales Pesados ≤10ppm ≤10ppm ≤0.001%

Sustancias Fácilmente Carbonizables + + +

Ensayo de Pureza 99.5-100.5% 99.5-101.0% 99.5-100.5%


10 Propiedades típicas

Acidez o alcalinidad: pH = 2,2 (1% w/v solución acuosa)

Constante de disociación:

pKa1: 3.128 a 25ºC

52

pKa2: 4.761 a 25ºC

pKa3: 6.396 a 25ºC

Densidad: 1,542 g/cm3

Calor de la combustión: 1972 kJ/mol (471.4 kcal/mol)

Calor de la solución: 16,3 kJ/mol (3.9 kcal/mol) a 25°C.

Higroscopicidad: A humedades relativas menores a 65%, El Ácido Cítrico

monohidrato presenta eflorescencia a 25ºC. El ácido Cítrico monohidrato es

formado en humedades relativas de un 40%. En relación al ácido cítrico

monohidrato que en humedades entre 65% y 75% absorbe cantidades mínimas de

agua.

Punto de Fusión: 100ºC

Distribución de tamaño de partículas: Grados diversos de ácido cítrico

monohidrato con diferentes tamaños de partículas están disponibles

comercialmente. Solubilidad Soluble 1 en 1,5 partes de etanol (95%) y 1 en menos

de 1 parte de agua, poco soluble en el éter.

Viscosidad (dinámica): 6.5 mPa s (6,5 cP) para un 50% w/v solución acuosa a

25ºC.


EL Ácido Cítrico Monohidrato pierde agua de cristalización en el aire seco o

cuando se calienta a unos 40ºC. Es ligeramente delicuescente con el aire

húmedo.

Soluciones acuosas diluidas de ácido cítrico pueden fermentar con el tiempo.

El material a granel de Ácido Cítrico monohidrato o anhidro se debe almacenar

en envases herméticamente cerrados en un lugar fresco y seco.


El ácido cítrico es incompatible con el tartrato ácido de potasio con álcalis como

carbonatos y bicarbonatos, acetatos, y sulfuros. Las Incompatibilidades también

incluyen Agentes de Oxido-reduccion, como los nitratos. Es potencialmente

53

explosiva, en combinación con nitratos metálicos. En almacenamiento, la sacarosa

puede cristalizar en jarabes por la presencia de ácido cítrico.


El Ácido Cítrico se produce naturalmente en una serie de especies de plantas y

puede ser extraído de jugo de limón o de piña que contiene 8.5% de ácido cítrico,

residuos. Ácido cítrico anhidro también puede ser producido industrialmente por

fermentación micológica de soluciones de azúcar cruda tales como la melaza,

utilizando cepas de Aspergillus Níger. El ácido cítrico es purificado por

recristalización, la forma anhidra se obtiene de una solución acuosa caliente

concentrada y el monohidrato de una solución acuosa fría concentrada.

14 Seguridad

El ácido cítrico se encuentra naturalmente en el cuerpo, principalmente en los

huesos, y comúnmente se consumen como parte de una dieta normal.

El ácido se absorbe y se considera generalmente como un material no tóxico

cuando se usa como excipiente. Sin embargo el excesivo o frecuente consumo de

ácido cítrico se ha asociado con la erosión de la los dientes. El Ácido cítrico y

citratos de aluminio también mejoran la absorción intestinal en pacientes renales

que pueden llevar a un aumento perjudicial de los niveles séricos de aluminio. Así,

se ha sugerido que los pacientes con insuficiencia renal deben tomar compuestos

de aluminio para el control

la absorción de fosfato.

15 Precauciones de manejo


material manipulado. Se recomienda Protección de los ojos y uso de guantes. En

contacto directo con los ojos puede causar graves daños. El ácido cítrico debe ser

manejado en un ambiente bien ventilado con máscara.

54

16 Estado regulador

Está Incluido en la lista GRAS en la base de datos FDA Ingredientes inactivos

(IM, IV: polvo para solución inyectable; IV y preparados sublinguales;

orales: cápsulas y tabletas, polvo para inhalación, vaginal).

Incluido en medicamentos no parenteral y parenteral con licencia en el Reino

Unido. Incluido en la Lista Canadiense como producto no medicinal

17 Seguridad

DL50 (ratón, IP): 0,9 g / kg

DL50 (ratón, IV): 0,04 g / kg

DL50 (ratón, por vía oral): 5,04 g / kg

DL50 (ratón, SC): 2,7 g / kg

LD50 (conejo, IV): 0,33 g / kg

LD50 (rata, IP): 0,88 g / kg

LD50 (rata, oral): 3,0 g / kg

LD50 (rata, SC): 5,5 g / kg(25)

F) ETANOL

1 Nombres comunes

BP: etanol (96%)

JP: El etanol

Farmacopea Europea: etanol (96 por ciento)

USP: alcohol

2 Sinónimos

Ethanolum (96 por ciento), alcohol etílico, hidróxido de etilo; grano

alcohol metil carbinol.


El etanol [64-17-5]

4 Fórmula empírica

CH3CH2OH 46.07

55

5 Formula Estructural:

6 Categoría Funcional

Es un conservante antimicrobiano; penetrante de la piel, desinfectante y

disolvente.

7 Aplicaciones en la formulación de productos farmacéuticos y Tecnología

Se tienen soluciones acuosas de etanol de diferentes concentraciones que son

ampliamente utilizadas en formulaciones de productos farmacéuticos y

cosméticos.

Aunque el etanol se utiliza principalmente como disolvente, también se emplea

como desinfectante en soluciones como un conservante antimicrobiano.

8 Descripción

Desde el año 2009 el denominativo "etanol" es el término utilizado sin otra

calificación a la se refiere al etanol que contiene 99,5% v/v de C2H6O. El término

«Alcohol», sin otra calificación, se refiere al etanol 95,1 a 96,9% v/v.



USP 28


Características + + -

Peso Especifico 0.809-0.816 0.805-0.812 0.812-0.816

Acides o Alcalinidad + + +

Claridad y color de la Solución + + +

Residuos no Volátiles ≤2.5mg ≤25ppm ≤2.5mg

Impurezas Volátiles + + +

Absorbancias 240nm

≤0.40

≤0.40

≤0.40

56

250-260nm 270-340nm

≤0.30 ≤0.10

≤0.30 ≤0.10

≤0.30 ≤0.10

Ensayo de Pureza 95.1-96.9% 95.1-96.9% 92.3 93.8%p/p 94.6-96.0%v/v



Actividad Antimicrobiana:

El etanol es bactericida en mezclas acuosas en concentraciones entre 60% y 95%

v/v, la óptima concentración es generalmente considerado como el 70% v/v. La

actividad es mayor en presencia del ácido edético El etanol se inactiva en

presencia de tensioactivos no iónicos y así no es efectivo contra las esporas

bacterianas.

Punto de Ebullición: 78.15°C

Fácilmente inflamable con un color azul, llama sin humo

Punto de Inflamación: 14ºC (en vaso cerrado)

Solubilidad: Miscible con cloroformo, éter, glicerina y agua

(Con aumento de la temperatura y la contracción de volumen).

Gravedad específica: 0.8119-0.8139 en 20°C

Nota Las propiedades típicas de arriba son para el alcohol (etanol 95% o

96% v / v).


Las soluciones acuosas de etanol pueden ser esterilizados en autoclave o por

filtración y se deben almacenar en recipientes herméticos, en un lugar fresco.


En condiciones de acidez, las soluciones de etanol puede reaccionar

vigorosamente con materiales oxidantes. En Mezclas con álcalis puede

oscurecerse debido a la reacción con cantidades residuales de aldehído, sales

orgánicas o con goma arábiga puede precipitar a partir de soluciones acuosas o

57

dispersiones. Las soluciones de etanol son también incompatibles con el aluminio

de contenedores y puede interactuar con algunos medicamentos.


El Etanol es fabricado por la fermentación enzimática controlada de almidón,

azúcar, u otros carbohidratos. El líquido fermentado contiene cerca de 15% de

etanol, etanol 95% v/v es entonces obtenido de la destilación fraccionada. El

etanol también puede ser preparado por una serie de métodos de síntesis.

14 Seguridad

El etanol y las soluciones acuosas de etanol se utiliza ampliamente en una

variedad de formulaciones farmacéuticas y de cosméticos. También se consume

en las bebidas alcohólicas.

El etanol se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y el vapor puede ser

absorbido por los pulmones, se metaboliza, principalmente en el hígado, en

acetaldehído, que se oxida a acetato.

El etanol es un depresor del sistema nervioso central y la ingestión de bajas a

moderadas cantidades puede producir síntomas de intoxicación incluyendo falta

de coordinación muscular, trastornos visuales, problemas del habla, la ingestión

de concentraciones más altas puede causar depresión medular, letargo, amnesia,

hipotermia, hipoglucemia, estupor, coma, depresión respiratoria y colapso

cardiovascular.

La concentración letal de alcohol en la sangre humana es generalmente estimada

entre 400 a 500 mg/100 ml.

Aunque los síntomas de intoxicación por etanol se encuentran generalmente tras

el consumo deliberado de etanol que contienen bebidas alcoholicas, muchos de

los productos farmacéuticos contienen etanol como disolvente, que, si se ingieren

en cantidades suficientemente grandes, pueden causar los síntomas negativos de

la intoxicación. En los EE.UU., la máximo cantidad de alcohol incluido en

medicamentos de venta libre es de 10% v/v para los productos

etiquetados para su uso por personas de 12 años de edad y

58

mayores, 5% v/v para productos destinados a ser utilizados por niños de 6-12

años de edad, y 0,5% v/v para productos para uso en niños menores de 6 años

de edad.

Los productos parenterales que contienen hasta un 50% de alcohol (etanol 95 o

96% v/v) se han formulado. Sin embargo, estas concentraciones puede producir

dolor en la inyección intramuscular y bajas concentraciones como 5-10% v/v son

las preferidas. La inyección subcutánea de alcohol (etanol 95% v/v) también

causa mucho dolor seguida de la anestesia. Si las inyecciones se hacen cerca de

los nervios pueden ocurrir, neuritis y degeneración. Este efecto se utiliza

terapéuticamente para provocar la anestesia en casos de dolor severo, aunque la

práctica del uso de alcohol en los bloqueos nerviosos es controvertida. Dosis de 1

ml de alcohol absoluto se han utilizado para este fin.

Los preparados que contengan más del 50% v/v de alcohol puede causar

irritación de la piel cuando se aplica tópicamente.

DL50 (ratón, IP): 0.93 g/kg

DL50 (ratón, IV): 1.97 g/kg

DL50 (ratón, por vía oral): 3.45 g/kg

DL50 (ratón, SC): 8.29 g/kg


LD50 (rata, IV): 1,44 g/kg

LD50 (rata, oral): 7.06 g/kg

15 Precauciones de Manejo


material manipulado. Las soluciones de etanol deben ser manejados en un

ambiente bien ventilado. En el Reino Unido en lugar de trabajo de 8 horas límite

de exposición para el etanol es de 1920 mg/m 3 (1,000 ppm). El etanol puede ser

irritante para los ojos y las membranas mucosas la protección para los ojos y

guantes se recomienda. El etanol es inflamable y debe ser calentado con cuidado.

Las cisternas fijas de almacenamiento deben estar conectadas a tierra

59

cuando el etanol se transfiere para evitar inflamación por las descargas

electrostáticas.

16 Estados Regulador

Incluido en la base de datos de la FDA de ingredientes inactivos (preparaciones

dentales; inhalaciones, IM, IV, y las inyecciones SC; nasal y preparaciones

oftálmicas; cápsulas orales, soluciones, suspensiones, jarabes y tabletas, rectal,

tópica, y preparados transdérmicos.

Incluido en la Lista Canadiense de productos no medicinales Incluido en

medicamentos no parenterales y parenterales con licencia en el Reino Unido.(25)

G) POLIMETAACRILATO (EUDRAGIT L) 1 Nombres Comunes

Copolimero Metaacrilto de Amonio

Copolimero del Ácido Metaacrilico

Copolimero Metaacilico de Amina

2 Sinonimias

Acryl-EZE. Kollicoat y Plasdone

3 Estructura Química:

Fuente. -

Lehmann, K.H.(1994) Film Coatings Based on Aqueous Polymethacrylate Dispersions for Sustained Release in the Intestinal Tract


Agente formador de película, recubierta de tabletas y diluyente

60

5 Aplicaciones en Tecnología y Formulaciones Farmacéuticas

Las variedades de Polimetaacrilatos son usados en cápsulas y comprimidos como

agentes formadores de Película dependiendo de su solubilidad y el propósito para

el cual está destinado Por ejemplo el Eudragit E produce la liberación inmediata

del principio activo a pH de 5.

Mientras que el Eudragit L se usa como agente de recubierta entérica que resiste

el paso por el jugo estomacal y libera el principio activo a un pH mayor a 6 en la

primera porción del intestino delgado como es el duodeno.

Fuente. -

Lehmann, K.H.(1994) Film Coatings Based on Aqueous Polymethacrylate Dispersions for Sustained Release in the Intestinal Tract

6 Descripción

Dependiendo del tipo de polímero puede ir de polvo fino de color blanco a

partículas groseras de color amarillento.


Densidad Aparente: 0.39g/cm3

Densidad Apisonada: 0.424g/cm3

Densidad en solución orgánica al 12.5%: 0.83-0.85 g/ml

Índice de Refracción: 1.390-1.395 Viscosidad: 50-200mPas

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100

120 5 15 25 35 45 55 65 75 85

Time (minutes)

% R

ele

ased

6.0% Enteric weight gain 7.0% Enteric weight gain 8.0% Enteric weight gain

pH=1 pH=6.

8

61

8 Estabilidad y condiciones de Almacenamiento

Estable a temperaturas menores a 30°C en solución se produce la separación de

fases por debajo de 0°C las soluciones orgánicas son estables 18 meses

almacenadas entre 5 y 25°C


Es compatible con una amplia gama de Activos, también con la Acetona,

isopropanol, etanol y el Biftalato de Etilo(Plastificante) . En estos solventes

orgánicos es preparado al 12.5%.(25)

H) KOLLIDON 30

1 Nomres Comunes

Povidona, Copovidona

2 Sinonimias

Kollidon,Plasdone polivinilpirrolidina

Nombre Químico y Número de Registro CS

1-etilen-2- -39-8]

4 Estructura Química y Peso Molecular

(C6H9N)n Peso Molecular: 2500-3000000

La USP lo describe como un polímero de 1-vini-2-pirrolidina

La Viscosidad en agua depende del valor de k que puede ir de 12 a 120

VALOR DE K PESO MOLECULAR APROXIMADO

12 15 17 25 30 60 90 120

2500 8000 10000 30000 50000 400000 1000000 3000000


62


Desintegrante, aglutinante in Situ acelerador de la disolución y agente de

suspensión.

6 Aplicaciones en Tecnología y Formulaciones Farmacéuticas

Es usada en una variedad de formulaciones especialmente en las formas

farmacéuticas solidas en el proceso de granulación.

También es añadida a la mezcla de polvos como aglutinante in situ compatible con

el agua, alcohol y mezclas hidroalcoholicas. Se ha visto que aumenta la disolución

de fármacos poco solubles.

Es utilizada también para aumentar la viscosidad de suspensiones.

USO CONCENTRACION %

Agente Dispersante Colirios Agente Suspensor Diluente y cubierta de Tabletas

Encima de 5 2-10 1-5 Encima de 5


7 Descripción

Polvo fino de color blanco débilmente Higroscópico.


Acidez: 3.0 a 7.0 al 5% p/v en solución acuosa

Densidad Aparente: 0.29-0.39 g/cm3

Densidad Apisonada: 0.39-0.54 g/cm3

Densidad Real: 1.180 g/cm3

Punto de Fusión: 150°C


Si es expuesta a más de 150°C disminuye su solubilidad, la esterilización puede

efectuarse entre 110 y 130°C

63


Es incompatible con una variedad de sales inorgánicas de resinas sintéticas y

naturales forma aductos moleculares con el Sulfatiazol, Salicilato de Sodio Acido

Salicilico, Fenobarbital y Taninos, en cuanto a los preservativos puede precipitar

con el Tiomersal.(25)

3.2 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE ESTABILIDAD

Los parámetros fundamentales para la Validación de un método Analítico son los

siguientes:

Especificidad y Selectividad

Linealidad e Intervalo de Análisis

Precisión

Exactitud

Sensibilidad (LÍmite de Detección y LÍmite de Cuantificación)

3.2.1 ESPECIFICIDAD

Es la pertinencia del instrumento para detectar un analito.

3.2.2 SELECTIVIDAD

Capacidad de un método analítico para identificar y/o cuantificar simultánea o

separadamente los analitos de interés de manera inequívoca en presencia de

otras sustancias químicas que puedan estar presentes en la muestra.

3.2.3 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANALISIS

Capacidad del Método de proporcionar resultados que son directamente (o por

medio de transformaciones matemáticas) proporcionales a la concentración del

analito dentro de un intervalo establecido.

64

3.2.4 PRECISIÓN

Capacidad del método de tener concordancia (menor grado de dispersión) entre

una serie de datos de tomas múltiples a partir de una misma muestra

3.2.5 EXACTITUD

Capacidad del Método Analítico de expresar la proximidad del valor aceptado

convencionalmente como verdadero o un valor de referencia, con el valor

experimentalmente encontrado.

3.2.6 SENSIBILIDAD

Dentro de la sensibilidad se encuentran el Límite de Detección y Límite de

Cuantificación que se definen de la siguiente manera:

3.2.7 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN

La mínima cantidad de analito en la muestra que se puede cuantificar bajo las

condiciones experimentales descritas con una adecuada precisión y exactitud

3.2.8 LÍMITE DE DETECCIÓN

La mínima cantidad del analito en la muestra que se pueda detectar aunque no

necesariamente cuantificar bajo las condiciones Experimentales del Método

Analítico. (21)

4.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO

4.1 FASE EXPERIMENTAL

Para la realización de este estudio en relación a los objetivos específicos se tomó

en cuenta la información de la caracterización farmacotecnica que nos brinda las

concentraciones permitidas de los componentes de la formulación, sus

compatibilidades y se excluyó por el momento al Ácido Acetilsalicílico y a la

65

Cafeína ya que en esta parte del estudio solo se quiere obtener información de la

compatibilidad de la formulación antiácida y su proceso de manufactura.

Luego de obtener la formulación más apta y compatible se realizará un estudio de

compatibilidad incluyendo al Ácido Acetilsalicílico y a la cafeína por un método

indicador de estabilidad Validado por HPLC.

4.2 METODOLOGIA Y DISEÑO EXPERIMENTAL

4.3 ESTUDIO DE COMPATILBILIDAD ENTRE PRINCIPIOS ACTIVOS Y

EXCIPIENTES DE LA FORMULACION ANTIACIDA

Para el desarrollo del estudio de compatibilidad se recurre a un diseño

Experimental Factorial Fraccionado por Niveles del tipo 2n-1 donde n es el número

de Factores y la Base 2 es la cantidad de niveles en que se presenta cada Factor.

Lo que se busca es determinar experimentalmente la influencia de los diferentes

componentes de la formulación por estadística inferencial para la elección de la

formulación más apta y compatible.

La formulación propuesta consta de los siguientes componentes.(20,22,24)

NaHCO3 Ác. Cítrico Sacarina Colorante FD&C Yellow Nº 6 Aroma Naranja Spray Manitol o Lactosa Etanol (como solución aglutinante)

2.184g (26mEq) 0.98g (14mEq)

Fuente.- Propia

Donde la presencia y cantidad del Bicarbonato de Sodio y el Ácido Cítrico se

mantienen constantes en todas las formulaciones por ser la capacidad

neutralizante de Ácido el Indicador para la medición de la compatibilidad de las 16

formulaciones cada una con su respectiva réplica.

66

En cambio las cantidades de los demás componentes como ser la Sacarina,

colorante FD&C yellow N°6, aroma de Naranja Spray, manitol y/o lactosa, etanol

varían de acuerdo al Diseño Experimental descrito con detalle más adelante.

1T.TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES DE LA FORMULACION Y SUS NIVELES

Fuente.- Propia

2T.TABLA QUE PRESENTA EL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL FRACCIONADO POR NIVELES CODIFICADO CON LETRAS PARA LOS FACTORES Y SIGNOS+/- PARA SUS NIVELES

Fuente.- Propia

A B C D E

Edulcorante Colorante Aroma Diluyente Sol. Aglutinante

NIVEL +

Sacarina 0.4%

FD&C Yellow Nº 6 al 0.07%

Naranja Spray 2.5%

Manitol csp 5g

Alcohol Presencia

NIVEL -

Sacarina 0.3%

FD&C Yellow Nº 6 al 0.04%

Naranja Spray 1.5%

Lactosa csp 5g

Alcohol Ausencia

Mezclas A B C D E Orden Orden

1 - - - - + 13 32

2 + - - - - 8 20

3 - + - - - 11 17

4 + + - - + 4 26

5 - - + - - 12 31

6 + - + - + 3 18

7 - + + - + 1 23

8 + + + - - 10 28

9 - - - + - 2 30

10 + - - + + 7 21

11 - + - + + 15 24

12 + + - + - 14 19

13 - - + + + 5 27

14 + - + + - 9 25

15 - + + + - 6 29

16 + + + + + 16 22

67

Como el diseño presenta la forma 2n-1 donde n es 5, entonces resulta 25-1 =24=16

experimentos, cada experimento es una mezcla de los componentes de la formula.

El cuadro anterior muestra 16 diferentes mezclas con sus respectivas réplicas de

los componentes de la formulación las cuales se guardaron a 40° C en una estufa

termorregulable durante 30 días contenidas en envases de vidrio tipo vial

cerrados con tapón de goma y sellados herméticamente con capuchón metálico

para evitar el ingreso de humedad, misma humedad que resultaría en falsos

positivos de la reacción entre el NaHCO3 y el Ácido Cítrico como factor de

degradación no requerido en el estudio ya que una vez envasados en su empaque

primario la formulación está protegida de la luz y la Humedad.

Después de transcurrido el tiempo las mezclas se analizan por una Valoración

Volumétrica Acido-Base descrita en el Capítulo 301 de los Ensayos generales de

la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) pagina 151, Volumen 1 (2009) con

ayuda de un pHmetro.

1I. IMAGEN QUE MUESTRA EL CERRADO HERMETICO DE LOS ENVASES DE VIDRIO Fuente.- Propia, Laboratorios Droguería INTI

68

2I. IMAGEN QUE MUETRA LAS 16 MEZCLA CERRADAS

Fuente.- Propia, Laboratorios Droguería INTI

4.4 ANALISIS DE PUREZA DE LAS MATERIAS PRIMAS Cálculos basados por normalización interna en HPLC Cafeína: 98.16% Ácido Acetilsalicílico: 98.72% Ácido Salicílico: 95.38% Cálculos basados en Volumetría de Neutralización Bicarbonato de Sodio: 97.26% Ácido Cítrico: 99.53%

69

4.3.1. FLUJOGRAMA DEL PROCESO DE ELABORACION DE LAS 16 MEZCLAS DEL ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD

Almacén de materias

primas y envases

Llenar en viales y cerrar

Valorar al

Inicio

Pesar

Ác.

Cítrico y

moler

hasta

polvo

fino

NaHCO3

Tamizar por

malla 0.8 mm

Sacarina

FD&C

Yellow

Nº 6

Naranja

Spray

Manitol o

Lactosa

Según el

Nivel

Medir 5 ml de

Etanol según el

Nivel

Registrar la

cantidad

necesaria para

aglutinar

Almacenar 30 días a 40°C y

Valorar

70

3I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA PRIMERA REPLICA Fuente.- Propia, Laboratorios Droguería INTI


71

4I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA SEGUNDA REPLICA



72

Luego de preparar las mezclas se las introduce en la cámara de estabilidad a 40°C durante un mes. 5I. IMAGEN QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS EN LA CAMARA DE ESTABILIDAD

Fuente.- Propia, Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos F.C.F.B.



73

A continuación se muestra la tabla que muestra las 16 mezclas con los niveles de cada factor. 3T. TABLA QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS Y LOS NIVELES DE LOS COMPONENTES DE LA MISMA EN PORCENTAJE

Fuente.- Propia

Tabla que muestra las 16 mezclas, los factores y niveles establecidos en el Diseño Experimental Factorial Fraccionado además su orden aleatorio.

M A B C D E A B C D E ORDEN

1 - - - - + SACARINA 0.3%

FD&C YELLOW Nº6 0.04%

NARANJA SPRAY 1.5% MANITOL

ETANOL PRES. 13 32

2 + - - - - SACARINA 0.4%



ETANOL AUS. 8 20

3 - + - - - SACARINA 0.3%



ETANOL AUS. 11 17

4 + + - - + SACARINA 0.4%



ETANOL PRES. 4 26

5 - - + - - SACARINA 0.3%



ETANOL AUS. 12 31

6 + - + - + SACARINA 0.4%



ETANOL PRES. 3 18

7 - + + - + SACARINA 0.3%



ETANOL PRES. 1 23

8 + + + - - SACARINA 0.4%



ETANOL AUS. 10 28

9 - - - + - SACARINA 0.3%


NARANJA SPRAY 1.5% LACTOSA

ETANOL AUS. 2 30

10 + - - + + SACARINA 0.4%



ETANOL PRES. 7 21

11 - + - + + SACARINA 0.3%



ETANOL PRES. 15 24

12 + + - + - SACARINA 0.4%



ETANOL AUS. 14 19

13 - - + + + SACARINA 0.3%



ETANOL PRES. 5 27

14 + - + + - SACARINA 0.4%



ETANOL AUS. 9 25

15 - + + + - SACARINA 0.3%



ETANOL AUS. 6 29

16 + + + + + SACARINA 0.4%



ETANOL PRES. 16 22

74

4T. TABLA QUE MUESTRA LAS CANTIDADES DE CADA COMPONENTE PARA OBTENER 5g DE LA FORMULACION CORRESPONDIENTE A CADA MEZCLA Fuente.- Propia

Para evitar cualquier otro factor externo al estudio que además no pueda ser controlable ni perceptible se prepararon las mezclas en similares condiciones como ser laboratorio balanzas, crisoles, morteros estufas, materias primas, analista, tamices y material usual de laboratorio. Una vez preparadas las mezclas se procedió al amasado y aglutinado en aquellas mezclas en las que el etanol estaba presente como solución aglutinante en su nivel positivo codificado en el diseño experimental factorial fraccionado por niveles. Después se Procedió a la Valoración Volumétrica.

MEZCLA 1 MEZCLA 2 MEZCLA 3 MEZCLA 4

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.015g FD&C Yellow Nº 6=0.002g Naranja Spray=0.075g Manitol =1.744g Etanol= Presencia

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.02g FD&C Yellow Nº 6=0.002g Naranja Spray=0.075g Lactosa =1.739g Etanol=Ausencia

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.015g FD&CYellow Nº 6=0.0035g Naranja Spray=0.075g Lactosa =1.7425g Etanol= Ausencia

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.02g FD&CYellow Nº 6=0.0035g Naranja Spray=0.075g Manitol =1.7375g Etanol=Presencia


NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.015g FD&C Yellow Nº 6=0.002g Naranja Spray=0.125g Lactosa =1.6940g Etanol=Ausencia

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.02g FD&CYellow Nº 6=0.0035g Naranja Spray=0.125g Lactosa =1.6875g Etanol=Presencia

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.015g FD&CYellow Nº 6=0.0035g Naranja Spray=0.125g Lactosa =1.6925g Etanol=Presencia

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.02g FD&CYellow Nº 6=0.0035g Naranja Spray=0.075g Lactosa =1.7375g Etanol=Ausencia


NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.015g FD&C Yellow Nº 6=0.002g Naranja Spray=0.075g Manitol =1.7440g Etanol=Ausencia

NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.02g FD&C Yellow Nº 6=0.002g Naranja Spray=0.075g Manitol =1.7390g Etanol=Presencia


NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.02g FD&CYellow Nº 6=0.0035g Naranja Spray=0.075g Manitol =1.7375g Etanol=Ausencia


NaHCO3=2.184g Ác. Cítrico=0.98g Sacarina=0.015g FD&C Yellow Nº 6=0.002g Naranja Spray=0.125g Manitol =1.6940g Etanol=Presencia




75

5T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIEMPO INICIAL

A continuación se muestra los resultados de las Valoraciones Volumétricas

realizadas a tiempo inicial(R1 replica 1, R2 replica 2).

Mezclas A B C D E

Orden 1ra mezcla

Orden 2da Mezcla

Cantidad de M

ml de HCL 0.1N

ml de NaOH 0.05 N

R1mEq de HCl

Cantidad de M

ml HCl 0.1N

ml NaOH 0.05 N

R2mEq de HCl

1 - - - - + 13 32 0.501 30 6.5 24.5883 0.501 30 4.3 25.89

2 + - - - - 8 20 0.501 25 0.3 23.1712 0.502 25 0.7 23.04

3 - + - - - 11 17 0.503 25 0.9 22.7659 0.5 30 8.3 23.84

4 + + - - + 4 26 0.505 25 0.5 22.8837 0.501 30 6.5 24.74

5 - - + - - 12 31 0.5 25 0.9 22.9025 0.501 25 0.6 23.14

6 + - + - + 3 18 0.501 25 0.8 22.9092 0.5 30 5.6 25.26

7 - + + - + 1 23 0.506 25 0.5 22.8384 0.502 30 7.9 23.96

8 + + + - - 10 28 0.502 25 0.6 22.9681 0.5 25 0.9 23.03

9 - - - + - 2 30 0.503 25 0.8 22.8181 0.504 25 0.9 22.84

10 + - - + + 7 21 0.504 30 7.1 24.1295 0.501 30 6.4 24.79

11 - + - + + 15 24 0.502 30 7.2 24.1733 0.503 30 7.7 24.01

12 + + - + - 14 19 0.501 30 8.1 23.75 0.501 25 0.6 23.14

13 - - + + + 5 27 0.501 30 6.8 24.4311 0.503 30 7.6 24.07

14 + - + + - 9 25 0.5 25 1.4 22.64 0.501 30 8.1 23.9

15 - + + + - 6 29 0.503 30 8.5 23.4468 0.503 30 6.1 24.85

16 + + + + + 16 22 0.5 30 7.1 24.3225 0.503 30 7.5 24.12

Fuente.- Propia

Resultados de la valoración Volumétrica después de exposición a 40ºC durante 30 días. 6T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIEMPO FINAL

Mezclas A B C D E

Orden 1ra mezcla

Orden 2da Mezcla

Cantidad de M

ml de HCL 0.1N

ml de NaOH 0.05 N

R1mEq de HCl

Cantidad de M

ml HCl 0.1N

ml NaOH 0.05N

R2mEq de HCl

1 - - - - + 13 32 0.5 30 7.5 24.26 0.501 25 2 22.41

2 + - - - - 8 20 0.504 30 5.9 24.9 0.5 25 2.9 21.98

3 - + - - - 11 17 0.502 30 8.6 23.59 0.5 25 2.2 22.35

4 + + - - + 4 26 0.501 25 2.6 22.09 0.501 25 2.2 22.3

5 - - + - - 12 31 0.501 25 0.8 23.03 0.502 25 2.1 22.31

6 + - + - + 3 18 0.5 25 0.9 23.03 0.5 25 2.8 22.03

7 - + + - + 1 23 0.501 25 1.7 22.56 0.502 25 1.6 22.57

8 + + + - - 10 28 0.502 25 1.4 22.67 0.501 25 2.2 22.3

9 - - - + - 2 30 0.501 30 8.7 23.59 0.503 25 2 22.32

10 + - - + + 7 21 0.504 25 1.2 22.69 0.502 25 1.6 22.57

11 - + - + + 15 24 0.5 25 1.2 22.87 0.502 25 3.1 21.79

12 + + - + - 14 19 0.501 25 2 22.41 0.501 25 1.1 22.88

13 - - + + + 5 27 0.5 25 1.9 22.5 0.501 25 0.5 23.19

14 + - + + - 9 25 0.5 30 8.4 23.79 0.502 25 0.3 23.25

15 - + + + - 6 29 0.502 25 2.1 22.31 0.502 30 8.7 23.54

16 + + + + + 16 22 0.502 25 1.2 22.78 0.502 25 4.1 21.26

Fuente.- Propia

76

Los resultados se Interpretan según el % de Diferencia a tiempo Inicial y a tiempo

Final además de la varianza de los ismos según Directrices de La OMS

(Organización Mundial de la Salud) y la ICH (Conferencia Internacional de

Armonización) .

Los resultados de las valoraciones de las 16 mezclas tanto a tiempo inicial y

después de estar expuestas a condiciones extremas se analizan mediante un

tratamiento estadístico basado en los resultados y el % de Diferencia y mediante

pruebas Estadísticas que se sistematizan mediante el uso de Microsoft Excel y el

Software Estadístico MINITAB .

Que utiliza las siguientes Formulas:

Sp=∑

Sd= Sp √

texp=Ei/Sd El diseño experimental Factorial Fraccionado tras el análisis de los efectos de los

factores ya sea en su nivel negativo o positivo ofrecen resultados de la influencia

que tiene cada factor en el parámetro a ser determinado en este caso la capacidad

Neutralizante de ácido, o sea que la presencia de los excipientes en sus

concentraciones según sus niveles pueden influir en la reacción del Ácido Cítrico y

el Bicarbonato de Sodio y disminuir su capacidad antiácida los resultados de la

influencia de cada factor son comparados según el t de Student experimental y el

valor de la prueba de t de Student y un nivel de significancia de 5% dentro la

curva poblacional de la normalidad de los datos.

77

7T. TABLA QUE MUESTRA LOS PORCENTAJES DE DIFERENCIA (%DIF) y la S2 DE LOS FACTORES Y SUS INTERACCIONES(A)

Fuente.- Propia

Este diseño Experimental factorial Fraccionado por niveles permite mediante los

resultados obtenidos la interpretación estadística de los resultados mediante la

prueba de “t de Student” para inferir los efectos significativos expresados en % de

Diferencia de cada factor de la formulación y las interacciones entre los mismos.

Después del tratamiento Estadístico de los resultados del análisis a tiempo inicial y

a tiempo final realizado mediante el Software Estadístico MINITAB se obtuvieron

las siguientes graficas que permiten discernir el comportamiento de las 16

formulaciones.

Exp A B C D E AxB AxC AxD AxE BxC BxD BxE CxD CxE DxE %D s²

1 - - - - + + + + - + + - + - - 8.44985 101.02

2 + - - - - - - - - + + + + + + -1.05967 69.519

3 - + - - - - + + + - - - + + + 1.60285 51.997

4 + + - - + + - - + - - + + - - 7.25994 26.951

5 - - + - - + - + + - + + - - + 1.57602 9.2159

6 + - + - + - + - + - + - - + - 7.07401 115.15

7 - + + - + - - + - + - + - + - 3.68437 12.111

8 + + + - - + + - - + - - - - + 2.27817 1.9299

9 - - - + - + + - + + - + - + - -0.44208 15.803

10 + - - + + - - + + + - - - - + 8.0952 6.0836

11 - + - + + - + - - - + + - - + 7.96305 10.254

12 + + - + - + - + - - + - - + - 3.5737 11.796

13 - - + + + + - - - - - - + + + 6.17078 11.52

14 + - + + - - + + - - - + + - - -1.01868 29.113

15 - + + + - - - - + + + - + - - 5.33469 0.1067

16 + + + + + + + + + + + + + + + 10.1028 22.128

(+) + (-) -70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

-70

.64

Sp = 5.56043

(+) - (-)

-1.9

7

-12

.95

0.2

4

-8.9

1

-46

.95

-7.2

9

-1.3

7

-1.4

9

-10

.56

-2.2

4

-15

.38

14

.51

-3.0

4

9.2

3

-2.8

1

Sd = 1.966

Efectos = -0.2

46

-1.6

19

0.0

30

-1.1

14

-5.8

69

-0.9

12

-0.1

72

-0.1

86

-1.3

20

-0.2

80

-1.9

23

1.8

14

-0.3

80

1.1

54

-0.3

52

t(0,05,16) = 2.11991

texp = -0.1

25

-0.8

24

0.0

15

-0.5

67

-2.9

86

-0.4

64

-0.0

87

-0.0

95

-0.6

72

-0.1

43

-0.9

78

0.9

23

-0.1

93

0.5

87

-0.1

79

Valor P = 0.9

02

0.4

22

0.9

88

0.5

79

0.0

09

0.6

49

0.9

31

0.9

26

0.5

11

0.8

88

0.3

43

0.3

70

0.8

49

0.5

65

0.8

60

78

Diagrama de Pareto que muestra la incidencia del % de Diferencia de los efectos

significativos de los componentes de la formulación sobre la capacidad Antiácida

de las 16 formulaciones para un 95% de confianza con 0.05 de nivel de

significancia comparado con el valor de 2.12 de “t de Student” para los factores

principales y sus interacciones y de 2.056 para los factores principales.

6I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADISTICA DE LOS FACTORES Y SUS INTERACCIONES COMPARADOS CON EL VALOR DE t DE STUDENT ESTADISTICO (B)

Fuente.- Propia

79

7I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADISTICA DE LOS FACTORES COMPARADOS CON EL VALOR DE t DE STUDENT ESTADISTICO (B)

Fuente.- Propia

8I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADISTICA DE DISPERSION DE LOS DATOS DE %D CON RELACION A SU INFLUENCIA Y NIVEL (B)

Fuente.- Propia

80

9I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS DATOS CON RESPECTO AL VALOR ESTADISTICO DE t DE STUDEN (B)

Fuente.- Propia

10I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS RESULTADOS CON RELACION AL METODO (B)

Fuente.- Propia

81

4.5 INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS

Tras el análisis de los resultados se puede inferir en las siguientes conjeturas.

Efecto Principal A (Sacarina).- Los resultados muestran que la presencia de la

Sacarina tanto en su nivel mínimo (0.3%) o en su nivel máximo (0.4%) no

promueve de manera estadísticamente significativa en la disminución de la

capacidad antiácida de la formulación.

Efecto Principal B (Colorante FD&C YELLOW N°6).- Los resultados muestran

que la presencia del Colorante FD&C YELLOW N°6 tanto en su nivel mínimo

(0.04%) o en su nivel máximo (0.07%) no promueve de manera estadísticamente

significativa en la disminución de la capacidad antiácida de la formulación.

Efecto Principal C (Naranja Spray).- Los resultados muestran que la presencia

del aromatizante Naranja Spray tanto en su nivel mínimo (1.5%) o en su nivel

máximo (2.5%) no promueve de manera estadísticamente significativa en la

disminución de la capacidad antiácida de la formulación.

Efeto Principal D (Diluyente).- Los resultados muestran que la presencia del

diluyente tanto en su nivel mínimo (Lactosa csp 5g) o en su nivel máximo (Manitol

csp 5g) no promueve de manera estadísticamente significativa en la disminución

de la capacidad antiácida de la formulación.

Efecto Principal E (Alcohol).- Los resultados muestran que la presencia del

Alcohol en su nivel máximo promueve de manera estadísticamente significativa en

la disminución de la capacidad antiácida de la formulación.

Por lo que hay que definir las condiciones necesarias para el proceso de

manufactura para alcanzar la estabilidad de la formulación.

82

5.0 CONDICIONES DE AMBIENTE RECOMENDADAS PARA EL PROCESO DE

MANUFACTURA

Un requisito previo de un ambiente controlado se debe a la naturaleza

higroscópica de las materias primas usadas para la producción y evitar la

iniciación de una reacción efervescente debido a la humedad de los materiales.

Una humedad relativamente baja (máximo de 25% o menos) y una temperatura de

(25ºC) en las áreas de fabricación es esencial para evitar que las granulaciones se

peguen a la maquinaria y atrapen humedad del aire, que pueda causar la

degradación del producto. Las granulaciones efervescentes se pueden mezclar en

equipos para mezclas convencionales, tales como mezcladores en V, planetario o

doble cono. El secado completo de todos los equipos después de que un proceso

de limpieza es esencial para prevenir la granulación errática y pérdidas de

lotes.

El tratamiento estadístico evidencia que las interacciones de los siguientes

factores:

83

No promueven de manera significativa en la degradación del principio activo ni en

la capacidad antiácida de la formulación por lo que pueden ser utilizados en el

proceso de manufactura.

Tras el análisis se evidencia que la presencia del Alcohol aunque desestabiliza a

la formulación su utilización es necesaria debido a que las mezclas en la que está

presente tienen mejores propiedades de Reologicas como el flujo y el tamaño

Después del análisis de los resultados se concluye que la mezcla número 10

presenta mayor Compatibilidad, estabilidad y propiedades Farmacotecnicas.

La formulación cuali-cuantitativa es la siguiente:

8T.TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN DE LA MEZCLA NUMERO 10

6.0 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICARDOR DE ESTABILIDAD POR CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA RESOLUCION HPLC Después de variaciones de las condiciones cromatográficas se obtuvieron los siguientes parámetros: 6.1 PARÁMETROS

Longitud de Onda: 215nm

Fase Móvil: Mezcla Filtrada por 0.45 micrómetros con la siguiente composición:

85% de una solución amortiguadora de Fosfato Monobásico de Sodio

(NaH2PO4) a una concentración 25mM ajustado con Ácido Fosfórico a

pH=2.4

NaHCO3

Ác. Cítrico

Sacarina

Colorante FD&C Yellow Nº 6

Aroma Naranja Spray

Manitol

Etanol (como solución aglutinante)

2.184g

0.98g

0.02g

0.002g

0.075g

1.7390g

Presencia

84

15% de Acetonitrilo (ACN)

Diluyente: Fase móvil

Fase Estacionaria: Columna Cromatográfica C18 base de Silica unida a una

Cadena Hidrocarbonada de 18 átomos de carbono (L1 según USP).

Flujo: 2ml/min

Volumen de Inyección: 20 microlitros

6.2 VALIDACION DEL METODO ANALITICO INDICADOR DE ESTABILIDAD

Los parámetros fundamentales para la Validación de un método Analítico son la

son los siguientes:

Especificidad y Selectividad

Linealidad e Intervalo de Análisis

Precisión

Exactitud

Sensibilidad (Límite de Detección y Límite de Cuantificación)

6.2.1 ESPECIFICIDAD Y SELECTIVIDAD

Se definen de la siguiente manera:

6.2.2 ESPECIFICIDAD

Es la pertinencia del instrumento para detectar un analito.

EXPERIMENTO

Se realizó un barrido Espectral de 200nm a 700nm con soluciones Estándar y

Muestra de Ácido Acetilsalicílico y Cafeína

85

11I.IMÁGENES DE LOS ESPECTROS DE ABSORCION DEL ACIDO ACETILSALICILICO Y LA CAFEINA

ACIDO ACETISALICILICO CAFEINA Con ayuda de un Espectrofotómetro UV-VIS marca HATCH

INTERPRETACION

Los barridos espectrales evidencian que al tener las moléculas grupos

cromógenos y cromóforos pueden ser analizadas Específicamente por detectores

UV por lo que el método es Específico para este tipo de detectores.

86

6.2.3 SELECTIVIDAD

Capacidad de un método analítico para identificarcar y/o cuantificar simultanea o

separadamente los analitos de interés de manera inequívoca en presencia de

otras sustancias químicas que puedan estar presentes en la muestra.(21,23)

EXPERIMENTO

Se recurrió a la Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC) con soluciones

Estándar y Muestra filtradas a una concentración de 300,100 y 100 microgramos

por mililitro de Ácido Acetilsalicílico, Cafeína y el producto de degradación el

Ácido Salicílico respectivamente.

12I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LOS ESTANDARES DE ACIDO ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ACIDO SALICILICO

Fuente.- Propia

87

13I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LA MUESTRA QUE CONTIENE ACIDO ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ACIDO SALICILICO

Fuente.- Propia

INTERPRETACION

En los cromatogramas se observa la separación de los analitos con los siguientes

tiempos de retención:

Cafeína alrededor de 1.800-1.788 minutos

Ácido Acetilsalicílico de 9.463-9.289 minutos

Ácido Salicílico de 15.294-14.990 minutos

Para establecer la selectividad del método se recurrió al cálculo de los parámetros

cromatograficos.

88

14I. IMAGEN QUE MUESTRA LOS COMPONENTES DE UN

GROMATOGRAMA

Fuente.-Quattrochi, O.A. (1992) Introducción a la HPLC: Cromatografía en Fase Reversa

Donde t0: Tiempo Muerto ti: Tiempo de Retención Wi: Ancho o base de Pico hi: Altura de Pico

9T. TABLA QUE MUESTRA LOS PARAMETROS CROMATOGRÁFICOS PARA ESTABLECER LA SELECTIVIDAD DEL METODO ANALITICO

Fuente.- Propia

El método es SELECTIVO ya que la resolución entre los picos del Ácido

Acetilsalicílico la Cafeína y el Ácido Salicílico tienen un valor mayor a 2.

Además el Método Analítico es Indicador de Estabilidad ya que puede Analizar de

manera separada al producto de degradación del Ácido Acetilsalicílico.

PARAMETROS CROMATOGRAFICOS FORMULAS CAFEINA ACIDO ACETILSALICILICO ACIDO SALICILICO

RESOLUCION R=2(t2-t1)/(W1+W2) 51,069 51,069 19,625

CONSTANTE DE CAPACIDAD K=(ti-to)/to 1,535 12,32 20,54

FACTOR DE SEPARACION A=K2/K1 8,02 8,02 1,667

NUMERO DE PLATOS TEORICOS N=16(t/w)2 12775 25637 29364

89

6.3 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA CAFEÍNA


Capacidad del Método de proporcionar resultados que son directamente (o por

medio de transformaciones matemáticas) proporcionales a la concentración del

analito dentro de un intervalo establecido.(21)

EXPERIMENTO

Se trabajó con soluciones de 50, 75, 100, 125 y 150 microgramos por mililitro de

Cafeína (50, 75, 100, 125 y 150%) respectivamente.

10T. TABLA QUE MUESTRA LA LINEALIDAD DEL MÉTODO PARA LA CAFEINA

x (ug/mL) y (Áreas) x² y² xy f((y-a)/x) s²

50 1942.3600 2500.000 3772762.37 97118.00 32.94 0.111

50 1965.8700 2500.000 3864644.86 98293.50 33.41

50 1954.1100 2500.000 3818545.89 97705.50 33.18

75 2815.4500 5625.000 7926758.70 211158.75 33.60 0.031

75 2834.2500 5625.000 8032973.06 212568.75 33.85

75 2824.8500 5625.000 7979777.52 211863.75 33.73

100 3620.5100 10000.000 13108092.66 362051.00 33.25 0.129

100 3671.3000 10000.000 13478443.69 367130.00 33.76

100 3645.9000 10000.000 13292586.81 364590.00 33.51

125 4485.7000 15625.000 20121504.49 560712.50 33.52 0.001

125 4479.7000 15625.000 20067712.09 559962.50 33.48

125 4488.1000 15625.000 20143041.61 561012.50 33.54

150 5306.5300 22500.000 28159260.64 795979.50 33.41 0.001

150 5313.9800 22500.000 28238383.44 797097.00 33.46

150 5310.2500 22500.000 28198755.06 796537.50 33.43

∑x ∑y ∑x² ∑y² ∑xy n

1500 54658.86 168750 220203242.9 6093780.75 15

90

a = 295.152 r =0.99989

b = 33.48772 r² =0.9998

11T. TABLA QUE MUESTRA LA PRUEBA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA PENDIENTE (b)

H(O) = b = 0 H(1) = b ≠ 0

S²xy = 288.27353 Sb = 0.123994307

t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 270.07466 Conclusión =no hay

Significancia estadística

Límites de Confianza = b máx,min = 33.756 33.220

12T. TABLA QUE MUESTRA EL TEST DE HIPOTESIS PARA EL INTERCEPTO (a)

13T.TABLA QUE MUESTRA EL ANALISIS DE VARIANCIA DE LA REGRESION LINEAL

Sxx = 18750 Sxy = 627894.75 SCr =21026763.58

∑(∑yi)² = 660604304.4 SCep = 1808.0834 SCec =21028703.03

SCl = 1939.5 SCE = 3747.6

Fv gl SC CM Fexp Ftab

Regresión 1 21026763.58 21026763.58 72940.3202 4.667

Error 13 3747.5559 288.27353 CONCLUSION

Total 14 21030511.1 b≠ 0

H(O) = a = 0 H(1) = a ≠ 0

Sa = 13.15158234

t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 22.44232 Conclusión =no hay

significancia estadística

Límites de Confianza = Αmáx,min = 323.564 266.740

91

INTERPRETACION

Los resultados evidencian que el Método Analítico es LINEAL en el intervalo de

concentraciones de 50 a 150 microgramos por mililitro.

6.3.2 PRECISIÓN

Capacidad del método de tener concordancia (menor grado de dispersión) entre

una serie de datos de tomas múltiples a partir de una misma muestra.

EXPERIMENTO Se trabajó con soluciones estándar en concentraciones de 50, 100 y 150 microgramos por mililitro de Cafeína y se obtuvieron los siguientes resultados. (21) 14T. TABLA QUE MUESTRA LA REPETIBILIDAD DEL METODO CRITERIO DE ACEPTACION CV Teórico menor a 6.71%

% X (ug/ml) Y (Area) f = Y/X

50 150 3279,9100 21,86607

50 150 3330,8700 22,20580

50 150 3305,3900 22,03593

100 300 6299,2500 20,99750

100 300 6335,5200 21,11840

100 300 6317,3800 21,05793

150 450 9441,1000 20,98022

150 450 9450,3300 21,00073

150 450 9445,7150 20,99048

Promedio de f = 21,36145

s = 0,51469

CV (%) = 2,41

INTERPRETACIÓN

El Coeficiente de Variación obtenido de los factores de respuesta es de 2.41%

menor al Coeficiente de variación Teórico que es 6.71% por lo que se concluye

que el método es PRECISO

PRECISION

REPETIBILIDAD PRECISIÓN

INTERMEDIA REPRODUCIBILIDAD

92

6.3.3 EXACTITUD

Capacidad del Método Analítico de expresar la proximidad del valor aceptado

convencionalmente como verdadero o un valor de referencia, con el valor

experimentalmente encontrado. (21)

EXPERIMENTO

Se prepararon soluciones Estándar y Muestra de concentraciones de 50 a 150%

Principio Activo Puro

Muestra que contiene al principio Activo

CONCENTRACIONES 50%-100%-150%

GRUPOS M vs ST

15T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES Y SUS RESPUESTAS

x (ug/mL) ESTANDAR

50 1942.3600 1965.8700 1958.4000

100 3620.5100 3671.2400 3657.8000

150 5306.5300 5313.9800 5310.7000

x (ug/mL) MUESTRA

50 1908.3500 1907.57 1909.8250

100 3612.0775 3549.0750 3555.3160

150 5281.4155 5299.4726 5287.6855

RECUPERACIÓN MEDIA DE LAS MUESTRAS

Ensayo 1 (%) Ensayo 2 (%) Ensayo 3 (%)

Nivel 1 49.1245 48.5205 48.7598

Nivel 2 99.7670 96.6723 97.1982

Nivel 3 149.9008 149.5904 149.3499

Promedio = 98.4082 CV (%) = 2.6442

Fórmula para obtener el valor de t Experimental:

texp=(I100-%RI*√n)/CV

texp =1.8059 t(95%,n-1) =2.306 INTERPRETACIÓN

El Método Analítico es Exacto ya que el valor de t de Student Experimental es

menor que el valor Estadístico de Tablas.

93

6.4 VALIDACION DEL METODO ANALITICO PARA EL ACIDO ACETILSALICILICO


EXPERIMENTO

Se trabajó con soluciones Estándar de Ácido Acetilsalicílico en concentraciones de

150, 225, 300, 375 y 450 microgramos por mililitro (50, 75, 100,125 y 150%)

respectivamente(21)

16T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LINEALIDAD

x (ug/mL) y (Abs.) x² y² xy f((y-a)/x) s²

150 3279.9100 22500.000 10757809.61 491986.50 20.29

0.029

150 3330.8700 22500.000 11094694.96 499630.50 20.63

150 3305.3900 22500.000 10925603.05 495808.50 20.46

225 4838.8800 50625.000 23414759.65 1088748.00 20.46

0.004

225 4866.9400 50625.000 23687104.96 1095061.50 20.58

225 4852.9100 50625.000 23550735.47 1091904.75 20.52

300 6299.2600 90000.000 39680676.55 1889778.00 20.21

0.004

300 6335.5200 90000.000 40138813.67 1900656.00 20.33

300 6317.3900 90000.000 39909416.41 1895217.00 20.27

375 7885.1600 140625.000 62175748.23 2956935.00 20.40

0.000

375 7881.8000 140625.000 62122771.24 2955675.00 20.39

375 7883.4800 140625.000 62149256.91 2956305.00 20.39

450 9441.1100 202500.000 89134558.03 4248499.50 20.45

0.000

450 9450.3300 202500.000 89308737.11 4252648.50 20.48

450 9445.7200 202500.000 89221626.32 4250574.00 20.46

∑x ∑y ∑x² ∑y² ∑xy n

4500 95414.67 1518750 677272312.2 32069427.8 15

94

a = 236.486 r = 0.999917782

b = 20.41497333 r² = 0.999835571

17T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA PENDIENTE (b)

H(O) = b = 0 H(1) = b ≠ 0

S²xy = 889.7067362 Sb = 0.072610855

t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 281.15594 Conclusión = Se rechaza H(o)

Límites de Confianza = bmáximo = 20.572 bmínimo = 20.258

18T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA ORDENADA EN EL ORIGEN (a)

H(O) = a = 0 H(1) = a ≠ 0

Sa = 23.10463247

t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 10.23544 Conclusión = Se rechaza H(o)

Límites de Confianza = amáximo = 286.401 amínimo = 186.571

19T. TABLA DEL ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA REGRESION LINEAL

Sxx = 168750 Sxy = 3445026.75 SCr = 70330129.2

∑(∑yi)² = 2031809743.4 SCep = 2397.6854 SCec = 70339297.7

SCl = 9168.5 SCE = 11566.2

Fv gl SC CM Fexp Ft

Regresión 1 70330129.23 70330129.23 79048.6644 4.667

Error 13 11566.1876 889.7067362 CONCLUSION b≠ 0

Total 14 70341695.4

INTERPRETACIÓN

Los resultados evidencian que el Método Analítico es LINEAL en el intervalo de

concentraciones Establecido.

95

6.4.2 PRESICIÓN

EXPERIMENTO

Se trabajó con soluciones estándar en concentraciones de 150, 300 y 450

microgramos por mililitro de Cafeína y se obtuvieron los siguientes resultados.

20T. TABLA QUE MUESTRA REPETIBILIDAD DEL MÉTODO

% X (ug/ml) Y (Area) f = Y/X

50 150 3427.9300 22.85287

50 150 3041.2600 20.27507

50 150 3234.5950 21.56397

100 300 6528.4000 21.76133

100 300 6549.8600 21.83287

100 300 6539.1300 21.79710

150 450 9547.9400 21.21764

150 450 9518.6600 21.15258

150 450 9533.3000 21.18511

Promedio de f = 21.51539

s = 0.69818

CV (%) = 3.25

Conclusión= Repetibilidad del Método Aceptable

CRITERIO DE ACEPTACIÓN CV Teórico menor a 6.71% INTEPRETACIÓN El Coeficiente de Variación obtenido de los factores de respuesta es de 3.25% menor al Coeficiente de variación Teórico que es 6.71% por lo que se concluye que el método es PRECISO. 6.4.3 EXACTITUD

EXPERIMENTO

Se prepararon soluciones Estándar y Muestra de concentraciones de 50 a

150%(21)

Principio Activo Puro

Muestra que contiene al principio Activo

96

CONCENTRACIONES 50%-100%-150%

GRUPOS M vs ST

21T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES Y SUS RESPUESTAS

x (ug/mL) ESTANDAR (datos linealidad)

150 3279.9100 3330.8700 3305.3900

300 6299.2600 6335.5200 6317.3900

450 9441.1100 9450.3300 9445.7200

x (ug/mL) MUESTRA (datos precisión)

150 3427.9300 3041.2600 3234.5950

300 6528.4000 6549.8600 6539.1300

450 9547.9400 9518.6600 9533.3000

RECUPERACIÓN MEDIA

Ensayo 1

(%) Ensayo 2 (%) Ensayo 3 (%)

Nivel 1 65.3206 57.0658 61.1614

Nivel 2 103.6376 103.3831 103.5100

Nivel 3 126.4144 125.9038 126.1590

Promedio = 96.9506 CV (%) = 29.5381

texp =0.31

t (95%,n-1) =2.306

INTERPRETACION

El Método Analítico es Exacto ya que el valor de t de Student Experimental es

menor que el valor Estadístico de Tablas.

6.5 DETERMINACION DE LA SENSIBILIDAD DEL MÉTODO

ANALÍTICO

6.5.1 SENSIBILIDAD

Dentro de la sensibilidad se encuentran el Límite de Detección y Límite de

Cuantificación que se definen de la siguiente manera:

97

6.5.2 LIMITE DE DETECCIÓN

La mínima cantidad del analito en la muestra que se pueda detectar aunque no

necesariamente cuantificar bajo las condiciones Experimentales del Método

Analítico.

6.5.3 LIMITE DE CUANTIFICACIÓN

La mínima cantidad de analito en la muestra que se puede cuantificar bajo las

condiciones experimentales descritas con una adecuada precisión y exactitud. (21)

EXPERIMENTO Se trabajó con soluciones Estándar del producto de degradación el Ácido Salicílico a concentraciones de 5, 7.5, y 10 partes por millón (ppm) que se analizan por triplicado y se hace el tratamiento respectivo de los datos con los cuales se obtuvieron los siguientes resultados. 22T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL LIMITE DE DETECCION Y LIMITE DE CUANTIFICACION(A)

CONCENTRACION(PPM) AREA1 AREA2 AREA3 AREA MEDIA S

5 267,32 278,46 264,29 270,023333 7,46178486

7,5 311,53 311,63 311,63 311,596667 0,05773503

10 401,87 399,09 410,21 403,723333 5,78703148

Ybl(a) b r Sbl(a) PENDIENTE n

26,74 127,897778 0,9769913 6,9476472 -0,33495068 3

LIMITE DE DETECCION

LD=(Ybl+3*Sbl)/b*√n UNIDADES

1,345678381 ppm

LIMITE DE CUANTIFIACION

LC=(Ybl+10*Sbl)/b*√n UNIDADES

2,721068136 ppm

SENSIBILIDAD

LIMITE DE DETECCION Y LIMITE DE CUANTIFICACION

0

100

200

300

400

500

0 2 4 6 8 10 12

98

INTERPRETACION

Los resultados muestran que el Método Analítico Indicador de Estabilidad puede

detectar al Ácido Salicílico hasta en una concentración de 1.35 ppm y lo puede

Cuantificar hasta en una concentración de 2.72 ppm.

INSTRUMENTACION 15I. IMAGEN DEL CROMATOGRAFO LIQUIDO DE ALTA RESOLUCION AGILENT 1200 16I. INYECTOR 17I. JERINGA 18I. FILTRO DE MUESTRA 19I. FILTRO Y JERINDA Fuente.- Propia, Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos F.C.F.B.

Ya con el método Validado se procedió analizar las 4 mezclas del diseño

Experimental Completo a tiempo inicial y luego de introducir las mezclas a la

cámara de estabilidad a 40°C se procedió a analizar las mismas a tiempo final y se

obtuvieron los siguientes resultados.

99

7.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO DE FORMULACION DEL GRANULADO

ANTIACIDO EFERVESCENTE ACOMPAÑADO DE UN MICROEMCAPSULADO

DE ACIDO ACETILSALICILICO Y CAFEINA

Para obtener un producto farmacéutico que cuente con acción antiácida

estimulante y analgésica se realizó los siguientes experimentos:

Se realizó una mezcla de la formulación del antiácido óptimo (mezcla 10) con:

1. Cafeína y ASA

2. Cafeína y ASA aglutinada con Kollidon 30

3. Cafeína y un microencapsulado de ASA con Eudragit L ( Copolimero

metaacrilico de liberación entérica)

4. Cafeína y un microencapsulado de ASA con Eudragit L ( Copolimero

metaacrilico de liberación entérica) aglutinada con Kollidon 30

23T. TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES Y NIVELES DEL DISEÑO

Fuente.- Propia

24T. TABLA DEL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL COMPLETO CODIFICADO POR SIGNOS (+) PARA EL NIVEL POSITIVO Y (–) PARA EL NIVEL NEGATIVO

MEZCLA A B

1 - -

2 + -

3 - +

4 + + Fuente.- Propia

A B

KOLLIDON 30 ASA MICROENCAPSULADA NIVEL

+ PRESENCIA PRESENCIA

NIVEL -

AUSENCIA AUSENCIA

100

Para realizar el estudio se recurrio a un diseño experimental completo de la forma

2n

donde n es el número de factores que son el Kollidon 30 y el microencapsulado

del Ácido Acetilsalicílico.

Ya que las farmacopeas no describen un Método Analítico que Cuantifique a la

Cafeína al Ácido Acetilsalicílico y a su producto de degradación el Ácido Salicílico

con los reactivos disponibles, se desarrolló y Valido un Método Analítico Indicador

de Estabilidad por Cromatografía Liquida de Alta Resolución HPLC en el

laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos de la Facultad de Ciencias

Farmacéuticas y Bioquímicas.

25T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIMEPO INICIAL Y FINAL DEL DISEÑO EXPERIMENTAL COMPLETO

MEZCLA % DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO A TEMPO INICIAL

% DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO A TIEMPO FINAL

1 100% 29.15%

2 100% 43.13%

3 100% 33.46%

4 100% 56.54%

Por lo que se concluye que la mezcla Numero 4 es la más estable por tener una

concentración remanente de Ácido Acetilsalicílico más elevada.

26T. TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICION CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACION FINAL

Ya que la formulación número 4 tiene un microencapsulado del Ácido

Acetilsalicílico es necesario describir el proceso de elaboración.

Ácido Acetilsalicílico microencapsulado

Cafeína

Kollidon 30

NaHCO3

Ác. Cítrico

Sacarina


Aroma Naranja Spray

Manitol


0.324g

0.100g

0.25g

2.184g

0.98g

0.02g

0.002g

0.075g

1.065g

Presencia

101

8.0 PROSCESO DE ELABORACION DE LA MEZCLA NUMERO 4

8.1 MICROENCAPSULACION DEL ACIDO ACETILSALICILICO CON EUDRAGIT L 20I. IMAGEN QUE MUESTRA EL PROCESO DE MICROENCAPSULACIÓN DEL ACIDO ACETILSALICILICO POR MEDIO DE LECHO FLUIDO

Fuente.- Lehmann, K.H.(1994) Film Coatings Based on Aqueous Polymethacrylate Dispersions for Sustained Release in the Intestinal Tract

La microencapsulacion se realizó calculada para un 8% del polímero (Eudragit L) Para tener teóricamente una cubierta de resistencia entérica que libere el principio activo a las 2 horas después de su ingestión.(18)

21I. IMAGEN QUE MUESTRA LA MICROENCAPSULACION DEL ACIDO ACETILSALICILICO (18)


102

22I. IMAGEN QUE MUESTRA LA CANTIDAD NECESARIA EN % DEL POLIMERO EN FUNCION DEL DIAMETRO DE LA PARTICULA


Para este efecto se tamizo al Ácido Acetilsalicílico por una malla de 0.8mm.(18)

23I.IMAGEN QUE MUESTRA LA BIODISPONIBILIDAD Y SU COMPORTAMIENTO SEGÚN EL % DEL POLIMERO Fuente.- Lehmann, K.H.(1994) Film Coatings Based on Aqueous Polymethacrylate Dispersions for Sustained Release in the Intestinal Tract

103

Luego del Microencapsulado se procedió según el proceso descrito en flujograma

4.3.1 en la página 54.(18,19)

9.0 ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DE LA FORMULACION

NUMERO 4

Antes de realizar el estudio hay que definir que es la biodisponibilidad

9.1 BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad se define como la cantidad y velocidad relativa con la que un

principio activo se libera de su forma farmacéutica, alcanza la circulación general y

tiene su efecto farmacológico en su sitio de acción.

9.2 PERFIL DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

Estudio en el que se simula las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal

para observar el comportamiento de liberación del principio activo en relación al

tiempo.

9.3 CONDICIONES DEL ESTUDIO

Para realizar el estudio se recurrió a la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)

que describe al estudio del perfil de Disolución de Formas Farmacéuticas de

Liberación Retardada de la siguiente manera:

9.3.1 ETAPA ACIDA

En esta etapa se vierte 750ml de ácido clorhídrico 0.1N que simula el pH del

estómago de 1 a 1.2 y se toma las muestras a la 1Hy 2H el criterio de aceptación

es que la formulación no libere más del 10% del principio activo, luego de esto se

pasa a la Etapa Amortiguada.

104

9.3.2 ETAPA AMORTIGUADA

En no más de 5 minutos de finalizada la etapa acida se aumenta 250 ml de una

solución 0.2M de Fosfato de Sodio y se regula con Hidróxido de Sodio 2N a pH 6.8

+/-0.05 y se muestreo a 2:15, 2:30, 2:45 y 3 Horas.

Ambas fases reguladas a 37°C+/-0.5 que es la temperatura fisiológica

A continuación se muestra un Perfil de Disolución típico de Formas Farmacéuticas

de Liberación Retardada tanto en la etapa acida y en la etapa amortiguada

graficada en tiempo en minutos versus % liberado (3,4,5,6,7,11,17)

24I. IMAGEN QUE MUESTRA UN PERFIL DE DISOLUCION TIPICO DE FORMAS FARMACEUTICAS DE LIBERACION RETARDADA


EXPERIMENTO Para realizar el experimento se recurrió un equipo de Disolución in Vitro armado con el Aparato 1 (canastilla)

25I. CANASTILLAS (APARATO 1) Fuente.- Propia, Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos F.C.F.B.

105

26I. EQUIPO DE DISOLUCION PHARMA TEST Fuente.- Propia, Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos F.C.F.B.

9.3.3 CONDICIONES DE OPERACIÓN DE LA PRUEBA

MEDIO DE DISOLUCION:

750ml de HCl 0.1N en la Etapa Ácida

Añadido de 250ml de Na3PO4 0.2M ajustado a pH 6.8 en la Etapa

Amortiguada

TEMPERATURA:

37°C en ambas Etapas

VELOCIDAD:

100rpm

MÉTODO DE ANÁLISIS

Cromatografía Líquida de Alta Resolución(HPLC)

ALICUAOTA:

5ml filtrados

FÓRMULAS UTILIZADAS PARA EL ANALISIS

Para el cálculo de la alícuota se propone la siguiente formula:

(300mg/750ml)*X/10=0.3mg/ml

X=7.5ml

Cantidad tomada para mayor exactitud:

X=5ml

Para el cálculo de la concentración de la muestra en el vaso se utiliza la

siguiente formula:

Cm= (Am/Ast)*Cst*(10/5)

106

Para el cálculo de la Cantidad Disuelta la siguiente formula:

Cd=Cm*Vv(Volumen del Vaso)

Para el cálculo del porcentaje Disuelto la siguiente formula:

%Q=Cd*Ft

27T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL PERFIL DE DISOLUCION DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DEL ACIDO ACETILSALICILICO

TIEMPO DE MUESTREO (h:min) AREA DEL ESTANDAR AREA DE LAS MUESTRAS PDA(%Q)

0 8290,69 0 0

1 8290,69 1439,97 51,75%

2 8290,69 1504,38 54,07%

02:15 8290,69 1565,85 75,16%

02:30 8290,69 1908,41 91,15%

02:45 8290,69 2010,97 95,57%

03:00 8290,69 2066,69 97,71%

27I. IMAGEN QUE MUESTRA EL PERFIL OBTENIDO DE LA BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

TIEMPO (h:min) VS %Q

INTERPRETACION

El ensayo de Biodisponibilidad in Vitro muestra que las Microcapsulas del Ácido

Acetilsalicílico liberan más del 10% de la cantidad total en la Etapa Acida con

estos con estos resultados no puede ser clasificada como una forma Farmacéutica

de Liberación Retardada.

107

10.0 RESULTADOS

10.1 COMPOSICION CULALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACION

10.2 VALIDACION DEL METODO ANALITICO INDICADOR DE ESTABILIDAD

Específico y Selectivo

Lineal en el intervalo de Análisis Establecido

Preciso

Exacto

Sensible

10.3 CONDICIONES DEL PROCESO DE MANUFACTURA

Elaborar el producto en ambientes con una humedad menor al 20%

Proceder al secado a una temperatura menor a 25°C

Microencapsular al Ácido Acetilsalicílico con Eudragit L en un porcentaje

mayor al 8% (Discusión) para asegurar la Liberación Retardada del

Principio Activo

10.4 FUNCIONALIDAD

Capacidad Neutralizante de Ácido de 22mEq de HCl por Unidad Posológica

de Dosificación.

COMPONENTE CANTIDADES PARA 5g

CANTIDADES EN %

Ácido Acetilsalicílico microencapsulado

Cafeína

Kollidon 30

NaHCO3

Ácido Cítrico

Sacarina


Aroma Naranja Spray

Manitol


0.324g

0.100g

0.25g

2.184g

0.98g

0.02g

0.002g

0.075g

1.065g

Presencia

6.48%

2%

5%

43.68%

19.6%

0.4%

0.04%

1.5%

21.3%

Presencia

108

10.5 PERFIL DE DISOLUCION DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

Detallado en la Imagen 23, no satisface el requisito de no liberar más del

10% del Principio Activo en la Etapa Acida.

11.0 DISCUSIÓN

A continuación se muestran los Puntos en Discusión

11.1 COMPOSICION CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN

En cuanto a la composición Cuali-Cuantitativa de la formulación ninguno de los

factores promueve de manera significativa en la degradación de los Principios

Activos por lo que se puede elegir otras alternativas además que la mezcla 10(ver

tabla 4T), sin embargo la Presencia del Alcohol por los remanentes de agua que

contiene inicia la reacción entre el Ácido Cítrico y el Bicarbonato misma cantidad

de agua que debe ser eliminada en el proceso de Secado.

11.2 PERFIL DE DISOLUCION DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

El microencapsulado del Ácido Acetilsalicílico no cumple con la especificación de

no liberar más del 10% del Principio Activo en la etapa acida, por consecuente

debería microencapsularse con una cantidad mayor al 8% de Eudragit L (ver

imagen 27I).

12.0 CONCLUSIONES

El Diseño experimental Factorial Fraccionado por niveles muestra que la

presencia del alcohol como solución para aglutinar por los remanentes de

agua que tiene inicia la reacción del Ácido Cítrico con el Bicarbonato de

Sodio lo que desestabiliza la formulación por lo que en el proceso de

manufactura debe seguirse las recomendaciones del punto 5.0 para evitar

esta reacción.

El proceso para la Validación de la Metodología Analítica Indicadora

de Estabilidad y los resultados que ofrece demuestra que el método es

109

confiable tanto en su selectividad, linealidad, exactitud, precisión y

sensibilidad para analizar formas farmacéuticas que contengan Ácido

Acetilsalicílico y su producto de degradación el Ácido Salicílico además de

la Cafeína.

La funcionalidad de la formulación tiene una capacidad antiácida de

22.57mEq de HCl.

Las condiciones de manufactura deben ser menores a 20% de HR y 25°C.

El estudio del perfil de Biodisponibilidad in Vitro muestra que la

microencapsulación de las partículas de Ácido Acetilsalicílico tamizadas por

malla de luz de 0.8mm con un 8% de Eudragit L no produce una forma

farmacéutica de Liberación Retardada.

13.0 RECOMENDACIONES

Debe realizarse un estudio para establecer las condiciones del proceso de

elaboración para el escalonamiento.

Debe de realizarse un estudio de optimización para mejorar las

características que no cumplen especificaciones además de un estudio de

estabilidad.

Debe realizarse un estudio para mejorar el Perfil de Disolución de la

Biodisponibilidad in vitro, para conseguir una forma farmacéutica de

Liberación Retardada.

110

14.0 BIBLIOGRAFIA

1. Bandoni, A.J. (1978). Farmacopea Argentina, Buenos Aires (6ta ed.), pp:

1231.

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PROGRAMAS INFORMATICOS

A. Microsoft Excel (2010)

B. Minitab INC. Version 16

113

ANEXOS

114

ANEXO 1 CROMATOGRAMAS DE LA VALIDACION DEL METODO NALITICO I.SELECTIVIDAD

II.LINEALIDAD E INTERVALO DE ANALISIS

50% 75%

100% 125%

115

150%

116

III. PRECISION

117

IV. EXACTITUD

118

V. LIMITE DE DETECCION Y LIMITE DE CUANTIFICACION

119

ANEXO 2 CROMATOGRAMAS DEL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

III) 1HORA II)2 HORAS

VII) 2:15 HORAS IV)2:30 HORAS

V) 2:45 HORAS VI) 3:00 HORAS

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