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REVISIÓN

Termogénesis

Thermogenesis

MaríaCascalesAngosto

AcadémicodeNúmerodelaRealAcademiadeDoctoresdeEspaña.cascales1934@gmail.com

An.Real.Acad.Doct.Vol1,(2016)pp.21-31.

RESUMEN ABSTRACTLa termogénesis es el proceso deproducción de calor en los organismos yocurre en todos los animales de sangrecaliente. En el proceso determorregulación,eltejidoadiposomarrónes esencial para la termogénesis sintemblor, como también para laaclimatación. La función principal de estetejido es convertir la energía de losalimentos en calor, por tanto cuando seactiva porque el organismo necesita calor,seconsumengrandescantidadesdelípidosy glucosa. Tal es el caso de los reciénnacidos y en hibernación. El ritmo de latermogénesissecontrolapor laadrenalinaliberada por los nervios simpáticos. Eldesarrollo de su característica proteína-1desacopladora mitocondrial (UCP1) fuedeterminanteenelprocesoevolutivodelosmamíferos, ya que su función termogénicaserelacionaconlasupervivenciadereciénnacidos y permite la vida activa enambientes fríos. El tejido adiposo marrónjuega un papel crítico en el balanceenergético,aunquesuimportanciadependedenumerosos factores tales comoespecie,edadytamañodelorganismo.

Thermogenesis is the process of heatproduction in organisms, and occurs in allwarm-blooded animals. Inthermoregulatory process, brown adiposetissueisessentialforclassicalnonshiveringthermogenesis, as well as for coldacclimation. The main function of brownadipose tissue is to transfer energy fromfood into heat, thus when is active, highamounts of lipids and glucose areconsumed. Heat production from brownadipose tissue is activated when the bodyneedofextraheat,inthecaseofnewbornsand in hibernation. The rate ofthermogenesis iscontrolledviathereleaseofadrenalinefromsympatheticnerves.Thedevelopment of its characteristicmitochondrial uncoupling protein-1(UCP1),was probably determinant for theevolution of mammals, as its activityenhancesnewbornssurvivalandallowsforactive life even in cold surroundings.Brown adipose tissue plays a critical roleon the energetic balance, although itsimportancedependsonmany factors suchspecies,ageandbodysize.

Palabras clave: termogénesis; tejido adiposomarrón; adrenalina-energético; proteínadesacopladora(UCP1).

Keywords: thermogenesis; brown adiposetissue;adrenaline;uncouplingprotein1(UCP1).

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1. INTRODUCCIO[ N

Laeutermia,ocapacidaddemanteneryregularlatemperaturacorporal,esunafunciónfisiológicabásicadelosanimalesydelhombre.Sondoslosprincipalesmecanismos de generación de calor: la termogénesis asociada a temblor,consistenteenlacontracciónmuscularinvoluntaria.ylatermogénesisnoasociadaa temblor. Este último mecanismo está ligado a la actividad del tejido adiposomarrón. Este tejido juega un papel crítico en el balance energético, aunque suimportanciadependedelaespecie,laedadyeltamañodelorganismo.Lafuncióntermogénicadeltejidoadiposomarrónesfundamentalparaelmantenimientodela temperatura corporal.Duranteelperíodoneonatal y la infancia, este tejidoesmuy abundante y presenta una gran actividad, pero su importancia vadisminuyendo con la edad. En animales adultos la producción de calor por estetejido tiene una función muy importante en la adaptación a ambientes fríos,ademásdeparticipareneldespertardelosanimalesenhibernación.

Los animaleshomeotermosmantienen constante su temperatura corporalfrentealasvariacionesdelmedioambientemediantelaproduccióndecalor.Unode los mecanismos para mantener dicha temperatura reside en las propiasmitocondrias, las centrales energéticas de la célula que están capacitadas paragenerar calor cuando es necesario. El tejido adiposo marrón o pardo, que selocalizaenelcuelloyenlaespalda,eselencargadodelatermogénesissintemblorde los recién nacidos y de los animales hibernantes. El agente encargado en latermogénesisinducidaporelfrioenlagrasamarróneslaproteínadesacopladoraUCP-1 o termogenina, localizada exclusivamente en lamembrana interna de lasmitocondrias del tejido adiposo marrón. La UCP-1 transporta protones hacia elinteriormitocondrialatravésdelamembranamitocondrialinternaydeestemodoactúa desacoplando la síntesis de ATP del transporte electrónico y dirigiendo laenergíametabólicahacialaformacióndecalor.

2. TEJIDOADIPOSOMARRO[ N

Eltejidoadiposomarrónselocalizaenzonasmuyespecíficas:enlaregióninterescapular, cervical, axilar, alrededor del timo y asociado a las costillasalrededor del corazón y los riñones. Esta distribución dispersa responde a lanecesidaddetransferenciadecalordesdeeltejidoadiposomarrónalostejidosyalos vasos sanguíneos principales por contacto o convección. Este tejido debe sucoloralgrannúmerodemitocondriasqueposeeyasuelevadavascularización.Latasa de respiración de las mitocondrias es muy elevada y requiere un buensuministro de oxígeno, garantizado por la elevada tasa de perfusión del sistemavascular. El tejido adiposo marrón también presenta una gran inervaciónsimpática, así comounaaltadensidadde receptoresαyβ-adrenérgicos situadoscercadelasterminacionessimpáticas.

La capacidad del tejido adiposomarrón para producir calor se debe a undesacoplamiento regulado entre la cadena respiratoria mitocondrial y lafosforilaciónoxidativa.Sehademostradoqueestedesacoplamientosecaracterizapor una vía de transporte de protones que está presente en la membrana

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mitocondrialinternadelascélulasdeestetejido.Laactivacióndeestavíadisipaelgradiente electroquímico de protones generado durante la respiraciónmitocondrialylaenergíageneradasetransformaencalor(Figura1).

Figura1.CadenadetransporteelectrónicoyUPC1.ElUCP1otermogeninaproduceel

desacoplamientodelgradientedeprotonesliberandolaenergíaenformadecalor,eimpidiendolasíntesisdeATP[esquemaoriginal].

Estesistemadetransportedeprotonesseidentificócomounaproteínade32kDapresenteexclusivamenteenel tejidoadiposomarrón. Sedemostróque lapresencia de esta proteína en lamembranamitocondrial se elevaba en casos deexposición al frío y que su actividad se inhibía por nucleótidos de purina. Estaproteína recibió el nombre de UCP (uncoupling protein) o termogenina, y es elmarcador bioquímico ymolecular del tejido adiposomarrón. Actualmente, dadoque se han identificado nuevas proteínas con una gran similitud con UCP se ladenominaUCP-1.Tantoeladipocitomarróncomoeladipocitoblancoderivandelmesodermo y los dos tipos celulares son fundamentales para la homeostasisenergéticaytienenunmetabolismolipídicocomún,perosufuncionalidadesmuydiferente.Mientras que el adipocito blanco tiene una función principalmente dereserva,eladipocitomarrónparticipaenlatermogénesisadaptativa.Unadipocitomarrón diferenciado expresa UCP-1 en su membrana mitocondrial interna y secaracterizaporlapresenciadegrancantidaddevacuolaslipídicasquegarantizanel aportede substratosdurante la estimulación termogénica.Cuandoel tejido seactiva,seincrementala lipolisis(TAG⤖ácidosgrasos)asociadaalaβ-oxidaciónmitocondrial.LarápidamovilizacióndelosTAGalmacenadosenlasvacuolasylaoxidación de los ácidos grasos, es posible gracias al elevado número demitocondriaspresentesenlacélula.Aunqueaúnnosehadescritoningúnfactordetranscripciónespecíficodelacélulaadiposamarrón,losfactoresdetranscripciónPPARγ y C/EBPα se inducen durante la diferenciación del adipocitomarrón, demanera similar a como ocurre en el adipocito blanco. En ratones knockout paraPPARγ, el desarrollo del tejido adiposo marrón se encuentra retardado.Adicionalmente, la activación de PPARγ con tiazolidinediona (TZD) en líneascelulares de adipocitosmarrones, da origen a una importante diferenciación deestas células y la administración de TZD a roedores induce la acumulación de

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tejido adiposo marrón interescapular. El papel de las proteínas C/EBP en laadipogénesis del tejido adiposomarrónparece también evidente ya que ratonesque carecen de C/EBPα o de C/EBPβ y C/EBPδ, presentan una acumulación delípidosreducidaenestascélulasyunaexpresióndisminuidadeUCP-1.ElreceptorPPARαtambiénestáaltamenteexpresadoeneltejidoadiposomarrónydadoquePPARαjuegaunpapelmuyrelevanteenlaβ-oxidaciónmitocondrialdelosácidosgrasos y que este proceso es muy importante en el tejido adiposo marrón, esbastanteprobablequePPARαestétambiénjugandoalgúnpapelenesteproceso.El70% del volumen del adipocito marrón está ocupado por depósitos lipídicos.Además de adipocitos, el tejido adiposo marrón incluye células endoteliales,fibroblastos,célulasperivasculares,mesenquimáticas,preadipocitos,mastocitosycélulasdeSchwan.Secreequelascélulasmesenquimáticaspodríandarlugaralascélulasprecursorasdelosadipocitos.

El proceso de termogénesis en los adipocitos marrones se inicia porliberacióndeácidosgrasosprocedentesdesusreservasenlosadipocitosblancos.Cuando la noradrenalina se libera en respuesta a la sensación de frío, se une areceptores β-adrenérgicos en la superficie de adipocitos marrones y sedesencadena la activación de la adenilato ciclasa, la producción de cAMP (AMPcíclico) y la activación simultánea de la proteína quinasa dependiente de cAMP(PKA), siendo el resultado la fosforilación y activación de la lipasa sensible ahormonas. Los ácidos grasos liberados por acción de esta lipasa, se unen a latermogeninaydesacoplanelgradientedeH+ylaliberacióndelaenergíaenformadecalor(Figura2).Portanto,eltejidoadiposomarrónopardoesunsitioclavedeproducción de calor, en los mamíferos, mediante la acción de la proteínadesacopladora-1(UCP1),queincrementalaactividaddelacadenarespiratoriayladesacopladelafosforilaciónoxidativa,esdecir,impidelasíntesisdelATP.Elcalorsegeneraapartirdelacombustióndelossustratosdisponiblesyesdistribuidoalrestodelorganismoatravésdelacirculación.

Figura 2. Mecanismo de activación de latermogenina (UPC1). Cuando la noradrenalinase liberaenrespuestaa lasensacióndefrío,seuneareceptoresβ-adrenérgicosenlasuperficiedeadipocitosmarronesyseactiva laadenilatociclasaylaproduccióndecAMP,queactiva,asuvez,alaPKA,siendoelresultadolafosforilacióny activación de la lipasa sensible a hormonas.Los ácidos grasos liberados se unen a latermogenina iniciandoundesacoplamiento delgradientedeH+ylaliberacióndelaenergíadelgradienteenformadecalor(+veserefiereaunefecto positivo) (SCHNEIDER & SAGAN 2005,modificado).

Los adipocitos marrones, que expresan la UCP1, también aparecen en eltejido adiposo blanco en respuesta a diversos estímulos y son conocidos comoadipocitos beige, que se definen por su morfología, el alto contenido de

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mitocondrias y la expresión de un conjunto de genes específicos de la grasamarrón. Sin embargo, las células marrones y las beige tienen algunascaracterísticas que permiten diferenciarlas por lo que deben ser consideradascomotiposdecélulasdistintas.Enprimerlugar,lascélulasbeige,almenosenlosdepósitos subcutáneos, no derivan de losmismos precursores embrionarios quedan origen a las marrones. En segundo lugar, existe un número de factoresasociados con el desarrollo inducido de los adipocitos beige, pero no de losmarrones, lo que sugiere que estos dos tipos de células se regulan de maneradiferente.En tercer lugar, los adipocitosbeigey losmarronesexpresandistintosgenes.Encuarto lugar, losadipocitosmarronesexpresanaltosnivelesdeUCP1yotrosgenestermogénicosencondicionesbasalessinserestimuladas;mientrasquelos adipocitos beige expresan estos mismos genes solamente en respuesta aactivadores,talescomolaexposiciónalfrío,agonistasdelreceptorβ-adrenérgicoodelreceptoractivadoporelPPAR-γ.

La pregunta que surge de inmediato es si los adipocitos marrones y losbeige tienen funciones diferentes. Aunque la respuesta no está clara, evidenciasrecientessugierenqueambostiposdeadipocitos,cuandoseestimulan.presentancantidades comparables de UCP1, por lo que tendrían similar capacidadtermogénica. Sin embargo, es probable que beige y marrones tengan accionesespecíficas que aún no han sido estudiadas. Por ejemplo, los adipocitos beigepuedensecretarciertos factoresqueafecten la funcióndel tejidoadiposoblanco,delmetabolismosistémicoodeambos.Durantemuchotiemposehaconsideradoque los adultos tenían muy poca grasa parda, pero estudios de imagen hanreveladolapresenciadedepósitossustancialesdeadipocitosqueexpresanUCP1cuyamasaoactividadesmenorensujetosobesosoadultosviejos.

3. ACTIVIDADTERMOGE[ NICAYOBESIDAD

Eltejidoadiposomarrónseformaduranteeldesarrolloembrionario,antesquelosotrosdepósitosdegrasa,ycontieneunapoblaciónuniformedeadipocitos.Enloshumanos,eldepósitointerescapulardeltejidoadiposomarrónesnotorioenla infancia, pero va desapareciendo en los adultos. Lamayoría de células grasasmarronesseoriginanapartirdecélulasprecursorasdelmesodermoembrionario,quetambiéndanorigenacélulasdemúsculoesqueléticoyaunasubpoblacióndeadipocitos blancos. Estos precursores expresan dos genes reconocidos comocaracterísticos de células miogénicas esqueléticas: Myf5 y Pax7. El origenembrionario y la jerarquía celular de los adipocitos beige son menos claros. Esprobable que los adipocitos beige y marrón tengan linajes celulares diferentes,dadoquelosbeige,almenosenlosdepósitossubcutáneos,noexpresanMyf5.Nosesabeacienciaciertasientejidoadiposoblancolosadipocitosbeigeseformanatravés de la transdiferenciación de los blancos o por diferenciación de novo ymaduracióndeprecursores.Laideainicialeraquelosgrandesadipocitosblancosse transformaban en adipocitos beige en respuesta al frío o a agonistas β3-adrenérgicos. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que, si no todos, lamayoríadelosadipocitosbeigederivandeunapoblaciónprecursoramásquedeadipocitos pre-existentes. El perfil termogénico de los adipocitos beige esreversible. Se ha demostrado, en ratones, que estos adipocitos formados en el

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tejidoadiposoblanco,inducenlaexpresióndeUCP1durantelaexposiciónalfrío,la pierden cuando los animales se desplazan hacia un ambiente cálido, y larecuperan al ser re-expuestos al frío. Los datos recientes sugieren que el frío, através de agonistas β-adrenérgicos, dispara la diferenciación de las célulasprecursorasenadipocitosbeigeyqueéstasrequierenestimulaciónconstanteparamantenersuperfiltermogénico.

Los adipocitos beige son más abundantes en el tejido adiposo blancoinguinal,unodelosmayoresdepósitossubcutáneosdelosroedores.Sinembargo,en respuesta a la exposición al frío, los adipocitos que expresan UCP1 sonevidentes,sinoentodos,enlamayoríadelosdepósitosdeltejidoadiposoblanco.En la grasa perigonadal (visceral) de ratones machos, los adipocitos beige sedesarrollanapartirdeunapoblacióndeprecursoresquetambiénsediferenciaenadipocitosblancos.Estosprecursoresbipotentesexpresanelreceptordelfactordecrecimiento derivado de plaquetas-α (PDGFR-α) y están íntimamente asociadosconlosvasossanguíneos.Despuésdeltratamientodelosratonesconagonistasβ3-adrenérgicos, las células precursoras proliferan, pierden el PDGFR-α y sediferencian en adipocitosque expresanUCP1.Por el contrario, unadieta rica engrasas estimula la diferenciación de las células que expresan PDGFR-α enadipocitosblancos.EsteresultadoesconsistenteconelhallazgoquelamayoríadeadipocitosblancosdesciendedecélulasqueexpresanPDGFR-α.Enloshumanos,esconocido que el tejido adiposo blanco contiene células precursoras que soncapaces de expresar UCP1 y otras características de los adipocitos beige,particularmenteenrespuestaalaactivacióndelreceptorPPAR-γ. El coactivador 1α del PPAR-γ, PGC-1 α, se induce por el frío en la grasamarrónyactúacomounreguladordominantede labiogénesismitocondrialyelmetabolismo oxidativo. El PGC-1α también induce la expresión de UCP1 y otroscomponentes termogénicos. Aunque no se requiere para el desarrollo tisular, elPGC-1α es esencial para la activación termogénica, inducida por el frío o poragonistas β-adrenérgicos, de los adipocitos marrones y la expresión de genestermogénicoseneltejidoadiposoblanco.LaexpresiónylaactividaddelPGC-1αseregulandirectamentepor larutadeseñalizaciónadrenérgica.Específicamente,elPGC-1α se fosforila (y activa) por la proteína quinasa activada por mitógenos(MAPK)enrespuestaalestímulosimpático.ElPGC-1αregula laexpresiónde losgenestermogénicosatravésdesuinteracciónconlosPPAR-γ,PPAR-α,elreceptorde hormonas tiroideas y otros factores. El PPAR-γ es un factor adipogénico queactiva genes termogénicos específicos en los adipocitos marrones y beige,particularmenteenrespuestaalosactivadoresβ-adrenérgicos.

Aunquelaactividaddelsistemanerviososimpáticoeslaseñalprimariaqueactiva la termogénesis en el tejido adiposomarrón e induce el desarrollo de losadipocitosbeige,otrosfactoresyhormonastambiénregulanelgastodeenergíaeneltejidoadiposo.Lairisinaesunaadipoquinasecretadaporelmúsculoesqueléticoque estimula la ‘marronización’ del tejido adiposo blanco a través de accionesespecíficas sobre la población de preadipocitos beige. Los niveles circulantes deirisina aumentan con el ejercicio y estimulan el desarrollo de la grasa beige enratones y humanos. El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) es unahormonacirculantequeregulaelbalanceenergético.Eneltejidoadiposomarrón,la expresión de FGF21 aumenta con la exposición al frío y tiene un importantepapelenlatermogénesisalestimularlaoxidacióndelosácidosgrasosylasrutas

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de disipación de energía. En el tejido adiposo blanco, el FGF21 incrementa lacantidaddePGC-1α,quemanejaelreclutamientodeadipocitosbeigeenrespuestaalfrío.Elpéptidonatriuréticoatrial(ANP)seliberaporelcorazónenrespuestaala insuficiencia cardiaca o a la sobrecarga de presión y actúa reduciendo elvolumen sanguíneo, la presión arterial y el gasto cardiaco a través devasodilataciónyexcrecióndesalyaguaporlosriñones.ElANPtambiénpromuevelalipólisisenlosadipocitosyelevadasconcentracionescirculantesdeANPsehanasociado conpérdidadepesoen loshumanos.Estudios recientes señalanqueelANP promueve el desarrollo de adipocitos beige en el tejido adiposo blanco eincrementalaexpresióndegenestermogénicoseneltejidoadiposomarrón.ElfríoincrementalasconcentracionesdeANPloqueconstituyeunefectoprotectordelafunción cardiaca en animales durante la exposición al frío. El ANP dispara lalipólisisyla‘marronización’deltejidoadiposoblancoatravésdelaactivacióndelaproteínaquinasadependientedeGMPc(PKG).LaPKGtrabajaenparaleloconlarutaβ-adrenérgica-PKAparadispararlalipólisisyestimularlatermogénesis.Lashormonas tiroideas y las orexinas reclutan y activan adipocitosmarrones y sonparticularmenteefectivasenpromoverelgastodeenergíaylapérdidadepesoenhumanos. Las hormonas tiroideas inducen directamente la expresión de genestermogénicos en los adipocitosmarronesy lasorexinas aumentan la funcióndeltejido adiposo marrón regulando la inervación simpática y promoviendo ladiferenciacióndelosprecursoresdeadipocitosmarrones.

El frío es un regulador dominante demuchos aspectos de la biología deltejido adiposo marrón. El frío actúa por varios mecanismos, incluyendotermorreceptores en la piel y activación simpática en el tejido adiposo marrónmediante un intrincado circuito neural. Además, en respuesta al frio losmacrófagosseactivanenestetejidoyproducencatecolaminas.Elfríoestambiénunactivadordeldesarrolloy funcióndeladipocitobeige.Lanorepinefrinaactivareceptores adrenérgicos en los adipocitos, lo cual dispara una cascada deseñalizaciónintracelularqueproduceunincrementoadaptativoenlaexpresióndegenes termogénicos. La prolongada exposición al frío también estimula laproliferaciónydiferenciacióndelascélulasprecursorasmarronesparaexpandirlamasa de tejido adiposo marrón e incrementar la capacidad termogénica. Laactividadsimpática tambiénestimula laproduccióndecaloractivando la funciónUCP1. Por otra parte, la exposición al frío induce el crecimiento de vasossanguíneoseneltejidoadiposoparafacilitarelaportedeoxígenoyelintercambiode calor. Este efecto angiogénico se regula mediante un incremento de laproducción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El VEGFsecretado por el tejido adiposo también aumenta el reclutamiento de adipocitosmarronesybeige.

Recientemente se ha demostrado que las proteínasmorfogenéticas óseas(BMP), factores de crecimiento que pertenecen a la familia de los TGF-β(transforming growth factor beta), regulan la adipogénesis y se ha descrito unamisióndeestasproteínasenlaregulacióndelatermogénesis.LaBMP8Bseinducepor factores termogénicos y nutricionales en tejido adiposo marrón maduro,incrementándose en este tejido la respuesta a la noradrenalina medianteseñalizaciónp38MAPK/CREB(CREB,proteínaqueseunealelementoderespuestaa cAMP), y mayor actividad lipasa. Ratones knockout Bmp8b_/_ exhibieron unatermogenesisalteradayunritmometabólicobajo,queoriginógananciadepesoen

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losanimalesapesardelahipofagia.LaproteínaBMP8bseexpresatambiénenelhipotálamo y los ratones Bmp8b_/_ manifiestan niveles alterados deneuropéptidos y fosforilación reducida de la proteína quinasa activada por AMP(AMPK)loqueindicaunestadoanorexigénico.EltratamientocentralconBMP8Bincrementó la activación simpática del tejido adiposo marrón dependiendo deestado de la AMPK en núcleos clave hipotalámicos. Por tanto, BMP8B es unaproteína termogénica que regula el equilibrio energético en asociación con elAMPK hipotalámico, y puede ofrecer un mecanismo para incrementarespecíficamenteelconsumodeenergíaporeltejidoadiposomarrón.

4.TEJIDOADIPOSOMARRO[ N,O[ RGANOENDOCRINO

Eltejidoadiposoblancoestáampliamentereconocido,nosolocomoórgano dealmacenamientodeenergía,sinotambiéncomoórganoendocrinoproductorde una gran cantidad de factores denominados adipoquinas. La actividad del tejidoadiposomarrónseasociaconlaproteccióncontra laobesidadyconalteraciones metabólicas.Estosefectossehanatribuidoasucapacidadparalaoxidacióndelos ácidosgrasosylaglucosaparamantenerlatermogénesis.Sinembargo,evidenciasrecientessugierenqueenlosefectosbeneficiososaportadosporeltejidoadiposo marrónpuedenestarasociadosunaseriedefactoresquellevaríanaconsiderar también a este tejido como órgano endocrino. Una serie de moléculas señalizadoras,conpropiedadesendocrinas,seliberanporeltejidoadiposomarrónen condiciones de activación termogénica. Además, se ha demostrado que el trasplanteexperimentaldeltejidoadiposomarrónmejoralatoleranciaalaglucosa y la sensibilidad a la insulina por influencia sobre las funciones hepáticas y cardiacas. Se ha propuesto que estos efectos se deben a la liberación de factores talescomoelfactordelcrecimientodefibroblastos21(FGF21)olainterleuquina6 (IL6). Si el tejido adiposo marrón juega un papel endocrino hay que investigar cuáles son los factores liberados por este tejido. Tales investigaciones puedenrevelarnuevasvíasenlaasociaciónentrelaactividaddelosadipocitosmarronesyel perfil metabólico y pueden ampliar la idea de un potencial terapéutico para la obesidadyenfermedadesasociadas.

Los factores endocrinos liberados por el tejido adiposo marrón puedenseñalizarenelsistemanerviosocentralyenlaperiferia.Algunodeestosfactores,IL6yFGF21,induceprocesosqueseasocianconelconsumodeenergíametabólicay con la provisión de sustratos combustibles para la termogénesis. Así, la IL6promuevelalipolisiseneltejidoadiposoblanco,elFGF21inducelaoxidacióndeácidosgrasosenhígadoyelFGF21promuevelacardioprotecciónylaoxidacióndeácidosgrasosencorazón.Enpáncreas,elFGF21mejoralafuncióndelascélulasβ,y la IL6mejora lasecreciónde insulina.Los factoresendocrinos liberadosporeltejidoadiposomarrónpuedenafectaralmetabolismototalactuandodirectamentesobre los órganos periféricos e, indirectamente, a través del sistema nerviosocentralparaproducirposterioresefectossistémicos.Porejemplo,laaccióncentraldelFGF21elevaelritmometabólico,ylaaccióndelaIL6sobreelsistemanerviosocentralconduceaunincrementoenlaactividaddeltejidoadiposomarrónatravésdeprocesosdependientesdelsistemanerviososimpático.Lahormonatiroideasesabe que estimula la actividad, mediada por el sistema nervioso simpático, del

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tejido adiposo marrón. Además, la actividad simpatica producida por el sistema nerviosocentralenrespuestaaestímulosexternos(alimentos,temperatura,etc),e internos,esprobablequecontrolelaliberacióndefactoresendocrinosporeltejidoadiposomarrón,cerrandoasíunbucleretroreguladorfeedback(Figura3)

Figura3.MisióndelosfactoresendocrinosliberadosporelTAMenundiálogoentreórganos.LosfactoresendocrinosliberadosporelTAMpuedenseñalizarenelsistemanerviosocentral(SNC)yenlaperiferia.Algunodeestosfactores(IL-6yFGF21)induceprocesosqueseasocianconelconsumodeenergíametabólicayconlaprovisióndesustratoscombustiblesparalatermogénesis.Así,laIL-6promueve la lipolisisenelTAB,elFGF21 induce laoxidacióndeácidosgrasosenhígadoyelFGF21promueve la cardioprotección y la oxidación de ácidos grasos en corazón. En páncreas, el FGF21mejorala funciónde lascélulasβ,y la IL-6mejoralasecreciónde insulina.LosfactoresendocrinosliberadosporelTAMpuedenafectaralmetabolismototalactuandodirectamentesobre losórganosperiféricos e indirectamente a través del SNC para producir posteriores efectos sistémicos. Porejemplo, la acción central del FGF21 eleva el ritmometabólico, y la acción de la IL-6 sobre el SNCconduce a un incremento en la actividad del TAM a través de procesos dependientes del sistemanervioso simpático (SNS). Lahormona tiroidea se sabeque también estimula laactividad,mediadaporel SNS,delTAM.Además, laactividad simpaticaproducidaporel SNCen respuestaaestímulosexternos (alimentos, temperatura) e internos es probable que controlen la liberación de factoresendocrinosporelTAM,cerrandoasíunbucleregulador feedback. IL, interleuquina;FGF, factordelcrecimiento de fibroblastos; SNC, sistema nervioso central; SNS, sistema nervioso simpático; TAM,tejidoadiposomarrón;T3,triyodotironina.(VillaroyaJetal,2013modificado)

5.CONCLUSIONES

Los carbohidratos consumidos en cantidades superiores a la demandaenergética del organismo y por encima de la capacidad que tiene el hígado dealmacenarlos en forma de glucógeno, se convierten en ácidos grasos para sualmacenaje en forma de triacil-glicéridos. El tejido adiposo blanco es el tejidoprimarioqueseencargadealmacenarlagrasaquelellegaprocedentedelhígado.

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Laalteraciónde la lipogénesisdenovo en los tejidos lipogénicos,hígadoytejidoadiposo,seobservaendiversasenfermedadesmetabólicas,queincluyenlaobesidad,elhígadograsonoalcohólicoyel síndromemetabólico.Sesabeque lalipogénesis de novo se encuentra exacerbada en tejidos cancerosos, en célulasinfectadasconvirus,etc.Estasobservacionessugierenque los inhibidoresde lasvíasqueconducenalalipogénesisdenovopuedenserutilizadosenterapéutica.

Una de las áreasmás prometedoras en la terapéutica de la obesidad y ladiabetestipo2,secentraenlaactivacióndelasvíasdelgastodeenergía.Eltejidoadiposo marrón es un objetivo particular para incrementar este gasto, dada lacapacidadqueposeedetransformarlaenergíaquímicaencalor.Recientementeseha avanzado mucho en el conocimiento de un tejido adiposo termogénicoinducible, el tejidoadiposobeige. El conocimientomásprofundode losprocesosmoleculares implicados en el desarrollo y funciónde estas células termogénicas,puedeproporcionarnuevasterapiasparacombatirlaobesidad,ladiabetesyotrasenfermedadesmetabólicas.

Comoel tejido adiposomarrón ayuda aquemar grasas y aproducir calorcorporal a partir de la energía obtenida en la degradación de las grasas, losadipocitos marrones y los beige son motivo, en la actualidad, de intensasinvestigaciones que buscan una diana terapéutica para tratar la obesidad. Sinembargo, los mecanismos moleculares que regulan el funcionamiento de estascélulas aún no se conocen bien y todavía hay que profundizarmuchomás en lainvestigación.

Ejemplos de agentes desacoplantes mitocondriales son las solucioneshipotónicas,losdetergentes,lassustanciasdenaturalezaácidadébilypermeablesatravésdelasmembranas,el2,4-dinitrofenol,NH4,losionóforosquedespolarizanlasmembranas,etc.Algunodeestosfactorespresentagrantoxicidad,loquehacequesuutilizaciónterapéuticaseencuentreenlaactualidadenestudio.

Paraconcluir,UCP1esunexcelenteobjetivoparalucharcontraladiabetesy para disminuir la masa grasa del organismo, con la mejora simultánea delmetabolismototal.UCP1regulanegativamenteelequilibrioenergéticoalelevarelgasto de energía. El tejido adiposo marrón secreta diversas batoquinas quepermitenlacomunicaciónentreórganos.Finalmente,UCP1esfácilmenteinduciblemediante la exposición al frío, con el resultado de efectos beneficiosos. Elencontrarunamoléculacontantaeficienciacomoelβ3agonistaenroedoresseríade considerable relevancia terapéutica para el tratamiento de la obesidad, laresistenciaalainsulinayladiabetestipo2enhumanos

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