Pemberian obat intravena untuk memberikan anestesitelah berkembang dalam dekade terakhir untuk menjadi alternatif populeruntuk anestesi hirup.Proses evolusi merupakan hasil dari peningkatanpemahaman farmakokinetik, farmakodinamik daninteraksi yang terjadi selama obat terus menerusadministrasi. Memahami proses-proses ini telah memfasilitasipengembangan sistem administrasi obat komputerisasimemungkinkan pemilihan obat yang optimal dan kombinasi. Barusistem narkoba suntikan anestesi mengijinkan pengiriman bervariasianestesi kedalaman dalam menanggapi tanda-tanda klinis dengan cara yangintuitif mirip dengan sistem volatile konvensional, dengan demikianmenyederhanakan administrasi anestesi intravena.Hasilnya adalah mudah untuk menggunakan sistem modern menyediakananestesi, yang memungkinkan cepat, tepat dan independenkontrol amnesia, hipnosis dan analgesia.

PengantarAnestesi intravena Total (TIVA) dapatdidefinisikan sebagai suatu teknik anestesi umum menggunakankombinasi dari agen diberikan hanya olehrute intravena dan tidak adanya semuahirup agen termasuk nitrous oxide.Rute intravena telah digunakan untukmengelola obat-obatan selama ratusan tahun danpenyediaan anestesi sepenuhnya oleh intravenarute menggunakan chloral hydrate adalah didokumentasikan sebagai awalsebagai tahun 1870-an. Thiopentone diperkenalkan kepraktek klinis pada tahun 1934 dan membuat intravenainduksi anestesi populer. Propofoldiperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1986 dan sekarangtampaknya akan mengambil alih peran tersebut. Hal ini juga menjadibanyak digunakan sebagai komponen TIVA.TIVA telah menjadi populer, praktis dan kemungkinanhanya dalam waktu yang relatif baru. Ada dua utamaalasan untuk ini. Pertama, tidak seperti populer lainnyaagen intravena masa lalu, farmakokinetikdan sifat farmakodinamik obat modernseperti propofol dan sintetis yang lebih baru, short actingopioid membuat mereka sangat cocok untuk administrasidengan infus kontinu. Kedua, baru konseppemodelan farmakokinetik dan kemajuan dalamteknologi komputer telah memungkinkan pengembangansistem pengiriman canggih yang membuatkontrol anestesi yang diberikan melalui rute intravena

sebagai mudah dan user friendly sebagai konvensionalhirup teknik.Artikel ini mengusulkan untuk memberikan gambaranTIVA, farmakologi belakangnya dan beberapawawasan ke dalam praktek-praktek administrasi.

Farmakokinetik dan TIVAFarmakokinetik adalah berpotensi komplekssubjek tetapi pemahaman tentang konsep dasar dalamSehubungan dengan obat anestesi dapat membantu untuk memperjelasimplikasi klinis penggunaan obat tertentu untukTIVA dan dengan demikian membantu pemilihan obat yang optimal dankombinasi.Model farmakokinetikIlmu farmakokinetik hanyalahpenggunaan matematika untuk menggambarkan bagaimana tubuh'menangani' obat tertentu. Data dapat dikumpulkan olehplasma melakukan tes obat-obatan tertentu setelahadministrasi (baik oleh dosis tunggal atau infus) untukmemeriksa bagaimana perubahan konsentrasi plasma ataswaktu. Ada hubungan matematis antaradosis diberikan suatu obat dan yang dihasilkanmengamati perubahan konsentrasi plasma. Inimemungkinkan hubungan matematis farmakokinetikmodel yang akan dibangun yang kemudian dapat digunakan untukmemfasilitasi perhitungan rejimen dosis danPedoman manajemen pharmacotherapeutic.

Ada berbagai jenis model farmakokinetik:1. Model kompartemen: ini memanfaatkankonsep kompartemen untuk menggambarkan perubahankonsentrasi obat dalam tubuh tapikompartemen tidak mewakili entitas realanatomical. Mereka dihitungkompartemen, yang dirancang untuk mengukur obatgerakan matematis dan mereka hanya mewakilifakta bahwa obat yang didistribusikan ke berbagai jaringandalam tubuh pada tingkat yang berbeda. Mereka tidakupaya untuk menentukan jenis jaringan tertentu dalamtubuh.Model kompartemen tunggal dan beberapa telahdijelaskan. Model satu kompartemen adalah yang palingfarmakokinetik sederhana model. Ini menggambarkantubuh sebagai kompartemen tunggal dengan volume yang ditetapkandistribusi dan mengasumsikan bahwa obat didistribusikandan dibersihkan dari kompartemen dengan

konsentrasi plasma menurun setelah obatadministrasi secara monoexponential sebagaiHasil eliminasi obat saja. Ketika digunakan untukmenghitung perubahan konsentrasi obat, model iniakurat untuk hanya minoritas kecil obat untukyang asumsi-asumsi ini benar. Ini biasanyaobat yang distribusi di seluruh tubuhcukup terbatas atau kursus yang waktunya dalam tubuh telahtelah dipelajari hanya untuk waktu yang relatif singkat.

Kebanyakan obat bius hipnotis dan opioid tampilanbukannya penurunan bi-atau tri-eksponensial dalam darahkonsentrasi setelah administrasi. Ini lebihprofil konsentrasi rumit terjadi penurunanterutama karena obat bius kebanyakandidistribusikan secara signifikan dari plasma untuk lainnyaarea tubuh. Sebagai konsentrasi obatmenurun, proses terpisah eksponensial menurunterjadi tidak hanya disebabkan oleh eliminasi obat, tetapi juga olehdistribusi obat. Dalam model tiga kompartemen inidistribusi dibagi menjadi dua tahap. Konstanta yangmenggambarkan tingkat eksponensial ini terpisahproses, disebut konstanta laju, dapat diturunkanmatematis dan diterapkan pada dua atau threecompartment model. Model kemudianakan memprediksilebih akurat dari model kompartemen satuperubahan konsentrasi yang sebenarnya diamati untuk inijenis obat.Model tiga kompartemen khas (Gambar 1)mengasumsikan suntikan obat ke dalam pertama atau pusatkompartemen. Obat ini kemudian mendistribusikan ke dua lainnyakompartemen. Distribusi untuk yang keduakompartemen merupakan fase distribusi cepat sebagaikalau untuk jaringan sangat perfusi. Distribusi untuk yang ketigakompartemen merupakan fase distribusi lambatkalau untuk jaringan kurang baik perfusi. Harus ditekankan lagibahwa kompartemen adalah matematika konstruksitidak aktual jaringan atau kompartemen tubuh. Thekonstanta laju menggambarkan laju gerakan olehobat antara kompartemen pusat dan masing-masingkompartemen yang lain dan juga tingkateliminasi, biasanya dari kompartemen pusat.

Perlu menunjukkan bahwa karenafarmakokinetik adalah latihan dalam mencari

'cocok' matematika solusi untuk perubahan yang diamatidalam konsentrasi plasma obat, lebih dari satufarmakokinetik set data atau model dapat dihasilkandan diterapkan untuk setiap obat yang diberikan. Mempelajari perjalananobat dalam tubuh selama periode waktu yang lebih lama, untukmisalnya, lebih mungkin untuk mengungkapkan bahwa tigamodel kompartemen adalah lebih cocok untuk menggambarkankonsentrasi obat perubahan. Hal ini karenapergerakan obat ke dalam kompartemen ketiga dapatlambat dan mudah 'merindukan' saat menggunakan waktu yang singkatjendela observasi. Sebuah metode untuk memvalidasi sebuahmodel menggunakannya untuk menghitung atau simulasi diharapkankonsentrasi plasma setelah pemberian dosis, kemudian mengukursebenarnya konsentrasi in vivo. Bagus korelasiantara konsentrasi perkiraan dan yang sebenarnya menyiratkanmodel yang akurat. Hal lain yang pentingdiingat adalah bahwa bagaimanapun yang akuratModel farmakokinetik mungkin rata-rata, dalampraktek akan selalu ada tingkat variabilitas farmakokinetik interindividual. Hal ini dapataccount untuk perbedaan 70-80% dalam plasmakonsentrasi yang akan terjadi di dua terpisahindividu yang diberi obat dosis yang sama.1Model kompartemen memiliki keterbatasan lainnya. Merekamenganggap pencampuran langsung obat dalamkompartemen. Model ini tidak dapat digunakan karenauntuk menggambarkan serapan paru-paru atau dalam keadaan di manaresirkulasi suatu obat menyebabkan konsentrasi keduadepan dan, dalam praktek, dosis obat yang diberikanintravena tidak menyeimbangkan secara instan.Juga, model adalah 'statis' dan tidak memasukkanproses-proses lain seperti protein diubah mengikat,darah kerugian atau hemodilusi, yang aspek-aspek daridinamis keadaan setiap pasien.

Seringkali, tergantung satunya parameter penderitamodel tiga kompartemen adalah ukurankompartemen pusat, yang berhubungan dengan berat badan. Inisering lebih merupakan alasan historis daripada ilmiahdasar. Semakin Namun, disebut pendudukmodel farmakokinetik dijelaskan di manakompartemen parameter tertentu yang berhubungan dengan pasienkarakteristik seperti usia massa tubuh ramping, dan jenis kelamin.2Ini

Jelas bahwa tanpa komputer ini lebih lanjutpeningkatan kompleksitas dan akurasi tidak dapat digunakandalam praktek klinis.Keuntungan terbesar dari model kompartemenNamun adalah bahwa jumlah parameter yang digunakannya adalahterbatas dan model matematis kokoh danmudah diverifikasi. Hal ini memungkinkan ilmuwan untuk menggambarkanobat pembusukan setelah bolus atau infus cepat dan ini adalahModel yang akan disebut dalam tubuh utamateks artikel ini.2. Fisiologis model: ini yang menjelaskan penyerapan obatdalam jaringan yang berbeda dan pengaruhsirkulasi dan resirkulasi pada distribusi obat adalahpendekatan yang lebih logis dalam teori. The fisiologismodel juga membuka kemungkinan untuk menyesuaikan modeldengan keadaan patologis pasien. Namun,model ini membutuhkan set besar sebagian besar tidak diketahuiparameter dan karenanya tidak diharapkan untuk menjadibanyak digunakan di luar lingkungan penelitian.3. Model Hybrid: ini adalah model kompartemendisesuaikan dengan parameter fisiologis seperti jantungoutput atau bahkan denyut jantung dan dapat dikembangkan dilebih cepat di masa mendatang.

Menggunakan pemodelan farmakokinetik kompartemen,program komputer dapat mensimulasikan profil obatdistribusi dan eliminasi. Konsep Model ini kemudianberguna dalam praktek ketika membandingkan obat yang berbedakarena profil farmakokinetik yang berbeda terlalu bisamempengaruhi kesesuaian obat untuk digunakan oleh infus untuk TIVA. Iniakan dibahas lebih detail nanti.Konteks Waktu Sensitif SetengahCukup melihat kehidupan setengah eliminasi obatdijelaskan oleh multi-kompartemen farmakokinetikModel ini tidak cukup dalam dirinya untuk memberikan indikasiberapa lama konsentrasi obat akan menurunsetelah infus. Setelah dosis tunggal obat,penurunan konsentrasi plasma tergantung pada obatprofil distribusi serta dan mungkin lebih dari itu,paruh eliminasi obat. Hal yang sama berlakuobat yang diberikan melalui infus. Selain itu, setelah infus, yangkepentingan relatif yang penghapusan danproses distribusi bermain di obat offset, tergantung padadurasi infus yang telah terjadi.

Baru langkah-langkah yang mengambil distribusi dan tidak hanyaeliminasi ke rekening telah dikembangkan untukmenghitung konsentrasi obat waktu yang dibutuhkan untuk jatuh setelahinfus. Setengah konteks saat yang sensitif (CSHT) merupakan salah satumengukur seperti dijelaskan oleh Hughes dan rekan.3Hal inididefinisikan sebagai waktu konsentrasi plasma dilakukan untuk mengurangisebesar 50% setelah penghentian infus, dengan kata lain dalamdari 'konteks' dari durasi tertentu infus. Hal inidihitung dengan mensimulasikan infus obat dari berbagaidurasi menggunakan komputer model-driven farmakokinetikprogram sehingga memungkinkan perbandingan CSHT untukdibuat antara obat yang berbeda dengan menggunakan simulasi. ACSHT singkat mungkin muncul diinginkan jika obat yang akan digunakanuntuk TIVA, karena akan menyimpulkan pemulihan yang cepat berikutanestesi. Dalam prakteknya CSHT namun sebenarnya adalahmiskin prediktor pemulihan. Alasan untuk ini adalah bahwapasien waktu yang dibutuhkan untuk pulih dari obat tidaktentu hanya berhubungan dengan penurunan dalam plasmakonsentrasi 50%. Konsentrasi plasma dipoint tidak mungkin menjadi salah satu di mana pemulihan akan diharapkanatau sebagai alternatif konsentrasi plasma yang terkait denganpemulihan bisa dihubungi sebelum turun menjadi 50%nilai. Seperti yang akan dibahas dalam bagian selanjutnya pada obatinteraksi, bahkan obat dengan CSHT panjang dapatdikelola secara optimal untuk mencapai waktu pemulihan lebih pendekdari CSHT mungkin sepertinya mengusulkan.Pengaruh situs ekuilibrasiAda jeda waktu atau penundaan antara mencapaikonsentrasi plasma spesifik dan mengamati tertenturespon klinis seperti kebangkitan. Alasan untuk ini adalahbahwa tempat kerja obat tidak dalam plasma untukhipnotis agen tapi di otak. Obat harus pindah dariplasma ke lokasi aksi di otak, atau situs efek,sebelum respon klinis terdeteksi. Adamatematika atau temporal hubungan antarakonsentrasi dalam plasma dan respons klinisdiamati. Kali ini diambil untuk menyeimbangkan dapat diuraikandengan laju konstan (Keo). Waktu untuk menyeimbangkan denganefek situs berbeda untuk obat yang berbeda dan faktor-faktor sepertisebagai sifat fisik obat dan reseptor mengikatsifat dapat mempengaruhi keterlambatan antara pencapaiankonsentrasi plasma dan mengamati tanggapan.

Kompartemen efek dan tingkat Keo konstan dapattermasuk dalam kompartemen tiga farmakokinetikModel untuk memungkinkan simulasi konsentrasi efek situsperubahan (Gambar 1). Situs efek pengurangan waktu4bisakemudian digunakan untuk memprediksi pemulihan. Ini adalah waktu yang dibutuhkanuntuk konsentrasi situs efek menurunnya oleh tertentupersentase, biasanya satu mana klinis kebangkitan akandiharapkan. Seperti CSHT, ini prediktor pemulihan jugaNamun memiliki keterbatasan karena farmakodinamikfaktor yang akan dibahas kemudian mempengaruhi seberapa baikpenurunan waktu berkorelasi dengan waktu yang sebenarnya untuk kliniskebangkitan.

Rationalising pemberian obatKeuntungan Infus Target Terkendali (TCI)Sistem pengiriman narkoba suntikan yang digunakan selamaTIVA harus membantu untuk mencapai tujuan berikut: halusinduksi, dapat diandalkan dan pemeliharaan titratable dan cepatmunculnya. Selain itu, sistem yang menggunakan ketrampilananestesi telah belajar administrasianestesi hirup akan tampak logis. Targetdikendalikan infus (TCI) telah dikembangkan perangkatuntuk memenuhi persyaratan ini.Intravena pemeliharaan anestesi setelahinduksi dapat dicapai dengan dosis diulang sederhana.Ini memiliki kelemahan dari puncak dan lembah dalam obatkonsentrasi, yang dapat mengakibatkan di satu sisi, dalamefek beracun yang tidak diinginkan dan di sisi lain, dalamunderdosing. Langkah logis berikutnya maka adalah untuk memberikanobat infus terus menerus namun merugikan denganmetode yang penundaan puncak efek, yang merupakansetara dengan empat atau lima eliminasi obat setengah-hidup. Jikaloading dosis diberikan pada awal tingkat infus tetap,maka efek puncak awal tercapai lebih cepat tetapiterjadi penurunan konsentrasi pada transisi dariloading dosis untuk pemeliharaan, karena redistribusi obat.Ini lagi memperkenalkan risiko underdosing. Untuk menghindarimasalah ini, regimen pemeliharaan harus memperhitungkanakun penurunan konsentrasi obat karena tidak hanyauntuk clearance tetapi juga karena kerugian dari pusatkompartemen dengan distribusi yang lainkompartemen.

Dalam kasus etomidate, sebuah pharmacokineticallyberasal rejimen komputer infus dikendalikan5adalahdirancang untuk mengatasi masalah itu. Dalam hal ini rejimen infusbolus obat (B) diberikan diikuti oleh duakomponen perawatan infus. PemeliharaanTingkat infus dirancang untuk mengkompensasi baik untukeliminasi (E) obat, yang akan konstan dantransfer (T) obat ke dalam kompartemen perifer,yang akan menurun secara eksponensial dari waktu ke waktu tak terbatas, sebagaikompartemen perifer menjadi penuh. Ketigakomponen skema infus BET dihitungmenggunakan model kompartemen farmakokinetik danHasilnya adalah transisi mulus antara dosis loading danpemeliharaan konsentrasi plasma obat konstan.Dalam upaya untuk meniru ini transisi yang mulus,rejimen untuk administrasi manual propofol ditidak adanya komputer yang dirancang berdasarkanBET sistem. Roberts dan rekan6dijelaskan dandiuji seperti rejimen manual infus sederhana. Dalampropofol studi diberikan sebagai 1 mg / kg bolus kemudian sebagaibertahap infus 10 mg / kg / jam selama 10 menit diikutidengan 8 mg / kg / jam selama 10 menit kemudian dipertahankan akhirnya di6 mg / kg / jam setelahnya.Namun, untuk memberikan obat anestesi dapat diandalkansistem pengiriman telah untuk memungkinkan lebih banyak fleksibilitas danakurasi daripada sistem manual dapat menyediakan. Dalamproses prosedur, perubahan kedalaman anestesisering harus cepat untuk merespon variasi dalam derajatstimulasi bedah. Meskipun perubahan di manualTingkat infus diprediksi akan menyebabkan perubahan dalam darahkonsentrasi, keterlambatan dalam mencapai lebih tinggi darikonsentrasi biasanya akan diterima. Untukmeningkatkan konsentrasi darah lebih cepat boluskenaikan diikuti dengan perubahan tarif infus akanmemiliki waktu onset lebih cepat tetapi perhitungan yang diperlukan untukpilih bolus benar dan laju infus baru cukupkompleks. Mereka tentu akan tidak praktis untukanestesi individu untuk melakukan dalam perjalanan darianestesi. Pengurangan dosis telah bahaya nya juga;penghentian infus manual dapat mengakibatkan di dalamnyasengaja tidak diaktifkan kembali.Satu jawaban untuk semua masalah ini adalah komputer

perangkat infus didorong diprogram dengan spesifikparameter farmakokinetik propofol dan digunakan untukmencapai target konsentrasi plasma pre-set obat.Beberapa perhitungan yang rumit jelas domainmikroprosesor, yang dapat membuat prosesadministrasi anestesi oleh TCI analog denganmengendalikan anestesi volatile. Sebuah target level dipiliholeh anestesi di infus merancang untuk induksidan akan disesuaikan dalam menanggapi tanda-tanda klinisuntuk mempertahankan kedalaman anestesi yang memadai. Tidak adakebutuhan dosis induksi bolus seperti yang termasuk dalamperhitungan mesin ketika dokter anestesi pertama menentukanawal konsentrasi plasma. Kedalaman anestesi dapatberubah dengan cepat dalam proses operasi hanya denganmemilih target konsentrasi darah baru, miripkonseptual untuk menyesuaikan vapouriser selama volatileanestesi. mikroprosesor membuat semua yang relevanperhitungan selisih bolus atau perubahan dalaminfus tingkat yang diperlukan untuk mencapai, mempertahankan andalter konsentrasi darah ke target leveldiprogram oleh dokter anestesi.Pengembangan perangkat infus Target TerkendaliManfaat dari TCI telah diakui untuk beberapawaktu dan sistem komputer dikendalikan yang dijelaskan dalamliteratur dalam tahun 1980-an. Kurangnya komersialketersediaan, namun dicegah meluasnya penggunaan iniSistem TCI. Dalam kasus propofol, berbagai TCIprototipe telah dikembangkan selama bertahun-tahun menggunakanberbagai set parameter farmakokinetik. Ini berartibahwa untuk target yang ditetapkan diberikan perbedaan konsentrasi didarah konsentrasi dan karena itu persentasepasien dapat mengakibatkan kehilangan kesadaran tergantung padasistem yang sedang digunakan. Dalam rangka melakukanpenelitian untuk menghasilkan informasi resep yang dapat diandalkan untuk propofol dikelola oleh TCI dan untuk mencapaimeramalkan efek obat, farmakokinetik tertentumodel dan algoritma kontrol harus dikembangkan dandigunakan. Ini dilakukan dalam kolaborasi antara ZenicaFarmasi dan University of Glasgow yangpertama kali meluncurkan sistem TCI untuk administrasipropofol disebut 'Diprifusor' pada bulan September 1996. Selamapembangunan model, berbagai pharmakokineticdibandingkan dan model tiga kompartemen menggunakanData farmakokinetik dijelaskan oleh Marsh danrekan7

dipilih dan dimasukkan ke dalamperangkat lunak 'Diprifusor'. 'Diprifusor' adalah suatu elektronikmodul yang berevolusi dalam desain dari awalTCI prototipe model yang dikembangkan di UniversitasGlasgow, yang pertama kembali dating ke 1988. Ini adalah dualmikroprosesor komponen yang dapat dimasukkanke dalam infus memungkinkan pompa pompa yang digunakan untukmemberikan propofol dalam mode TCI. Selain itu, ketikamodul yang digunakan, propofol akan dikirim secara konsisten dalamsesuai dengan informasi TCI resep untuk'Diprivan' persiapan.Pengembangan modul 'Diprifusor'mengatasi masalah utama dalam meraih peraturanpersetujuan untuk TCI devisa. Ini mencapai standarisasiobat pengiriman sesuai dengan pedoman resep dandigambarkan secara jelas tanggung jawab yang terpisah untukprodusen obat dan produsen dariinfus perangkat dalam konteks sistem TCI. TCIsistem pemberian obat analgesik jugaada tapi tidak ada sistem yang tersedia secara komersial belumtersedia.Farmakokinetik dan Seleksi ObatProgram komputer TIVA pelatih8adalahcontoh program, yang menggunakan farmakokinetikdata dan model kompartemen untuk mensimulasikan konsentrasiperubahan grafis, untuk memungkinkan perbandingan antaraobat yang berbeda. Angka 2-7 telah dihasilkan dandiadaptasi dari program ini dan digunakan untuk menggambarkanteks. Pembaca diarahkan untuk referensi 8 untuk lebih lanjutRincian data farmakokinetik khusus set yang digunakan dalamprogram.HipnotikThe hipnotik umum digunakan, thiopentone danpropofol, melayani sebagai contoh yang baik untuk perbandingan untukmenggambarkan beberapa perbedaan farmakokinetik yangpengaruh klinis penggunaan narkoba dan seleksi.Ketika digunakan untuk induksi bolus (Gambar 2) kedua obatmenampilkan kualitas yang sama, yaitu onset cepat dan pendekdurasi tindakan. Sebuah konsentrasi darah puncakdicapai lebih cepat dengan thiopentone karena memilikikompartemen pusat volume sekitar sepertiga dari ukuranpropofol. Hal ini menyebabkan gradien konsentrasi besarobat antara darah dan situs berlaku untuk thiopentone,mengemudi obat yang lebih ke dalam situs berlaku. ekuilibrasi The

waktu (Keo) dari thiopentone juga lebih cepat dari propofol(1.17 menit versus 2,6 menit) berkontribusi padajauh lebih cepat kenaikan konsentrasi efek situs. Efeknyasitus konsentrasi kedua obat terus meningkat sementarakonsentrasi plasma yang lebih tinggi dan positifgradien konsentrasi ada antara darah dan efeksitus. Dalam kedua kasus, penurunan konsentrasi plasmacukup segera setelah obat diberikan. Hal ini terutama karenaredistribusi ke dalam kompartemen dua. Dalam kasusthiopentone, bagaimanapun, tingkat transfer kekompartemen dua adalah hampir 50% lebih besar dari propofoldan sehingga penurunan konsentrasi plasma juga lebih cepat.Efek obat puncak Oleh karena itu, mencapai lebih cepatuntuk thiopentone karena konsentrasi plasma tetessitus di bawah konsentrasi efek lebih cepat daripada propofol.Ini akan berhenti setiap gerakan lebih jauh ke efekkompartemen dan membalikkan pergerakan obat kembalikeluar dari kompartemen efek. Kompartemenditunjukkan pada Gambar 2 mengilustrasikan perubahan ini dengan obat sekarangbergerak keluar dari kompartemen pusat. GabunganPengaruh profil farmakokinetik thiopentone setelahadministrasi bolus karena itu bahwa ia memiliki sangat singkatwaktu puncak efek. Dengan asumsi yang sama kecepatan injeksithiopentone efek mencapai puncaknya di hampir setengahwaktu yang dibutuhkan untuk propofol. Thiopentone karena itu dapatmasih menjadi pilihan yang lebih logis untuk digunakan secara cepaturutan induksi. Meskipun waktu untuk efek puncak dapatdiubah dengan kecepatan injeksi, ini biasanya akan maksimalanyway selama induksi urutan cepat.Adalah penting untuk menyadari bahwa waktu untuk efek puncaksuatu obat tidak sama dengan waktu untuk onset kerja. Waktu onset akan tergantungpada seberapa cepatefek situs konsentrasi yang terkait dengan yang diinginkanrespon klinis (misalnya kehilangan kesadaran) tercapai. Awaktu onset lebih cepat sehingga dapat dicapai dengan menggunakanpropofol dengan hanya memberikan dosis yang lebih besar dari obat. Iniakan menyebabkan efek konsentrasi situs diperlukan untukmenghasilkan kehilangan kesadaran akan mencapai lebihcepat. Namun jika hal ini dilakukan, puncak jauh lebih tinggiefek situs dan konsentrasi plasma tercapaiakhirnya dan walaupun onset obat akan bergegas inimungkin dengan mengorbankan kardiovaskular tidak dapat diterimaefek samping.Ketika kedua obat diberikan oleh TCI masalahdengan infus dari thiopentone dapat dilihat (Gambar 3).Bahkan setelah infus obat hanya dua jam durasi

offset tidak lagi cepat untuk thiopentone. Yang keduakompartemen diisi dengan cepat dan ketika infus adalahberhenti, penurunan di kompartemen tengahkonsentrasi untuk kedua obat sekarang lebih tergantung padaclearance dari redistribusi. Obat hanya bisa berpindah darikompartemen pusat satu perangkat ketikagradien konsentrasi ada dan, setelah infus adalahberhenti, akhirnya gradien konsentrasiterbalik dan obat kembali dari kompartemen keduayang pertama. Juga, ada redistribusi ke dalam ketigakompartemen, yang akan cenderung untuk menurunkan pusatkonsentrasi, sangat lambat untuk kedua obat.

Dalam kasus propofol, yang telah clearance hampirsembilan kali lebih tinggi dari thiopentone, maka kematian dikonsentrasi kompartemen tengah jauh lebih cepat.Hal ini tercermin dalam konteks setengah kali sensitif untukdua-jam infus obat-obatan, yang terdiri dari 8 menituntuk propofol dan 64 menit untuk thiopentone. Inimenjelaskan mengapa pemulihan setelah infus lamathiopentone lambat, sehingga agen tidak cocok untuk menggunakanuntuk TIVA. Sebaliknya, bahkan dengan infus lagipropofol kembalinya sangat lambat obat darikompartemen perifer mudah dibersihkan dengan demikian menjagakompartemen pusat konsentrasi rendah sehinggaofset waktu efek klinis masih relatif pendek.Lain hipnosis dengan farmakokinetika senilaimengingat adalah midazolam (Gambar 4). Ia memiliki besar pusatkompartemen yang dua kali ukuran propofol. DalamSelain itu, penghapusan keluar obat pusatkompartemen relatif lambat dan begitu obat terusberpindah dari plasma ke dalam situs efek, yangmeningkatkan efek situs konsentrasi lebih lamajangka waktu tertentu. Midazolam juga memiliki efek jauh lebih lambatsitus equilibrium waktu (5,6 menit) dan tingkat lebih lambatredistribusi ke kompartemen dua, dari sekitar sepertigaTingkat propofol. Model kompartemen dalam gambar 4menunjukkan bahwa midazolam belum diequilibrasi dengankompartemen efek situs. Hasil bersih darisifat farmakokinetik adalah waktu ke puncak berlaku setelahdosis tunggal midazolam lebih dari 13 menit dibandingkandengan sekitar 4 menit untuk propofol. Hal ini menjelaskan beberapakesulitan menggunakan midazolam untuk sedasi. Dalamdosis praktek klinis tambahan biasanya diberikansebelum efek puncak dari dosis yang diberikan telah tercapai

dan oversedation dapat hasil bersih, mungkin dengansequelae membahayakan pasien.

OpioidPerbandingan serupa dapat dibuat antara opioid.Fentanil dan alfentanil ketika diberikan sebagai dosis tunggal telahkali mirip dengan puncak efek (Gambar 5). Ini meskipunperbedaan besar dalam nilai Keo (fentanyl 5,8 menitdan alfentanil 1.1 menit). Alasannya adalah terlihat ketikamodel kompartemen diperiksa. Meskipunukuran kompartemen tengah yang serupa, periferkompartemen jauh lebih kecil untuk alfentanil danlaju pergerakan obat ke mereka jauh lebih lambat. Thekonsentrasi plasma menurun sehingga fentanilsetelah dosis bolus jauh lebih cepat daripada alfentanildan gradien konsentrasi untuk gerakan kekompartemen efek cepat hilang sebagai darah dan akibatkonsentrasi cepat menjadi sama. Setelah itu, gerakan obat membalikkan seperti yang disajikan dalamkompartemen model pada Gambar 5 dan bergerak obat keluardari situs efek. Efek puncak setelah bolus fentanildosis karena itu hanya sedikit lebih dari setelah alfentanil,walaupun persentase yang lebih tinggi dari dosis yang diberikan alfentanilakan mencapai situs efek.Perbedaan waktu untuk efek puncak yang disebabkanmurni untuk equilibrium efek situs dapat dilihat jika obatdiberikan oleh TCI (Gambar 6). Selama TCI, obatdiberikan pada tingkat dihitung untuk memungkinkan perbedaandistribusi dan penghapusan dan untuk menjaga plasmakonstan konsentrasi. Waktu untuk efek ekuilibrasi situsOleh karena itu hanya tergantung pada perbedaan Keo. Dalamkasus fentanyl, waktu untuk efek puncak hanya 50%bawah 6 menit dibandingkan dengan hanya lebih dari satu menit untukalfentanil. Ini akan menyimpulkan waktu penundaan lama di onsetefek klinis setelah memulai infus fentanildibandingkan dengan alfentanil, yang penting untuk menyadari jikaprosedur merangsang seperti intubasi harusdilakukan setelah dimulainya infus opioid.Ketika obat ini diberikan oleh infus sangat merekaprofil farmakokinetik yang berbeda memiliki implikasi untukobat offset. Selama infus durasi singkatCSHT dari fentanil lebih pendek daripada alfentanil tetapi sebagaiinfus meningkat melebihi durasi satu jam setengahyang CSHT dari fentanil mulai meningkat tajam. Iniadalah meskipun fakta bahwa pembersihan fentanil adalahlebih besar daripada clearance alfentanil oleh sekitar sepertiga

(Gambar 5). Alasan untuk perpanjangan CSHT adalahbahwa jumlah fentanyl, kembali pada sangat banyaktingkat lebih tinggi dari yang jauh lebih besar periferkompartemen selain untuk alfentanil, menggantikan dibersihkanobat. Hal ini mempertahankan kompartemen tengahtinggi konsentrasi lebih lama, sangat meningkatkanwaktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi menurun sebesar 50%.Remifentanil adalah obat yang tidak biasa karena metabolismeoleh esterases non-spesifik berarti clearance yang sangattinggi. Volume ketiga kompartemen sangatmodel kecil dan satu-kompartemen bisa menggambarkanobat meskipun dalam prakteknya model tiga kompartemenmenyediakan lebih akurat. Hasil bersih dari faktor-faktor yangremifentanil yang memiliki waktu setengah dan tidak peka konteksterlepas dari lamanya waktu yang dibutuhkan infusuntuk konsentrasi obat turun sebesar 50% selaluyang sama (Gambar 7), sekitar dua menit.8Ini jelasmembuatnya menjadi obat yang sangat menarik untuk digunakan sebagai komponenTIVA.

Adalah penting untuk menyadari bahwa, di negara yang mantap,CSHT sama dengan waktu paruh eliminasi. Pada mantapnegara, konsentrasi obat yang seimbang dalam semuakompartemen. Input obat sama output danCSHT tidak akan berubah lagi bahkan setelah lebihberkepanjangan obat infus. Semakin kecil volume distribusi obat, maka CSHT cepatmenyamaieliminasi waktu paruh dan untuk alfentanil hal ini terjadisetelah sekitar tiga jam. Sejak saat itu, alfentaniljuga bisa dikatakan memiliki waktu setengah peka konteks. Dalamakhirnya, bahkan fentanil akan memiliki CSHT konstanakhirnya meskipun hal ini akan mengambil alih 24 jam.Farmakodinamik dan TIVAFarmakokinetik dapat digunakan dalam sistem TCI untukmenghitung dan mencapai konsentrasi obat yang diinginkan dalamplasma. Namun, kemampuan untuk memberikan yang memadaianestesi tergantung juga pada hubunganantara konsentrasi plasma dan efek klinis. Inihubungan digambarkan oleh farmakodinamik.Konsentrasi efek hubunganSayangnya, tindakan memprediksi obat bukanlah sebagaisederhana seperti mencapai konsentrasi efek situs tertentu.Meskipun titik akhir klinis atau kerja obat yang diinginkan

berhubungan dengan situs konsentrasi efek, hubungan itu adalahtidak langsung.

Sehubungan dengan obat bius, obat yang diinginkanaksi 'kedalaman anestesi yang cukup' belummudah untuk menghitung jelas, karena belum ada suatuuniversal disepakati metode pengukuran. Kedalamanpemantauan anestesi merupakan daerah berkembang penelitianbunga dalam beberapa kali tetapi tidak ada sepertisistem, tanda pengganti digunakan untuk menyiratkan memadaikedalaman anestesi. Kurangnya gerakan pasien, untukcontoh, adalah ukuran yang digunakan untuk menentukan akrabkonsep minimum alveolar Konsentrasi (MAC)untuk agen volatile. Ini telah diperpanjang untukintravena agen dimana CP50m adalah diukurkonsentrasi plasma diperlukan untuk mencegah 50% daripasien dari menanggapi stimulus menyakitkan sepertisayatan kulit.9The CP50m obat yang digunakan dalamanestesi telah ditentukan untuk ini dan lainnyapengganti penanda kedalaman anestesi seperti hilangnyakesadaran, hilangnya refleks bulu mata dan kurangnya tanggapanuntuk intubasi.Hubungan antara konsentrasi plasma danefek dapat dibangun dan ditampilkan secara grafis dengan menggunakannilai untuk CP50m dalam cara yang mirip dengan MAC untukvolatile agen (Gambar 8). Ini konsentrasi-responkurva adalah bagian penting dari konseppharamcodynamics. Ini berbentuk kurva S menjelaskanstatistik distribusi farmakodinamikvariabilitas seluruh kelompok mata pelajaran. Jika kemiringankurva ini curam, maka berbagai konsentrasidimana pengaruh klinis diamati (kisaran terapeutik)kecil. Obat ini secara klinis 'diprediksi'. Jika lerengkurva ini adalah flat maka rentang terapeutik untukseluruh kelompok besar, namun mungkin tidak besar untuk satuindividu keluar dari kelompok itu. Memang, konsentrasijangkauan untuk efek yang berbeda spesifik di masing-masingpasien, seperti kerugian dan pemulihan kesadaran ataudepresi pernapasan dapat terjadi selama berbeda tetapirentang konsentrasi sempit; seluruh kurva bergeseruntuk efek masing-masing. Setelah rentang ini dikenal pasienmenjadi 'diprediksi'. Inilah sebabnya mengapa sistem TCIalat penting secara klinis. Mereka memungkinkan identifikasi

konsentrasi-efek hubungan untuk individu denganmencapai konsentrasi plasma stabil dengan cepat. Thewaktu hubungan antara pemberian obat danefek dengan skema ini dosis kemudian efektifdiminimalkan dan hanya dibatasi oleh equilibrium efek situs.Memang mungkin bahwa konsentrasi-efekhubungan juga perubahan waktu misalnya ketikatoleransi untuk obat tersebut dikembangkan dan meskipun dalamhewan percobaan dengan opioid ini seringkali menjadikasus, bukti kurang tersedia dalam situations.This klinisini mungkin karena dalam anestesi intravena,kombinasi obat yang digunakan, sehingga menghindari tinggikonsentrasi dari opioid individu.Perbedaan konsentrasi diperlukan untuk mengikisrangsangan tertentu selama anestesi menunjukkan bahwaide dosis obat tertentu menyediakan cukupkedalaman anestesi terlalu sederhana. Keadaanhadir di induksi atau kebangkitan, termasuk tingkatstimulasi, nyeri dan kecemasan, semua berkontribusi untuk variasikonsentrasi plasma di mana induksi atau gairahterjadi.

Seperti dengan farmakokinetik, ada ditandaiinterindividual variabilitas. Ini adalah faktor lain yangmencegah penggunaan tingkat konsentrasi obat absolutsebagai prediktor induksi atau gairah. Pada efek yang samakonsentrasi situs, individu-individu yang berbeda mungkin menampilkantanggapan klinis yang berbeda. Ini farmakodinamikvariabilitas dapat menjelaskan perbedaan 300-400% dikonsentrasi plasma obat yang diperlukan di berbagaiindividu untuk menghasilkan respons yang sama.1Interaksi Obat dan TIVAInteraksi obat adalah proses dimana keberadaandari satu obat mengubah tindakan lain.Interaksi farmakokinetikInteraksi obat farmakokinetik disebabkan oleh satumengubah distribusi obat, redistribusi, clearanceatau ekskresi obat lain. Perubahan dalamproses untuk satu obat dapat diajukan tentang oleh orang lainobat, yang menyebabkan perubahan seperti hemodinamikgangguan, protein diubah mengikat atau enziminduksi.Contoh ini akan menjadi interaksi antarapropofol dan alfentanil. Bila diberikan bersama

alfentanil dapat meningkatkan konsentrasi propofol oleh20% karena efeknya terhadap izin danredistribusi. Alfentanil konsentrasi sedangkancenderung meningkat propofol, mungkin karenapenghambatan fosforilasi oksidatif alfentanil melaluisitokrom P450. Interaksi ini juga dapat terjadi denganlainnya opioid. Perbedaan jumlah obat yangakan diperlukan untuk menghasilkan anestesi sekunderinteraksi obat ini mungkin sulit untuk mendeteksiklinis. Mereka mungkin dikaburkan oleh banyakperbedaan yang lebih besar akibat dari farmakokinetikdan untuk tingkat yang lebih besar, farmakodinamikvariabilitas antara individu.

Interaksi farmakodinamikJenis interaksi obat menguraikan hasilkombinasi dua obat bersama dalam memberikanefek. Interaksi obat dapat aditif (obat-obatanmenggabungkan untuk meningkatkan efek), sinergis (dimanaefek gabungan lebih besar dari jumlah dari dua bagian)atau bahkan antagonistik (obat menyebabkan efek yang berlawanan).Anaesthesia dapat diberikan dengan propofol sebagai satu-satunyaagen. Dosis yang dibutuhkan mungkin cukup tinggi menyebabkanefek samping yang tidak dapat diterima. Hal ini diinginkan, oleh karena itu, untuk menggunakanpropofol dalam kombinasi dengan obat lain, mengambilkeuntungan dari interaksi yang memungkinkan dosis propofolharus dikurangi. Kombinasi sinergis dengan daripropofol dengan midazolam diketahui dengan baik dalam mengurangidosis yang diperlukan untuk induksi tetapi dapat menyebabkan peningkatanwaktu untuk pemulihan. Nitrous Oxide juga dikenal untuk mengurangisignifikan intraoperatif propofol persyaratanmeskipun, tegasnya, ini tidak harus menjadi bagian darisebuah TIVA rejimen.Mungkin interaksi yang paling menarik terjadi denganopioid. Opioid mengurangi kebutuhan untuk agen volatileselama anestesi. Ini MAC pengurangan oleh opioidtampaknya ke batas bawah di bawah ini yang, meski lebih lanjutpeningkatan dosis opioid, tidak ada pengurangan lebih lanjut dalam MACmungkin tanpa gairah terjadi. Pengamatan iniakan mengkonfirmasi bahwa opioid tidak cocok untuk digunakan sebagaiagen tunggal anestesi. Konsentrasi / efekhubungan antara propofol dan opioid telahdipelajari sebagai baik dan efek opioid pada propofolpersyaratan mirip dengan efek pada volatilepersyaratan.

Vuyk dan rekan10menggambarkanfarmakodinamik dan interaksi antara propofolalfentanil dan menemukan bahwa interaksi itusinergis (Gambar 9). Lebih jauh lagi, mereka menunjukkan bahwawalaupun kombinasi yang berbeda propofol danalfentanil dapat digunakan untuk memberikan anestesi, adakombinasi optimal untuk kelompok pasien merekabelajar, di mana gairah paling cepat terjadi. Adajelas berbagai kombinasi dosis iniobat yang dapat digunakan untuk memberikan anestesi, karenacontoh propofol dosis tinggi dapat dikombinasikan dengan rendahdosis alfentanil atau sebaliknya. Hasil penelitian menunjukkan bahwapeningkatan konsentrasi alfentanil di atas optimaltingkat untuk cepat bangun berkepanjangan menyebabkan kebangkitanwaktu bahkan meskipun propofol dosis yang digunakan adalah kurang.Meningkatkan propofol dosis sehubungan dengan alfentaniljuga memperpanjang waktu kebangkitan.Keberadaan kombinasi obat yang optimal dapatdijelaskan dengan memeriksa penurunan persentasepropofol dan opioid konsentrasi yang terjadi pada akhiroperasi. Pada akhir operasi, konsentrasiobat anestesi dan analgesik harus jatuh oleh diberikanpersentase dari konsentrasi yang diberikan intraoperatively, dengan konsentrasi yang terkait denganpemulihan. Penurunan persentase yang lebih tinggi akan memakan waktu lebih lamawaktu. Yang penting, hubungan ini tidak linear. Di lainkata-kata mungkin ada yang terjal dan relatif cepat awalpenurunan waktu untuk penurunan 10-20% pertama di obatkonsentrasi sedangkan waktu untuk mengurangi 40-50%mungkin beberapa kali lagi. Waktu pengurangan yang sangatvariabel antara obat yang berbeda dan jika obat telah lamapenurunan waktu kemudian meminimalkan persentasediperlukan penurunan pada akhir operasi untuk obat yangakan mempersingkat waktu pemulihan secara keseluruhan.Propofol, fentanyl dan alfentanil semua telah berbeda50% kali pengurangan. Yang optimal kombinasiobat ini juga sudah diperiksa.1150%penurunan waktu untuk semua obat-obatan cenderung meningkat sebagaiinfus meningkatkan durasi tapi dari tiga obat-obatan,pengurangan waktu adalah terpendek untuk propofol untuk setiap diberikandurasi infus. Kombinasi optimal propofoldengan kedua opioid untuk memastikan pemulihan cepat

Oleh karena itu adalah salah satu yang cenderung untuk meminimalkan intraoperatif yangopioid konsentrasi dan oleh karena itu persentasepenurunan opioid diperlukan untuk pemulihan.Optimum konsentrasi plasma intraoperativeopioid ini memastikan bahwa persentase penurunankonsentrasi plasma yang diperlukan untuk pemulihan akan kurangdari 50% (mungkin hanya 20-30% tergantung padaopioid yang digunakan). Penurunan ini lebih kecil, di curambagian dari pengurangan kurva, maka akan terjadi lebihcepat dari penurunan opioid 50%. Optimal propofolpenurunan sedangkan tampaknya pada tingkat 50%.Propofol Peningkatan konsentrasi di atas optimal, yangakan berarti pengurangan persentase yang lebih besar diperlukan padaakhir operasi, akan menunda pemulihanKetika digunakan dengan cara ini optimal, waktu untuk pemulihantergantung pada opioid lebih dipilih daripada didurasi infus. Peningkatan durasi infus akanmeningkatkan waktu untuk pemulihan, tetapi pemilihan fentanildibandingkan dengan alfentanil akan memiliki lebih signifikanberdampak pada penundaan dalam pemulihan. Dalam praktek klinis, itu adalahmudah menggunakan obat dalam waktu kurang dari secara optimal. Opioidrelatif aman dan dosis dengan mereka untuk dua kalilebih besar dari persyaratan yang sebenarnya selama suatu prosedurtidak akan menimbulkan efek samping besar diberventilasi pasien. Namun, diharapkan waktu pemulihankemungkinan akan lebih dari dua kali berkepanjangan yang dapatmenghasilkan obat bertindak tampaknya memiliki panjang pendekwaktu pemulihan. Alfentanil digunakan tidak tepat tinggikonsentrasi membutuhkan penurunan 50% atau lebih padaakhir operasi dapat mengakibatkan waktu pemulihan yang lebih lambatdari penggunaan optimal fentanyl, yang telah dipeliharapada tingkat tepat di atas jumlah yang diperlukan intraoperatively.Kombinasi propofol dan remifentanil adalahberbeda penting. Waktu pengurangan untuk remifentanil adalahlebih cepat dari propofol, yang berarti bahwa itu adalah optimal untukmengurangi penurunan persentase yang diminta pada akhiranestesi untuk propofol dengan memberikan propofol rendah / tinggiremifentanil kombinasi. Kenyataan bahwa penurunan tersebutwaktu remifentanil tidak meningkat dengan infusdurasi berarti bahwa waktu pemulihan minimaldipengaruhi oleh durasi infus. Waktu pemulihan untukpropofol dikombinasikan dengan remifentanil juga lebih cepat daripadauntuk opioid lain. Remifentanil, sebaliknya, denganfentanil dan alfentanil mungkin lebih 'pemaaf' obat

bila diberikan suboptimally. Hal ini dapat diberikan dalamkonsentrasi lebih dari yang dibutuhkan dan karenapembusukan yang sangat cepat, waktu pemulihan hanya akansedikit berkepanjangan.Memahami interaksi ini dapat memungkinkan menjahitkombinasi obat selama TIVA untuk memberikan yang palingmenguntungkan bangun profil untuk jangka waktu yang berbedaoperasi dan kombinasi yang berbeda dari obat. Sekali lagikonsentrasi plasma mutlak tidak dapat diterapkan pada semuaindividu, yang akan bervariasi dalam persyaratan mereka, tetapiprinsip-prinsip ini dapat digunakan untuk mengoptimalkan TIVArejimen.KesimpulanKetersediaan short-acting, hipnotis ampuh danobat analgesik dan modern TCI sistem membuatproses administrasi TIVA kini menjadi praktis danlangsung alternatif untuk hirup konvensionalanestesi. Pada saat yang sama, meningkatkan pemahamankinetika obat, dinamika dan interaksi telahdifasilitasi seleksi obat yang optimal dan metodeadministrasi, yang dapat dengan mudah disesuaikan dengan klinispersyaratan. Cepat dan tepat titrasi anestesiobat untuk memberikan onset halus dan pendek, dapat diprediksiobat offset sekarang layak. Hal ini mungkin menguntungkan dalamkonteks biaya pelayanan kesehatan sadar bergerakmenuju tinggal rawat inap yang lebih pendek dan pasien lebihdiperlakukan sebagai kasus hari. Meningkatnya popularitas TIVAmerupakan bukti kemudahan penggunaan dan manfaat yang dirasakan danuntuk anestesi modern itu merupakan cabang baruyang khusus dengan keuntungan besar.