14.1 BAB 14 Penyembuhan luka E.A. O'Toole1 & J. E. Mellerio 2 1. Pusat Penelitian kutaneus, Barts dan Sekolah Kedokteran dan Kedokteran Gigi London, Queen Mary University of London, London, Inggris 2. Golongan Penyakit Kulit secara genetis, Institut St John of Dermatology, Guy dan St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Inggris Aspek biologis penyembuhan luka, penyembuhan kembali fibroblast, sintesis matriks dan jaringan parut, luka kronis, 14,11 14.1 14.7 Kaki borok, 14,12 Peradangan dan respon kekebalan tubuh, 14,2 Umur-terkait terhadap perubahan dalam penyembuhan luka, borok 14,9, 14,13 Re-epitelisasi, 14,4 Aspek penyembuhan luka klinis, 14,9 Komplikasi penyembuhan luka, 14,15 Angiogenesis, 14,6 Luka Bakar, 14,10 Prinsip mengobati luka, 14,19 Aspek biologis penyembuhan luka E.A. O'Toole, hlm 14,1-14,9 Pendahuluan Kulit merupakan organ terbesar dalam tubuh yang sangat penting bagi manusia dan hewan yang berfungsi untuk melindungi tubuh dari dehidrasi, perdarahan dan mikroorganisme yang berada di lingkungan. Manusia dan hewan telah berevolusi secara luar biasa dalam mekanisme penyembuhan luka dengan cepat menanggulangi adanya kerusakan dalam keutuhan kulit, kulit dapat kembali dengan cepat setelah mengalami cacat dan dengan cepat mengganti dermis dan matrix yang hilang dengan dermis dan matriks baru. Hasil terakhir bukanlah merupakan kulit normal dan untuk kulit manusia dewasa tidak beregenerasi, melainkan mengalami perbaikan dalam bentuk bekas luka yang terlihat pada permukaan kulit. Perbaikan luka pada orang dewasa terdiri dari serangkaian tahap yang tumpang tindih [1], dimulai dengan agregasi dan degranulasi trombosit, pembekuan darah dan pembentukan plug fibrin (eschar) yang awalnya mengisi luka (Gambar 14.1). Hal ini diikuti oleh fase inflamatory, di mana leukosit polimorfonuklear awalnya muncul kemudian merangsang pembentukan monosit, makrofag dan limfosit yang membunuh mikroorganisme dan mengeluarkan berbagai macam faktor pertumbuhan dan sitokin, yang memodulasi respon penyembuhan luka yang tersisa. Sel-sel kekebalan tubuh menyerang fi Brin di dalam bagian yang luka bersama dengan fibroblast dan pembuluh darah dari fasia profunda dan dermis di sekitarnya untuk meletakkan matriks pada jaringan granulasi sementara yang awalnya terdiri dari sebuah jaringan proteoglycan penuh dengan fibronektin yang berfungsi sebagai substrat panduan untuk bermigrasi dan berkembang biak sel. Selular perilaku dan koordinasi dari respon luka dikendalikan selama fase granulasi oleh

berbagai macam faktor pertumbuhan, molekul matriks ekstraseluler dan reseptor-reseptor yang terdapat di dalamnya. Terdapat sel-sel yang berkembang dan interaksi sel-matriks. Sel Epidermal berkembang biak dan bergerak turun ke tepi luka hingga sel-sel tersebut mencapai jaringan granulasi yang baru, di mana mereka membedah antara eschar fibrinosa di atasnya dan granulasi yang merupakan dasar jaringan untuk menutup luka. Pada saat yang sama, terjadinya luka terutama oleh kekuatan yang diberikan oleh elemen-elemen kontraktil yang terkandung dalam myofibroblasts. Fase granulasi jaringan fana berakhir sebagai sel kekebalan, fibroblas dan sel endotel mengalami apoptosis, sedangkan pada fibroblas terdapat kolagen di atasnya. (Kebanyakan tipe I dan III), proses tersebut merupakan suatu proses yang berlangsung terus menerus untuk beberapa waktu. Dalam tahap renovasi akhir penyembuhan luka, matriks ini direnovasi dengan penurunan dalam tingkat relatif fi bronectin, proteoglikan dan kolagen tipe III dan peningkatan tingkat didominasi kolagen tipe I, yang terjadi dalam bundel yang tebal dan menyeluruh menyatu untuk membentuk bekas luka matang. Penyembuhan luka akut dapat terjadi dengan cepat, namun terdapat sedikit masalah dalam sebagian besar kasus. Lebih jelasnya, kecepatan penyembuhan luka tergantung pada banyak faktor, termasuk ukuran luka(Insisional atau Excisional), suplai darah ke daerah tersebut, adanya benda asing dan mikroorganisme, usia dan kesehatan pasien, status gizi pasien, obat yang pasien mungkin gunakan dan berbagai penyakit sistemik. Oksigen berperan sangat penting dalam penyembuhan luka [2,3], seperti halnya oksida nitrat [4]. Leptin dapat juga menjadi pengatur lain dalam penyembuhan luka [5]. Penyembuhan luka tergantung pada sistem sejumlah besar sitokin yang berbeda dan faktor pertumbuhan [6,7]. Estrogen mempromosikan penyembuhan luka, sementara androgen dapat menghambat terjadinya proses tersebut [8-11]. Peptida opioid juga dapat mendukung terjadinya penyembuhan luka [12]. Kadang-kadang, pada proses penyembuhan luka tidak berlangsung normal dan menghasilkan luka kronis. Pada umumnya bentuk luka kronis pada manusia meliputi ulkus vena, ulkus diabetes dan tekanan luka. Dalam setiap kasus yang ada biasanya merupakan patologi yang mendasar, seperti insufisiensi vena dalam kasus ulkus vena, atau microvasculature abnormal dan kadar gula darah tinggi dalam ulkus diabetes. Patologi tersebut dapat menjadi penyebab utama dalam respon penyembuhan luka terganggu. Oleh karena itu, misalnya, dalam kasus ulkus stasis vena, sering kali terdapat cidera iskemia-reperfusi kronis yang mengakibatkan tingkat tinggi sitokin lokal, manset kompleks yang terbentuk di sekitar pembuluh darah dan peningkatan kadar protease luka, terutama metaloproteinase-8 (MMP-8), MMP-26 dan elastase, dan penurunan tingkat protease inhibitor seperti inhibitor jaringan metalloproteinase matriks (TIMP-2) [13-16]. Dalam kasus ulkus diabetes, sering terdapat kelainan pada penebalan yang melebar, mikrosirkulasi dari dinding pembuluh darah, thrombi dan daerah nekrosis fokal [17].

gbr. 14.1 inflamasi sel-sel luka selama 2 minggu pertama penyembuhan luka.

Dalam luka kronis seperti pada gambar tersebut, perlu dilakukan patologi dasar jika terjadi penyembuhan ulkus dalam jangka panjang. Untuk memahami patogenesis molekul yang terdapat pada bagian penyembuhan luka kronis dapat menyebabkan sasaran terapi baru untuk intervensi farmakologis (misalnya aplikasi dressing yang mengandung PI atau 'pintar matriks'). Respon penyembuhan luka juga dapat terganggu dengan penyembuhan yang berlebihan (Merugikan jaringan parut), yang biasa terjadi di dalam ekstrem oleh hipertrofik bekas luka atau keloid. Penyembuhan luka pada bagian tertentu yang berlebihan dapat menghasilkan deposisi yang abnormal dari jaringan ikat dalam penyembuhan luka, sehingga bekas luka yang tinggi dan dapat terjadi dalam jangka panjang melampaui batas-batas dari luka asli. Jaringan parut berlebihan menunjukkan dasar genetik yang jelas dengan kecenderungan ras (misalnya lebih umum pada orang kulit hitam dan oriental daripada pada orang kulit putih). Sebagai kesimpulan, respon penyembuhan luka akut bervariasi terhadap usia individu. Luka yang terjadi pada embrio awal sembuh dengan regenerasi sempurna, luka sementara yang terjadi pada embrio kemudian atau janin awal (pada trimester tengah kehamilan) menampilkan bekas lukabebas pada penyembuhan tetapi tidak terdapat adanya regenerasi kulit yang sempurna. Luka embrio menunjukkan respon inflammatory yang kurang, perubahan dalam mediator seluler, sitokin, faktor pertumbuhan, modulator matriks ekstraselular, pola fosforilasi tirosin dan ekspresi gen homeoboks [18]. Luka pada anak-anak dan orang remaja sering sembuh dengan cepat dengan jaringan parut yang berlebihan, sementara pasien lansia menunjukkan gangguan spesifik dalam penyembuhan luka-kaskade, seperti peningkatan kadar protease, perubahan rasio faktor pertumbuhan dan reseptor mereka dan lebih lambatnya tingkat dari penyembuhan tetapi

seringkali terjadi dengan meningkatkan (mengurangi jaringan parut). Umur-terkait dalam perubahan respon inflamasi untuk luka telah dijelaskan [19]. Penyembuhan luka yang terganggu oleh stres, yang mungkin disebabkan oleh adanya peningkatan serum kortisol [20]. Terlepas dari fakta bahwa berbagai fase penyembuhan luka terjadi tumpang tindih, akan lebih mudah untuk mempertimbangkan pokok selular dan mekanisme molekuler yang mengatur biologi dasar penyembuhan luka dalam tiga fase: inflamasi dan respon kekebalan tubuh, reepitelisasi, dan matriks renovasi (lihat Gambar. 14.1). referensi 1. Martin P. Wound healing: aiming for perfect skin regeneration. Science 1997; 276: 7581. 2. Ferguson MWJ, Whitby DJ, Shah M et al. Scar formation: the spectral nature of fetal and adult wound repair. Plast Reconstr Surg 1996; 97: 85460. 3. Metcalfe AD, Ferguson MW. Tissue engineering of replacement skin: the crossroads of biomaterials, wound healing, embryonic development, stem cells and regeneration. J R Soc Interface 2007; 4: 41337. 4. Whitby DJ, Ferguson MWJ. Immunohistochemical localization of growth factors in fetal wound healing. Dev Biol 1991; 147: 20715. 5. Rolfe KJ, Irvine LM, Grobbelaar AO, Linge C. Differential gene expression in response to transforming growth factor-beta1 by fetal and postnatal dermal fi broblasts. Wound Repair Regen 2007; 15: 897906. 6. Shah M, Foreman DM, Ferguson MWJ. Control of scarring in adult wounds by neutralizingantibodies to transforming growth factor- (TGF-). Lancet 1992; 339: 2134. 7. Ashcroft GS, Horan MA, Ferguson MWJ. The effect of ageing on cutaneous wound healing. J Anat 1995; 187: 126. 8. Ashcroft GS, Horan MA, Ferguson MWJ. Ageing is associated with reduced deposition of specific extracellular matrix components, an up-regulation of angiogenesis and an altered inflammatory response in a murine incisional wound-healing model. J Invest Dermatol 1997; 108: 4307. 9. Ashcroft GS, Horan MA, Ferguson MWJ. The effects of ageing on wound healing: immunolocalization of growth factors and their receptors in a murine incisional model. J Anat 1997; 190: 35165. 10. Ashcroft GS, Horan MA, Herrick SE et al. Age-related differences in the temporal and spatial regulation of matrix metalloproteinases (MMPs) in normal skin and acute cutaneous wounds of healthy humans. Cell Tissue Res 1997; 31: 111.

11. Ashcroft GS, Herrick SE, Tarnuzzer RW et al. Human ageing impairs injury induced in vivo expression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP)-1 and -2 proteins and mRNA. J Pathol 1997; 183: 16976. 12. Herrick SE, Ashcroft GS, Ireland G et al. Up-regulation of elastase in acute wounds of healthy aged humans and chronic venous leg ulcers are associated with matrix degradation. Lab Invest 1997; 77: 2818. 13. Gilliver SC, Ashcroft GS. Sex steroids and cutaneous wound healing: the contrasting infl uences of estrogens and androgens. Climacteric 2007; 10: 27688. 14. Gilliver SC, Ruckshanthi JP, Atkinson SJ, Ashcroft GS. Androgens infl uence expression of matrix proteins and proteolytic factors during cutaneous wound healing. Lab Invest 2007; 87: 87181. 15. Ashcroft GS, Dodsworth J, Van Boxtel E et al. Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-1 levels. Nat Med 1997; 3: 120915. 16. Hardman MJ, Emmerson E, Campbell L, Ashcroft GS. Selective estrogen receptor modulators accelerate cutaneous wound healing in ovariectomized female mice. Endocrinology 2008; 149: 5517. Peradangan dan respon kekebalan tubuh Pasca terjadinya luka, terjadi pembebasan inflammatory dengan cepat sebagai mediator dari selsel yang rusak, trombosit degranulating atau penghasil jaringan makrofag dan sel mast. Selanjutnya, luka yang menyebabkan transien permeabilization sel dekat luka margin, dengan pertukaran cepat ekstraseluler dan intraseluler ion, sehingga beralih pada gen respon awal kemudian sel-sel dalam hitungan detik berkait dalam luka. Mediator ini awalnya menyebabkan dilatasi arteriola, mengakibatkan darah meningkat mengalir ke daerah luka. Proses ini dibantu oleh pertumbuhan lebih lanjut faktor-faktor seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang menyebabkan permiabilitas sel endotel [1]. Hal ini mengakibatkan terjadinya keluar masuk komponen plasma ke dalam ruang luka, sementara sel-sel inflamasi mengikuti endotelium pembuluh darah dan bermigrasi melalui dinding pembuluh darah ke dalam luka. Neutrofil adalah sel dominan inflammatory awal yang di bawa ke dalam luka yang bersama-sama dengan platelet rilis campuran kompleks sitokin dan faktor pertumbuhan. Hal tersebut memperkuat Aspek biologis penyembuhan luka mengakibatkan masuknya monosit dan limfosit, proliferasi prekursor monosit dalam luka dan diferensiasinya ke dalam makrofag-matang [2]. Penggunaan knock-out model mouse untuk membedah kontribusi sitokin individu untuk perbaikan luka menjelaskan adanya peran penting untuk tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), interleukin1 sinyal, CXCR2, IP-10, Smad3 dan leukosit sekretori PI dalam perekrutan sel inflamasi penyembuhan luka akut [2,3].

Trombosit dapat merespon sangat cepat, dan ketika mereka mencapai luka trombosit tersebut akan mengalir melalui reseptor integrin selektin dan [4], degranulate dan melepaskan berbagai faktor, termasuk thromboxanes, prostaglandin, 12-lipoxygenase produk, serotonin, perekat glikoprotein termasuk fibrinogen, Von Willebrand faktor, fibronectin dan thrombospondin dan faktor pertumbuhan termasuk trombosit yang berasal dari faktor pertumbuhan (PDGF), faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan mengubah faktor pertumbuhan-SS1 (TGF-SS1). Faktor-faktor tersebut berfungsi baik dalam memberikan kontribusi steker fibrin awal yang menutup luka dan memodulasi perilaku selular berikutnya, termasuk lampiran, migrasi, proliferasi dan deposisi matriks. Namun, penutupan luka, angiogenesis dan sintesis kolagen tidak signifikan terjadi dan tidak mengakibatkan gangguan pada permukaan thrombocytopenic [5]. Sinyal-sinyal dari bagian yang luka bersama dengan perubahan dalam permeabilitas pembuluh darah, menyebabkan leukosit ke trotoar dalam darah, menjalani rolling dan lampiran ke endotel diaktifkan P-dan E-selectins dan integrin untuk heterodimer, sebagai contoh CD18 (SS2 integrin) dan variabel subunit [4,6]. Neutrofil digunakan sebagai penyembuhan luka awal, berfungsi penting untuk menghancurkan dan menyerang bakteri dengan fagositosis dan pelepasan oksigen spesies reaktif, eicosanoid dan enzim proteolitik (elastase, cathepsin G, urokinase plasminogen aktivator tipe), yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan lebih lanjut dan peradangan. Setelah pada luka, neutrofil dapat diaktifkan oleh sitokin seperti granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan tumor nekrosis faktor-a (TNFa), pelengkap atau protease seperti trombin. Kecuali rangsangan untuk penggunaan neutrofil bertahan, setelah beberapa hari neutrofil dieliminasi oleh fagositosis makrofag atau kematian sel apoptopic [7]. Monosit dan makrofag digunakan dalam jumlah besar untuk penyembuhan luka seperti jumlah neutrofil mulai menurun. Klasik studi oleh Leibovich dan Ross [8] menunjukkan pentingnya sel-sel dalam penyembuhan luka; deplesi eksperimental makrofag mengakibatkan luka berkepanjangan, peradangan dan keterlambatan dalam proliferasi fibroblast, matriks deposisi dan penutupan luka berikutnya. Transisi dari keadaan istirahat ke keadaan aktif dalam monosit dan makrofag dikendalikan oleh sitokin seperti TNF-a dan IFN-., serta bakteri produk seperti lipopolisakarida. Monosit dan makrofag menghasilkan berbagai sitokin dalam menanggapi proinflammatory sinyal, termasuk TGF- dan TGF-, dasar fi pertumbuhan broblast faktor, VEGF dan PDGF. Interaksi antara pertumbuhan tersebut adalah faktor dan monosit / makrofag diferensiasi / aktivasi kompleks dan sering self-regulatory. Jadi, TGF-SS1 bertindak sebagai prositokin inflamasi dalam fase penyembuhan luka awal, seperti yang terdapat dalam chemotactic untuk monosit dewasa, yang digunakan ke daerah luka, dan mensintesis serta mengeluarkan lebih TGF-SS1, karena bagian tersebut mempengaruhi respon elemen dalam promotor TGF-SS1. Namun,TGF-SS1 adalah anti-inflamasi untuk monosit dewasa atau diaktifkan / makrofag, karena menghambat aktivasi dan memodulasi ekspresi reseptor. Meskipun penyembuhan luka pada awalnya normal, pada permukaan KO TGF-SS1, akumulasi inflammatory sel dan pengurangan dalam angiogenesis dan berperan utama sebagai deposisi kolagen epitel penutupan tertunda [9]. Selain produksi sitokin, luka makrofag juga menghasilkan berbagai molekul matriks ekstraseluler, yang, bersama-sama dengan fibrinogen dan fibrin dari bekuan darah, matriks molekul dari trombosit degranulating, penggunaan fibroblast dan sel endotel, membentuk jaringan granulasi atau matriks sementara. Matriks tersebut sementara kaya dalam molekul, seperti fi bronectin, vitronektin, thrombospondin, SPARC (osteonectin), tenascin dan proteoglikan seperti dermatan, chondroitin sulfat dan heparan. Zat-zat tersebut bertindak sebagai perancah awal untuk pembentukan kembali dari dermis dan untuk migrasi epidermis karena

menghasilkan migrasi sel baik dan proliferasi [10]. Sistem tersebut untuk sementara merupakan matriks yang kompleks, dan mencapai sebagian melalui pengendalian pada transkripsi tingkat, misalnya dengan splicing alternatif dari transkrip utama untuk fibronektin yang menghasilkan embrio-seperti fibronectins selular yang disimpan dalam ruang luka, yang lebih memudahkan migrasi sel dan proliferasi [11]. Pro-inflamasi sitokin seperti TNF-a dan IFN-. Dapat merangsang produksi kemokin oleh sel endotel [12]. Endotel dan makrofag kemokin (misalnya IL-8, IP-10, PF-4, MIP-1a, MIP-1, RANTES dan MCP-1) menarik limfosit ke area luka, dan mungkin memiliki peran dalam perkembangan penyembuhan untuk fibrosis [3]. Hal tersebut mencakup baik limfosit B dan limfosit T, dan ada semakin banyak bukti bahwa tipe tertentu dari T- respon limfosit (Th1 atau Th2), masing-masing ditandai dengan berbeda profil dari sekresi sitokin, mungkin salah satu faktor yang mendasari fibrosis dan jaringan parut yang abnormal [13]. Manusia / d. Limfosit T mengekspresikan dan mensintesis jaringan ikat faktor pertumbuhan (CTGF), dikenal untuk mengatur fibrogenesis dan penyembuhan luka, serta FGF-7, -10 dan IGF-1 diferensiasi keratinosit mengatur dan proliferasi [14]. Selain itu, subkelompok T-sel mengatur keratinosit deposisi asam hyaluronic dalam matriks sementara, dan infiltrasi makrofag berikutnya ke dalam luka [15]. Para jenis T-limfosit jawaban itu sendiri dapat ditentukan oleh profil dari faktor pertumbuhan dalam luka awal. Jadi, misalnya, pembunuh (NK) alami migrasi keluar sel dari pembuluh darah yang digunakan oleh VEGF, tetapi dihambat oleh FGF-2 [16]. IL-6 juga memiliki peran penting dalam penyembuhan luka, mungkin dengan mengatur ltration awal leukosit inflamasi dan jaringan renovasi pada tahap selanjutnya dari perbaikan luka [17]. Terakhir dalam studi in vivo fungsional mengungkapkan peran transkripsi yang berbeda regulator dalam perbaikan luka. Kurang bagi PU.1 permukaan faktor transkripsi, yang kurang makrofag dan neutrofil fungsional, menunjukkan bekas luka yang normal-bebas penyembuhan insisional luka [18]. Kekurangan Nrf2, sebuah leusin ritsleting pada permukaan transkripsi menjadi faktor yang terlibat dalam detoksifikasi oksigen reaktif spesies mengalami peningkatan dan infiltrasi makrofag berkepanjangan pada luka, menunjukkan bahwa Nrf2 mengatur resolusi ammation infl [19]. Respon inflamasi awal tersebut menunjukkan antigen asing pada luka seperti bakteri dan kombinasi pasokan pertumbuhan faktor dan molekul matriks ekstraseluler, yang mengatur para selanjutnya penyembuhan matriks sementara dengan menyediakan sinyal dan perancah untuk fibroblast, endotel dan keratinosit infl u. Inflamasi sel-sel seperti monosit dan makrofag penurunan menjelang akhir fase inflamasi, sebagian besar melalui apoptosis yang dihasilkan dari berkurangnya tingkat faktor kelangsungan hidup (misalnya c spesifik sitokin dan molekul matriks). Referensi 1. Eming SA, Krieg T. Molecular mechanisms of VEGF-A action during tissue repair. J Invest Dermatol Symp Proc 2006; 11: 7986. 2. Eming SA, Krieg T, Davidson JM. Inflammation in wound repair: molecular and cellular mechanisms. J Invest Dermatol 2007; 127: 51425. 3. Ishida Y, Kondo T, Kimura A, Matsushima K, Mukaida N. Absence of IL-1 receptor antagonist impaired wound healing along with aberrant NF-kappaB activation and a reciprocal suppression of TGF-beta signal pathway. J Immunol 2006; 176: 5598606.

4.

Subramaniam M, Saffaripour S, Van De Water L et al. Role of endothelial selectins in wound repair. Am J Pathol 1997; 150: 17019. 5. Szpaderska AM, Egozi EI, Gamelli RL, DiPietro LA. The effect of thrombocytopenia on dermal wound healing. J Invest Dermatol 2003; 120: 11307. 6. Peters T, Sindrilaru A, Hinz B et al. Wound-healing defect of CD18(-/-) mice due to a decrease in TGF-beta1 and myofi broblast differentiation. EMBO J 2005; 24: 340010. 7. Haslett C, Henson P. Resolution of inflammation. In: Clark RAF, ed. The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair. New York: Plenum Press, 1996: 14396. 8. Leibovich SJ, Ross R. The role of the macrophage in wound repair. Am J Pathol 1975; 78: 71100. 9. Wang XJ, Han G, Owens P et al. Role of TGF beta-mediated infl ammation in cutaneous wound healing. J Investig Dermatol Symp Proc 2006; 11: 1127. 10. Yamada KM, Clark RAF. Provisional matrix. In: Clark RAF, ed. The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair. New York: Plenum Press, 1996: 5183. 11. Muro AF, Chauhan AK, Gajovic S et al. Regulated splicing of the fi bronectin EDA exon is essential for proper skin wound healing and normal lifespan. J Cell Biol 2003; 162: 49 60. 12. Gillitzer R, Goebeler M. Chemokines in cutaneous wound healing. J Leukoc Biol 2001; 69: 51321. 13. Park JE, Barbul A. Understanding the role of immune regulation in wound healing. Am J Surg 2004; 187: 11S6S. 14. Sharp LL, Jameson JM, Cauvi G et al. Dendritic epidermal T cells regulate skin homeostasis through local production of insulin-like growth factor 1. Nat Immunol 2005; 6: 739. 15. Jameson JM, Cauvi G, Sharp LL et al. Gammadelta T cell-induced hyaluronan production by epithelial cells regulates infl ammation. J Exp Med 2005; 201: 126979. 16. Melder RJ, Koenig GC, Witver BP et al. During angiogenesis, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor regulate natural killer cell adhesion to tumor endothelium. Nat Med 1996; 2: 9927. 17. Gallucci RM, Lee EG, Tomasek JJ. IL-6 modulates alpha-smooth muscle actin expression in dermal fibroblasts from IL-6-defi cient mice. J Invest Dermatol 2006; 126: 5618. 18. Martin P, DSouza D, Martin J et al. Wound healing in the PU.1 null mouse-tissue repair is not dependent on infl ammatory cells. Curr Biol 2003; 13: 11228. 19. Braun S, Hanselmann C, Gassmann MG et al. Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and infl ammation in the healing skin wound. Mol Cell Biol 2002; 22: 5492505. Re-epitelisasi Proses re-epitelisasi dimulai sekitar 24 jam setelah luka terjadi ketika keratinosit bermigrasi dari tepi luka atau rambut folikel di matriks luka sementara untuk menyerang tempat luka berada, di mana mereka berkembang biak untuk membentuk epidermis baru [1]. Cedera keratinosit mengubah rasio magnesium dan kalsium ion, yang menginduksi keratinosit untuk mengadopsi fenotipe migrasi [2]. Sejumlah keratinosit bermigrasi merata dan memanjang dengan pembentukan lamellipodia untuk membantu gerakan sel, hilangnya sel-sel (Desmosom) dan sel-matriks kontak dan

penyusunan kembali filamen aktin jaringan. Para cytokeratin K1 dan K10 suprabasal filamen digantikan oleh K6 cytokeratins fleksibel dan K16, Ekspresi yang diatur oleh faktorfaktor pertumbuhan, seperti EGF, TGF-a dan TGF- hadir pada tingkat tinggi dalam sementara matriks [3]. Setelah terjadinya luka, sinyal dari matriks dan pertumbuhan faktor menginduksi fosforilasi banyaknya protein keratinosit, termasuk adhesi focal kinase, c-Met, yang merupakan guanin kecil triphosphatase, Rac, ekstraseluler sinyal-diatur kinase 1 / 2, phosphatidylinositol 3-kinase, mitogen-diaktifkan oleh protein kinase, kinase1 dan p38 mitogen-diaktifkan oleh protein kinase, dan hilir AP-1 dan STAT3 keluarga faktor transkripsi yang mengatur banyak gen yang terlibat dalam migrasi keratinosit, untuk integrin misalnya, MMPs dan faktor pertumbuhan [4-10]. TNF-a menstimulasi transkripsi dari PPAR / d (Peroksisom-proliferatoractivated reseptor / d) gen, juga melalui situs AP-1 di promotor nya, dengan up-peraturan berikutnya sebagai ekspresi integrin terkait dan 3-kinase-bergantung pada kinase phosphoinositide-1, yang mengaktifkan protein anti-apoptosis, Akt [11]. Keratinosit pada lapisan basal beberapa diameter 300-400 sel jauh dari luka marjin berkembang biak secara ekstensif; puncak proliferasi seperti dalam 1-2 hari pasca-terjadinya luka dan kemudian jatuh kembali lagi untuk mencapai tingkat basal sekitar 14 hari pasca-terjadinya luka. Faktor transkripsi, c-Myc, adalah pengatur potensial proliferasi keratinosit selama penyembuhan luka [12]. Suprabasal sel berasal dari proliferasi tersebut meluas dan berputar pada sel basal melekat untuk membentuk sel-sel basal baru di margin luka, proses diulang oleh sel basal berturut-turut sampai re-epitelisasi selesai. Untuk mencapai area luka, migrasi keratinosit membawa metaloproteinase (MMPs) (enzim yang mendegradasi membran basement komponen dan kolagen interstisial) dan urokinase-jenis aktivator plasminogen, enzim yang mengaktifkan plasmin untuk fibrinolisis fibrin [13,14]. Up regulasi MMP-9 dan urokinase plasminogen aktivator, yang disebabkan oleh hipoksia, mengakibatkan adanya peningkatan migrasi keratinosit [15,16]. Sistem tersebut ditunjukkan oleh sistem plasminogen aktivator inhibitor-,secara bersamaan yang mengendalikan tingkat aktivasi plasminogen [16]. Hal tersebut menunjukkan peran utama untuk sistem plasminogen plasmindalam penyembuhan luka, sebuah pernyataan diberi bobot eksperimental dengan penyembuhan luka Studi pada tikus dengan gangguan ditargetkan plasminogen dengan sebuah gen [17]. Tikus-tikus ini menunjukkan keterlambatan substansial dalam reepithelialization luka dan ketekunan menyimpang fibrin dalam luka matriks, menunjukkan pentingnya plasminogen- plasmin sistem untuk menghilangkan fibrin selama penyembuhan luka. Syndecan-1 adalah proteoglikan permukaan sel keratinosit yang meningkatkan proliferasi dan re-epitelisasi [18]. Selama penyembuhan luka, keratinosit bermigrasi dan mengalami kontak dengan kolagen dermal dan konstituen bekuan fibrin fi Brin, fibronektin dan vitronektin. Jadi, a5, SS1, AV dan 5 integrin, reseptor keratinosit utama untuk fi bronectin dan vitronektin, yang diatur dalam migrasi keratinosit selama re-epitelisasi [19]. Ekspresi integrin tersebut kemungkinan dapat diinduksi oleh TGF-SS1 [20]. Setelah re-epitelisasi selesai, keratinosit beralih dari vitronektin / reseptor fibronectin (AV5) dengan reseptor tenascin / fibronektin (aV6), sebuah saklar yang mungkin terlibat dalam redifferentiation epidermis, sebagai 6 integrin telah dikaitkan dengan renovasi epitel selama pengembangan dan pembentukan tumor [21]. Karena yang dilakukan oleh keratinosit

tidak mengekspresikan fi Brin-spesifik c integrin, aV3 dan bukan menyerang bekuan fibrin, selsel bermigrasi membedah bekuan fibrin dari area berkembangnyaluka [22].

Tabel 14.1 sumber utama faktor pertumbuhan / sitokin selama penyembuhan luka. Makrofag sel-sel fibroblast Limfosit trombosit endotel keratinosit

Platelet PDGF VEGF EGF FGF-1/2 FGF-7 IGF-1 HGF TNF- TGF- TGF- GM-CSF IFNIL-1 IL-2 IL-6 IL-8 x X X X X

Macrophage Lymphocyte Keratinocyte Fibroblast x X X X X X x X X X X X x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

Endothelial Cell X X X

x

Tabel 14.2 Fungsi sitokin / faktor pertumbuhan dalam luka akut.

Leukocyte Re-epithelialization angiogenesis Wound chemotaxis remodelling

PDGF VEGF EGF FGF-1/2 FGF-7 HGF IGF-1 TNF- TGF- TGF- GM-CSF IFNIL-1 IL-6 IL-8

+ +

++ +++ + +++

++ + + +++ ++ ++

++ + + + +

+ ++

+++

++ + + + +++ ++ ++ ++

++ +

++ + ++

Sejumlah faktor pertumbuhan yang disekresikan oleh keratinosit, fibroblasts atau sel inflamasi proliferasi keratinosit mempromosikan dan migrasi (lihat Tabel 14.1 dan Tabel 14.2 dan referensi [23-26]). Faktor pertumbuhan fibroblast-7 (FGF-7/KGF) merangsang Hyaluronan sintesis, yang juga mempromosikan migrasi keratinosit [27]. Sejumlah peptida antimikroba, betadefensin manusia merangsang migrasi keratinosit epidermis, proliferasi dan produksi sitokin pro-inflamasi [28]. Disekresikan ke dalam heat shock protein-90A diinduksi oleh TGF-a, mempromosikan sel epidermal dan dermal baik migrasi [29]. Keratinosit dapat merangsang FGF7 produksi dasa dari sel kulit, yang kemudian bertindak secara khusus untuk melapisi sel-sel epidermis mengekspresikan reseptor FGF-7 [30]. selama luka, sel datang dan mengalami kontak dengan serum manusia, yang membawa motilitas keratinosit melalui MAP kinase p38 dan induksi MMP epidermis ekspresi [31]. Pada kulit normal, membran basal epidermis terpisah dari dermis. Setelah luka, persimpangan dermal-epidermal tersebut harus dilarutkan sebagai bagian dari proses re-epitelisasi. Komponen Basal lamina, seperti kolagen tipe IV, laminin dan heparan sulfat, disintesis dan disimpan ke dalam persimpangan dermal-epidermal baik oleh fibroblas dan keratinosit, dan membran basement langka yang biasanya terjadi dari 7 hingga 9 hari setelah luka terjadi [32,33]. Pematangan anchoring fibrils bisa memakan waktu hingga 3 tahun [34]. referensi

1.

Coulombe PA. Wound epithelialization: accelerating pace of discovery. J Invest Dermatol 2003; 121: 21930. 2. Satish L, Blair HC, Glading A, Wells A. Interferon-inducible protein 9 (CXCL11)induced cell motility in keratinocytes requires calcium fl ux-dependent activation of mu-calpain. Mol Cell Biol 2005; 25: 192241. 14.6 Chapter 14: Wound Healing 3. Jiang CK, Magnaldo T, Ohtsuki M et al. Epidermal growth factor and transforming growth factor-a specifically induce the activation- and hyperproliferationassociated keratins 6 and 16. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 678690. 4. Fitsialos G, Chassot AA, Turchi L et al. Transcriptional signature of epidermal keratinocytes subjected to in vitro scratch wounding reveals selective roles for ERK1/2, p38, and phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathways. J Biol Chem 2007; 282: 15090102. 5. Chmielowiec J, Borowiak M, Morkel M et al. c-Met is essential for wound healing in the skin. J Cell Biol 2007; 177: 15162. 6. Tscharntke M, Pofahl R, Chrostek-Grashoff A et al. Impaired epidermal wound healing in vivo upon inhibition or deletion of Rac1. J Cell Sci 2007; 120: 148090. 7. Deng M, Chen WL, Takatori A et al. A role for the mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 in epithelial wound healing. Mol Biol Cell 2006; 17: 344655. 8. Li W, Nadelman C, Henry G et al. The p38-MAPK/SAPK pathway is required for human keratinocyte migration on dermal collagen. J Invest Dermatol 2001; 117: 160111. 9. Sano S, Itami S, Takeda K et al. Keratinocyte specific ablation of Stat3 exhibits impaired skin remodelling but does not affect skin morphogenesis. EMBO J 1999; 18: 465768. 10. Yates S, Rayner TE. Transcription factor activation in response to cutaneous injury: role of AP-1 in re-epithelialization. Wound Repair Regen 2002; 10: 5 15. 11. Di-Poi N, Tan NS, Michalik L et al. Anti-apoptotic role of PPAR in keratinocytes via transcriptional control of the Akt1 pathway. Mol Cell 2002; 10: 72133. 12. Zanet J, Pibre S, Jacquet C et al. Endogenous Myc controls mammalian epidermal cell size, hyperproliferation, endoreplication and stem cell amplifi cation. J Cell Sci 2005; 118: 1693704. 13. Morris VL, Chan BM. Interaction of epidermal growth factor, Ca2+, and matrix metalloproteinase-9 in primary keratinocyte migration. Wound Repair Regen 2007; 15: 90715. 14. Romer J, Lund LR, Eriksen J et al. Differential expression of urokinase-type plasminogen activator and its type-1 inhibitor during healing of mouse skin wounds. J Invest Dermatol 1991; 97: 80311. 15. OToole EA, van Koningsveld R, Chen M, Woodley DT. Hypoxia induces epidermal keratinocyte matrix metalloproteinase-9 secretion via the protein kinase C pathway. J Cell Physiol 2008; 214: 4755. 16. Daniel RJ, Groves RW. Increased migration of murine keratinocytes under hypoxia is mediated by induction of urokinase plasminogen activator. J Invest Dermatol 2002; 119: 13049. 17. Romer J, Bugge TH, Pyke C et al. Impaired wound healing in mice with a disrupted plasminogen gene. Nat Med 1996; 2: 28792. 18. Ojeh N, Hiilesvuo K, Wrri A et al. Ectopic expression of syndecan-1 in basal epidermis affects keratinocyte proliferation and wound re-epithelialization. J Invest Dermatol 2008; 128: 2634.

19. Clark RAF. Fibronectin matrix deposition and fibronectin receptor expression in healing and normal skin. J Invest Dermatol 1990; 94: 12834S. 20 Gailit G, Welch MP, Clark RAF. TGF-1 stimulates expression of keratinocyte integrins during re-epithelialization of cutaneous wounds. J Invest Dermatol 1994; 103: 2217. 20. Clark RAF, Ashcroft GS, Spencer MJ et al. Re-epithelialization of normal excisional wounds is associated with a switch from aV5 to aV6 integrins. Br J Dermatol 1996; 13: 4651. 21. Kubo M, Van De Water L, Plantefaber LC et al. Fibrinogen and fibrin are anti-adhesive for keratinocytes: a mechanism for fibrin eschar slough during wound repair. J Invest Dermatol 2001; 117: 136981. 22. Li Y, Fan J, Chen M, Li W, Woodley DT. Transforming growth factor-alpha: a major human serum factor that promotes human keratinocyte migration. J Invest Dermatol 2006; 126: 2096105. 23. Bandyopadhyay B, Fan J, Guan S et al. A traffic control role for TGFbeta3: orchestrating dermal and epidermal cell motility during wound healing. J Cell Biol 2006; 172: 1093105. 24. Shirakata Y, Kimura R, Nanba D et al. Heparin-binding EGF-like growth factor accelerates keratinocyte migration and skin wound healing. J Cell Sci 2005; 118: 2363 70. 25. Broughton G 2nd, Janis JE, Attinger CE. The basic science of wound healing. Plast Reconstr Surg 2006; 117: 12S34S. 26. Karvinen S, Pasonen-Seppanen S, Hyttinen JM et al. Keratinocyte growth factor stimulates migration and hyaluronan synthesis in the epidermis by activation of keratinocyte hyaluronan synthases 2 and 3. J Biol Chem 2003; 278: 49495504. 27. Niyonsaba F, Ushio H, Nakano N et al. Antimicrobial peptides human betadefensins stimulate epidermal keratinocyte migration, proliferation and production of proinfl ammatory cytokines and chemokines. J Invest Dermatol 2007; 127: 594604. 28. Cheng CF, Fan J, Fedesco M et al. Transforming growth factor alpha (TGFalpha)stimulated secretion of HSP90alpha: using the receptor LRP-1/CD91 to promote human skin cell migration against a TGFbeta-rich environment during wound healing. Mol Cell Biol 2008; 28: 334458. 29. Werner S, Peters KG, Lonkager MT et al. Large induction of keratinocyte growth factor expression in the dermis during wound healing. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 6896 900. 30. Henry G, Li W, Garner W et al. Migration of human keratinocytes in plasma and serum and wound re-epithelialization. Lancet 2003; 361: 5746. 31. Regauer S, Seiler GR, Barrandon Y et al. Epithelial origin of cutaneous anchoring fi brils. J Cell Biol 1990; 111: 210915. 32. Fleischmajer R, Utani A, MacDonald ED et al. Initiation of skin basement membrane formation at the epidermo-dermal interface involves assembly of laminins through binding to cell membrane receptors. J Cell Sci 1998; 111: 192940. 33. Compton CC, Press W, Gill JM et al. The generation of anchoring fi brils by epidermal keratinocytes: a quantitative long-term study. Epithelial Cell Biol 1995; 4: 93103. Angiogenesis Pembentukan pembuluh darah baru dalam matriks sementara dirangsang dalam tahap 2 hari

inflamasi dari penyembuhan luka. Segera setelah cedera, faktor pertumbuhan angiogenik termasuk VEGF, PDGF, FGFs dan TGF- yang disekresikan oleh platelet, fi broblasts, keratinosit terluka dan makrofag [1,2]. Vaskular yang merupakan faktor pertumbuhan endotel menginduksi proliferasi sel endotel dan migrasi melalui tiga reseptor, VEGFR-1/Flt1, VEGFR-2 dan Neuropilin-1 [3,4]. Periostin, induser dikenal VEGFR-2 yang merupakan ekspresi yang memainkan peran dalam mengatur vaskular polos yang berupa migrasi sel otot, baru-baru ini terbukti menjadi 96-kali lipat diregulasi dalam pembuluh luka dibandingkan dengan pembuluh darah normal [5]. Sejumlah sel endotel tumbuh berpartisipasi dalam pembentukan jaringan granulasi (Loop kapiler dalam matriks sementara memberikan granulasi jaringan penampilan merah granular nya). Hipoksia dan reaktif oksigen spesies juga mengatur ekspresi VEGF melalui aktivasi dari hypoxia-inducible factor-1a, yang sangat dinyatakan oleh keratinosit di tepi luka, dan faktor transkripsi Sp1, masing-masing [6,7]. Sel endotel dari pembuluh darah di dekatnya dan, pada luka yang lebih besar, sel-sel progenitor endotel dari sumsum tulang, diaktifkan oleh VEGF dan dimobilisasi oleh ligan CXCR4, SDF-1 (Stroma sel berasal faktor 1), pindah ke area berkembangnya luka [8]. Laminin 411 (laminin 8) dan laminin 511 (laminin 10) adalah isoform laminin utama pada membran basal kulit sel endotel mikrovaskuler [9]. Laminin 8 mempromosikan endotel lampiran sel, migrasi dan pembentukan tubulus. Sel Endotel menggunakan kedua SS1-mengandung dan av3 integrin dalam interaksi mereka dengan G1-3 domain dari rantai a4 laminin 8 [10,11]. Enzim proteolitik, untuk MMPs misalnya, yang dihasilkan pada tumbuhnya ujung kapiler, merendahkan ECM untuk gerakan maju [12]. Ephrin ligan-reseptor panduan pola interaksi yang loop vaskular dan tabung [13]. Revaskularisasi pada luka sangat penting untuk penyembuhan; angiogenesis tidak efektif menghasilkan gangguan penyembuhan luka. Pada akhir fase matriks sementara, jumlah pembuluh darah dalam penurunan penyembuhan luka dengan proses apoptosis, yang mungkin disebabkan oleh penipisan faktor kelangsungan hidup vaskular, seperti sebagai VEGF, dan munculnya pro-apoptosis faktor-faktor seperti TGF- [14].

referensi 1. 2. 3. 4. 5. Li J, Chen J, Kirsner R. Pathophysiology of acute wound healing. Clin Dermatol 2007; 25: 918. Nissen NN, Polverini PJ, Koch AE et al. Vascular endothelial growth factor mediates angiogenic activity during the proliferative phase of wound healing. Am J Pathol 1998; 152: 144552. Ferrera N. VEGF: basic science and clinical progress. Endocr Rev 2004; 25: 581611. Matthies AM, Low QE, Lingen MW, DiPietro LA. Neuropilin-1 participates in wound angiogenesis. Am J Pathol 2002; 160: 28996. Roy S, Patel D, Khanna S et al. Transcriptome-wide analysis of blood vessels laser captured from human skin and chronic wound-edge tissue. PNAS 2007; 104: 144727.

6.

Schafer M, Werner S. Transcriptional control of wound repair. Annu Rev Cell Dev Biol 2007; 23: 6992. 7. Sen CK, Khanna S, Babior BM et al. Oxidant-induced vascular endothelial growth factor expression in human keratinocytes and cutaneous wound healing. J Biol Chem 2002; 277: 3328490. 8. Grunewald M, Avraham I, Dor Y et al. VEGF-induced adult neovascularization: recruitment, retention, and role of accessory cells. Cell 2006; 124: 17589. 9. Li J, Zhou L, Tran HT et al. Overexpression of laminin 8 in human dermal microvascular cells promotes angiogenesis-related functions. J Invest Dermatol 2006; 126: 43240. 10. Feng X, Clark RA, Galanakis D et al. Fibrin and collagen differentially regulate human dermal microvascular endothelial cell integrins: stabilization of alphaV/ beta3 mRNA by fi brin 1. J Invest Dermatol 1999; 113: 9139. 11. Gonzales M, Weksler B, Tsurata D et al. Structure and function of a vimentinassociated matrix adhesion in endothelial cells. Mol Biol Cell 2001; 12: 85100. 12. Cornelius LA, Nehring LC, Roby JE et al. Human dermal microvascular endothelial cells produce matrix metalloproteinases in response to angiogenic factors and migration. J Invest Dermatol 1995; 105: 1706. 13. Cheng N, Brantley DM, Chen J. The ephrins and Eph receptors in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 2002; 13: 7585. 14. Gerber HP, Dixit V, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and A1 in vascular endothelial cells. J Biol Chem 1998; 273: 133136.

Fibroblast perekrutan, sintesis matriks dan jaringan parut Fibroblast bermigrasi ke dalam, dan berkembang biak di dalam, sementara luka matriks, matriks ekstraselular menyetorkan tambahan molekul. Fibroblas luka Kebanyakan berasal dari proliferasi sel fibroblast progenitor dalam dermis yang mendalam dan septae dari lemak yang menjadi dasar; sel relatif sedikit yang berasal dari margin dari dermis sekitarnya [1]. Seperti keratinosit, mereka mengubah integrin profil, mengekspresikan reseptor untuk bronectin fi, fi Brin dan vitronektin dan turun-mengatur reseptor untuk kolagen selama fase awal migrasi [2,3]. Selama tahap awal deposisi matriks sementara, sintesis kolagen di sekitar bagian yang tidak terjadi luka kulit ditekan, sementara sintesis fibronektin mengalami peningkatan [2]. Fibroblas dalam mensekresikan matriks sementara dan merakit matriks ekstraseluler yang kompleks. Pada awalnya, proses tersebut terdiri dari sebagian besar fibronektin dan proteoglikan, tetapi kemudian

terdiri dari bundel kolagen tipe orang dewas. Rasio jenis kolagen selama penyembuhan luka bervariasi, luka awal yang ditandai oleh peningkatan kadar kolagen tipe III, sedangkan di kemudian luka penyembuhan kolagen tipe I mendominasi. Kecil kolagen, seperti jenis 12 dan 14, serta proteoglikan seperti decorin, juga terdapat dalam penyembuhan luka awal dan memainkan peran penting dalam pembentukan kolagen fibril. Tingkat kolagen silang juga bervariasi dengan waktu setelah terjadi luka: luka awal telah lebih sedikit dan lebih matang bersilang dibandingkan dengan luka kemudian, yang memiliki area yang lebih luas, menghasilkan larutan lebih kolagen matriks. Kedua mesenchymal dan epidermis disekresikan oleh faktor yang merangsang proliferasi fibroblast, migrasi dan ekstraseluler matriks sintesis dalam mode parakrin dan otokrin, termasuk keluarga TGF-, IGF-1, PDGF, CTGF dan hipoksia-induced heat shock protein 90 [4-6]. Terdapat persilangan luas antara matriks ekstraseluler yang diturunkan dengan sinyal-sinyal faktor pertumbuhan dalam proses ini. Jadi, misalnya, clustering dari reseptor integrin di tepi terkemuka fibroblast menyebabkan pengelompokan terkait reseptor faktor pertumbuhan, yang kemudian berinteraksi dengan pertumbuhan faktor terikat matriks. Jaringan granulasi awal ditandai dengan berubahnya luka fibroblast disebut sebagai myofibroblasts, yang menunjukkan peningkatan kadar aktin otot-halus dan morfologis dan fungsional penengah antara fibroblast dan otot polos sel. Diferensiasi ke myofibroblasts diinduksi oleh pertumbuhan faktor-faktor seperti TGF-SS1 dan IL-6, faktor koagulasi protease (F) Xa, protein matriks ekstraseluler seperti fibronektin varian sambatan ED-A FN dan tenascin, dan mikro mekanik [7,8]. Myofibroblasts dapat berkontribusi pada kekuatan kontrakti dan terlibat dalam kontraksi luka, dan kekuatannya dapat menyebabkan kontraktur bekas luka yang abnormal. Mereka adalah preferentially yang dihilangkan selama fase penyembuhan luka apoptopic yang dapat disebabkan oleh relaksasi luka [7]. Keluarga protein Smad menengahi transduksi sinyal dari superfamili TGF-, termasuk induksi ekspresi CTGF dan sintesis kolagen dan TIMP-1, dan TGF- menginduksi kontraksi fibroblas yang diperlukan untuk penyembuhan luka efisien [9]. Perputaran dari matriks ekstraseluler difasilitasi oleh berbagai protease dan protease inhibitor, termasuk plasmin, metaloproteinase matriks, hialuronidase dan elastase [10]. Tingkat protease tersebut yang aktif secara hati-hati dan focally dikendalikan baik oleh faktorfaktor pertumbuhan, misalnya, IL-6, dan oleh inhibitor seperti TIMP proteolitik dan syndecans [11,12]. IL10 dan bFGF baik mengatur renovasi ECM selama penyembuhan luka [13,14]. Sebagai hasil penyembuhan, jumlah fibroblas, endotel dan sel inflamasi menurun, dan sebagian besar kolagen matriks terorganisasi menjadi lebih tebal, lebih berat cross-linked terhadap bundel. Hal ini menandai pembentukan bekas luka matang. Guratan terus merombak untuk waktu yang lama setelah luka, dan tidak dapat dianggap dalam kondisi mapan sampai setidaknya 2 tahun pasca-luka. Cutaneous jaringan parut didefinisikan sebagai makroskopik gangguan struktur normal dan fungsi dari arsitektur kulit, yang dihasilkan dari produk akhir dari luka yang sembuh [15]. Jaringan parut dapat bermanifestasi dari dirinya sebagai sebuah situs tinggi atau depresi, dengan suatu perubahan tekstur kulit (misalnya keras), warna (hiperpigmentasi misalnya atau eritema), vaskularisasi, saraf pasokan ectance, refl dan biomekanik (mis. elastisitas) properti. Secara histologi, dermal bekas luka ditandai dengan epidermis menebal dengan fl yang hadir dermalepidermal junction, dan organisasi abnormal dari matriks dermal ke dalam bundel paralel jaringan kolagen bekas luka, sebagai perubahan penampilan normal rajutan kolagen dermis. Serat bekas luka kolagen biasanya lebih kecil, lebih padat dikemas dan sering memiliki proporsi yang

lebih tinggi dari kolagen tipe III dan fibronektin dibandingkan dengan kulit normal di sekitarnya. Elastin muncul di awal proses penyembuhan luka tetapi kemudian menghilang (Mungkin karena aktivitas elastase) untuk kemudian muncul kembali lagi menjadi di bekas luka [16]. Namun, elastin yang abnormal terorganisir ke dalam struktur terfragmentasi dan kacau, sebagai lawan normal arcade serat elastin yang mencirikan dermis yang normal [16]. Epidermal pelengkap seperti folikel rambut dan kelenjar sebasea tidak beregenerasi dalam bekas luka, meskipun eksperimen penambahan dermal fibroblast papilla ke luka dapat menyebabkan pembentukan folikel rambut [17]. Bukti terbaru dari model tikus menunjukkan bahwa luka yang berhubungan dengan sinyal Wnt, dapat menyebabkan folikel rambut dari sel progenitor epidermis [18]. Proliferatif jaringan parut atau kronis luka dapat disebabkan oleh overekspresi atau kegiatan dysregulated isoform fibrogenic TGF (1 dan 2) [19,20]. Ketiga isoform TGF-, dan reseptornya, sangat dinyatakan dalam luka dewasa, tapi tidak dalam luka janin, yang tidak luka [21]. Tingkat keparahan jaringan parut dapat dinilai secara klinis menggunakan visual skala analog, dan tingkat keparahan berkorelasi jaringan parut makroskopik dengan kelainan histologis terutama di epidermis dan dalam dermis papiler [22]. Bekas luka kemerahan atau eritema berlangsung rata-rata selama sekitar 7 bulan setelah Excisional luka [23]. Tahap inflamasi awal luka dianggap penting untuk morfologi dan tingkat keparahan jaringan parut. Aplikasi antiscarring terapi, seperti menetralkan antibodi terhadap ProFI brotic TGF- isoform, TGF-SS1 atau SS2 TGF-, atau eksogen TGF-SS3, yang meningkat pada non-scarring ari janin, diperlukan di saat, atau segera setelah terjadinya luka untuk mencapai maksimum anti-parut efek [24,25]. Smad3 adalah mediator kunci dari TGF- jalur dan mouse nol Smad3 pameran luka terganggu penyembuhan, menunjukkan bahwa penghambatan TGF- tidak selalu memiliki efek menguntungkan [26]. Mannose-6-fosfat, penghambat aktivasi TGF-SS1 dan TGF-SS2, telah dilaporkan untuk mengurangi jaringan parut pada model tikus, dan memberikan pendekatan terapi lebih lanjut [27]. Gap junction, saluran komunikasi antar yang terdiri dari isoform connexin, yang terdapat pada epidermis. Aplikasi Connexin 43 oligonukleotida antisense mengurangi sel inflamatori infiltrat dengan penyembuhan dipercepat pada luka murine dan mengurangi jaringan parut setelah cedera termal kulit [28,29]. Pendek buatan peptida yang berasal dari terminal karboksil Cx43 mempercepat penyembuhan luka dan mengurangi jaringan parut [30]. Parut kulit adalah masalah klinis utama yang mengakibatkan kerugian, kehilangan fungsi cosmesis terutama jika lebih dari sendi, dan gangguan dengan pertumbuhan pada anak-anak. Strategi untuk mengurangi jaringan parut di kulit juga dapat bermanfaat di mata, sistem saraf pusat dan organ lainnya mana sitokin sekresi atau komunikasi gap junction memainkan peran dalam fi brosis. Referensi 1. Mori L, Bellini A, Stacy MA et al. Fibrocytes contribute to the myofi broblast population in wounded skin and originate from the bone marrow. Exp Cell Res 2005; 304: 8190. 2. Grieling D, Clark RAF. Fibronectin provides a conduit for fi broblast transmigration from collagenous stroma into fibrin clot provisional matrix. J Cell Sci 1997; 110: 86170. 3. Clark RA, An JQ, Greiling D et al. Fibroblast migration on fi bronectin requires three distinct functional domains. J Invest Dermatol 2003; 121: 695705.

4. Werner S, Krieg T, Smola H. Keratinocyte-fibroblast interactions in wound healing. J Inv Dermatol 2007; 127: 9981008. 5. Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev 2003; 83: 83570. 6. Li W, Fan J, Chen M et al. Mechanism of human dermal fi broblast migration driven by type I collagen and platelet-derived growth factor-BB. Mol Biol Cell 2004; 15: 294309. 7. Hinz B. Formation and function of the myofibroblast during tissue repair. J Invest Dermatol 2007; 127: 52637. 8. Borensztajn K, Stiekema J, Nijmeijer S et al. Factor Xa stimulates proinfl ammatory and profibrotic responses in fibroblasts via protease-activated receptor-2 activation. Am J Pathol 2008; 172: 30920. 9. Sumiyoshi K, Nakao A, Setoguchi Y et al. Smads regulate collagen gel contraction by human dermal fi broblasts. Br J Dermatol 2003; 149: 46470. 10. Mignatti P, Rifkin DB, Welgus HG, Parks WC. Proteinases and tissue remodelling. In: Clark RAF, ed. The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair. New York: Plenum Press, 1996: 42775. 11. Young PK, Grinell F. Metalloproteinase activation cascade after burn injury: a longitudinal analysis of the human wound environment. J Invest Dermatol 1994; 103: 6604. 12. Luckett LR, Gallucci RM. Interleukin-6 (IL-6) modulates migration and matrix metalloproteinase function in dermal fibroblasts from IL-6KO mice. Br J Dermatol 2007; 156:116371. 13. Moroguchi A, Ishimura K, Okano K et al. Interleukin-10 suppresses proliferation and remodelling of extracellular matrix of cultured human skin fi broblasts. Eur Surg Res 2004; 36: 3944. 14. Xie J, Bian H, Qi S et al. Effects of basic fibroblast growth factor on the expression of extracellular matrix and matrix metalloproteinase-1 in wound healing. Clin Exp Dermatol 2008; 33: 17682. 15. Bayat A, McGrouther DA, Ferguson MW. Skin scarring. BMJ 2003; 326: 8892. 16. Ashcroft GS, Kielty CM, Horan MA, Ferguson MWJ. Age-related changes in the temporal and spatial distributions of fibrillin and elastin mRNAs and proteins in acute cutaneous wounds of healthy humans. J Pathol 1997; 183: 809. 17. Jahoda CA, Reynolds AJ, Oliver RF. Induction of hair growth in ear wounds by cultured dermal papilla cells. J Invest Dermatol 1993; 101: 58490. 18. Ito M, Yang Z, Andl T et al. Wnt-dependent de novo hair follicle regeneration in adult mouse skin after wounding. Nature 2007; 447: 31620. 19. Hakkinen L, Koivisto L, Gardner H et al. Increased expression of 6-integrin in skin leads to spontaneous development of chronic wounds. Am J Pathol 2004; 164: 22942. 20. Cha J, Kwak T, Butmarc J et al. Fibroblasts from non-healing human chronic wounds show decreased expression of beta ig-h3, a TGF-beta inducible protein. J Dermatol Sci 2008; 50: 1523. 21. Cowin AJ, Holmes TM, Brosnan P, Ferguson MW. Expression of TGF- and its receptors in murine fetal and adult dermal wounds. Eur J Dermatol 2001; 11: 42431. 22. Beausang E, Floyd H, Dunn KW et al. A new quantitative scale for clinical scar assessment. Plast Reconstr Surg 1998; 102: 195461. 23. Bond JS, Duncan JA, Mason T et al. Scar redness in humans: how long does it persist after incisional and excisional wounding? Plast Reconstr Surg 2008; 121: 48796.

24. Shah M, Foreman DM, Ferguson MWJ. Neutralizing antibody to TGF-1,2 reduces scarring in adult rodents. J Cell Sci 1994; 107: 113757. 25. Shah M, Foreman DM, Ferguson MWJ. Neutralization of TGF-1 and TGF-2 or exogenous addition of TGF-3 to cutaneous rat wounds reduces scarring. J Cell Sci 1995; 108: 9851002. 26. Arany PR, Flanders KC, Kobayashi T et al. Smad3 deficiency alters key structural elements of the extracellular matrix and mechanotransduction of wound closure. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 92505. 27. Miller MC, Nanchahal J. Advances in the modulation of cutaneous wound healing and scarring. BioDrugs 2005; 19: 36381. 28. Mori R, Power KT, Wang CM et al. Acute downregulation of connexin43 at wound sites leads to a reduced inflammatory response, enhanced keratinocyte proliferation and wound fi broblast migration. J Cell Sci 2006; 119: 5193203. Pengaruh Perubahan Umur terkait dalam penyembuhan luka Luka yang bahkan dalam ukuran yang sangat besar dibuat lebih rendah vertebrata tertentu (misalnya amfibi) sembuh dengan regenerasi lengkap. Demikian pula, luka yang dibuat di awal (trimester pertama-) embrio juga sembuh dengan regenerasi yang lengkap [1]. Namun, luka-luka ini cenderung harus dilakukan sebelum kulit telah membentuk bahkan dibedakan dalam struktur sederhana. Selama trimester kedua, studi eksperimental pada hewan telah menunjukkan bahwa banyak embrio akhir dan awal luka kulit janin sembuh dengan tidak adanya jaringan parut, tetapi tanpa regenerasi kulit pelengkap seperti folikel rambut atau kelenjar sebasea [2]. Penyembuhan luka parut-bebas embrio tersebut kemudian secara bertahap berubah menjadi jaringan parut penyembuhan fenotipe selama trimester terakhir dan setelah kelahiran. Scar bebas luka embrionik dan berkurangnya bekuan fibrin dan platelet degranulasi, telah mengubah komponen matriks, termasuk peningkatan tenascin-C dan asam hyaluronic, dan memiliki respon, jarang inflamasi buruk dibedakan [3]. Akibatnya, profil faktor pertumbuhan pada luka embrio situs yang berbeda, dengan tingkat dikurangi, misalnya, TGF-SS1 dan Tingkat TGF-SS2, namun peningkatan TGF-SS3 [4]. Awal janin dermal fibroblas juga menampilkan respon diferensial gen untuk TGF-SS1 dibandingkan dengan fibroblas pasca kelahiran [5]. Pengamatan ini terjadi pada penyembuhan luka parut bebas janin telah menyebabkan studi eksperimental untuk memanipulasi TGF- isoform untuk mencoba dan meniru situasi janin dengan hasil yang baik [6]. Temuan eksperimental menarik tersebut sekarang ini telah diterjemahkan ke dalam terapi yang mungkin, yang sedang menjalani evaluasi dalam uji klinis. Menariknya, penuaan pada masa dewasa juga membawa perubahan terhadap proses penyembuhan luka [7]. Banyak studi yang berkaitan dengan usia manusia yang menunjukkan perubahan dalam profil penyembuhan luka secara metodologis fl terpesona karena kegagalan untuk mengendalikan morbiditas bersamaan dan penyakit. Namun, investigasi eksperimental pada status kesehatan di Defi ned subyek manusia dari berbagai usia telah menunjukkan perubahan yang mendalam dalam proses penyembuhan luka dengan usia [7]. Subyek Lansia menyembuhkan luka-luka mereka lebih lambat, dengan respon inflammatory berkurang, suatu sitokin diubah ProFI le dan tingkat peningkatan protease yang aktif [8-10]. Yang menarik utama adalah pengamatan bahwa, dalam modus penuaan kulit, tingkat protease seperti matriks metalloproteinase dan elastase meningkat, sedangkan kadar inhibitor proteolitik (Misalnya TIMP) menurun, tip keseimbangan terhadap proteolitik pencernaan dermis [11]. Hal ini dapat

menjelaskan beberapa kaitan antara usia dengan perubahan yang terlihat dalam struktur kulit normal. Hal ini juga dapat mempengaruhi individu tertentu untuk pembentukan ulkus, sebagai kronis ulkus vena ditandai oleh proteolitik yang berlebihan ProFI le [12]. Sebaliknya, kualitas penyembuhan luka pada subyek lansia adalah nyata ditingkatkan dengan berkurangnya jaringan parut. Pada bagian, ini berkorelasi dengan faktor respon inflamasi diubah dan pertumbuhan, yang sampai batas tertentu meniru yang terlihat di kulit embrio [8]. Studi-studi juga telah menunjukkan penuaan ditandai oleh adanya perbedaan antara bagaimana pria dan wanita menyembuhkan luka mereka, dan antara penyembuhan perempuan pra-dan pascamenopause [13,14]. Secara umum, wanita postmenopause sembuh lebih perlahan tapi dengan kualitas bekas luka yang lebih baik daripada wanita premenopause. Selain terapi eksogen estrogen topikal untuk penyembuhan luka postmenopause perempuan menunjukkan percepatan dengan ditandai penyembuhan luka dan kebalikannya yang berkaitan dengan perubahan usia dalam kecepatan dan kualitas [15]. Modulator reseptor estrogen selektif, seperti tamoxifen, tampaknya bertindak sebagai agonis reseptor estrogen di kulit, mempercepat kutaneus penyembuhan luka dalam model murine [16]. Hasil ini memiliki implikasi yang signifikan untuk pengobatan luka dalam individu yang lebih tua. Referensi 1. Martin P. Wound healing: aiming for perfect skin regeneration. Science 1997; 276: 7581. 2. Ferguson MWJ, Whitby DJ, Shah M et al. Scar formation: the spectral nature of fetal and adult wound repair. Plast Reconstr Surg 1996; 97: 85460. 3. Metcalfe AD, Ferguson MW. Tissue engineering of replacement skin: the crossroads of biomaterials, wound healing, embryonic development, stem cells and regeneration. J R Soc Interface 2007; 4: 41337. 4. Whitby DJ, Ferguson MWJ. Immunohistochemical localization of growth factors in fetal wound healing. Dev Biol 1991; 147: 20715. 5. Rolfe KJ, Irvine LM, Grobbelaar AO, Linge C. Differential gene expression in response to transforming growth factor-beta1 by fetal and postnatal dermal fi broblasts. Wound Repair Regen 2007; 15: 897906. 6. Shah M, Foreman DM, Ferguson MWJ. Control of scarring in adult wounds by neutralizing antibodies to transforming growth factor- (TGF-). Lancet 1992; 339: 2134. 7. Ashcroft GS, Horan MA, Ferguson MWJ. The effect of ageing on cutaneous wound healing. J Anat 1995; 187: 126. 8. Ashcroft GS, Horan MA, Ferguson MWJ. Ageing is associated with reduced deposition of specific extracellular matrix components, an up-regulation of angiogenesis and an altered inflammatory response in a murine incisional wound-healing model. J Invest Dermatol 1997; 108: 4307.

9. Ashcroft GS, Horan MA, Ferguson MWJ. The effects of ageing on wound healing: immunolocalization of growth factors and their receptors in a murine incisional model. J Anat 1997; 190: 35165. 10. Ashcroft GS, Horan MA, Herrick SE et al. Age-related differences in the temporal and spatial regulation of matrix metalloproteinases (MMPs) in normal skin and acute cutaneous wounds of healthy humans. Cell Tissue Res 1997; 31: 111. 11. Ashcroft GS, Herrick SE, Tarnuzzer RW et al. Human ageing impairs injury induced in vivo expression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP)-1 and -2 proteins and mRNA.J Pathol 1997; 183: 16976. 12. Herrick SE, Ashcroft GS, Ireland G et al. Up-regulation of elastase in acute wounds of healthy aged humans and chronic venous leg ulcers are associated with matrix degradation. LabInvest 1997; 77: 2818. 13. Gilliver SC, Ashcroft GS. Sex steroids and cutaneous wound healing: the contrasting infl uences of estrogens and androgens. Climacteric 2007; 10: 27688. 14. Gilliver SC, Ruckshanthi JP, Atkinson SJ, Ashcroft GS. Androgens infl uence expression of matrix proteins and proteolytic factors during cutaneous wound healing. Lab Invest 2007; 87: 87181. 15. Ashcroft GS, Dodsworth J, Van Boxtel E et al. Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-1 levels. Nat Med 1997; 3: 120915. 16. Hardman MJ, Emmerson E, Campbell L, Ashcroft GS. Selective estrogen receptor modulators accelerate cutaneous wound healing in ovariectomized female mice. Endocrinology 2008; 149: 5517.