Teratogenesis Congreso Morelia 2010

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TERATOGÉNESIS Dra. Mónica Aguinaga Rios. Instituto Nacional de Perinatología, IER. Marzo 12, 2010. De la Genética a la Genómica TALLER INTERNACIONAL DE GENETICA HUMANA SÍNDROMES DE CABEZA Y CUELLO

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    TERATOGNESISDra. Mnica Aguinaga Rios.

    Instituto Nacional de Perinatologa, IER.Marzo 12, 2010.

    De la Gentica a laGenmicaTALLER INTERNACIONAL

    DE GENETICA HUMANASNDROMES DE CABEZA YCUELLO

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    Etiologa de los Defectos

    Congnitos Multifactorial:

    65 a 75%

    Gentico: 15-25% Monognicas Cromosmicas

    Ambientales:10%

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    TERATOGNESIS Teratologa:

    Estudio delmecanismo

    biolgico y lascausas deldesarrollo humanoanormal y la manera

    de prevencin:

    1.- Condicionesmaternas: 4%2.- Infecciones: 3%

    3.- Problemasmecnicos: 1 a 2%4.- Medicamentos,drogas, hipertermia yradiacin: 1%

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    Teratgenos Agentes que actanalterandoirreversiblementeel crecimiento, laestructura y lafuncin de un

    organismo endesarrollo.

    Va hematgena

    Difusin Simple: radiaciny antestsicos.

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    Teratgenos Etapas del embarazo:

    Preimplantacin:Todo o nada

    Compensacin Embrionaria (2 a9) Fetal (10 al

    trmino)

    http://www.fda.gov/womens/registries/

    www.reprotox.orgwww.safefetus.com

    http://www.fda.gov/womens/registries/http://www.fda.gov/womens/registries/http://www.reprotox.org/http://www.safefetus.com/http://www.safefetus.com/http://www.reprotox.org/http://www.fda.gov/womens/registries/http://www.fda.gov/womens/registries/
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    Teratognesis 1.- Estado del

    desarrollo:

    - 18 a 40 das post-concepcin.

    - Tardos: SNC,paladar y genital.

    2.- Susceptibilidadembrionaria

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    TERATOGENO

    TROFOGENOHADEGENO

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    Brent et al., 2009.

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    Defectos segn edadgestacional

    3 a 5sdg: 22-23 das: ciclopia, sirenomelia, microtia

    26 das: anencefalia 28 das: mielomeningocele 34 das: transposicin de grandes vasos6 a 9sdg:

    36 das: labio hendido6 semanas: hernia diafragmtica, atresia rectal, CIV,sindactilia9 semanas: paladar hendido

    10 sdg: onfalocele12 sdg: hipospadias

    Evans, 2006.

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    Teratognesis

    3.- Dosis:

    Farmacogenticamaterna Intercambioplacentario

    Metabolismo fetal yplacentario

    Distribucin fetal Presencia dereceptores tejido-especfico

    4.- Interaccin conotros medicamentos

    5.- Susceptibilidadmaterna:

    ToxicidadGenotipo

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    EnfermedadesMaternas

    Diabetes Mellitus: SNC: 1%

    holoprosencefalia Cardiopatas: 35% Renal Msculo-esqueltico:

    19% Menores en cara:

    26%

    Riesgo de anomalasen relacin condescontrol

    metablico a partirde las 6sdg.

    Schaefer et al., 2007

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    Diabetes Mellitus

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    Hiperglicemia materna ysusceptibilidad gentica Hiperglicemia

    maternaoxgeno

    reactivo y stressoxidativo

    apoptosis yorganognesis

    alterada Embriopata

    Diabtica

    Inhibicin deexpresinembrionaria dePAX3 p53

    Variante dePAX3OR:3.5(1.2-10) paraEspina Bfida.

    Zhu et al., 2009.

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    RUBEOLA Manifestaciones

    tardas: DM

    Hipotiroidismo Panencefalitis

    Permanencia viralen placenta y ojo

    272 mujeresexpuestas a vacunavs rubeola: SINDefectos

    congnitos

    Bar-Oz et al., 2004.

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    VARICELA Embriopata en

    2.2% posterior ainfeccin temprana

    Cicatrices cutneas,hipoplasiaextremidades,atrofia muscular.

    Microcefalia Catarata,

    corioretinitis. Leucemia en adultos

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    Calcificaciones intracraneales

    Hidrocefalia

    Coriorretinitis

    TOXOPLASMOSIS

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    TOXOPLASMOSISFrecuencia durante

    el embarazo: 0.2 a1%

    Transmisin: 10-15%(1er trimestre),30% (2o) y 60%

    Hallazgos prenatalesen 36%

    Secuelas enasintomticos(85%):

    CorioretinitisSordera (10-

    30%)RPM (20-75%)

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    Calcificaciones intracraneales

    Coriorretinitis

    Microcefalia

    CMV

    Causa msfrecuente desordera y RPMinfecciosa (1% rn)

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    INFECCION POR CMV DURANTE LA GESTACION

    INFECCION MATERNA

    (1- 4%)

    INFECCION RECURRENTE

    (0.2- 2.2%):

    1% sintomticos

    5-10% asintomticos desarrollan

    secuelas

    TRANSMISION FETAL20- 40%

    SIGNOS DE ENFERMEDAD

    10

    15%

    DESARROLLO NORMAL

    10%

    SECUELAS

    90%

    INFECTADOS-ASINTOMATICOS

    85- 95%

    SECUELAS

    5 -15%

    DESARROLLO NORMAL

    8595%

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    Medicamentos

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    Medicamentos

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    Inhibidores

    de la ECA Primer trimestre: Cardiopata y SNC

    2o 3er trimestre: Falla renal conoligohidramnios,hipocalvaria, PCA,obstruccin arco

    artico, muertefetal

    6.6% en embarazo:Inhibidores de serotonina:

    Anencefalia OR:2.4(1.1 -5.1), CrneosinostosisOR:2.5 (1.5- 4), OnfaloceleOR:2.8 (1.3-5.7).

    Otros antidepresivos:

    Cardiopatas, hipertensinpulmonar.Fluoxetina (Prozac) sinefecto teratgeno.

    Antidepresivos

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    Antiepilpticos

    Embriopata por anticonvulsivantes 6 de cada 1000 embarazadas tienenepilepsia, exposicin a medicamentos en

    1/250 embarazos. Retardo en crecimiento, RPM, hipoplasiamedio facial y de falanges distales.

    Defectos congnitos 2 a 3 veces ms.Alteraciones neurolgicas.

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    Antiepilpticos

    Defectos mayores ymuerte fetal:

    Acido Valproico: 20% Fenitona: 10.7% Carbamazepina:

    8.2% Lamotrigina: 1- 2.9%

    Susceptibilidadgentica: funcinepxido hidrolasa

    Principalesdefectos:

    1.-Cardiovasculares 2.- Orofaciales 3.- Urolgicos 4.- Esquelticos 5.- DTN

    Alteracionescognitivas y decomportamiento

    Meador et al., 2006.

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    Antiepilpticos

    Espina bfida: Acido Valproico CarbamazepinaAlteracionesesquelticas:

    Acido ValproicoLPH y microcefalia:Fenotona

    Hipoplasia ungueal:

    Fenotona y CMZ

    Oligodontia: Fenitona

    Cardiopata: cualquierantiepilptico

    Retraso mental: 19% Criptorquidia e

    irregularidadesmenstruales: FenitonaRPM, alteraciones de

    vista, otitis media ehiperlaxitud:Acido Valproico

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    WARFARINA 1er trimestre por

    deficiencia de vit. K 2o trim por

    microhemorragias

    Sx Warfarina(5.6%): Hipoplasianasal, deextremidades,microoftalmia,cardiopata, escoliosis,

    sordera y SNC. Riesgo entre la 6a y

    12a sdg: 10 a 25%

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    LITIO

    Riesgo cardiopata

    1.2 -7.7 Arritmias,

    hipoglicemia,diabetes inspida,

    Polihidramnios ehipotona.

    Ebstein (?)

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    Misoprostol

    Defectoscraneales,

    parlisis facial(Secuencia deMoebius),defectos

    transversales enextremidades,artrogriposismltiple congnita

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    Retinoides

    Mltiples defectos: Crneofaciales: microtia

    y hendiduras orofaciales Cardiovasculares:

    aorta SNC

    Extremidades Retraso mental

    Tpicos: no teratgenos

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    Medicamentos

    Otros:Trimetroprm: DTN, LPH, hipospadiasy cardiopata.

    Estreptomicina: Sordera

    Tetraciclina: Anls dentales

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    TABACO Restriccin del

    crecimientointrauterino, bajopeso al nacer,PEG: RR de 6.8(CYP1A1)

    Nicotinavasculitispatologa

    placentaria

    Defectos congnitos:LPH: 6 veces > congenotipo TGFA

    Polimorfismo en NOS3+deficiencia de cido flico:

    4 veces > riesgo dehendidura facial

    Otros:Defectos transversosextremidadesAnomalas tracto urinarioCrneosinostosisAlteracin cromosmica11q23.

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    ALCOHOL Microencefalia:

    muerte deneuronas en

    desarrollo

    Concentracin dealcohol en

    sangre: predictorde dao cerebral Streissguth et al., 2005.

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    ALCOHOL

    Propuestas: - Apoptosis: Efectoexcitotxico

    - Acetaldehdo:metilacin DNA - Acido retinoico - Hipoxia fetal

    Embarazo:

    12.2%Polimorfismos enADH1B y P450E1son protectores

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    Sx Alcohlico Fetal >5 bebidas/da 1-2 onzas al da:

    4% SAF

    Retraso encrecimiento pre ypostnatal

    Anls faciales Dao/disfuncin

    SNC 30% cardiopata,esqueleto, ojos.

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    DROGAS 5% en embarazo Cannabis: OR 1.7

    (.9-3.4) DTN Cocana: OR 2.2

    (.9-5.4) EB, LPH Estimulantes Opioides OR 4.5

    para RCIU y de2.5 muerte sbita

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    RADIACIN IONIZANTE 1.- Prdida

    Gestacional 2.- Defectos

    congnitos 3.- Anls

    comportamiento 4.- RCIU 5.- Cncer

    Consenso actual:La exposicin aradiacin menor a

    5 Rads durante elembarazo no serelaciona con unriesgoincrementado demalformacin.

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    RADIACIN IONIZANTE Organognesis:

    100Rads: 41%malfs cerebrales y

    90% oculares enratn.

    Etapa fetal:

    Anls desarrollo ycrecimiento condosis de 46 y 26Rads

    Brent et al., 2009.

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    RADIACINIONIZANTE

    NOAEL paradefectos, RCIU y

    aborto es>20Rads. Leucemia yCncer

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    De Santis et al., 2007.

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    Gracias!

    Interrogatorio dirigido

    Apoyo bibliogrfico

    Ultrasonido en 1o y 2otrimestres del embarazo