Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi

Ministarstvo zdravlja Republike Srbije

T E R A P I J S K E S M E R N I C E Z A L E ^ E N J E D E P R E S I J E

Nacionalni vodi~

Novembar, 2004.

Projekat izrade Vodi~a za klini~ku praksu

Finansira Evropska unija i rukovodi

Evropska agencija za rekonstrukciju

TERAPIJSKE SMERNICE ZA LE^ENJE DEPRESIJE

Nacionalni vodi~ Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi

Medicinski fakultet Univerziteta u BeograduMinistarstvo zdravlja Republike Srbije

Izdava~: Medicinski fakultet Univerziteta u BeograduCIBID - Centar za izdava~ku, bibliote~ku i informacionu delatnost

Za izdava~a: Dragan Panteli}, Direktor CIBID-a

Tehni~ka priprema: Aleksandar Mandi}

[tampa: Valjevo print

Tira`: 1000, I izdanje

© Copyright Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

ISBN 86-7117-118-3

ii

CIP - Katalogizacija u publikacijiNarodna biblioteka Srbije, Beograd

616.89-008.454 (083.1)TERAPIJSKE smernice za le~enje depresije/ (priredila) Radna grupa za izradu vodi~a,rukovodilac Vladimir R. Paunovi}). - 1. izd. - Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta, CIBID, 2004 (Valjevo:Valjevo print). - X, 50 str.; tabele; 29 cm. - (Nacionalni vodi~ za lekare u pri-marnoj zdravstvenoj praksi / Ministarstvo zdravlja Republike Srbije,Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi)

Tira` 3.500. - Bibliografija: str. 41-50.

ISBN 86-7117-118-31. Srbija. Ministarstvo zdravlja.Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementacijua) Depresija- Le~enje- UputstvaCOBISS. SR-ID 118966284

UVODNA RE^

"Medicina koja se zasniva na dokazima je ona koja koristi najbolje dokaze koji su nam naraspolaganju, u zdravstvenoj za{titi celokupnog stanovnistva ili pojedinih njegovih grupa."

Ministarstvo zdravlja Republike Srbije je, u `elji da stvori jedan moderan sistem zdravstveneza{tite u kome bi pacijenti bili le~eni na jednak i za sada najbolji dokazani na~in, pokrenuo pisan-je vodi~a sa ciljem da standardizuje dijagnosti~ko-terapijske procedure.

Tim povodom je imenovana Republi~ka stru~na komisija za razvoj i implementaciju vodi~aklini~ke prakse. U njenom sastavu su profesori Medicinskog i Farmaceutskog fakulteta, predstavni-ci zdravstvenih ustanova (Domova zdravlja, bolnica i Klini~kih centara), medicinskih udru`enja idrugih institucija sistema zdravstvene za{tite u Srbiji.

Da bi definisala na~in svog rada ova komisija je izradila dokument - Poslovnik o radu RSKza vodi~e.

Teme su birane u skladu sa rezultatima studije "Optere}enje bolestima u Srbiji" i iz oblasti ukojima postoje velike varijacije u le~enju, sve u cilju smanjenja stope morbiditeta i mortaliteta.

Rukovodioci radnih grupa za izradu vodi~a su eksperti za odre|enu oblast, poznati {irojstru~noj javnosti i predlo`eni od strane RSK. Oni su bili u obavezi da formiraju multidisciplinarnitim.

Svaki vodi~ je u svojoj radnoj verziji bio testiran u DZ Vo`dovac i DZ Zemun, a zatim uzavr{noj formi prezentovan ispred odgovaraju}e sekcije SLD ili Udru`enja, koji su zatim dali svojestru~no mi{ljenje u pismenoj formi. Tek nakon ovoga RSK je bila u mogu}nosti da ozvani~iNacionalni vodi~.

Za tehni~ku pomo} u realizaciji ovog projekta, Evropska unija je preko Evropske agencije zarekonstrukciju, anga`ovala Crown Agents.

@elim da se zahvalim svima koji su u~estvovali u ovom procesu, na entuzijazmu i velikomtrudu, i da sve korisnike ohrabrim u primeni vodi~a.

iii

Beograd, Novembar 2004. Predsednik RSK za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi

Prof. dr Vera Popovi}Profesor Medicinskog fakulteta

Univerziteta u Beogradu

RRaaddnnaa ggrruuppaa zzaa iizzrraadduu vvooddii~~aa

RRuukkoovvooddiillaacc::Prof. dr Vladimir R. Paunovi}, Institut za psihijatriju Klini~ki centar Srbije, Beograd, Medicinski fakultet u Beogradu

SSeekkrreettaarr::Prof. dr Ivana Timotijevi}, Institut za mentalno zdravlje, Beograd, Medicinski fakultet u Beogradu

^̂llaannoovvii::Doc. dr Olga @ivanovi}, Institut za psihijatriju, Klini~ki centar Novi Sad, Medicinski fakultet u Novom Sadu

Doc. dr Goran Mihajlovi}, Psihijatrijska klinika, Klini~ki bolni~ki centar Kragujevac, Medicinski fakultet, u Kragujevcu

Ass dr sci Aleksandar Damjanovi}, Institut za psihijatriju KCS, Beograd, Medicinski fakultet u Beogradu

Mr Dr Vesna Tamburi}, Klinika za psihijatriju Gornja Toponica, Klini~ki centar Ni{

Prof. dr Slavenka Jankovi}, Institut za epidemiologiju, Medicinski fakultet u Beogradu

Mr ph Ljiljana Vu~kovi}, Nacionalni centar za ne`eljena dejstva lekova, Beograd

iv

KLASIFIKACIJA PREPORUKA

Ovaj vodi~ je zasnovan na dokazima sa ciljem da pomogne lekarima u dono{enju odluke o odgo-varaju}oj zdravstvenoj za{titi. Svaka preporuka, data u vodi~u, je stepenovana rimskim brojevima (I, IIa, IIb, III) u zavisnosti odtoga koji nivo dokaza je poslu`io za klasifikaciju:

NNiivvoo ddookkaazzaa

Dokazi iz meta analiza multicentri~nih, dobro dizajniranih kontrolisanih studija. Randomiziranestudije sa niskim la`no pozitivnim i niskim la`no negativnim gre{kama (visoka pouzdanoststudija)

Dokazi iz, najmanje jedne, dobro dizajnirane eksperimentalne studije. Randomizirane studijesa visoko la`no pozitivnim i/ili negativnim gre{kama (niska pouzdanost studije)

Konsenzus eksperata

SStteeppeenn pprreeppoorruukkee

Postoje dokazi da je odre|ena procedura ili terapija upotrebljiva ili korisna

Stanja gde su mi{ljenja i dokazi suprotstavljeni

Procena stavova/dokaza je u korist upotrebljivosti

Primenljivost je manje dokumentovana na osnovu dokaza

Stanja za koje postoje dokazi ili generalno slaganje da procedura nije primenljiva i u nekimslu~ajevima mo`e biti {tetna

Preporuka zasnovana na klini~kom iskustvu grupe koja je sa~inila vodi~

v

A

B

I

II

III

IIaIIb

C

vi

SADR@AJ

1. UNIPOLARNE DEPRESIJE U ME\UNARODNOJ KLASIFIKACIJI BOLESTI 11.1. UNIPOLARNE I BIPOLARNE DEPRESIJE 11.2. DIJAGNOSTI^KI KRITERIJUMI 31.3. EPIDEMIOLO[KE KARAKTERISTIKE UNIPOLARNIH DEPRESIJA 5

1.3.1. U~estalost i rasprostranjenost u svetu i u na{oj zemlji 51.3.2. Sekularne promene i budu}i trend 51.3.3. Faktori rizika 6

1.3.1.1. Pol 61.3.1.2. Uzrast 61.3.1.3. Rasa i etni~ka pripadnost 61.3.1.4. Socioekonomski status 61.3.1.5. Urbano - ruralne razlike 61.3.1.6. Bra~ni status 6

2. OSNOVNI PRINCIPI LE^ENJA DEPRESIJA 62.1. DIJAGNOZA 62.2. OSNOVNI KLINI^KI PRINCIPI U LE^ENJU DEPRESIJA 72.3. SUICIDALNI RIZIK 72.4. HOSPITALIZACIJA 7

3. ISHODI ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE 8

4. TERAPIJA AKUTNE FAZE 94.1. IZBOR ANTIDEPRESIVA 94.2. SSRI KAO LEKOVI PRVOG IZBORA 114.3. PODTIP DEPRESIJE 11

4.3.1. Depresija sa somatskim simptomima (melanholijom) 114.3.2. Psihoti~ne depresije 124.3.3. Atipi~ne depresije 144.3.4. Distimija i hroni~ne depresije 15

4.4. NE@ELJENI EFEKTI ANTIDEPRESIVA I PREKIDI TERAPIJE ZBOG NJIHOVOG NEPODNO[ENJA 154.4.1 Ne`eljeni efekti tricikli~nih antidepresiva 16

4.4.1.1 Kardiovaskularni ne`eljeni efekti 164.4.1.2 Antiholinergi~ki efekti 164.4.1.3 Sedacija 164.4.1.4 Porast telesne te`ine 164.4.1.5 Neurolo{ki ne`eljeni efekti 16

4.4.2 Ne`eljeni efekti SSRI 184.4.2.1 Gastrointestinalni ne`eljeni efekti 184.4.2.2 Aktivacioni sindrom 184.4.2.3 Seksualni ne`eljeni efekti 184.4.2.4 Neurolo{ki ne`eljeni efekti 184.4.2.5 Efekti na telesnu te`inu 184.4.2.6 Serotoninski sindrom 18

4.4.3. Drugi antidepresivi 19

vii

4.4.3.1. Trazodon 194.4.3.2. Venlafaksin 194.4.3.3. Bupropion 194.4.3.4. Mirtazapin 194.4.3.5. Mianserin 194.4.3.6. RIMA 194.4.3.7. Tianeptin 19

5. IZOSTANAK POVOLJNOG ODGOVORA NA TERAPIJU 205.1. FAKTORI POVEZANI SA TERAPIJOM 20

5.1.1. Doze antidepresiva 205.1.2. Trajanje antidepresivne terapije 205.1.3. Komplijansa 20

5.2. ISPRAVNO IDENTIFIKOVANJE OBLIKA DEPRESIJE I IZBOR LEKA 215.3. KOMORBIDITET 215.4. STADIJUMI REZISTENCIJE NA PRIMENU ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE 21

5.4.1. Stadijum I 215.4.2. Stadijum II 225.4.3. Stadijum III 225.4.4. Stadijum IV 225.4.5. Stadijum V 225.4.6. Rezime 23

5.5. STRATEGIJE ZAMENE ANTIDEPRESIVA I POJA^AVANJA DEJSTVA ANTIDEPRESIVA 235.5.1. Izbor strategije 235.5.2. Vreme za zamenu ili poja~avanje antidepresiva 235.5.3. Tehnika zamene antidepresiva 24

5.5.3.1. SSRI 245.5.3.1.1. SSRI -SSRI 245.5.3.1.2. SSRI - TCA 245.5.3.1.3. SSRI - mianserin 24

5.5.3.2. RIMA 265.5.3.3. MAOI 265.5.3.4. AD nove generacije 26

5.5.4. Poja~avanje efekata antidepresivne terapije 265.5.4.1. Soli litijuma 275.5.4.2. Tireoidni hormoni 275.5.4.3. Anksiolitici 28

5.5.4.3.1. Benzodiazepini 285.5.4.3.2. Buspiron 28

5.5.4.4. Antikonvulzivi 285.5.4.5. Dopaminergi~ki agensi 285.5.4.6. Psihostimulansi 29

6. TRAJANJE ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE 29

viii

7. ELEKTROKONVULZIVNA TERAPIJA 307.1. INDIKACIJE 307.2. EFIKASNOST 307.3. NE@ELJENE POJAVE 317.4. POSEBAN OPREZ 317.5. KONKOMITANTNA TERAPIJA 317.6. TRAJANJE LE^ENJA 31

8. POSEBNI PROBLEMI U LE^ENJU DEPRESIVNIH POREME]AJA 328.1. KOMORBIDITET 328.2. Neafektivni psihijatrijski poreme}aji 32

8.2.1.1. Anksiozni poreme}aji 328.2.1.2. Zloupoteba psihoaktivnih supstanci 338.2.1.3. Demencije 348.2.1.4. Postraumatski stresni poreme}aj 34

8.2.2. Poreme}aji li~nosti 348.2.3. Telesne bolesti 35

8.3. POSEBNE POPULACIJE PACIJENATA 388.3.1. Depresija u starih osoba 38

8.3.1.1. Izbor leka 388.3.1.2. Trajanje le~enja 39

8.3.2. Le~enje depresija u pojedinim generativnim fazama kod `ena 398.3.2.1. Depresija u trudno}i 398.3.2.2. Postpartalna depresija 39

9. KOMPLIJANSA 409.1. ZASTUPLJENOST IZOSTANKA KOMPLIJANSE 409.2. PREDIKTORI IZOSTANKA KOMPLIJANSE 409.3. KAKO POSUMNJATI NA IZOSTANAK KOMPLIJANSE 409.4. KAKO POPRAVITI KOMPLIJANSU 41

9.4.1. Edukacija pacijenata i njima bliskih osoba 419.4.2. Zbrinjavanje pacijenata sa ne`eljenim efektima antidepresiva 439.4.2.1. Nesanica 43

9.4.2.2. Somnolencija 439.4.2.3. Porast telesne te`ine 439.4.2.4. Astenija 449.4.2.5. Seksualni ne`eljeni efekti 44

10. UMESTO ZAKLJU^KA 45

11. LITERATURA 47

ix

x

1. UNIPOLARNE DEPRESIJE U ME\UNARODNOJ KLASIFIKACIJI BOLESTI

Depresije zauzimaju zna~ajan segment u domenu mentalnih poreme}aja. One su ~este, moguimati rekurentan ili hroni~an tok i predstavljaju zna~ajan zdravstveni problem.

Depresivni poreme}aji su u 10-oj reviziji Me|unarodne klasifikacije bolesti (MKB 10, SZO,1992) svrstani u kategoriju F3 koja obuhvata poreme}aje raspolo`enja.

U MKB-10 su poreme}aji raspolo`enja na osnovu karakteristika klini~ke slike i toka, podel-jeni na ve}i broj kategorija i podkategorija. Kao kriterijumi podele u obzir su uzimane prvenstveno~etiri dimenzije fenomenologije: intenzitet, periodicitet, polaritet i trajanje poreme}aja. Sa ciljemda se odvoje kako periodi~ni od hroni~nih poreme}aja, tako i unipolarni od bipolarnih, pri ~emuprimat nije dat ni polaritetu ni periodicitetu, svi poreme}aji raspolo`enja podeljeni su na 7 kate-gorija i ve}i broj subkategorija.

1.1. UNIPOLARNE I BIPOLARNE DEPRESIJE

Podela depresija na unipolarne i bipolarne, koju je 50-tih godina pro{log veka predlo`ioLeonhard (1957), veoma je zna~ajna u svakodnevnoj klini~koj praksi, jer se strategije le~enjaunipolarnih i bipolarnih poreme}aja raspolo`enja bitno razlikuju. Preporuke vezane za terapijubipolarnih depresija prikazane su u Terapijskim smernicama za le~enje bipolarnog afektivnogporeme}aja (Timotijevi} i Ja{ovi}-Ga{i}, 2004).

Distinkcija izme|u unipolarnih i bipolarnih depresija jednostavna je samo na prvi pogled.Dijagnoza bipolarnog poreme}aja se postavlja kada se jave mani~ne, hipomani~ne ili me{ovite epi-zode. Unipolarni depresivni poreme}aji predstavljaju one kod kojih se bolest ispoljava samo depre-sivnim epizodama. Kada se unipolarne depresije defini{u negativno - odsustvom mani~nih epizo-da - jasno je da se u klini~koj praksi javlja problem njihovog razlikovanja, jer pojavi mani~ne epi-zode mo`e prethoditi vi{e depresivnih.

U nizu radova potvr|eno je postojanje razlika izme|u bipolarnih i unipolarnih depresija upogledu hereditarnog optere}enja, premorbidne li~nosti, odnosa polova, uzrasta u vreme javljan-ja poreme}aja, karakteristika klini~ke slike i reagovanja na terapiju (Bourgeois, 1992; Perris, 1992).Neke karakteristike unipolarnih i bipolarnih depresija prikazane su u Tabeli 1.

1

Tabela 1. Karakteristike unipolarnih i bipolarnih depresija

2

Karakteristika Bipolarne depresije Unipolarne deprsije

Uzrast u vreme javljanja poreme}aja Mla|i Stariji

BP > UP > op{ta populacija

op{ta populcija < BP < UP Hereditarno optere}enje:

bipolarni poreme}aji

unipolarni poreme}aji

afektivni poreme}aji u vi{e generacija

Da

Odnos polova M = @ @ > M

Premorbidna li~nost Ekstrovertni Introvertni/Typus melancholicus

Po~etak epizode Obi~no nagao ^e{}e postepen

Tok Vi{e epizoda Manje epizoda

Trajanje epizoda Kra}e Du`e

Broj epizoda Ve}i Manji

Postpartalne epizode ^e{}e Re|e

Klini~ka slika

• Psihomotorna retardacija

• Hipersomnija

• Kolebljivost afekta

• Variranja klini~ke slike tokom i izme|u epizoda

• Anksioznost

• Somatske tegobe

• Hostilnost

• Agitacija

Biohemijske abnormalnosti ^e{}e Re|e

• Triciklici Preokret u maniju Efikasni

• Antidepresivni efekat litijuma Efikasan Neefikasan Reagovanje na terapiju:

• Profilaksa recidiva Litijum Antidepresivi

1.2. DIJAGNOSTI^KI KRITERIJUMI

Unipolarne depresije su, u sistemu MKB-10, dalje svrstane u slede}e kategorije: depresivnaepizoda, rekurentni depresivni poreme}aj (bar dve depresivne epizode koje deli slobodni intervalod najmanje 2 meseca) i distimija (uklju~ena, zajedno sa ciklotimijom u kategoriju perzistentnihporeme}aja raspolo`enja).

MKB-10 predvi|a i tipizaciju depresivnih epizoda (bilo da se javljaju pojedina~no ili se radio rekurentnom depresivnom poreme}aju) u odnosu na intenzitet, prisustvo/odsustvo somatskihsimptoma i postojanje psihoti~nih karakteristika.

Dijagnosti~ki kriterijumi za depresivnu epizodu prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2. Dijagnosti~ki kriterijumi za depresivnu epizodu (prema MKB-10)

Najzad, da bi se postavila dijagnoza depresivnog poreme}aja neophodno je isklju~iti posto-janje drugih psihijatrijskih poreme}aja (na primer iz kruga psihoti~nih poreme}aja F2), kao i men-talnih poreme}aja izazvanih o{te}enjem ili disfunkcijom mozga, ili telesnim bolestima. Zbog togadijagnosti~ki postupak obuhvata ne samo uzimanje detaljne psihijatrijske anamneze i evaluacijupsihi~kog statusa, nego i somatski i neurolo{ki pregled, laboratorijska ispitivanja (KKS, biohemijskeanalize krvi i urina), endokrinolo{ke analize (posebno funkciju {titne `lezde), utvr|ivanjeprisustva/odsustva psihoaktivnih supstanci. Dodatna ispitivanja, usmerena na isklju~ivanje organskihlezija centralnog nervnog sistema obuhvataju metode vizualizacije mozga (CT ili MR pregled), neu-rofoziolo{ka ispitivanja (EEG, evocirani potencijali), te psiholo{ko i neuropsiholo{ko ispitivanje.

Kada se radi o depresivnim epizodama blagog i umerenog intenziteta sistem MKB-10 dajemogu}nost da se notira prisustvo ili odsustvo somatskih simptoma (melanholije). Prikazani su uTabeli 3.

3

Obele`ja Kriterijumi za odre|ivanje intenziteta

A. Traje najmanje dve nedelje Epizoda Kriterijum

B. Tipi~ni simptomi: • Depresivno raspolo`enje • Gubitak interesa i zadovoljstva • Do`ivljaj smanjene energije

Blaga: Prisustvo najmanje 2 simptoma pod B i najmanje 2 simtoma pod C

Srednje te`ine: Prisustvo najmanje 2 simptoma pod B i najmanje 3 simptoma pod C

C. Drugi simptomi: • O{te}ena koncentracija i pa`nja • Smanjeno samopouzdanje i

samopo{tovanje • Ose}anje krivice i bezvrednosti • Sumoran i pesimisti~an pogled u

budu}nost • Ideje o samopovre|ivanju ili suicidu • Poreme}aj ciklusa spavanje/budnost • Sni`en apetit

Te{ka: Prisustvo sva 3 simptoma pod B i najmanje 4 simptoma pod C

Tabela 3. Somatski simptomi depresije (pojednostavljeno prema MKB-10)

Kada su prisutni sumanute misli, halucinacije ili stupor, postavlja se dijagnoza psihoti~nedepresije, pri ~emu psihoti~ni simptomi mogu, ali ne moraju biti u skladu sa raspolo`enjem.

Distimija, ~ije su bitne odlike subsindromalni nivo simptomatike (kriterijumi za postavljanje dijag-noze depresivne epizode nisu ispunjeni) i trajanje od najmanje dve godine, je svrstana u kategorijuperzistentnih poreme}aja raspolo`enja. Dijagnosti~ki kriterijumi za distimiju prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4. Dijagnosti~ki kriterijumi za distimiju (prema MKB-10)

Za atipi~ne depresije sistem MKB-10 ne predvi|a posebnu kategoriju, te se ovi oblici depre-sivnih poreme}aja svrstavaju u "druge depresivne epizode".

4

• Anhedonija

• Nedostatak reakcije na doga|aje/aktivnosti koje normalno izazivaju emocionalni odgovor

• Rano jutarnje bu|enje

• Jutarnje pogor{anje depresije

• Psihomotorna retardacija/agitacija

• Zna~ajan gubitak apetita

• Gubitak te`ine

• Gubitak libida

Za postavljanje dijagnoze depresije sa somatskim simptomima potrebno je prisustvo blage ili umereno te{ke depresivne epizode i 4 od 8 navedenih obele`ja

A. Depresivno raspolo`enje tokom perioda od 2 godine, sa periodima normalnog raspolo`enja koji ne traju du`e od nekoliko nedelja, bez hipomani~nih epizoda

B. Ni jedna, ili veoma mali broj, pojedinih epizoda depresije tokom ove dve godine nisu dovoljno te{ke ili ne traju dovoljno dugo, da bi zadovoljile kriterijume za rekurentni depresivni poreme}aj blagog intenziteta

C. Tokom pojedinih perioda uz depresivno raspolo`enje je prisutno najmanje tri od navedenih simptoma: 1. gubitak energije, smanjena aktivnost 2. insomnija 3. gubitak samopouzdanja ili ose}anje neadakvatnosti 4. te{ko}e s koncentracijom 5. pla~ljivost 6. gubitak interesa ili zadovoljstva u prijatnim aktivnostima, uklju~uju}i seks 7. do`ivljaj nesposobnosti da odgovori zahtevima svakodnevnog `ivota 8. pesimizam ili ruminacije o pro{losti 9. socijalno povla~enje 10. }utljivost

Napomena: ako je potrebno, mo`e se specifikovati vreme javljanja kao rano (adolescencija, dvadesete godine) ili kasno (obi~no izme|u 30-te i 50-te godine, nakon afektivne epizode)

Davidson i sar. (1982) predlo`ili su, na osnovu podataka u literaturi, podelu atipi~nih depre-sija u dve grupe, ozna~ene kao tip A i tip V. Osnovna obele`ja tipa A bila bi: blagi intenzitetdepresije, anksioznost, fobije, napetost, somatske tegobe, bolovi. Bitna odlika tipa V je "obrnutavegetativna simptomatika": porast apetita i telesne te`ine, libida, hipersomnija, inicijalna insomni-ja, ve~ernja pogor{anja simptoma.

1.3. EPIDEMIOLO[KE KARAKTERISTIKE UNIPOLARNIH DEPRESIJA

1.3.1. U~estalost i rasprostranjenost u svetu i u na{oj zemlji

Depresija se registruje u svim zemljama sveta i u~estalija je od bipolarnog poreme}aja. @ivot-na prevalencija unipolarne depresije kre}e se u rasponu od 0,9% u Tajvanu do 17,1% u SAD-u(Tsuang i sar., 1995), pa ~ak i do 19% u Libanu (Lépine, 2001). [iri interval variranja u~estalostidepresije u odnosu na bipolarni afektivni poreme}aj mogao bi da se objasni ve}om klini~kom het-erogeno{}u depresije ili ja~om vezom izme|u njene u~estalosti i psihosocijalnih faktora koji moguda variraju u razli~itim sredinama. Razlike u prevalenciji mogu biti stvarne (npr. uslovljene ratomu Bejrutu) ili prividne, uslovljene kulturolo{kom razlikom u definisanju (do`ivljavanju) i registrovan-ju depresije, npr. na Tajvanu i na Zapadu (Horwath i sar., 2002).

Godi{nja prevalencija depresivnih epizoda (2% - 6%), kao i ta~ka prevalencije (od 4,6% uFinskoj do 7,4% u Gr~koj, Atina), tako|e, variraju {to mo`e biti posledica razli~itog metodolo{kogpristupa u prikupljanju podataka. Bolest je u~estalija me|u `enama u svim sredinama (Horwath isar., 2002).

Prava veli~ina problema depresija i drugih mentalnih poreme}aja sagledana je tek uvo|enjemzbirnih pokazatelja koji uzimaju u obzir i uticaj bolesti na kvalitet `ivota. Naj~e{}e kori{}en odsvih zbirnih pokazatelja je DALI - godine `ivota korigovane u odnosu na nesposobnost (engl.DALY=Disability Adjusted Life Years) koji predstavlja zbir izgubljenih godina `ivota zbog pre-vremene smrti (engl. YLL=Years of Life Lost) i izgubljenih godina "zdravog" `ivota zbog nesposob-nosti (engl. YLD = Years Lost due to Disability) (Murray i sar., 2001). Unipolarna depresija je,prema rezultatima studije globalnog optere}enja bole{}u u 2000. godini sa 11,9% bila vode}i uzrokizgubljenih godina `ivota zbog nesposobnosti u svetu, kako kod mu{karaca (9,7%), tako i kod `ena(14,5%) i ~etvrti uzrok ukupnog optere}enja bolestima i povredama u svetu sa 4,5% svih DALI-ja. Prema procenama za 2002. godinu unipolarna depresija je sa preko 67 miliona DALI-ja (4,5%svih DALI-ja) i dalje ~etvrti uzrok ukupnog optere}enja bolestima i povredama u svetu (Murray isar., 2001; WHR 2003). U Srbiji bez Kosova i Metohije, prema podacima studije optere}enjabolestima i povredama u Srbiji u 2000. godini unipolarna depresija je bila odgovorna za 52.900DALI-ja, i sa stopom od 7 DALI-ja na 1000 na{la se na ~etvrtom mestu od ukupno 18 odabranihporeme}aja zdravlja za koje je optere}enje ra~unato (Jankovi}, 2003).

1.3.2. Sekularne proommene i budu}i trend

Za depresiju je karakteristi~an porast obolevanja tokom vremena u svim uzrasnim grupama iprocenjuje se da bi se, ukoliko bi se sada{nji trend nastavio, 2020. godine, sa 5,7% svih DALI-ja, depresija na{la na drugom mestu u svetu (Murray i Lopez, 1996; WHR 2001). Tako|e se pro-cenjuje da }e ova bolest postati vode}i uzrok optere}enja bole{}u `ena u svetu, kao i stanovni-ka zemalja u razvoju (Murray i Lopez, 2002). Za razliku od pro{losti, kada je depresija smatranabole{}u sredove~nih i starijih ljudi, uzrast u kome ova bolest zapo~inje pomera se ulevo (Horvathi sar., 2002), ka kasnim dvadesetim godinama `ivota (Lépine, 2001). Mada je i dalje perzistent-na razlika u obolevanju polova sa dvostruko do trostruko ~e{}im obolevanjem `ena u svim uzras-tima, razlika se smanjuje, zahvaljuju}i ve}em porastu rizika obolevanja me|u mla|im mu{karcimau odnosu na mla|e `ene.

5

1.3.3. Faktoori rizika

1.3.1.1. PolRizik obolevanja od depresije ve}i je kod `ena (odnos stopa za `ene i mu{karce kre}e se od

1,4:1 do 2,7:1) u svim zemljama i perzistentan je tokom vremena. Rezultati studije optere}enjabole{}u u Srbiji, tako|e, ukazuju na ~e{}e obolevanje `ena od ove bolesti u odnosu na mu{karce.Odnos standardizovanih stopa DALI-ja kod `ena (9,2 na 1000) i mu{karaca (5,3 na 1000) u Srbijiza 2000. godinu iznosio je 1,7: 1 (Jankovi}, 2003). Da razlika u obolevanju polova nije rezultatve}e spremnosti `ena da prijave poreme}aj ili da zatra`e medicinsku pomo}, ukazuju vi{e stopedepresije, kako u grupi le~enih, tako i u grupi nele~enih `ena. Pravi uzrok razlika u obolevanjupolova jo{ uvek nije poznat.

1.3.1.2. UzrastNajvi{a prevalencija unipolarne depresije zapa`ena je u ranom odraslom dobu. U studiji glob-

alnog optere}enja bole{}u, depresija se na{la na prvom mestu u uzrasnoj grupi od 15 do 44 god.(WHR 2001). I u studiji optere}enja bole{}u u Srbiji, najvi{e optere}enje depresijom uo~eno je uuzrastu 15-44 god., najverovatnije kao posledica ve}eg optere}enja ovom bole{}u u ranomodraslom dobu, u odnosu na sve ostale uzraste (Jankovi} 2003). U populaciji starijih, prevalenci-ja unipolarne depresije opada sa uzrastom i iznosi manje od 5%, dok se kod adolescenata bele`evrednosti prevalencije ove bolesti od 4% do 17% (Horwath i sar., 2002).

1.3.1.3. Rasa i etni~ka pripadnostStudije su pokazale (ECA studija) da su rasne razlike, kada je u pitanju prevalencija unipo-

larne depresije, neznatne (Horwath i sar., 2002).

1.3.1.4. Socioekonomski statusNi`i nivo obrazovanja i nezaposlenost predstavljaju faktore rizika za nastanak depresije.

Gubitak posla i nemogu}nost zaposlenja doprinose psiholo{kom, socijalnom i ekonomskom stresukoji mogu da budu predisponiraju}i faktori za depresiju. S druge strane depresija mo`eonemogu}iti obolele da na|u ili zadr`e posao (Horwath i sar., 2002).

1.3.1.5. Urbano - ruralne razlike Nekoliko studija je ukazalo na ni`u prevalenciju depresije i depresivnih simptoma u ruralnim,

u odnosu na urbana podru~ja (Ayuso-Mateos i Vazquez-Barquero 2001).

1.3.1.6. Bra~ni statusJaka korelacija izme|u bra~nog stanja i depresije uo~ena je u nekoliko studija sprovedenih u

svetu (ECA, NCS i Edmonston studija). Osobe koje `ive u braku imaju najni`u, a osobe koje `ivesame, kao i razvedene osobe, najvi{u prevalenciju unipolarne depresije (Horwath i sar., 2002).

2. OSNOVNI PRINCIPI LE^ENJA DEPRESIJA

2.1. DIJAGNOZZA

Korektno postavljena dijagnoza neophodna je za koncipiranje plana le~enja. Pored poznavan-ja psihopatologije i dijagnosti~kih kriterijuma klini~ar treba da sagleda javljanje simptoma u kon-tekstu biolo{kih, psiholo{kih i socijalnih faktora, odnosno ~inilaca koji predisponiraju ili precipiti-raju javljanje poreme}aja, ili odr`avaju njegovo prisustvo.

6

Dijagnoza se postavlja na osnovu podataka dobijenih od pacijenta, klini~ke slike, kao i infor-macija dobijenih od bliskih osoba. Tokom postavljanja dijagnoze posebno treba voditi ra~una oprisustvu drugih psihijatrijskih ili telesnih poreme}aja. Ovi poreme}aji mogu sa jedne strane uti-cati na ispoljavanja i tok depresivnog poreme}aja, a sa druge, biti veoma zna~ajni u koncipiran-ju plana le~enja.

Tokom le~enja depresije dijagnoza i plan le~enja podlo`ni su revizijama, u skladu sa naknadnodobijenim informacijama (na primer: novo dijagnostikovana telesna bolest, javljanje hipomanije).

2.2. OSNOVNI KLINI^KI PRINCIPI U LE^ENJU DEPRESIJA

Veoma je va`no da se izme|u pacijenta i terapeuta uspostavi terapijski savez zasnovan nauzajamnom poverenju, slaganju oko ciljeva le~enja i terapijskih procedura (Weiss i sar, 1997).Potrebno je pacijenta edukovati o prirodi i osobinama depresivnog poreme}aja, ukazati mu nao~ekivani oporavak, kao i na potrebu za pridr`avanjem preporu~enoj terapiji. Psihoedukacija trebada uklju~i i razgovor o tome kakve mogu biti posledice depresije u odnosu na profesionalno isocijalno funkcionisanje, i kakav tok poreme}aj mo`e imati. Va`no je edukovati i bliske osobe(~lanove porodice), koje tokom le~enja mogu pru`iti podr{ku pacijentu i na taj na~in pobolj{atikomplijansu. U toku ambulantnog le~enja, pogotovo u akutnoj fazi potrebno je obezbediti ~esteambulantne kontrole radi procene klini~ke slike, reagovanja na terapiju i ~estih reevaluacija suici-dalnog rizika.

2.3. SUICIDALNI RIZZIK

Rizik od suicida je, me|u psihijatrijskim pacijentima, najve}i kod osoba sa depresijom (Angsti sar., 1999).

Pitanja koja klini~ar postavlja tokom evaluacije suicidalnog rizika su: ose}a li se pacijento~ajno, beznade`no, bespomo}no, da li je umoran od "neprekidne borbe", ima li `elju za smr}u?Da li je razmi{ljao o samoubistvu? Koliko su te misli intenzivne, ili ~este? Da li je bilo konkretnihplanova? Ima li mogu}nosti i sredstva da poku{a suicid? Koliko je pacijent impulsivan? Ima lipodataka o `ivotnim doga|ajima, kao {to su: gubitak posla, smrt bliske osobe? Da li pacijent "pod-vla~i crtu" (na primer pi{e testament)? Ima li u anamnezi poku{aja suicida, i ukoliko ima, da li `ali{to nisu uspeli (Reesal i sar., 2001)?

Pacijenti koji su u stanju da identifikuju vi{e razloga za `ivljenje iskazuju manji rizik suici-dalne ideacije i podsticaja na samouni{tenje (Malone i sar., 2000).

Suicidalni rizik jedan je od razloga da se depresivni pacijent hospitalizuje.

2.4. HOSPITALIZZACIJA

Postoji ve}i broj situacija u kojima se savetuje bolni~ko le~enje depresivnih bolesnika. To su:bezbednost pacijenata ili osoba iz okoline, dijagnosti~ka evaluacija (pogotovo kada su u pitanjukomorbidni poreme}aji, psihijatrijski ili telesni), brzo pogor{avanje stanja ili te`ina klini~ke slike(suicidalna ideacija, bezna|e, psihoti~ni simptomi), nemogu}nost pacijenta da funkcioni{e u svo-joj sredini, kao i nagli gubitak socijalne podr{ke (Reesal i sar., 2001).

Nakon detaljne evaluacije cilj bolni~kog le~enja (farmako- psiho- i socioterapije) je da paci-jenta pripremi da funkcioni{e u svojoj sredini.

Kada se ovaj cilj postigne planira se otpust iz bolnice, uz aktivno u~e{}e pacijenta i ~lanovaporodice, pri ~emu je veoma va`no da se obezbedi posthospitalno pra}enje pacijenta. Periodneposredno posle otpusta zna~ajan je zbog pove}anog rizika od suicida, i zbog toga je u ovomperiodu neophodno obezbediti visok nivo zdravstvene za{tite i psihosocijalnu podr{ku pacijentu.

7

Najva`niji klini~ki principi u le~enju depresija prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5. Osnovni klini~ki principi le~enja depresije

3. ISHODI ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE

Precizno definisanje ishoda antidepresivne terapije i evaluacija njenih efekata, zna~ajni su, nesamo za istra`ivanja, nego i za svakodnevnu klini~ku praksu. Stepen oporavka koji je postignutima prognosti~ki zna~aj, i zato bi trebalo da bitno uti~e na strategiju le~enja. U okviru razmatran-ja ishoda antidepresivne terapije koriste se termini: remisija, terapijski odgovor (response), parci-jalni terapijski odgovor (partial response), izostanak odgovora na terapiju (nonresponse), rezidual-ni simptomi, oporavak (recovery), relaps, recidiv i depresivni proboj (depressive breakthrough)(Nierenberg i DeCecco, 2001).

Remisija - podrazumeva stanje bez depresivnih simptoma - "normalnost". U istra`ivanjima seremisija naj~e{}e defini{e skorom manjim od 8 na Hamiltonovoj skali za procenjivanje depresija(HDRS), mada je jasno da i kod ovih pacijenata mogu da postoje rezidualni simptomi. U klini~kojpraksi remisija bi podrazumevala ne samo odsustvo depresivnih simptoma, nego i oporavak u kon-tekstu svakodnevnog funkcionisanja.

Terapijski odgovor - se naj~e{}e defini{e kao redukcija od najmanje 50% skora na HDRS, ilikao "mnogo bolje i zna~ajno bolje" (na skali globalnog klini~kog utiska, CGI ocena 1 i 2. Iako seradi o klini~ki zna~ajnom pobolj{anju, kod ovih pacijenata rezidualni simptomi mogu biti veomaizra`eni, i bitno uticati na socijalno i profesionalno funkcionisanje.

Parcijalni terapijski odgovor - podrazumevao bi redukciju izme|u 25 i 50% na HDRS, ili"minimalno pobolj{anje" na CGI skali. Kod ovih pacijenata ~esto se savetuje poja~avanje (aug-mentacija) zapo~etog tretmana, jer kod njih zamena antidepresiva nosi rizik od gubitka (minimal-nih) efekata primenjene terapije.

8

Detaljna evaluacija pacijenta

Evaluacija suicidalnog rizika pri svakoj kontroli

Cilj le~enja je remisija: potpuno povla~enje simptoma i povratak na premorbidni nivo funkcionisanja

Glavne etape le~enja: • Akutna faza

• Produ`na terapija

• Profilakti~ka terapija

Pra}enje odgovora na terapiju

Revizija dijagnoze i dosada{njeg le~enja svake 4 nedelje ukoliko valjan odgovor na terapiju izostane

Izostanak odgovora na primenjenu antidepresivnu terapiju defini{e se kao redukcija skora naHDRS za manje od 25%, ili ocena 4 ili vi{e na CGI skali. Kod ovih pacijenata preporu~uje se zame-na antidepresivne terapije.

Rezidualnim simptomima u novije vreme poklanja se sve vi{e pa`nje. Mogu obuhvatiti:insomniju, umor, psihi~ku i somatsku anksioznost, izra`enu reaktivnost na psihosocijalne stresove,pesimizam, disforiju, i bitno uticati na socijalno i profesionalno funkcionisanje. Ipak, najve}i zna~ajrezidualnih simptoma ogleda se u tome da njihovo prisustvo upu}uje na visok rizik od relapsa ilipojave nove epizode poreme}aja (Judd i sar., 1998).

Oporavak - od depresivne epizode. Definicije ovakvog ishoda terapije su nejasne, nekonzis-tentne, kako u odnosu na kriterijume koji se ti~u simptomatologije (skor manji od grani~nog na nekojod skala, neispunjavanje dijagnosti~kih kriterijuma operacionalizovanih sistema, ili odsustvo depre-sivnih simptoma), tako i u odnosu na trajanje (nakon kog vremenskog perioda se mo`e re}i da sepacijent "oporavio" od depresije).

Relaps - podrazumeva ponovno javljanje depresivnih simptoma u periodu kra}em od 6 mese-ci nakon akutnog odgovora na terapiju i smatra se delom prethodne epizode poreme}aja.

Recidiv - predstavlja javljanje depresivnih simptoma nakon vi{e od 6 meseci od oporavka odprethodne epizode, i odgovarao bi javljanju nove epizode poreme}aja.

Depresivni proboj - podrazumeva pojavu relapsa ili recidiva tokom dugotrajne (produ`ne iliprofilakti~ke) antidepresivne terapije.

Na depresiju se u novije vreme sve ~e{}e gleda kao na rekurentni ili hroni~ni, nego kao naakutni poreme}aj - kod najve}eg broja pacijenata vi|aju se recidivi i/ili hroni~ni-rezidualni simp-tomi (Angst, 1999).

Ova shvatanja u novije vreme bitno uti~u na koncipiranje le~enja, kako u smislu postavljan-ja terapijskih ciljeva, tako i kada se radi o formiranju algoritma terapije.

Imaju}i u vidu mogu}e ishode antidepresivne terapije, kao i savremena shvatanja o tokudepresivnih poreme}aja, pri koncipiranju algoritma za le~enje depresija razmatraju se slede}eetape:

akutna faza - ~iji je cilj postizanje remisije. Ova faza naj~e{}e traje 8 do 12 nedelja.produ`no le~enje - ~iji je cilj prevencija relapsa. Trajanje ove faze iznosi bar 6 meseci odpostizanja remisije.profilakti~na terapija - koja ima za cilj da prevenira recidive. Ova etapa le~enja, indikovanakod pojedinih populacija depresivnih pacijenata (o ~emu }e vi{e re~i biti kasnije) mo`e tra-jati dve godine, ali i du`e od toga.

4. TERAPIJA AKUTNE FAZE

4.1. IZZBOR ANTIDEPRESIVA

Na na{em tr`i{tu registrovan je veliki broj antidepresiva iz razli~itih klasa, ali se mnogi jo{ nisuna{li na "pozitivnoj listi". Najva`niji predstavnici pojedinih klasa antidepresiva i efikasne doze zale~enje depresije prikazani su u Tabeli 6.

9

Tabela 6. Efikasne doze antidepresiva

Legenda: * lek je na pozitivnoj listi

Od devedestih godina na ovamo sintetisani su i u upotrebu uvedeni brojni antidepresivi(Paunovi}, 2000). Ni za jednu od "novih supstanci" do sada nije nedvosmisleno dokazano da jeefikasnija od prvog primenjivanog antidepresiva. Ipak, neka od novijih ispitivanja ukazuju namogu}nost da su antidepresivi iz pojedinih klasa efikasniji u le~enju pojedinih oblika depresija(Timotijevi}, 1999). Antidepresivi razli~itih klasa se bitno razlikuju prevashodno u pogledune`eljenih efekata koje mogu da izazovu (Ja{ovi}-Ga{i} i sar., 2000) . Zato se racionalan izborantidepresiva zasniva ne samo na podacima o efikasnosti pojedinih antidepresiva (koji za sada nisukonzistentni), nego i na podacima o njihovoj bezbednosti i tolerabilnosti, kod pojedinih grupapacijenata. Osnovni plan le~enja depresivne epizode izlo`en je na Tabeli 7.

10

Grupa Lek Dnevna doza

(u mg)

SSRI (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina)

fluoksetin* fluvoksamin paroksetin sertralin citalopram escitalopram

20-60 50-300 20-50 50-200 20-60 10-20

TCA (tricikli~ni antidepresivi) amitriptilin klomipramin* imipramin

75-200 (300) 75-150 (225) 75-150 (300)

Heterocikli~ni antidepresivi maprotilin* trazodon mianserin*

75-150 200-400 90-120

RIMA (reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze) moklobemid * 300-600

SNRI (inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina i serotonina) venlafaksin 75-225 (375)

NaSSA (noradrenalin-serotonin selektivni agonisti) mirtazapin 15-45

SARI (serotoninski antagonisti i inhibitori ponovnog preuzimanja) nefazodon 100-500 (600)

NDRI (inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina i dopamina) bupropion 75-300 (450)

NARI (inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina)

reboksetin 4-6

Pove}ano preuzimanje serotonina (korteks), indirektni porast noadrenalina i dopamina tianeptin 25-37.5

Tabela 7. Smernice za le~enje depresivne epizode

4.2. SSRI KAO LEKOVI PRVOG IZZBORA

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) se danas smatraju lekovima prvog reda ule~enju nehospitalizovanih pacijenata sa epizodama depresije blagog/umerenog intenziteta i dis-timija. Na pozitivnoj je listi fluoksetin, a registrovani su fluvoksamin, sertralin, paroksetin i esci-talopram. Terapija je adekvatna ukoliko traje 6 do 8 nedelja i uklju~uje period primene maksi-malnih preporu~enih doza.

Ve}i broj ispitivanja ukazuje da su u le~enju distimija i depresivnih epizoda umerenog inten-ziteta SSRI jednako efikasni kao tricikli~ni antidepresivi (TCA), pri ~emu se u toku primene SSRIne`eljeni efekti javljaju re|e, benignijeg su karaktera i re|e dovode do prekida terapije (Kocsis,1997, Hirschfeld, 1999, Nelson i sar. 1999, Potter i Schmidt, 1997). Osim toga, u svakodnevnojpraksi pacijenti kod kojih se le~enje zapo~ne SSRI ~e{}e dobijaju adekvatne doze leka, tokomdu`eg vremenskog perioda (Donoghue i Hylan, 2001).

SSRI se preporu~uju i kao lekovi prvog izbora u terapiji depresivnih epizoda umerenog inten-ziteta sa melanholijom (somatskim simptomima), pogotovo u populaciji pacijenata kod kojih semogu o~ekivati ne`eljeni efekti triciklika. Pri ovom izboru treba imati u vidu da ve}i broj ispiti-vanja ukazuje da su triciklici efikasniji od SSRI u le~enju te{kih (Anderson i Tomeson 1994) imelanholi~nih (Nobler i Roose, 1998) oblika depresija. Ipak, deo studija u kojima su primenjivanemaksimalne preporu~ene doze SSRI ukazao je da su, u pogledu stopa povoljnog odgovora na anti-depresivnu terapiju (response) ove dve grupe antidepresiva podjednako efikasne (Hirschfeld, 1999).

4.3. PODTIP DEPRESIJE

4.3.1. Depresija sa soommatskimm simmptoommimma (mmelanhoolijoomm)

Kod velikog broja pacijenata kod kojih depresivna epizoda ima somatske simptome radi se ote{koj depresivnoj epizodi. Ali, postojanje te{ke depresivne epizode ne podrazumeva obavezno pris-ustvo somatskih simptoma (na primer kod pacijenata sa emocionalno nestabilnim poreme}ajemli~nosti skor na nekoj od skala za procenjivanje depresija mo`e biti visok zahvaljuju}i skorovima naobele`jima kao {to su: anksioznost, nesanica, agitacija, suicidalnost, a da pri tome "endomorfna"obele`ja nisu prisutna). Tako|e, postoji prepokrivanje izme|u populacija pacijenata sa melanholijom(somatskim simptomima) i hospitalizovanih depresivnih bolesnika.

11

Nivo dokaza

Depresivna epizoda Stepen preporuke

Lek prvog izbora SSRI AD dvostrukog mehanizma delovanja (venlafaksin)

Lek drugog izbora amitriptilin i klomipramin (efikasniji u le~enju hospitalizovanih pacijenata)

(oprez: ne`eljeni efekti, bezdednost)

Lek tre}eg izbora Ostali TCA, MAOI

IA

A

IA

Ove ~injenice valja imati u vidu kada je re~ o izboru leka prvog reda u le~enju te{kih i/ilimelanholi~nih depresivnih epizoda. Ve} je pomenuto da su neke studije ukazale na razliku izme|uSSRI i antidepresiva dvostrukog mehanizma delovanja, kao i triciklika, u pogledu efikasnosti u ter-apiji melanholi~nih i/ili hospitalizovanih depresivnih pacijenata.

Placebo kontrolisane studije pokazale su da su SSRI efikasniji od placeba u le~enju depresi-ja sa melanholijom: fluoksetin (Heiligenstein i sar., 1994), citalopram (Mendels i sar., 1999).Efikasnost moklobemida u le~enju ovih pacijenata je tako|e potvr|ena (Angst i Stabl, 1992). Nekemeta-analize pokazale su i da su SSRI ekvivalentni triciklicima u pogledu stopa pobolja{nja(response, Hirscfield, 1999).

Me|utim, treba ista}i da je ve}i broj ispitivanja ukazao da su triciklici efikasniji od SSRI ule~enju hospitalizovanih melanholi~nih depresivnih pacijenata kada se efekat terapije evaluira naosnovu stopa postignutih remisja (klomipramin vs paroksetin (DUAG,1990), citalopram (DUAG1986) i moklobemid (DUAG, 1993), nortriptilin vs fluoksetin (Roose i sar., 1994), amitriptilin vsostali (Barbui i Hotopf, 2001)). Novija istra`ivanja ukazuju da su i antidepresivi dvostrukog meh-anizma delovanja efikasniji od SSRI u le~enju pacijenata sa melanholijom. Tako je pokazano dasu stope remisija postignute tokom primene venlafaksina (Clerc i sar., 1994; Montes i sar., 2004;Hirschfeld, 1999) i mirtazapina (Hirschfeld,1999) ve}e nego tokom le~enja SSRI.

Tabela 8. Smernice za le~enje depresivne epizode sa melanholijom

* U svetu se ne preporu~uje zbog farmakokinetskih specifi~nosti, u nas na pozitivnoj listi

4.3.2. Psihooti~~ne depresije

Depresija sa psihoti~nim karakteristikama ~esto je neprepoznata i nedijagnostikovana, madase procenjuje da ovi pacijenti ~ine oko 1/4 hospitalizovanih depresija (Corryell i sar.,1984; Smithi sar.,1992). Pote{ko}e u dijagnostici ovog poreme}aja mogu biti posledica okolnosti da su paci-jenti ~esto oprezni kada treba da daju podatke o sumanutim mislima i halucinacijama, te da }eneretko negirati suicidalne misli (Glick i Ghaemi, 2000).

Poreme}aj naj~e{}e po~inje u kasnim tridesetim godinama. Klini~ari "tipi~nog" pacijenta vi|ajuu 50-tim godinama, a ~esto se dobijaju podaci o jednoj, ili dve depresivne epizode u anamnezi(Osser, 2004). Naj~e{}e se radi o te{koj depresiji (sa HDRS skorom oko 30), a pored psihoti~nih

12

Nivo dokaza Depresivna epizoda sa melahnolijom Stepen preporuke

Lek prvog izbora SSRI, venlafaksin

Lek drugog izbora TCA, moklobemid

Lek tre}eg izbora fluoksetin*

IA

IA

IA

fenomena (sumanute misli i halucinacije, koje mogu, ali ne moraju biti u skladu sa osnovnimraspolo`enjem), u klini~koj slici se ~esto vi|aju poreme}aji psihomotorike: agitacija ili retardacija,ose}anje krivice i suicidalne misli i podsticaji (Schatzberg, 2003). Kada se psihoti~na depresija vidikod osoba mla|eg `ivotnog doba valja imati u vidu okolnost da kod ovih pacijenata poreme}aj~esto ima bipolarni tok (Goldberg i sar., 2001).

Kako se tokom razvoja depresivne epizode po pravilu psihoti~ni fenomeni javljaju nakonpojave depresivnih, tokom le~enja nepsihoti~nog pacijenta sa psihoti~no-depresivnim epizodamau anamnezi, treba mogu}nost razmotriti da su psihoti~ni simptomi prisutni (a neprepoznati), pogo-tovo ako odgovor na monoterapiju antidepresivom izostane (Spiker i sar., 1985).

Novije studije usmerene su na ispitivanja efikasnosti antidepresiva nove generacije u le~enjupsihoti~nih depresija. Ispitivanje Rotshilda i sar. (1993) ukazalo je na efikasnost fluoksetina u kom-binaciji sa antipsihotikom u le~enju psihoti~nih depresija. Ipak, pri primeni SSRI sa klasi~nim antip-sihoticima treba imati u vidu da je rizik od javljanja ekstrapiramidnih simptoma ve}i, nego uko-liko se klasi~ni antipsihotici kombinuju sa antidepresivima drugih klasa (Leo, 1996).

Iako je nekoliko studija italijanskih autora (Gatti i sar., 1996; Zanardi i sar., 1996) ukazalo dasu pojedini SSRI (fluoksetin i sertralin) efikasni kao monoterapija u le~enju psihoti~nih depresija,ovi nalazi nisu potvr|eni, te ve}ina koncipiranih algoritama (Kennedy i sar., 2001) ne preporu~ujeovakav pristup u terapiji.

Pri izboru antidepresiva obratiti pa`nju na ve} pomenutu ~injenicu da je deo ispitivanjaukazao na to da su tricikli~ni antidepresivi, kao i novi antidepresivi dvostrukog mehanizma delo-vanja efikasniji od SSRI u le~enju te{kih, melahnoli~nih depresija, tako da se ve}ina ameri~kihautora opredeljuje za pomenute antidepresive kao terapiju prvog izbora i kod psihoti~nih depre-sija.

Dobro je poznata ~injenica da je u le~enju psihoti~nih depresija monoterapija antidepresivi-ma zna~ajno manje efikasna nego simultana primena antidepresiva i antipsihotika (Charney iNelson, 1981). Ovo zapa`anje potvr|eno je u nizu studija, kao i meta-analizama (Spiker i sar.,1985; Parker i sar., 1992). Pomenuta ispitivanja odnose se na primenu tricikli~nih antidepresiva iklasi~nih antipsihotika.

U le~enju psihoti~nih depresija veoma je va`na i doza antipsihotika. Na osnovu pregleda liter-ature (Sackeim, 2001; Sackeim i sar., 1990: Antidepressant Treatment History Form Instruction Guide(prilog)) zaklju~uje se da se efikasne doze antipsihotika u terapiji psihoti~nih depresija kre}u do 400mg ekvivalenata hlorpromazina dnevno.

Atipi~ni antipsihotici sve se ~e{}e primenjuju u le~enju psihoti~nih depresija. Prednost ovihlekova u odnosu na klasi~ne antipsihotike ogledala bi se, sa jedne strane, u povoljnijem profilune`eljenih efekata, a sa druge u tome da bi blokada postsinapti~kih 5HT2 receptora mogla da imaantidepresivne efekte. Zato se u SAD i Kanadi smatraju lekovima prvog, odnosno drugog reda uterapiji depresija sa psihoti~nim karakteristikama. Ve}i broj ispitivanja ukazao je na efikasnost olan-zapina (DeBattista, 1997; Adli, 1999; Dube, 2002) i risperidona (Hillert i sar., 1992; Muller-Siecheneder i sar., 1998; Lane i sar., 1998) u kombinaciji sa antidepresivima (prevashodno SSRI)u le~enju psihoti~nih depresija.

Ukoliko pacijent povoljno odreaguje na primenu kombinacije antipsihotika i antidepresiva trebasa primenom ove terapije nastaviti dovoljno dugo. Ovom problemu posve}en je manji broj ispitivan-ja. Rotschild i Duval (2003) nalaze da je stopa relapsa zna~ajno redukovana ukoliko terapija antipsi-hotikom traje bar 4 meseca.

Ukoliko efekti ove terapije izostanu, razmatraju se strategije augmentacije litijumom ili T3.Ako se psihijatar odlu~i za augmentaciju litijumom treba da ima na umu da su rizici od javljanjane`eljenih efekata i toksi~nosti ve}i ako se litijum kombinuje sa SSRI i antipsihotikom, nego sa tri-ciklicima.

13

Postoje i izve{taji o efikasnosti klozapina kod teraporezistentnih psihoti~no-depresivnih paci-jenata (Parsa i sar, 1991; Dassa i sar., 1993).

U velikom broju ispitivanja potvr|ena je efikasnost elektrokonvulzivne terapije u le~enju psi-hoti~nih depresija. Ukoliko pacijent povoljno reaguje na elektrokonvulzije potrebno je nastaviti saprodu`nom terapijom. Naj~e{}e se primenjuje medikamentozna produ`na terapija (dakle kombi-nacija antidepresiva ili antipsihotika) ali su relapsi ~esti (Aronson i sar., 1987). Postoje i preporukeo produ`nom le~enju elektrokonvulzijama, o ~emu }e vi{e re~i biti kasnije.

Tabela 9. Smernice za le~enje psihoti~nih depresija

4.3.3. Atipi~~ne depresije

Poznato je da atipi~ne depresije tipa A (sa anksiozno{}u) i V (sa obrnutim vegetativnim simp-tomima) bolje reaguju na primenu MAOI nego na terapiju triciklicima (Davidson i sar., 1982).

Novija ispitivanja pokazala su da su fluoksetin i imipramin podjednako efikasni u le~enju ovihoblika depresija, pri ~emu pacijenti bolje toleri{u primenu fluoksetina (McGrath i sar., 2000).Pokazano je, tako|e da se u le~enju atipi~nih depresija dobri rezultati posti`u primenom RIMA,moklobemida (Sogaard i sar., 1999).

Tabela 10. Smernice za le~enje atipi~nih depresija

14

Nivo dokaza Psihoti~na depresija Stepen

preporuke

A Lek prvog izbora

antipsihotik + antidepresiv

elektrokonvulzivna terapija

B Lek drugog izbora olanzapin + antidepresiv

C (i case report)

Lek tre}eg izbora klozapin

B Ne preporu~uje se monoterapija SSRI

Nivo dokaza Atipi~na depresija Stepen

preporuke

Lek prvog izbora fluoksetin, moklobemid

Lek drugog izbora imipramin

I

I

I

I

A

B

B

C

A

IA

IIb

4.3.4. Distimmija i hrooni~~ne depresije

U svakodnevnoj klini~koj praksi distinkciju izme|u pacijenata sa distimijom i duplom depre-sijom (depresivne epizode superponirane na distimiju) nije uvek jednostavno na~initi (Keller i sar.,1997). Niz ispitivanja pokazao je da su u le~enju distimija antidepresivi efikasniji od placeba (WPA,1995), a meta-analize potvrdile su efikasnost triciklika, SSRI (fluoksetin, sertralin), MAIO, RIMA ule~enju distimija. Na|eno je da je primena triciklika bila povezana sa ~e{}im javljanjem ne`eljenihefekata i sledstvenim prekidima terapije. Novije, otvorene studije pokazale su da primena novihantidepresiva mirtazapina (Dunner i sar., 1999) i venlafaksina (Hellerstein i sar., 1999) tako|e imapovoljne efekte u le~enju distimija (Tabela 11).

Tabela 11. Smernice za le~enje distimija i hroni~nih depresija

4.4. NE@ELJENI EFEKTI ANTIDEPRESIVA I PREKIDI TERAPIJE ZZBOG NJIHOVOG NEPODNO[ENJA

Prakti~no ne postoje kontrolisane studije posve}ene ispitivanju ne`eljenih efekata antidepre-siva. Podaci kojima raspola`emo poti~u stoga iz klini~kim ispitivanja, u kojima se ne`eljeni efektilekova prate na razli~ite na~ine. Mogu}e je da, na ovaj na~in prikupljene informacije, ne dajupreciznu sliku o ne`eljenim efektima koji se mogu videti tokom dugotrajne primene antidepresi-va u svakodnevnoj klini~koj praksi (Kennedy i sar., 2001). Dobro je poznato da se antidepresivime|usobno bitno razlikuju prema vrsti, intenzitetu i u~estalosti javljanja pojedinih ne`eljenihefekata. Tako su, na primer, kardiovaskularni i antiholinergi~ni efekti bitno obele`je triciklika itetracikli~nog maprotilina, dok se tokom primene SSRI registruju gastrointnetsinalni i seksualnine`eljeni efekti. Novija ispitivanja ukazuju da je frekvencija javljanja nekih ne`eljenih efekata novihantidepresiva, kao {to su porast telesne te`ine i seksualne disfunkcije, u randomiziranim kon-trolisanim studijama najverovatnije potcenjena (Kennedy i sar., 2001).

Prekidi terapije ili neredovno uzimanje lekova zbog javljanja ne`eljenih efekata nisu retki.Meta-analize pokazale su da se stope prekida terapije za TCA kre}u izme|u 19% i 31%, a zaSSRI od 15% do 25%.

Ne`eljene efekte antidepresiva va`no je poznavati sa jedne strane, zbog izbora leka, a sadruge zbog njihovog uticaja na komplijansu, kako u akutnoj fazi le~enja, tako i tokom produ`ne

15

Nivo dokaza Atipi~na depresija Stepen

preporuke

Lek prvog izbora fluoksetin, fluvoksamin, moklobemid, paroksetin, sertralin

Lek drugog izbora TCA (imipramin)

Lek tre}eg izbora mirtazapin, venlafaksin

I

IA

A

B

i profilakti~ke terapije. Stoga }e prvo biti prikazani ne`eljeni efekti pojedinih klasa antidepresivava`ni za izbor leka u akutnoj fazi terapije, a kasnije tehnike koje se mogu primeniti ako ne`eljeniefekti antidepresiva uti~u na komplijansu.

Najva`niji ne`eljeni efekti antidepresiva koji se nalaze na na{em tr`i{tu prikazani su u Tabeli 12.

4.4.1 Ne`eljeni efekti tricikli~~nih antidepresiva

4.4.1.1 Kardiovaskularni ne`eljeni efekti

Tricikli~ki antidepresivi (i tretracikli~ni maprotilin) mogu izazvati niz ne`eljenih kardiovaskularnihefekata, u prvom redu putem - adrenergi~ke blokade, koja dovodi do tahikardije i ortostatskehipotenzije (koja mo`e rezultirati vrtoglavicom padovima, frakturama). Nedovoljan unos soli ili pri-mena diuretika potenciraju ove efekte.

Triciklici tako|e dovode (sli~no nekim antiaritimicima kao {to su kinidin i prokain amid) doprolongiranja sr~ane repolarizacije i deprimiraju brze Na kanale. Zato kombinacija TCA i antiarit-mika klase I mo`e imati toksi~ne efekte na sprovo|enje impulsa u sr~anom mi{i}u. Kod pacije-nata sa subklini~kom disfunkcijom sinusnog ~vora TCA mogu dovesti do klini~ki ispoljene dis-funkcije: na primer, kod pacijenata sa tahiaritmijama mogu provocirati bradiaritmije. Ukoliko pos-toji subklini~ki poreme}aj sprovo|enja, TCA ga mogu deklan{irati. Kod osoba sa prudu`enim QTintervalom mogu dovesti do ventrikularnih tahikardija. Ukoliko se kod osoba sa urednim EKG-omtokom le~enja triciklicima razvije AV blok, promena je reverzibilna nakon ukidanja antidepresiva.U najve}em broju pacijenata TCA ne deluju na ejekcionu frakciju, ali je mogu smanjiti ukolikopostoji poreme}aj funkcije miokarda (Charney i sar., 1998, Osser, 2004).

4.4.1.2 Antiholinergi~ki efekti

Svi TCA imaju efekte na muskarinske receptore, najvi{e tercijarni amini. Naj~e{}i ne`eljeniefekti muskarinske blokade su: suvo}a usta, smetnje akomodacije, opstipacija, ote`ano mokrenje,tahikardija i seksualna disfunkcija. Ove lekove treba izbegavati kod osoba sa angularnim glauko-mom, hipertrofijom prostate, kao i kod pacijenata sa kognitivim o{te}enjima (precipitiranje anti-holinergi~kog delirijuma, pogotovo u starijih osoba ili telesno iscrpljenih bolesnika).

4.4.1.3 Sedacija

Blokada histaminskih receptora dovodi do razli~itog stepena sedacije. Tokom prvih nekolikonedelja le~enja na ovaj efekat razvija se tolerancija. Smetnje se mogu izbe}i i tako {to se lek dajeu ve~ernjoj dozi.

4.4.1.4 Porast telesne te`ine

Porast telesne te`ine tako|e je posledica antihistaminskih efekata, ne`eljena pojava je doznozavisna, a reverzibilna je nakon isklju~ivanja leka.

4.4.1.5 Neurolo{ki ne`eljeni efekti

Ukoliko se javi mioklonus, to mo`e biti znak postojanja toksi~nih koncentracija leka. Ukolikoje mogu}e, u takvim situacijama indikovano bi bilo proveriti koncentracije leka u plazmi (Garveyi Tollefson, 1987) ili redukovati doze leka.

Tabela 12. Ne`eljena dejstva terapije antidepresivima

16

Legenda: - nije zabele`enoñ < 2%+ 2%-10%

++ 10% - 30%+++ >30%

17

TTCCAA SSSSRRII RRIIMMAA OOssttaallii

R E A KC I J A

Am

itrip

tilin

Klom

ipra

min

Map

rotilin

Fluo

ksetin

Fluv

oksa

min

Paro

ksetin

Sertr

alin

Mok

lobe

mid

Traz

odon

Ven

lafaks

in

Mirt

azap

in

Tian

eptin

CCNNSS

Sedacija +++ + ++ ++ ++ ++ ++ + +++ ++ +++ ∼

Insomnija + ++ ∼ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + ∼

Uzbu|enje, hipomanija ∼ ∼ + + ++ + ++ ++ - ++ + -

Dezorijentacija/konfuzija ++ + + ++ + ∼ ∼ + ∼ + + -

Glavobolja + + ∼ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + ++

Astenija, umor ++ + + ++ ++ ++ + ∼ ++ ++ ++ -

AAnnttiihhoolliinneerrggii~~kkii eeffeekkttii

Suvo}a usta +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ +/++

Zamagljen vid ++ ++ ++ + + + + ++ + + ++ ∼

Opstipacija ++ ++ ++ + ++ ++ + + + ++ ++ ++

Preznojavanje ++ ++ + + ++ ++ + + - ++ + -

Smetnje mokrenja + + + + + + ∼ ∼ ∼ ∼ + -

EEkkssttrraappiirraammiiddnnii eeffeekkttii

Nespecifikovani + ∼ + + + + + ∼ + + ∼ ∼

Tremor ++ + ++ ++ ++ ++ ++ + + + + -

KKaarrddiioovvaasskkuullaarrnnii eeffeekkttii

Ortostatske hipotenzije ++ ++ + ++ + ++ ++ ++ ++ ++ + ∼

Tahikardija, palpitacije ++ ++ + ∼ ∼ + + + + + + -/+

Promene EKG-a ++ ++ ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ + + ∼ ∼ -

Aritmije + + ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ + + ∼ ∼ -

GGaassttrrooiinntteessttiinnaallnnii ssiimmppttoommii + ++ + ++ +++ ++ +++ ++ ++ +++ + +/++

DDeerrmmaattiittiiss,, rraa{{ + + ++ + + ∼ + + ∼ + ∼ ∼

PPoorraasstt TTTT +++ ++ ++ ∼ ∼ + ∼ ∼ + ∼ +++ -

SSeekkssuuaallnnii nnee`̀eelljjeennii eeffeekkttii + +++ ∼ +++ +++ +++ +++ ∼ ∼ +++ ∼ ∼

KKoonnvvuullzziijjee ∼ ∼ + ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ -

4.4.2 Ne`eljeni efekti SSRI

4.4.2.1 Gastrointestinalni ne`eljeni efekti

SSRI mogu izazvati muku, povra}anje, i dijareju (Frazer, 1997). Na ove ne`eljene efektenaj~e{}e se razvija tolerancija nakon nekoliko sedmica le~enja.

4.4.2.2 Aktivacioni sindrom

Kod pojedinih pacijenata SSRI mogu dovesti do pojave (ili egzacerbacije) nemira, agitacije,kao i nesanice. Pojava anksioznosti ~e{}a je kod pacijenata kod kojih je anksioznost prominentnau klini~koj slici pre po~etka terapije. Poja~avanje anksioznosti mo`e se izbe}i ukoliko se le~enjezapo~ne manjim dozama. Mo`e biti korisno i kombinovanje SSRI sa benzodiazepinima tokom prve2-3 nedelje le~enja (Smith i sar., 1996).

4.4.2.3 Seksualni ne`eljeni efekti

Kod mu{karaca se javljaju poreme}aji erekcije i ejakulacije, a kod `ena gubitak libida ianorgazmija. Procenjuje se da je u~estalost ovih ne`eljenih efekata tokom terapije SSRI izme|u30% i 50% (Kennedy i sar., 2001). Ima situacija u kojima je te{ko razgrani~iti da li se seksualnedisfunkcije javljaju kao fenomen osnovnog, depresivnog poreme}aja, ili predstavljaju ne`eljeniefekat lekova. Ukoliko se tokom vremena ne ubla`e, klini~ar treba da razmotri smanjenje dozeantidepresiva ili zamenu drugim preparatom (Walker i sar., 1993).

Buspiron i mirtazapin mogli bi da imaju povoljno dejstvo na pojavu ovih ne`eljenih efekata(Zajecka, 2000).

4.4.2.4 Neurolo{ki ne`eljeni efekti

SSRI mogu u po~etku le~enja provocirati migrene i tenzione glavobolje. Ove pojave uglavnomsu tranzitornog karaktera, a neka ispitivanja ukazuju da bi, tokom dugotrajne primene SSRI moglibiti efikasni u prevenciji migrena (Doughty i Lyle, 1995; Hamilton i Halbreich, 1993).

Primena SSRI povezana je i sa javljanjem ekstrapiramidnih simptoma, uklju~uju}i akatiziju,distonije, parkinsonizam i tardivne diskinezije (Gerber i Lynd, 1998; Leo, 1996). Incidenca ovihsimptoma kod primene SSRI veoma je niska, ali njihova u~estalost mo`e biti ve}a u osetljivijimpopulacijama pacijenata, kao {to su starije osobe, pacijenti sa Parkinsonovom bole{}u (Marinkovi}i sar. 1995).

4.4.2.5 Efekti na telesnu te`inu

U po~etku primene SSRI zapa`en je pad TT, koji je prolazan. U pogledu uticaja fluoksetinana TT tokom dugotrajne primene za sada ne postoji saglasnost, mada deo ispitivanja upu}uje nato da ovakva primena mo`e dovesti do porasta TT (Michelson i sar., 1999; Bouwer i Harvey,1996).

4.4.2.6 Serotoninski sindrom

Posledica je ekscesa u serotonergi~koj transmisiji. Klini~ki se ispoljava: promenama psihi~kogstanja, crvenilom lica, preznojavanjem, bolovima u trbuhu, dijarejom, tremorom, mioklonusom,rabdomiolizom, a ukoliko progredira mo`e se razviti bubre`na insuficijencija, {ok, koji mo`e vodi-ti ka letalnom ishodu (Sternbach, 1991). Javljanje serotoninskog sindroma naj~e{}e je posledicasimultane primene razli~itih serotonergi~kih agenasa (SSRI+MAOI, fenluramin).

18

4.4.3. Drugi antidepresivi

4.4.3.1 Trazodon

Naj~e{}i ne`eljeni efekat koji se javlja pri primeni trazodona je sedacija, tako da davanje ovogleka u ve~ernjoj dozi mo`e biti korisno kod inicijalne insomnije.

U pogledu kardiovaskularnih efekata naj~e{}e su ortostatske hipotenzije.Mogu se javiti i seksualni ne`eljeni efekti. Opisani su slu~ajevi pojave prijapizma (Aronson i

Hafez, 1986; Thompson i sar., 1990).

4.4.3.2 Venlafaksin

Ne`eljeni efekti venlafaksina koji dolaze od blokade ponovnog preuzimanja serotinina obuh-vataju: gastrointestinalne efekte, aktivaciju/insomniju i seksualne ne`eljene efekte. Skok arterijskogpritiska dozno je zavisan, javlja se naime kod primene visokih doza leka, a posledica je blokadeponovnog preuzimanja noradrenalina (Thase, 1998).

4.4.3.3 Bupropion

Opisani su neurolo{ki ne`eljeni efekti: glavobolje, tremor, sni`enje konvulzivnog praga (rizikod pojave konvulzija je manji ukoliko se primenjuje ni`a doza, ili preparat koji postepeno osloba|aaktivnu supstancu).

Dopaminergi~ka aktivnost bupropiona mo`e biti odgovorna za pojavu/egzacerbacijupsihoti~nih siptoma.

Opisane su i pojave insomnije i gastrointestinalnih simptoma (Golden i sar., 1998).

4.4.3.4 Mirtazapin

Naj~e{}i ne`eljeni efekti tokom primene mirtazapina su sedacija, suvo}a usta i porast TT, autvr|eno je i da mo`e dovesti do porasta nivoa holesterola u plazmi. Rizik od agranulocitoze jeveoma mali, tako da se rutinske kontrole broja leukocita ne savetuju, ali se preporu~uje proverau slu~aju pojave znakova infekcije (Davis i Wilde, 1996).

4.4.3.5 Mianserin

Sedativni efekti mianserina posledica su blokade histaminskih receptora. Mo`e se javitiortostatska hipotenzija. Efekti na belu krvnu lozu su retki, ali se kontrola broja leukocitapreporu~uje u slu~aju pojave znakova infekcije. Primena mianserina mo`e dovesti do sni`enja kon-vulzivnog praga.

4.4.3.6 Moklobemid

Ne`eljeni efekti moklobemida se javljaju retko i benignog su karaktera. Zahvaljuju}i tome pri-mena moklomebida bezbedna je u populaciji starih osoba. Savetuje se da se lek ne primenjuje uve~ernjoj dozi, jer mo`e izazvati nesanicu.

4.4.3.7 Tianeptin

Ne`eljena dejstva tianeptina su sli~na ne`eljenim dejstvima SSRI, ali su po pravilu slabijeizra`ena (Wagstaff i sar., 2001).

19

5. IZOSTANAK POVOLJNOG ODGOVORA NA TERAPIJU

Izostanak povoljnog odgovora na terapiju veoma je zna~ajan problem. Procenjuje se da izme|u25% i 30% depresivnih pacijenata nakon primene prvog antidepresiva ne postigne zadovoljavaju}ioporavak. Pored toga oko 10% do 20% bolesnika ne toleri{e inicijalnu antidepresivnu terapiju (Thasei Rush, 1995, 1997). Drugim re~ima, kod svega 20% do 40% pacijenata sa velikom depresijom se,nakon primene prvog antidepresivnog tretmana, mo`e o~ekivati remisija u smislu odsustva depre-sivnih simptoma. I kada se postigne remisija na nivou simptoma, potreban je nastavak le~enja da bido{lo do oporavka na planu socijalnog i profesionalnog funkcionisanja (Sackeim, 2001).

Kod izostanka povoljnog odgovora na primenu antidepresiva razmatra se niz faktora povezanihsa teraporezistencijom. To su: faktori povezani sa terapijom, ispravno identifikovanje oblika depre-sije i izbor leka, i komorbiditet.

5.1. FAKTORI POVEZZANI SA TERAPIJOM

Dobro je poznato da se teraporezistencija defini{e kao izostanak povoljnog odgovora na adek-vatnu antidepresivnu terapiju. O pseudorezistenciji na antidepresivnu farmakoterapiju govorimokod pacijenata koji nisu primali adekvatnu terapiju. Niz ispitivanja je pokazao da veliki broj paci-jenata sa velikom depresijom nije adekvatno le~en. Ovu ~injenicu dobro ilustruje studija Kellera isar. (1982) u kojoj je na|eno da je svega 1/3 pacijenata sa velikom depresijom le~eno antidepre-sivima, samo 10% njih tretirano je adekvatno.

Rezultati novijih ispitivanja pokazuju da se situacija nije zna~ajno popravila ni sa uvo|enjemu upotrebu niza antidepresiva nove generacije: Prudic i sar. (1996) nalaze da je samo polovinateraporezistentnih pacijenata upu}enih na bolni~ko le~enje prethodno tretirana jednim adekvat-nim antidepresivnim re`imom.

U evaluaciji adekvatnosti primenjene antidepresivne terapije razmatraju se: doze antidepresi-va, trajanje terapije i komplijansa.

5.1.1. Dooze antidepresiva

Efikasne doze antidepresiva dobro su poznate. I pored toga primena niskih, neefikasnih dozaantidepresivnih psihofarmaka i dalje je jedan od naj~e{}ih uzroka pseudorezistencije (efikasne dozepojedinih antidepresiva na na{em tr`i{tu prikazane su u Tabeli 1).

5.1.2. Trajanje antidepresivne terapije

U pogledu trajanja antidepresivne terapije slaganje izme|u pojedinih autora i grupa eksper-ata je manje. Ve}ina se sla`e u tome da le~enje treba da traje najmanje 4 nedelje, ali pojediniautori (Quitkin i sar., 1984, 1996) isti~u da se znatan broj depresivnih pacijenata pobolj{ava itokom 5 i 6-te nedelje le~enja, a da se maksimalno pobolj{anje ne retko registruje i tokom 8.nedelje terapije. Treba imati u vidu i da optimalno trajanje le~enja varira u okviru pojedinih pop-ulacija pacijenata. U starijih osoba, na primer, potrebno je da protekne du`i period da bi se posti-gao terapijski odgovor ekvivalentan onome u mla|ih (Georgotas i sar., 1983).

5.1.3. Koommplijansa

Problemu nepridr`avanja terapiji u novije vreme se i kod depresija poklanja sve vi{e pa`nje.Preporu~uje se niz postupaka koji mogu da pobolj{aju komplijansu, vezanih sa jedne strane zaterapijske protokole, a sa druge za pacijentovo poznavanje i shvatanje depresivnog poreme}aja (v.kasnije).

20

5.2. ISPRAVNO IDENTIFIKOVANJE OBLIKA DEPRESIJE I IZZBOR LEKA

Dobro je poznato da pojedini oblici depresija bolje nego drugi reaguju na primenu psihofar-maka razli~itih klasa. U ovom tekstu ve} je pomenuto da, na primer, atipi~ne depresije reagujubolje na primenu RIMA i SSRI nego na le~enje triciklicima, kao i da psihoti~ne depresije ne reagu-ju povoljno na monoterapiju antidepresivima, a da se zadovoljavaju}e stope oporavka posti`u pri-menom kombinacije antidepresiva i antipsihotika ili elektrokonvulzijama.

Deo depresivnih pacijenata kod kojih izostaje povoljan odgovor na adekvatnu antidepresivnuterapiju mo`e imati i suptilne bipolarne karakteristike (koje nisu bile prisutne ili nisu bile prepoznatetokom inicijalne dijagnosti~ke evaluacije), i takvi }e pacijenti verovatno povoljno reagovati na pri-menu stabilizatora raspolo`enja.

5.3. KOMORBIDITET

Izostanak povoljnog odgovora na terapiju mo`e biti povezan sa prisustvom niza poreme}aja(neafektivni psihijatrijski poreme}aji, poreme}aji li~nosti, telesne bolesti). Zato je detaljna dijagnosti~kaevaluacija zna~ajna kako na samom po~etku le~enja depresije, tako i kod izostanka oporavka nakonprimene antidepresivne terapije. Komorbiditet predstavlja jedan od posebnih problema u le~enjudepresija i detaljnije }e biti razmotren kasnije.

5.4. STADIJUMI REZZISTENCIJE NA PRIMENU ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE

Jasno je da teraporezistencija depresija predstavlja slo`en i heterogen fenomen. Thase i Rush(1997) razlikuju nekoliko stadijuma teraporezistencije, , i koji su prikazani na Tabeli 13 i za kojepredla`u razli~ite strategije intervencije.

Tabela 13. Stadijumi teraporezistencije

5.4.1. Stadijumm I

Ukoliko se tokom primene prvog antidepresiva ne registruje zadovoljavaju}e pobolj{anje, pos-toji nekoliko mogu}nosti:

produ`iti terapiju uz davanje maksimalnih preporu~enih doza. Ova strategija racionalna jeukoliko je nakon 4 nedelje le~enja opservirano delimi~no pobolj{anje, pogotovo ukoliko jele~enje zapo~eto lekom sa dugim poluvremenom `ivota (kao {to je fluoksetin), ili kod paci-jenta kod koga se mo`e o~ekivati sporiji oporavak (starije osobe, hroni~na depresija).

21

Stadijum I Izostanak odgovora na jednu adekvatno primenjenu terapiju

Stadijum II Stadijum I + izostanak odgovora na primenu jo{ jednog antidepresiva, iz razli~ite klase

Stadijum III Stadijum II + izostanak odgovora na primenu TCA

Stadijum IV Stadijum III + izostanak odgovora na primenu IMAO

Stadijum V Stadijum IV + izostanak odgovora na primenu ECT

zameniti antidepresiv u okviru iste klase (SSRI za SSRI). Ovaj pristup popularan je u zemlja-ma u kojima se registrovani brojni SSRI (treba imati u vidu da je na na{em tr`i{tu prisutnovi{e praparata iz pomenute grupe, ali je za sada samo jedan na pozitivnoj listi). Smatra se daje ovakav vid le~enja racionalan pogotovo kod pacijenata koji nisu tolerisali ne`eljene efek-te prvog odabranog leka. Na|eno je, da je verovatno}a da do oporavka do|e kada se jedanSSRI zameni drugim izme|u 40% i 70%. Stope oporavka su ve}e ukoliko je lek menjan zbogtoga {to pacijent nije mogao da toleri{e ne`eljene efekte prvog preparata, kao i kod nehos-pitalizovanih depresivnih bolesnika (Brown i Harrison 1995; Thase i sar., 1997), a ni`e suukoliko se radilo o nereaktorima i hospitalizovanim depresivnim pacijentima (Zarate i sar.,1996; Joffe i sar., 1996).

5.4.2. Stadijumm II

Ukoliko se povoljan odgovor na terapiju nije javio nakon davanja maksimalnih doza leka kojepacijent toleri{e, a imaju}i u vidu da je zamena SSRI lekom iz iste klase u na{oj zemlji pra}enapote{ko}ama vezanim za dostupnost leka pacijentima, lekaru su na raspolaganju slede}emogu}nosti:

zameniti antidepresiv lekom iz druge klase. Ova strategija ima niz prednosti: izbegava se rizikod interakcija izme|u lekova, daje se lek sa druga~ijim efektima na transmitere i receptore,dakle postoji mogu}nost da }e mehanizam njegovog delovanja biti druga~iji. Antidepresivi kojise razmatraju u ovoj fazi le~enja su TCA i lekovi nove generacije (neki od ovih preparata suregistrovani kod nas, ali se ne nalaze na pozitivnoj listi: venlafaksin, mirtazapin, bupropion).primeniti neku od tehnika poja~avanja efekata antidepresiva. Ova strategija ~e{}e se savetu-je u III stadijumu teraporezistencije.

5.4.3. Stadijumm III

Kod pacijenta u ovom stadijumu teraporezistencije izostao je povoljan odgovor na SSRI, even-tualno AD nove generacije i TCA. Ve}ina autora smatra da je nakon nekoliko neuspeha sa monoter-apijom indikovana neka od strategija augmentacije. O izboru izme|u strategija zamene i augmentaci-je, vremenu za preduzimanje ovih koraka, kao i tehnikama postupaka, bi}e vi{e re~i kasnije.

Ukoliko ni ovakvi postupci nisu doveli do pobolj{anja preporu~uje se primena IMAO. Ovajkorak logi~no je preduzeti i ranije, ukoliko su kod pacijenta registrovani znaci atipi~ne depresije(Davidson i sar., 1982; Quitkin i sar., 1993; Thase i sar., 1995).

5.4.4. Stadijumm IV

Za ovaj stadijum teraporezistencije terapija izbora je elektrokonvulzivna terapija. EKT trebarazmotriti ranije u algoritmu ukoliko se radi o psihoti~noj, ili te{koj, onesposobljavaju}oj depresi-ji, sa intenzivnim suicidalnim podsticajima (Thase i Rush, 1995).

5.4.5. Stadijumm V

Ukoliko pacijent ne reaguje pobolj{anjem na primenu elektrokonvulzivne terapije dolazi uobzir primena antidepresiva nove generacije dvostrukog mehanizma delovanja, niz strategija aug-mentacije i kombinacija antidepresivnih psihofarmaka. Saop{tenja o ovakvim pacijentima naj~e{}esu zasnovana na prikazima slu~ajeva ili veoma malim serijama ispitanika. U novije vreme kod ovihpacijenata razmatra se primena atipi~nih antipsihotika kao {to su klozapin, olanzapin i risperidon,ili antikonvulziva - karbamazepina, valproata (antikindling efekti) (Thase i Rush.,1997).

22

5.4.6. Rezimme

Racionalan postupak kod izostanka povoljnog odgovora na anidepresive prikazan je u Tabeli 14.

Tabela 14. Postupak kod izostanka povoljnog odgovora na antidepresive

5.5. STRATEGIJE ZZAMENE ANTIDEPRESIVA I POJA^AVANJA DEJSTVA ANTIDEPRESIVA

5.5.1. Izboor strategije

Zamena antidepresiva drugim (naj~e{}e druga~ijeg mehanizma delovanja) efikasna je strate-gija u le~enju i dovodi do povoljnog odgovora kod oko polovine pacijenata koji se nisu oporav-ili nakon primene prvog antidepresiva (Thase i Rush, 1995). Ukoliko oporavak ponovo izostane,verovatno}a da }e slede}i antidepresiv biti efikasan iznosi tako|e oko 50% (Pasternak i Zimerman,2001). Za sada nema podataka koji direktno porede strategije zamene antidepresiva i augmentaci-je. Odluka se donosi na osnovu podataka kao {to su: te`ina poreme}aja, prisustvo/odsustvone`eljenih efekata, te odnosa pacijenta prema terapiji. Ukoliko poreme}aj zna~ajno uti~e nasvakodnevno funkcionisanje pacijenta, primenjeni antidepresiv se podnosi dobro (bez ne`eljenihefekata), a observiran je parcijalni (ali ne i adekvatan, na primer 20% redukcije skora na HDRS)odgovor na terapiju, poja~avanju dejstva antidepresiva treba dati prednost jer mo`e dovesti dobr`eg oporavka, a pacijent se ne izla`e riziku od relapsa (gubitka i minimalnog postignutogpobolj{anja tokom isklju~ivanja prvoprimenjenog leka). Ukoliko se, nasuprot navedenom, radi oporeme}aju manjeg intenziteta, primenjena terapija daje ne`eljene efekte, nema nikakvogpobolj{anja, a pacijent ima otpor prema uzimanju ve}eg broja psihofarmaka, racionalno je anti-depresiv zameniti drugim i nastaviti monoterapiju. (Thase i sar., 1998; Marangell, 2001).

5.5.2. Vremme za zammenu ili pooja~~avanje antidepresiva

Poznato je da adekvatna AD terapija podrazumeva primenu adekvatnih doza antidepresivatokom dovoljno dugog vremenskog perioda. Ukoliko (u odnosu na klini~ku sliku) {to br`i opo-ravak nije neophodan, ne ~ini se racionalnom strategija augmentacije ili zamene leka pre nego {tose u terapiji postignu maksimalno tolerisane doze antidepresiva. Ipak, ne treba izgubiti iz vida da

23

Nakon po~etka antidepresivne terapije pobolj{anje (redukcija bar 20% simptoma) trebalo bi da se registruje tokom prve 3-4 nedelje le~enja, u suprotnom, indikovane su slede}e intervencije:

Izbor prvog reda Korekcija doza do maksimalnih koje pacijent toleri{e

Izbor drugog reda Zamena antidepresiva sa lekom druga~ijeg biohemijskog mehanizma

dejstva Poja~avanje dejstva antidepresiva litijumom ili T3

Izbor tre}eg reda Zamena antidepresiva lekom sli~nih neurohemijskih osobina Poja~avanje efekata buspironom ili olanzapinom Kombinacija antidepresiva EKT

niz dugotrajnih poku{aja primene maksimalnih doza antidepresivnih psihofarmaka mo`e bitidemorali{u}i, kako za pacijenta tako i za klini~ara, te se stoga u novijim ispitivanjima pa`nja pok-lanja mogu}nostima da se na osnovu ranog odgovora na terapiju predvidi ishod le~enja. U studijiKatza i sar. (1997) pokazano je da pobolj{anje tokom prve nedelje primene terapijskih doza TCApredstavlja prediktor dobrog odgovora na terapiju kod hospitalizovanih pacijenata sa te{komdepresijom. Ispitivanja koja se odnose na primenu SSRI pokazala su da je pove}anje doza fluok-setina sa 20 na 40-60mg dnevno, efikasnija strategija nego kombinovanje fluoksetina sa litijumomili dezipraminom, naro~ito kod onih pacijenata kod kojih je do osme nedelje le~enja registrovanopobolj{anje, ali ne i valjan odgovor na terapiju (Fava i sar., 1994; Nierenberg i sar., 1995), dokpotpuno odsustvo terapijskog odgovora nakon 4 nedelje le~enja upu}uje na potrebu da se lekzameni drugim (Nierenberg, 1995, Quitkin i sar., 1996).

5.5.3. Tehnika zammene antidepresiva

Psihijatri ~esto prvo postepeno isklju~e prvi antidepresiv iz terapije, a zatim uvode slede}i. Prizameni antidepresiva treba imati u vidu da, u velikom broju slu~ajeva, period tokom kojeg je paci-jent bez terapije (wash-out) nije neophodan, pogotovo ako ni jedan od antidepresiva nije MAO,tako da je ~esto mogu}e uvoditi slede}i antidepresiv tokom postepenog smanjivanja dozeprethodnog. Tokom ovog postupka va`no je imati u vidu na~in eliminacije leka (ukoliko se obaleka metaboli{u istom frakcijom jetrenih enzima postoji rizik od pojave visokih koncentracija leko-va u plazmi) i vreme polu`ivota leka i njegovih aktivnih metabolita (lek se elimini{e tokompetostrukog vremena polu`ivota supstance i njenih aktivnih metabolita, {to prakti~no zna~i da jeglavni metabolit fluoksetina, norfluoksetin prisutan u organizmu jo{ 5 nedelja nakon prestankaprimene fluoksetina) (Marangell, 2001; Fava, 2000; Charney i sar., 1998). Osnovne smernicevezane za zamenu antidepresiva prikazane su u Tabeli 15.

5.5.3.1. SSRI

5.5.3.1.1 SSRI - SSRI Zamena se mo`e izvesti direktno - bez wash-out perioda: nagli prekid SSRI mo`e biti pra}en

javljanjem diskontinuacionih efekata, no ukoliko se lek zameni supstancom koja tako|e inhibirapreuzimanje serotonina, ova pojava se retko vi|a. Mogu}e je i simultano smanjivati doze jednog,dok se postepeno pove}avaju doze drugog leka (cross-tapering), no ve}ina autora smatra da zaovakvom stragetijom nema potrebe pri zameni jednog SSRI drugim.

5.5.3.1.2 SSRI - TCAPri zameni SSRI triciklicima (ili obrnuto) treba imati u vidu interakcije lekova. Po{to SSRI mogu

da uspore metabolizam TCA, dovedu do njihovih pove}anih koncentracija u plazmi, rizik od javl-janja ne`eljenih efekata i toksi~nosti je ve}i. Zato se preporu~uje da se primena TCA po~ne samanjim dozama. Ista preporuka odnosi se i na simultano davanje SSRI i TCA (v. dalje).

Ukoliko se TCA zamenjuju SSRI savetuje se postepeno smanjivanje doza ovih lekova, jer nagliprekid terapije TCA mo`e dovesti do holinergi~kog ekscesa usled izostanka antiholinergi~kih efekataTCA.

Iste preporuke odnose se i na tetracikli~ni maprotilin.

5.5.3.1.3. SSRI - mianserinKod zamene ovih lekova ne o~ekuje se pojava ne`eljenih efekata. Mogu se primenjivati i

simultano (Ferreri i sar., 2001).

24

25

Uvodi se

Isklju~uje se

SSRI

• fluoksetin • fluvoksamin • paroksetin • sertralin

Novi AD dvostrukog

delovanja

• venlafaksin • mirtazapin • bupropion • nefazodon • trazodon

TCA (i maprotilin)

RIMA

SSRI • fluoksetin • fluvoksamin • paroksetin • sertralin

Nije poteban wash-out U prvoj nedelji le~enja mo`e do}i do adiranja serotonergi~kih efekata (5 nedelja za fluoksetin)

Nije potreban wash-out, ali u prvoj nedelji le~enja mo`e do}i do adiranja serotonergi~kih efekata (5 nedelja za fluoksetin)

Nije potreban wash-out, ali u prvoj nedelji le~enja (5 nedelja ako se radi o fluoksetinu) mo`e do}i do porasta koncentracija TCA u plazmi

Potreban wash-out od nedelju dana (5 nedelja ako se radi o fluoksetinu)

Novi AD dvostrukog delovanja

• venlafaksin • mirtazapin • bupropion • nefazodon • trazodon

Nije poteban wash-out

Nije potreban wash-out venlafaksin treba dati u manjim dozama, da bi se izbegla preterana nor- adrenergi~ka stimulacija, kao i bupropion

Nije poteban wash-out, ali TCA u po~etku teba ni`e dozirati da bi se izbegla preterana noradrenergi~ka stimulacija

Wash-out od 3-5 dana

TCA (i maprotilin)

Nije poteban wash-out SSRI mogu pove}ati koncentracije TCA u plazmi u prvih nedelju dana. Kod uvo|enja klomipramina mo`e do}i do adiranja serotonergi~kih efekata

Nije potreban wash-out venlafaksin treba dati u manjim dozama, da bi se izbegla preterana noradrenergi~ka stimulacija, kao i bupropion

Nije potreban wash-out

Nije potreban wash-out

RIMA Wash-out od 3 dana

Wash-out od 3 dana

Wash-out od 3 dana

Tabela 15. Preporuke kod zamene antidepresiva

5.5.3.2. RIMA

Ukoliko se SSRI zamenjuju moklobemidom savetuje se wash-out period od nedelju dana,izuzetak je fluoksetin, iza ~ije primene treba da usledi period od 5 nedelja pre nego {to se le~enjenastavi RIMA-om. Nakon primene drugih antidepresiva nove generacije le~enje se mo`e nastavi-ti moklobemidom nakon wash-out perioda od 3-5 dana, osim kada se le~enje nastavlja bupro-pionom, koji se mo`e primeniti odmah.

Ukoliko se RIMA zamenjuju drugim antidepresivima dovoljno je na~initi prekid u le~enjutokom 3-5 dana (Kennedy i sar., 2001).

5.5.3.3. MAOI

Kada se MAOI zamenjuju drugim antidepresivom potreban je wash-out period od dve nedelje. Ukoliko se MAOI uvode nakon drugog AD potrebno je da pro|e 5 vremena polu`ivota

prethodnog leka, da bi se ovaj postupak izveo bezbedno. Jasno je da je zamena MAOI fluok-setinom zbog ovih okolnosti veoma problemati~na strategija.

Ipak, MAOI se mogu uvesti dok je pacijent na terapiji triciklicima, pa ~ak i davati simultano,mada efikasnost ove kombinacije nije proverena randomiziranim studijama.

5.5.3.4. AD nove generacije

SSRI/venlafaksin - direktna zamena mogu}a je u najve}em broju slu~ajeva. Pri zameniparoksetina ili fluoksetina venlafaksinom mo`e do}i do pojave inhibicije metabolizma venlafaksi-na i pojave kardiovaskularnih i serotoninskih ne`eljenih efekata.

SSRI/bupropion - zamena se preporu~uje kod pacijenata koji na terapiji SSRI imaju izra`eneseksualne ne`eljene efekte, nezadovoljavaju}i odgovor na trerapiju, bez komorbidne anksioznosti.Bupropion se mo`e zamenititi sa SSRI ukoliko komorbidna anksioznost postoji i reagovanje na ter-apiju nije zadovoljavaju}e. Imaju}i u vidu da se radi o lekovima razli~itog mehanizma delovanja,savetuje se postepeno smanjivanje doza jednog, uz pove}avanje doza drugog leka, da bi se izbegliefekti diskontinuacije leka.

SSRI/nefazodon - preporu~uje se postepeno smanjivanje doze prvog leka i wash-out periodpre uvo|enja drugog. Na taj na~in izbegavaju se diskontinuacioni simptomi, a izbegava rizik odjavljanja serotoninskog sindroma, koji je opisan pri konkomitantnoj primeni ovih lekova.

SSRI/mirtazapin - mehanizam delovanja lekova je razli~it, a zna~ajne interakcije nisu opisane,tako da je postepeno smanivanje doza prvog leka, uz lagano uvo|enje drugog najracionalniji prist-up ovoj zameni.

Venlafaksin/bupropion, nefazodon, mirtazapin - i ovde se radi o lekovima razli~itog meha-nizma delovanja, a venlafaksin nije zna~ajan inhibitor CYP450 enzima, tako da se preporu~ujelagano smanjivanje doza venlafaksina uz postepeno uvo|enje slede}eg psihofarmaka.

5.5.4. Pooja~~avanje efekata antidepresivne terapije

Do skora je simultano kori{}enje ve}eg broja lekova da bi se pospe{io terapijski odgovor sma-trano lo{om klini~kom praksom (termin polipragmazija je ~esto imao pe`orativnu konotaciju). Unovije vreme, sve boljim razumevanjem mehanizama delovanja psihofarmaka, kao i br`om raz-menom informacija, kombinovanje lekova da bi se pospe{io odgovor na terapiju postaje zasno-vano na bolje proverenim podacima, a time i prihvatljivo i sve ~e{}e u klini~koj praksi, a ozna~avase kao kombinovana terapija ili augmentacija.

Saop{tenja koja se odnose na razli~ite strategije augmentacije jo{ uvek su zasnovana na rel-ativno malim grupama ispitanika (u skladu sa prirodom ispitivane pojave). Veoma je malo studija

26

koje direktno porede pojedine tehnike augmentacije. Ne postoje ni pouzdani podaci o tome kojimgrupama pacijenata bi bile indikovane odre|ene strategije. Stoga formulisanje algoritma za le~enjeteraporezistentnih depresija predstavlja slo`en problem, a odluku o tome koju }e tehniku primeni-ti donosi klini~ar, kako na bazi preporuka formulisanih na osnovu raspolo`ivih podataka, tako i naosnovu detaljne evaluacije pojedinog pacijenta.

5.5.4.1. Soli litijuma

Poja~avanje efekata antidepresiva solima litijuma je jedna od najvi{e ispitivanih tehnika aug-mentacije, a prvi izve{taji o primeni ove tehnika pojavili su se krajem 60-tih godina (Rouillon iGorwood, 1998). Niz radova, uklju~uju}i prikaze slu~ajeva, otvorene studije, placebo kontrolisanaispitivanja (Joffe i sar., 1993; Stein i Bernardt, 1993), a u novije vreme i meta-analize (Stimpsoni sar., 2002) ukazuju na efikasnost ove strategije. Ispitivanja su se mahom odnosila na poja~avan-je efekata triciklika i MAOI solima litijuma, a studija koje se bave poja~avanjem efekata SSRI jemanje (Delgado i sar., 1988; Katona i sar., 1995; Bauman i sar., 1996). Na osnovu meta-analizaprocenjeno je da je ova strategija efikasna kod oko 1/2 depresivnih pacijenata.

Mehanizam ove potencijacije obja{njava se ~injenicom da joni litijuma dovode do pove}anjaobrta serotonina u centralnom nervnom sistemu (deMontigny i sar., 1981).

Za sada nisu identifikovani pouzdani prediktori povoljnog odgovora na terapiju antidepresivi-ma uz soli litijuma. Rezultati klini~kih ispitivanja su kontraverzni kada se radi o uzrastu, polu, tipudepresije (unipolarna vs bipolarna, melanholi~na vs nemelanholi~na, te{ka vs umerena, jedna epi-zoda vs rekurentna, postepeni po~etak vs akutni po~etak, hroni~an tok vs epizodi~an tok). Nijena|eno ni da tip antidepresiva ima zna~aja u terapijskom odgovoru. Pregledom literature Roullioni Gorwood (1998) nalaze sli~ne stope oporavka nakon primene litijuma kod izostanka odgovorana prete`no noradrenergi~ke antidepresive (71%), one koji deluju na preuzimanje vi{e transmitera(81%), SSRI (60%) i one bez efekta na preuzimanje transmitera (65%).

Le~enje se naj~e{}e po~inje sa 600 do 900mg litijum karbonata dnevno. Iako je deo ispiti-vanja ukazao da su efikasne i manje koncentracije litijuma u plazmi (0,4mmol/L, Nelson, 2000),preporu~uje se da se efekti ove strategije evaluiraju nakon {to se, tokom 6 nedelja, postignu ter-apijske koncentracije litijuma u plazmi (0,7mmol/L, Maning, 2003).

Manji broj ispitivanja posve}en je du`ini trajanja ovog na~ina le~enja, nakon povoljnog ter-apijskog odgovora. Bauer i sar. (2000) na osnovu rezultata svoje placebo-kontrolisane studije,zaklju~uju da le~enje ne bi trebalo da traje kra}e od 6 meseci.

Potencijalni nedostatci ovog na~ina poja~avanja delovanja antidepresiva su: ne`eljeni efektilitijuma (isti koji se javljaju i kod le~enja bipolarnih poreme}aja raspolo`enja), kao i potreba zakontrolom bubre`nih funkcija i rada {titne `lezde.

5.5.4.2. Tireoidni hormoni

Poja~avanje efekata antidepresiva tireoidnim hormonima po efikasnosti je blisko primeni litiju-movih soli (55-60%), a potvr|eno je otvorenim i placebo kontrolisanim studijama (Joffe i sar., 1993;Joffee, 1998), kao i meta-analizama (Aronson i sar., 1996). T3 je primenjivan u potencijaciji antide-presivnog delovanja triciklika, IMAO i SSRI (Goodwin i sar., 1982; Joffe, 1988; Joffe, 1992).

Pretpostavke o mehanizmu delovanja ove tehnike su da T3 uti~e na noradrenergi~ku trans-misiju, ili da svoje delovanje ispoljava zahvaljuju}i redukovanju nivoa tiroksina (utilizacija tireoid-nih hormona u mozgu razlikuje se od utilizacije u drugim tkivima, naime T4 i T3 mogli bi imatirazli~ite efekte na nivoe tireoidnih hormona u mozgu) (Joffe, 1998).

Nisu identifikovane ni klini~ke, ni laboratorijske karakteristike pacijenata koje bi specifi~noukazivale na efikasnost ovog na~ina poja~avanja delovanja antidepresiva.

T3 se primenjuje u dozama od 25 mikrograma dnevno, i podnosi se dobro.

27

5.5.4.3. Anksiolitici

5.5.4.3.1. BenzodiazepiniBenzodiazepini se (isuvi{e) ~esto primenjuju zajedno sa antidepresivima. Iako mogu da

pomognu pacijentima ubla`avanjem simptoma kao {to su anksioznost, agitacija ili nesanica, nema-ju efekat na jezgrovne simptome depresije (Sussman, 1993). Poja~avanje delovanja antidepresivau smislu postizanja povoljnog odgovora kod izostanka oporavka tokom primene antidepresiva nepominje se u literaturi.

Neka ispitivanja su, ipak, pokazala, da bi primena benzodiazepina mogla biti opravdana kododre|enih populacija depresivnih pacijenata tokom po~etka le~enja. Tako je u studiji Smitha i sar.(1996) na|eno da primena klonazepama tokom prve tri nedelje le~enja fluoksetinom ima pozi-tivne efekte jer ubla`ava tegobe pacijentima tokom perioda latence delovanja antidepresiva. Autoripomenute studije pretpostavili su da bi ova tehnika mogla da popravi komplijansu i tako {to biubla`ila ne`eljene efekte SSRI, kao {to su porast anksioznosti i insomnija.

5.5.4.3.2. BuspironBuspiron, parcijalni agonista 5HT1A postsinapti~kih receptora primenjuje se od po~etka 90-

tih kao supstanca koja potencira efekte antidepresiva, u prvom redu SSRI (Jacobsen, 1991). Podaci o efikasnosti ove strategije jo{ uvek su protivure~ni. Iako je deo studija ukazao na

njenu efikasnost, u placebo kontrolisanim ispitivanjima efekat buspirona u kombinaciji sa antide-presivima nije se razlikovao od placeba (prvenstveno zbog visokih stopa placebo-reaktora,Sussman, 1998).

Prednosti augmentacije efekata antidepresiva buspironom bile bi u tome da se dobro toleri{e,dakle da se tokom ovog postupka ne javljaju sedacija, poreme}aji psihomotorike, niti seksualnadisfunkcija. Naprotiv, kod dela pacijenata kod kojih se seksualna disfunkcija javlja kao ne`eljeniefekat primene SSRI, buspiron mo`e da dovede do oporavka.

5.5.4.4. Antikonvulzivi

Dobro je poznat zna~aj antiepileptika u le~enju bipolarnih poreme}aja raspolo`enja. Njihoviantidepresivni efekti tako|e su ispitivani, u manjem broju studija (Dietrich i Emrich, 1998).

Poja~avanje antidepresivnih efekata antikonvulziva moglo bi se odvijati putem dva nezavisnamehanizma: na nivou amigdaloidnog kompleksa i temporalnog re`nja, i na nivou transmiterskihsistema (NA, DA, 5HT).

Tokom primene antikonvulziva simultano sa antidepresivima treba voditi ra~una o tome dapri kombinovanju TCA i karbamazepina mo`e do}i do pada koncentracija TCA u plazmi; a tokomprimene valproata i TCA do skoka nivoa TCA. SSRI mogu dovesti do porasta koncentracija kar-bamazepina, a u manjem stepenu i valproata. U poslednje vreme ispituju se efekti potencijacijeodgovora na antidepresive lamotriginom.

5.5.4.5. Dopaminergi~ki agensi

Poznato je da u patofiziologiji depresivnih poreme}aja dopaminergi~ki sistemi, pored sero-toninskih i noradrenalinskih, imaju va`nu ulogu.

Postoji vi{e izve{taja o antidepresivnim efektima dopaminergi~kih agenasa, a studijaBouckomsa i Manginija (1992) (citat prema Nierenbergu i sar., 1998) ukazala je na efikasnost DAagoniste, pergolida u teraporezistentnih depresivnih pacijenata.

Iako su podaci o primeni dopaminergi~kih agenasa ograni~eni (manji broj studija i prikazaslu~ajeva) ove supstance primenjuju se kada su druge terapijske mogu}nosti iscrpljene (Nierenbergi sar., 1998).

28

Primena pergolida, bromokriptina, amantadina ili piribedila po~inje se sa malim dozama, kojese mogu postepeno pove}avati do onih preporu~enih za Parkinsonovu bolest.

Efekti ove strategije trebalo bi da se registruju brzo (u roku od nekoliko dana).Nema podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke o trajanju ove terapije (Nierenberg i

sar., 1998).

5.5.4.6. Psihostimulansi

Psihostimulansi su kombinovani sa triciklicima i SSRI kod teraporezistentnih depresivnihbolesnika. Registrovana je redukcija depresivnih simptoma, ali terapijski odgovor ~esto nije perzi-stirao (Feighner i sar., 1985; Fawcett i sar., 1991).

Ne`eljeni efekti psihostimulansa ~esto dovode do prekida terapije, a mogu se javiti: agitaci-ja, nesanica, gubitak apetita i telesne te`ine. Postoji i rizik od razvoja zloupotrebe ovih supstanci.

Nierenberg i sar. (1998) smatraju da bi primena psihostimilansa mogla biti efikasna kod onihdepresivnih pacijenata koji u anamnezi imaju ADHD, te da bi odnos izme|u pomenutihporeme}aja trebalo da bude predmet daljih ispitivanja.

6. TRAJANJE ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE

Trajanje antidepresivne terapije razmatra se u okviru trajanja pojedinih faza le~enja: akutne,produ`ne i profilakti~ke.

Kako se na depresiju u novije vreme sve ~e{}e gleda kao na hroni~ni i rekurentni poreme}aj,sve se vi{e pa`nje poklanja njenom dugotrajnom le~enju (Zajecka, 2000). Ispitivanja su pokazalada se rizik od javljanja nove depresivne epizode pove}ava sa javljanjem svake slede}e, da je rizikod javljanja nove epizode nakon prve oko 50%, a nakon druge se penje na 90% (Keller i sar.,1983; Keller i sar., 1992; Frank i sar., 1990). Svaka slede}a epizoda poreme}aja mo`e da se javiranije (nakon kra}eg slobodnog intervala), da bude te`a, da traje du`e, i da slabije reaguje naantidepresivnu terapiju (Keller i sar., 1992; Keller i sar., 1984; Rush i Thase, 1997).

Akutna faza le~enja usmerena je na postizanje remisije. Iz podataka o periodu latence u pos-tizanju antidepresivnih efekata, kao i preporuka o racionalnoj primeni antidepresiva (o ~emu jeve} bilo re~i) jasno je da ova faza naj~e{}e traje izme|u 8 i 12 nedelja.

Produ`na terapija ima za cilj da spre~i relaps, odnosno, ponovno javljanje depresivnih simp-toma u okviru iste epizode poreme}aja. Placebo-kontrolisana ispitivanja su, naime, pokazala dasu stope relapsa kod pacijenata koji tokom 6 meseci od postizanja remisije primaju aktivnu sup-stancu, signifikantno ni`e od onih iz kontrolne grupe. Ova razlika u statisti~koj signifikantnosti senakon 6 meseci le~enja ne registruje. Produ`na terapija je, dakle, neophodna svim depresivnimpacijentima.

Profilakti~na terapija treba da spre~i recidive poreme}aja. Indikovana je kod pacijenata kodkojih je rizik od javljanja novih epizoda depresije posebno visok, i traje dve godine ili du`e odtoga.

Potreba za profilakti~kom terapijom razmatra se u slede}im okolnostima:ukoliko je pacijent imao 3 ili vi{e epizoda depresije (ali, ako su se tokom poslednje godinejavile 4 epizode, radi se o poreme}aju sa brzom izmenom ciklusa, naj~e{}e bipolarnom, teantidepresivi mogu biti faktor koji provocira brzu izmenu faza),

29

ukoliko je imao dve epizode, a:- te dve epizode su bile te{ke i javile su se u periodu od 3 godine,- poreme}aj po~eo pre 20-te godine,- poreme}aji raspolo`enja u ro|aka prvog stepena,- javljao se recidiv u roku od godinu dana po isklju~enju terapije prethodne epizode.

hroni~an tok depresije (Osser, 2004; APA, 2000).Drugi autori (Kennedy, 2001; Zajecka, 2000) ukazuju na potrebu profilakti~ke terapije, pored

navedenog, ukoliko su prethodne dve epizode bile izrazito te{ke ili psihoti~ne, sa ozbiljnimpoku{ajima suicida, ukoliko oporavak izme|u epizoda nije zadovoljavaju}i (rezidualni simptomiizra`eni), ukoliko se radi o pacijentima starije `ivotne dobi, te ako postoje okolnosti (neafektivnipsihijatrijski ili telesni poreme}aji, psihosocijalni stresori) koje mogu doprineti pojavi recidiva.

7. ELEKTROKONVULZIVNA TERAPIJA

Elektrokonvulzivna terapija (EKT) i danas se smatra najbr`im i najefikasnijim vidom le~enjavelike depresije. Ameri~ko udru`enje psihijatara procenjuje da je elektrokonvulzivna terapijaefikasna u oko 80% pacijenata sa unipolarnom ili bipolarnom depresijom (APA, 1990). Stoperemisija nakon primene EKT procenjuju se na 60% do 80%, a efekat se registruje nakon 2 do 4nedelje le~enja (Kennedy i sar., 2001).

7.1. INDIKACIJE

Primena EKT naj~e{}e se razmatra kod pacijenata rezistentnih na primenu antidepresivnih psi-hofarmaka. Me|utim, ve}i broj autora danas smatra da bi ovaj vid le~enja trebalo razmotriti kaoterapiju prvog izbora kod te{kih depresija sa izrazitim poreme}ajima psihomotorike i katatonimfenomenima, psihoti~nih depresija, suicidalnih pacijenata, dakle, pacijenata kod kojih je neophod-no posti}i brzu supresiju simptoma, telesno bolesnih osoba, kao i u trudno}i, pa i kod onih paci-jenata kod kojih je zabele`en povoljan odgovor na le~enje EKT-om u ranijim epizodama depre-sije (Kennedy i sar., 2001; Figiel i sar., 1998).

7.2. EFIKASNOST

Niz ispitivanja bio je posve}en identifikaciji prediktora efekata EKT. Iako su klasi~ne studije,izvedene tokom 70-tih godina, kao varijable povezane sa povoljnim efektima le~enja elektrokon-vulzijama izdvajale "endomorfna" obele`ja, savremena ispitivanja nisu uspela da potvrde postojan-je povezanosti izme|u prisustva melanholi~nog tipa depresije i povoljnog ishoda primene elek-trokonvulzija (Sackeim i sar., 1995). Potencijalnim prediktorima povoljnog ishoda le~enja EKT-omsmatraju se: starije `ivotno doba i prisustvo psihoti~nih i katatonih simptoma (Figiel i sar., 1998).Nasuprot navedenom, ukoliko depresivna epizoda traje du`e, verovatno}a da }e EKT dovesti dooporavka je manja. Ni`e stope oporavaka zabele`ene su i kod pacijenata koji, pre primene elek-trokonvulzija, nisu povoljno reagovali na le~enje triciklicima, ali valja imati u vidu da se ova kon-statacija ne odnosi na pacijente rezistentne na primenu antidepresiva druge generacije (Prudic isar., 1996; Sackheim i sar., 1995).

30

7.3. NE@ELJENE POJAVE

EKT uz primenu kratkotrajne op{te anestezije sa miorelaksacijom predstavlja bezbednu ter-apijsku proceduru, sa veoma niskim stopama morbiditeta i mortaliteta. Stope mortaliteta povezanesa EKT-om procenjuju se na 0,2 letalna ishoda na 10.000 primenjenih tretmana, i naj~e{}e supovezane sa kardiovaskularnim komplikacijama (Kennedy i sar., 2001).

Kognitivni ne`eljeni efekti obuhvataju tranzitornu retrogradnu amneziju, koja se na testovnommaterijalu ne registruje 6 meseci nakon tretmana. Interiktalni delirijum opisan je kod starijih osoba,osoba sa Parkinsonovom ili Alchajmerovom bole{}u, kardiovaskularnim poreme}ajima, ili kod paci-jenata kod kojih su pre primene EKT-a registrovane strukturne promene centralnog nervnog sis-tema (Figiel i sar., 1998).

7.4. POSEBAN OPREZZ

Kod svih pacijenata se pre primene EKT-a savetuje detaljna dijagnosti~ka evaluacija, koja seu prvom redu odnosi na bolesti CNS-a, kardiovaskularnog sistema, bolesti respiratornog trakta, iko{tano-mi{i}nog sistema. Nakon detaljnog psihijatrijskog i neurolo{kog pregleda dolazi u obzir ikonsultacija kardiologa, ukoliko se registruje postojanje poreme}aja ritma. Na ovaj na~in mogu seidentifikovati stanja povezana sa pove}anim rizikom od komplikacija tokom primene elektrokon-vulzija. To su:

sve` infarkt miokarda,bolesti koje dovode do pove}anja intrakranijalnog pritiska,bolesti koje dovode do o{te}enja hematoencefalne barijere (multipla skleroza, skora{nji cere-brovaskularni insult),aneurizme,poreme}aji koagulacije krvi.

7.5. KONKOMITANTNA TERAPIJA

Tokom primene EKT-a treba izbegavati primenu lekova koji uti~u na konvulzivni prag, ili onekod kojih postoji interakcija sa anesteticima (teofilin, lidokain) . Antidijabetici se po pravilu ne dajupre primene EKT-a da bi se izbegao rizik od pojave hipoglikemije. Pacijenti koji se le~e i zbogepilepsije trebalo bi da nastave sa svojom redovnom terapijom, a ukoliko se tokom primene EKT-a javi problem oko izazivanja konvulzija razmatra se oprezno smanjivanje doza antiepileptika.

[to se ti~e primene psihofarmaka tokom EKT-a nije pokazano da je antidepresivni efekat boljiukoliko se antidepresivni psihofarmaci primenjuju simultano sa elektrokonvulzijama. Ukoliko je pri-mena antipsihotika neophodna (za kontrolu agitacije ili psihoti~nih simptoma) najbezbednija je pri-mena sna`nih, incizivnih. Benzodiazepini mogu ometati indukciju konvulzija, tako da bi ih una~elu valjalo isklju~iti iz terapije ili primenjivati u najmanjim efikasnim dozama. Doza benzodi-azepina ne treba da se redukuje bar 24-48 sati pre primene EKT a, ~ime se smanjuje rizik odnastanka prolongiranih konvulzija ili epilepti~nog statusa.

7.6. TRAJANJE LE^ENJA

Elektrokonvulzivna terapija tokom akutne faze le~enja primenjuje se 2 do 3 puta nedeljno,tokom 4 do 6 nedelja. Ukoliko se EKT primenjuje dva puta nedeljno kognitivni ne`eljeni efektisu manje izra`eni, ali se terapijski efekti javljaju kasnije. Primena unilateralnih elektrokonvulzijatako|e je povezana sa manjom izra`eno{}u kognitivnih ne`eljenih efekata.

31

EKT je zna~ajan vid le~enja i u prevenciji relapsa. Pokazalo se, naime, da su stope relapsanakon akutne faze le~enja elektrokonvulzijama visoke i iznose, ukoliko se nakon akutne faze neprimeni produ`na terapija od 50 do 95%. Stope relapsa kod pacijenata kod kojih se, nakon akutnefaze le~enja EKT-om nastavi sa primenom produ`ne psihofarmakoterapije, ve}e su nego kod onihkod kojih produ`na terapija predstavlja nastavak akutnog le~enja psihofarmacima. Stopa relapsavisoka je pogotovo kod pacijenata kojima je EKT bila indikovana zbog rezistencije na primenu psi-hofarmaka (Sackeim i sar., 1990). Zbog toga se u ovoj populaciji pacijenata razmatra primenaprodu`ne (traje 6 meseci od postizanja oporavka) i profilakti~ke elektrokonvulzivne terapije (trajedu`e od 6 meseci). Preporuke vezane za frekvenciju aplikacije EKT-a tokom produ`nog le~enjamanje su jasne nago one vezane za akutnu fazu. Jedna od njih savetuje postepeno produ`avan-je intervala izme|u tretmana: jednom nedeljno za prve 4 nedelje, svakih 10 dana slede}ih mesecdana, a potom svake dve nedelje tokom naredna 4 meseca, imaju}i u vidu da je zapa`eno dase, ukoliko je interval izme|u tretmana du`i od dve nedelje, stopa relapsa zna~ajno pove}ava(Figiel i sar., 1998). Tokom poslednjeg meseca le~enja savetuje se postepeno uvo|enje antidepre-sivne terapije (profilaksa).

8. POSEBNI PROBLEMI U LE^ENJU DEPRESIVNIHPOREME]AJA

8.1. KOMORBIDITET

Komorbiditet depresije sa neafektivnim psihijatrijskim poreme}ajima, poreme}ajima li~nosti itelesnim poreme}ajima je ~est.

Prisustvo poreme}aja iz pomenutih grupa mo`e bitno uticati na ispoljavanja, tok, reagovanjena terapiju i prognozu depresivnih poreme}aja.

Zato su komorbidni poreme}aji jedan od ~estih faktora povezanih sa teraporezistencijom.Preporu~uje se da se evaluiraju, kako na po~etku le~enja, tako i, ukoliko se teraporezisten-

cija javi, u svakoj od opisanih faze rezistencije.

8.2. NEAFEKTIVNI PSIHIJATRIJSKI POREME]AJI

8.2.1.1. Anksiozni poreme}aji

U savremenim klasifikacionim sistemima depresivni i anksiozni poreme}aji svrstani su, arbi-trarno, u posebne kategorije, i shodno tome, trebalo bi ih smatrati posebnim jedinicama. U ide-alnom slu~aju, drugim re~ima, da ove dve grupe poreme}aja predstavljaju klini~ki zasebne entitete,bilo bi mogu}e razlikovati ih na osnovu karakteristika kojima su odre|ene, te na osnovu togaindikovati adekvatnu terapiju i davati kompetentne prognoze (Dubovsky, 1990).

U klini~koj praksi, me|utim, granice izme|u anksioznosti i depresije nisu jasne, kod velikogbroja pacijenata sre}u se istovremeno, ili alterniraju}i tokom poreme}aja, i depresivni i anksioznisimptomi, te je mogu}e opisati ~itav spektar stanja u kojem se anksioznost i depresija javljaju kaodva ekstrema (Nutt, 1997). Pokazano je, naime da se anksiozni simptomi javljaju u preko 95%depresivnih pacijenata (Hamilton, 1998), dok se procene vezane za zastupljenost depresivnih simp-toma kod pacijenata sa anksiozno{}u penju i do 65% (Roth i sar., 1972). Epidemiolo{ke studijepokazale su da pribli`no polovina pacijenata kod kojih je utvr|eno postojanje poreme}ajaraspolo`enja, tokom `ivota zadovolji i kriterijume za postojanje anksioznog poreme}aja (Regier i sar.,1998).

32

Novija ispitivanja, me|utim, ukazuju na zna~ajno prepokrivanje depresije i anksioznosti, kakou pogledu klini~kih ispoljavanja, tako i kada se radi o neurobiolo{kim abnormalnostima (Keller iHanks, 1995).

Zna~aj dijagnostikovanja anksioznosti kod depresivnih pacijenata istican je u velikom brojuradova. Utvr|eno je da kod depresivnih pacijenata prisustvo anksioznosti ukazuje na te`inuporeme}aja, izrazitiji poreme}aj u socijalnom funkcionisanju, hroni~an tok, da ovi pacijenti slabi-je reaguju na antidepresivnu farmakoterapiju, da poreme}aj ima lo{iji ishod, kao i da je rizik odsuicida kod ovih bolesnika visok (Coryell i sar., 1988; Clayton i sar., 1991; Clayton, 1990; Noyesi sar., 1980; Fawcet, 1997, Bakish, 1999).

Efikasnost antidepresivnih psihofarmaka potvr|ena je kod pacijenata sa depresijom ianksiozno{}u (Schatzberg, 2000).

Racionalan izbor antidepresivnih psihofarmaka uklju~uje antidepresive iz grupa SSRI, SNRI,SARI, NaSSa i RIMA, imaju}i u vidu njihovu efikasnost, kao i povoljniji profil ne`eljenih efekata imanji rizik od letalnog ishoda u slu~aju predoziranja u pore|enju sa triciklicima.

Preporu~uje se da se le~enje pani~nog poreme}aja antidepresivima iz grupe SSRI po~ne samanjim dozama (da bi se izbegla inicijalna aktivacija i porast anksioznosti). Tokom prve tri nedel-je le~enja mo`e se ordinirati benzodiazepin, ~ime se ubla`avaju ne`eljeni efekti, popravlja kom-plijansa i smanjuje rizik od prekida terapije (Furukawa i sar., 2000). Kod teraporezistentnih paci-jenata zabele`ena je efikasnost valproata (Woodman i Noyes, 1994). Efikasnost venlafaksina tako|eje potvr|ena (Pollack i sar., 1996).

Terapija opsesivno-kompulzivnog poreme}aja po pravilu zahteva ve}e doze antidepresiva (naprimer 60-80mg fluoksetina dnevno), a period latence mo`e biti du`i (do 10 nedelja). Ukolikole~enje SSRI ne da valjane efekte, klomipramin u dozama do 250mg dnevno je jedna terapijskaopcija. Primena antipsihotika indikovana je ukoliko su prisutni psihoti~ni simptomi, ili ako postojishizotipalni poreme}aj. Mi{ljenja o primeni atipi~nih antipsihotika i dalje su podeljena. Zapa`eno,je naime, da rispreridon i klozapin mogu da dovedu do egzacerbacije opsesivnih simptoma kodshizofrenih pacijenata, ali ima izve{taja o njihovoj efikasnosti kod nepsihoti~nih, teraporezistentnihpacijenata sa opsesivno kompulizvnim poreme}ajem (March i sar., 1997).

8.2.1.2. Zloupoteba psihoaktivnih supstanci

Procene o zastupljenosti poreme}aja raspolo`enja i anksioznih poreme}aja me|u osobamakoje upotrebljavaju psihoaktivne supstance kre}u se izme|u 30% i 60%. Oko 1/3 pacijenata saporeme}ajima raspolo`enja u anamnezi imaju zloupotrebu psihoaktivnih supstanci. Odnos izme|upomenutih poreme}aja mo`e biti dvojak: zloupotreba psihoaktivnih supstanci mo`e da dovede doniza socijalnih, psiholo{kih i fiziolo{kih poreme}aja koji kulminiraju depresijom, ili mo`e bitipoku{aj "samole~enja" u osnovi postoje}eg poreme}aja raspolo`enja. Dijagnostikovanje depresijekod ovakvih poreme}aja podrazumevalo bi diferenciranje izme|u "primarnih" simptoma depre-sivnog poreme}aja i "sekundranih". Smatra se da se sekundarni depresivni simptomi povla~e tokomperioda apstinencije, za razliku od primarnih, koji mogu hronolo{ki prethoditi upotrebi supstanci,perzistiraju nakon detoksikacije, a u anamnezi postoje periodi apstinencije. Va`ni su i podaci opostojanju poreme}aja raspolo`enja u porodici.

Zloupotreba psihoaktivnih supstanci ne samo {to ote`ava dijagnostikovanje poreme}aja raspo-lo`enja, nego je povezana i sa smanjenom komplijansom, teraporezistencijom, kao i hroni~nimtokom poreme}aja (Enns i sar., 2001).

Jedna randomizirana klini~ka studija ukazala je na efikasnost fluoksetina u redukciji depre-sivnih simptoma ali i u prevenciji alkoholnog relapsa (Cornelius i sar., 1997; Mason i sar., 1996).Preporu~uje se izbegavanje upotrebe benzodiazepina zbog rizika od razvoja zavisnosti.

33

8.2.1.3. Demencije

Depresivni simptomi mogu se javiti kao prodromi demencije, predstavljati faktor rizika za njenrazvoj, ili komplikovati tok ovog poreme}aja (Raskind, 1998). Postoji zna~ajno prepokrivanje simp-toma, kao {to su apatija, pasivnost, gubitak interesa, smetnje koncentracije, anksioznost, izme|urazli~itih tipova demencija, uklju~uju}i Alchajmerovu bolest, i depresije (Heun i sar., 2001). Afektivnisimptomi kod demencija mogu biti kratkog trajanja, rekurentni, i ne tako duboki kao kod velikedepresije. Subjektivne `albe na gubitak koncentracije i smetnje pam}enja, mogu ukazati na posto-janje poreme}aja raspolo`enja. Treba obratiti pa`nju i na postojanje simptoma kao {to su gubitaksamopo{tovanja, pesimizam, preokupacije smr}u i suicidalni podsticaji.

Le~enje komorbidne depresije kod pacijenata sa demencijom mo`e popraviti kvalitet `ivota isvakodnevno funkcionisanje.

Efikasnost niza antidepresiva je potvr|ena kod ovih pacijenata. Racionalno je izbegavati onesa prominentnim antiholiergi~kim efektima, jer mogu dovesti do pogor{anja kognitivnogfunkcionisanja (APA, 2000).

8.2.1.4. Postraumatski stresni poreme}aj

U le~enju depresije komorbidne sa postraumatskim stresnim poreme}ajem savetuje se izbe-gavanje benzodiazepina, pogovo ukoliko postoje podaci o ranijoj {tetnoj upotrebi psihoaktivnihsupstanci. Primena SSRI mo`e ponekada dovesti do egzacerbacije ko{mara. Primena trazodona uve~ernjoj dozi korisna je kod nesanica (Hertzberg i sar., 1996). Primenjuju se i antikonvulzivi, kojipovoljno uti~u na iritabilnost i agresiju (Fesler, 1991).

8.2.2. Pooremme}aji li~~noosti

Odnos izme|u strukture li~nosti i depresije veoma je slo`en: crte li~nosti mogu predisponi-rati razvoj depresije; depresivna li~nost mo`e biti subsindromalna ekspresija afektivnih poreme}aja;poreme}aj li~nosti mo`e da koegzistira sa depresijom; struktura li~nosti ima ulogu patoplasti~nogfaktora i uti~e na klini~ku ekspresiju depresivnog poreme}aja; karakteristike li~nosti mogu se men-jati nakon jedne ili vi{e depresivnih epizoda; struktura li~nosti uti~e na tok i ishod depresije, kaoi na odgovor na primenu antidepresivne terapije (Phillips i sar., 1990).

Zastupljenost poreme}aja li~nosti u populacijama pacijenata sa depresijom varira u odnosu na ispi-tivanu populaciju pacijenata (hospitalizovani ili nehospitalizovani), metode evaluacije, primenjene dijag-nosti~ke kriterijume, kao i na~in prikupljanja podataka. Ipak, u novijim ispitivanjima se procenjuje dase u~estalost poreme}aja li~nosti kod hospitalizovanih depresivnih poreme}aja kre}e izme|u 40 i 50%,pri ~emu su najzastupljeniji poreme}aji iz klastera stra{ljivaca i dramatika (Mulder i sar., 2003).

Niz ispitivanja koja su se odnosila na reagovanje na terapiju depresivnih pacijenata, izvedenihtokom 70-tih i 80-tih godina ukazivao je na to da depresivni pacijenti sa poreme}ajem li~nosti slabi-je reaguju na primenu antidepresivnih psihofarmaka nego oni sa adekvatnom strukturom li~nosti.Rezultati novijih istra`ivanja u pogledu ovog odnosa nisu jednozna~ni. Deo studija, naime, potvr|ujenavedene stavove (O'Lerary i Costello, 2001; Patience i sar., 1995), dok odre|en broj istra`ivanja nenalazi razlike u pogledu reagovanja na terapiju pomenutih populacija pacijenata (Duggan i sar., 1990;Surtees i Wainwright, 1996). Pri interpretaciji ovih nalaza mo`da bi trebalo imati u vidu i okolnostda su antidepresivi iz grupe SSRI u ovakvim istra`ivanjima zastupljeni tek od 90-tih godina, a dadeo novijih ispitivanja ukazuje da depresivni pacijenti sa poreme}ajima li~nosti, pogotovo iz klasteradramatika, bolje reaguju na primenu SSRI nego na le~enje triciklicima (Mulder i sar., 2003).

Novije studije, tako|e, ukazuju da premorbidna struktura li~nosti predstavlja prediktor "adek-vatnosti" primenjene antidepresivne terapije. Na osnovu pregleda literature Mulder (2002)zaklju~uje da pacijenti sa komorbidnim poreme}ajem li~nosti i depresijom imaju manje {anse dabudu adekvatno le~eni antidepresivima, nego oni bez patolo{kih crta li~nosti.

34

Kod ovih pacijenata racionalan izbor bio bi antidepresiv iz grupe SSRI, kako zbog svoje efikas-nosti, povoljnijeg profila ne`eljenih efekata, tako i zbog toga {to su antidepresivi ove grupe bezbed-niji pri predoziranju.

Poseban problem predstavlja le~enje depresije kod osoba sa emocionalno nestabilnim bor-der-line poreme}ajem li~nosti. Ispoljavanja depresije kod ovih osoba karakteri{u emocionalnapraznina, impulsivnost, poreme}aj kontrole impulsa i autoagresija (Rogers, i sar, 1995). Pored SSRI~ija je efikasnost potvr|ena (Cornelius i sar., 1990), karbamazepin i valproat mogu biti korisni kodporeme}aja kontrole impulsa (Wilcox, 1995), a antipsihotici su ~esto potrebni pogotovo za kon-trolu nemira i agitacije. Primenjivani su klasi~ni antipsihotici (haloperidol u dozi od 6 mg dnevno,Soloff i sar., 1993), a u novije vreme ispituje se primena risperidona i olanzapina (Zanarini iFrankenburg, 2001). Kod teraporezistentnih pacijenata sa ozbiljnim automutilacijama opisani supovoljni efekti klozapina (Chengappa i sar., 1999; Benedetti i sar., 1998).

8.2.3. TELESNE BOLESTI

Pa`ljiva evaluacija postojanja telesnih poreme}aja kod pacijenata sa depresivnim simptomimasavetuje se kako pre zapo~injanja antidepresivne terapije, tako i u svim stadijumima teraporezis-tencije, ukoliko se ona javi. Odnos telesnih bolesti i depresivnih simptoma va`an je iz nekolikorazloga (Charney i sar., 1998):

1) telesna bolest mo`e biti u osnovi poreme}aja, a ispoljavati se i depresivnim simptomima.Ponekad adekvatno le~enje osnovne telesne bolesti, dovodi do oporavka psihi~kog stanja. Ipak,kod zna~ajnog dela pacijenata je, pored terapije telesnog poreme}aja, neophodna i antidepresiv-na farmakoterapija. Telesne bolesti koje mogu biti povezane sa javljanjem depresivnih simptomaprikazane su u Tabeli 16.;

2) brojni lekovi koji se koriste u le~enju telesnih bolesti mogu dovesti do javljanja depresivnihsimptoma. Do povla~enja simptoma depresije mo`e do}i nakon ukidanja, ili zamene takvih leko-va, {to ~esto nije mogu}e u sklopu le~enja telesne bolesti, tako da i kod ovakvih pacijenata mo`epostojati potreba za primenom antidepresivnih psihofarmaka. Grupe lekova koje mogu bitipovezane sa javljanjem depresivnih simptoma prikazane su u Tabeli 17.;

Tabela 17. Lekovi i psihoaktivne supstance i indukcija simptoma depresije

35

Antihipertenzivi

• rezerpin • propranolol • metil-dopa • guanetidin • klonidin

H2 blokatori • cimetidin Citostatici Kortikosteroidi Oralni kontraceptivi

Zloupotreba:

• PCP • marihuana • amfetamini • kokain • opijati • sedativi-hipnotici • alkohol

36

KARDIOVASKULARNE Miokardiopatija Kongestivna sr~ana insuficijencija Infarkt miokarda Cerebralna ishemija NEUROLO[KI POREME]AJI Alchajmerova bolest Parkinsonova bolest Multipla skleroza Povrede Tumori Wilsonova bolest Narkolepsija MALIGNE BOLESTI (NAJ^E[]E) Karcinom bronha Karcinom pankreasa ENDOKRINI POREME]AJI Hipotireoidizam Hipertireoidizam Ku{ingova bolest Adisonova bolest Hiperparatireoidizam Hipoparatireoidizam Dijabetes mellitus Feohromocitom Karcinoid Poreme}aj funkcije gonada INFEKTIVNE BOLESTI Hepatitis Tuberkuloza Lues Mononukleoza Encefalitis Lajmska bolest HIV AUTOIMUNE BOLESTI SLE Skleroderma Dermatomiozitis DEFICIT Folati B12 B6 B2 B1 Gvo`|e

Tabela 16. Telesne bolesti povezane sa javljanjem depresivnih simptoma

3) kona~no, postojanje telesnih preme}aja bitno uti~e na izbor antidepresiva, imaju}i u vidukako ne`eljene efekte antidepresiva, tako i njihove mogu}e interakcije sa lekovima koje pacijentuzima zbog telesne bolesti. Neke preporuke o izboru antidepresiva kod pacijenata sa telesnimporeme}ajima prikazane su u Tabeli 18.

Tabela 18. Izbor antidepresiva kod pacijenata sa telesnim oboljenjima

37

KKOOMMOORRBBIIDDNNAA TTEELLEESSNNAA BBOOLLEESSTT

MMOOGGUU]]II AANNTTIIDDEEPPRREESSIIVVII OOPPRREEZZ –– IIZZBBEEGGAAVVAATTII

KKaarrddiioovvaasskkuullaarrnnee bboolleessttii

Kongestivna sr~ana insuficijencija Ishemi~na bol est Poreme}aji sprovo|enja Tahikardija

SSRI, trazodon, mianserin, RIMA, a od antidepresiva nove generacije bupropion i mirtazapin, tijaneptin TCA

Ortostatska hipotenzija Savetuje se postepeno uvo|enje lekova kao

{to su mianserin, trazodon, mirtazapin, uz normalan unos soli i kontrolu TA

Hipertenzija Venlafaksin u ve}im dozama mo`e dovesti

do skoka TA. Oprez: RIMA

NNeeuurroolloo{{kkee bboolleessttii

Epilepsija SSRI, RIMA, mirtazapin Mianserin, maprotilin, klomipramin, bupropion

Organski psihosindrom SSRI, trazodon, mianserin, RIMA, bupropion

Lekovi sa antiholinergi~kim efektima mogu pogor{ati kognitivno funkcionisanje (TCA)

Migrene trazodon, amitriptilin Parkinsonova bolest RIMA, mianserin

Insult SSRI, RIMA, mianserin, trazodon TCA

Hroni~ni bol SSRI, venlafaksin, amitriptilin

GGaassttrrooiinntteessttiinnaallnnii ppoorreemmee}}aajjii

Pepti~ki ulkus SSRI, vanlafaksin

Hroni}na opstipacija SSRI Izbegavati lekove sa antiholinergi~kim efektima – TCA

OOffttaallmmoolloo{{kkii ppoorreemmee}}aajjii

Angularni glaukom Izbegavati lekove sa antiholinergi~kim

efektima – TCA, ukoliko su neophodni obezbediti kontrole intraokularnog pritiska

MMaalliiggnnee bboolleessttii Izbor u skladu sa osnovnom bole{}u

SSmmeettnnjjee mmookkrreennjjaa ((hhiippeerrppllaazziijjaa pprroossttaattee )

Izbegavati lekove sa antiholinergi~kim efektima – TCA

8.3. POSEBNE POPULACIJE PACIJENATA

8.3.1. Depresija u starih oosooba

Iako procene o u~estalosti depresija u starih osoba ukazuju da je ona manja nego u osobasrednjeg `ivotnog doba, depresija u starih predstavlja zna~ajan zdravstveni problem, pogotovo upopulacijama hospitalizovanih bolesnika, korisnika gerontolo{kih ustanova i pacijenata sa demen-cijom, prete`no vaskularnom (Thorpe i sar., 2001).

8.3.1.1. Izbor leka

Kada je re~ o efikasnosti antidepresivnih psihofarmaka, najve}i broj podataka kojimaraspola`emo poti~e iz studija izvedenih uklju~ivanjem ispitanika srednjeg `ivotnog doba, dok jemanji broj ispitivanja posve}en efikasnosti antidepresiva u gerijatrijskoj populaciji. Nekoliko meta-analiza pokazalo je, ipak, da su antidepresivi efikasni u terapiji ove populacije pacijenata (Gersoni sar., 1977; McCusker i sar., 1998; Mittmann i sar., 1997). Efikasnost antidepresiva nove gen-eracije bitno se ne razlikuje, od efikasnosti triciklika. Efikasnost moklobemida potvr|ena je meta-analizama (Angst i Stabl, 1992; Amrein i sar., 1997), a u randomiziranim studijama registrovani supovoljni efekti fluoksetina (Tollefson i sar., 1995).

Na izbor antidepresiva u le~enju ove grupe pacijenata zna~ajnije }e uticati razlike izme|upojedinih klasa antidepresivnih psihofarmaka u pogledu ne`eljenih efekata.

Dobro je poznato da TCA izazivaju niz kardiovaskularnih i antiholinergi~kih ne`eljenih efekata,zbog ~ega se u algoritmu za le~enje depresije u starih ne nalaze na mestu lekova prvog izbora.

SSRI imaju bezbedniji profil ne`eljenih efekata, ali treba imati u vidu da u ovoj populacijipacijenata ~e{}e mogu uticati na pojavu ekstrapiramidnih simptoma. SSRI su, tako|e, inhibitorimikrozomalnih enzima, tako da pri njihovoj primeni valja voditi ra~una o konkomitantnoj terapijikoju gerijatrijski pacijenti ~esto dobijaju.

Elektrokonvulzivna terapija u ovoj populaciji pacijenata je efikasna, bezbedna nakon odgo-varaju}e dijagnosti~ke evaluacije i medicinske pripreme, a indikovana kako kod pacijenata kojimaje neophodna brza supresija depresivnih simptoma, tako i kod onih koji ne toleri{u ne`eljene efek-te antidepresivnih psihofarmaka.

Tabela 19. Preporuke o le~enju depresije u starih osoba

38

Nivo dokaza Depresije u starih osoba Stepen

preporuke

Lek prvog izbora

moklobemid citalopram, bupropion, fluvoksamin, mirtazapin, nefazodon, paroksetin, sertralin, venlafaksin, tianeptin

Lek drugog izbora

fluoksetin trazodon

Lek tre}eg izbora

triciklici, maprotilin

A

A

A

I

I

IIa

8.3.1.2. Trajanje le~enja

Kada se radi o trajanju antidepresivne terapije, imaju}i u vidu da je pokazano da su stoperelapsa u gerijatrijskoj populaciji ve}e (Reynolds i sar., 1996) savetuje se da se, nakon postizanjazadovoljavaju}ih efekata terapije, sa le~enjem nastavi tokom dve godine.

8.3.2. Le~~enje depresija u poojednimm generativnimm fazamma kood `ena

8.3.2.1. Depresija u trudno}i

Le~enje depresije u trudno}i predstavlja slo`en problem, povezan sa procenama koristi odprimenjene terapije u odnosu na potencijalne rizike.

Veoma je verovatno da }e prekid terapije tokom trudno}e dovesti do relapsa. Ispitivanja supokazala da 3/4 gravidnih eutimi~nih pacijentkinja koje prekinu terapiju do`ivi relaps do krajatrudno}e, pri ~emu se najve}i broj relapsa doga|a u prvom trimestru (Cohen i Rosenbaum, 1998).Potencijalne posledice ovakvih relapsa su neadekvatna prenatalna nega, pothranjenost, obstetri~kekomplikacije, postpartalna depresija, kao i potencijalna {tetna upotreba alkohola, duvana i droga(Llewellyn i sar., 1997; Altshuler i sar., 1998). Pored toga, nagli prekid antidepresiva mo`e dadovede do diskontinuacionih simptoma.

Sve je vi{e podataka koji ukazuju da primena TCA i SSRI tokom trudno}e ne dovodi dopove}anog rizika od kongenitalnih malformacija (Stewart, 2000). U ve}em broju meta-analiza iprospektivnih studija (Wisner i sar., 1999; Altshuler i sar., 1996) nije pokazano da je primena flu-oksetina povezana sa teratogenim efektima. Teratogenost nije bila povezana ni sa primenom drugihSSRI i TCA (citalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin, Patuszak i sar., 1993; Altshuler i sar., 1996;Kulin i sar., 1998). Podataka o dugotrajnim efektima primene antidepresiva je manje, ali ni oni neukazuju na razlike izme|u pred{kolske dece koja su intrauterino bila eksponirana SSRI ili TCA, ionih koja nisu, u pogledu IQ-a, razvoja govora, i pona{anja (Nulman i sar., 1997; Misri i Sivertz,1991).

U kasnijim fazama trudno}e mo`e biti potrebna korekcija doza antidepresiva (zbog promenametabolizma i sledstvenog pada koncentracija lekova u plazmi).

Primena elektrokonvulzivne terapije, uz odgovaraju}u dijagnosti~ku evaluaciju i pripremu,tako|e se smatra bezbednom (Thorpe i sar., 2001; Figiel i sar., 1998; Sackeim i sar., 1995).

8.3.2.2. Postpartalna depresija

Epizode postaprtalne depresije javljaju se izme|u druge i 26-te nedelje nakon poro|aja, anjihova u~estalost procenjuje se na oko 10-15% (Kornstein, 1997). Faktori rizika za javljanje post-partalne depresije uklju~uju:

ranije epizode postpartalne depresije,poreme}aj raspolo`enja u anamnezi,prisustvo depresivnih simptoma tokom trudno}e,pozitivna porodi~na anamneza za depresiju,nedostatak socijalne podr{ke,hroni~ni stres,lo{iji socioekonomski status,visok nivo izra`enih emocija kod partnera.Savetuje se pa`ljivo pra}enje `ena kod kojih postoje navedeni faktori rizika.

39

Kada se radi o pacijentkinjama koje u anamnezi imaju epizode postpartalne depresije raz-matra se potreba profilakti~ke terapije. Na|eno je, naime, da su stope recidiva kod `ena kod kojihse 24 sata nakon poro|aja po~ne sa profilaksom zna~ajno manje, nego kod onih koje profilakti~nuterapiju ne dobijaju (6,7% vs 62%, Wisner i sar., 2001).

Kada se radi o bezbednosti primene antidepresiva tokom dojenja jasne preporuke ne posto-je. Rezultati preliminarnih ispitivanja u kojima su u plazmi odoj~adi registrovane niske koncen-tracije antidepresiva, nisu ukazali na ne`eljene pojave u dece (Taddio i sar., 1996 - fluoksetin,TCA - Wisner i sar., 1996), ali podataka o dugotrajnim efektima antidepresivne terapije tokomdojenja nema (Llewellyn i sar., 1997).

9. KOMPLIJANSA

9.1. ZZASTUPLJENOST IZZOSTANKA KOMPLIJANSE

Istra`ivanja izvedena na ameri~kom i evropskom kontinentu pokazala su da se, uprkos tome{to su u upotrebu, tokom poslednjih desetak godina, uvedeni antidepresivni psihofarmaci sapovoljnijim profilom ne`eljenih efekata i manjim rizikom od ozbiljnih ne`eljenih doga|aja u odno-su na klasi~ne, i dalje zna~ajan broj depresivnih pacijenata ne pridr`ava uputstava o uzimanju ovihlekova. U nizu ispitivanja stope nepridr`avanja preporukama vezanim za uzimanje antidepresivneterapije kre}u se od 40% do 70% (Delgado, 2000; Pampallona i sar., 2002). Pregledom literatureLingam i Scott (2002) zaklju~uju da se stopa pridr`avanja preporukama o antidepresivnoj terapi-ji nije bitno menjala od 70-tih godina dvadesetog veka, a kre}e se oko 40%.

Izostanak komplijanse je multifaktorijalan fenomen i na njegovu pojavu uti~e niz ~inilacavezanih za stavove pacijenta o depresivnom poreme}aju, ne`eljene efekte lekova, neefikasnostlekova, tro{kove le~enja, dono{enje odluka u vezi le~enja koje mo`e biti uplivisano samim simp-tomima poreme}aja, kao i niz socijalnih i kulturnih faktora.

Nepridr`avanje antidepresivnoj terapiji podrazumeva "preskakanje" doza lekova, uzimanjemanjih doza nego {to su preporu~ene, kao i prerano prekidanje terapije. Gotovo 1/3 depresivnihpacijenata prekine le~enje tokom prvog meseca, a gotovo polovina do kraja tre}eg meseca ter-apije (Nemeroff, 2003).

9.2. PREDIKTORI IZZOSTANKA KOMPLIJANSE

Ispitivan je niz faktora za koje se smatralo da mogu doprineti pojavi izostanka komplijanse:demografske karakteristike pacijenata, te`ina psihopatologije, ne`eljeni efekti terapije, izbor anti-depresiva, odnos izme|u pacijenta i terapeuta, karakteristike li~nosti pacijenta kao i edukacijabolesnika (Nemeroff, 2003). Najve}i broj ispitivanja kao sna`an prediktor komplijanse identifikujeedukaciju pacijenta (Pampallona i sar., 2002).

9.3. KAKO POSUMNJATI NA IZZOSTANAK KOMPLIJANSE

U svakodnevnom radu sa pacijentima treba obratiti pa`nju na slede}e okolnosti, koje moguukazati na mogu}nost da se pacijent ne pridr`ava uputstava o uzimanju lekova (Osser, 2004):

pacijent ne dolazi redovno na kontrole,pacijent koristi alkohol ili druge psihoaktivne supstance,nema `albi na ne`eljene efekte,

40

postoji mnogo `albi na ne`eljene efekte, koje su znatno ve}e nego potencijalne koristi ter-apije,pacijent nema uvid u poreme}aj, pori~e potrebu za le~enjem, nije iskazao `elju za opo-ravkom,pacijent je imao otpor jo{ kod uvo|enja terapije,pacijent se `ali da ne mo`e da si priu{ti le~enje,postoji sekundarna dobit od depresije.

9.4. KAKO POPRAVITI KOMPLIJANSU

U studiji Lin i sar. (1995, citat prema Delgadu, 2000) prikupljeni su od pacijenata podaci ouzrocima prevremenog prekida terapije. Naj~e{}i su bili (pacijenti su mogli da daju vi{e od jednogodgovora): ne`eljeni efekti (62%), lekovi im vi{e nisu potrebni (56%), ose}aju se bolje (50%), lekovine deluju (32%), nemaju vi{e lekova (11%).

Strategije usmerene na to da poprave komplijansu depresivnih pacijenata mogu se podeliti udve grupe:

1. edukacija pacijenata i njihovih porodica, 2. zbrinjavanje pacijenata sa ne`eljenim efektima antidepresiva.

9.4.1. Edukacija pacijenata i njimma bliskih oosooba

Edukacija pacijenata i njihovih porodica treba da bude usmerena na pogre{ne koncepte paci-jenta o samom poreme}aju, kao i o terapiji, da uka`e na potencijalne ne`eljene efekte lekova, alii o~ekivane dobiti, te da upozna bolesnike i njima bliske osobe, sa koristima koje donosi redov-na terapija i sa rizicima koje nosi prevremeni prekid le~enja.

Tabela 20. Neke ~injenice vezane za depresiju

Najva`nije ~injenice vezane za antidepresive i depresivni poreme}aj, sa kojima je va`no upoz-nati kako pacijente tako i njima bliske osobe prikazane su u Tabelema 20 i 21 (Delgado, 2000).

41

• Depresija je bolest, a ne slabost.

• Oporavak je pravilo, pre nego izuzetak.

• Terapija je efikasna i postoji mnogo mogu}nosti u le~enju.

• Cilj le~enja je postizanje remisije i njeno odr`avanje, a ne samo prigu{ivanje simptoma.

• Rizik od ponovne pojave simptoma nakon prekida le~enja je visok: − oko 50% nakon prve epizode, − oko 70% nakon druge epizode, − oko 90% nakon tre}e epizode.

Pacijent i porodica treba da budu upoznati sa ranim znacima eventualnog pogor{anja.

Tabela 21. Va`ne ~injenice o antidepresivima

Naj~e{}e zablude vezane za depresiju i antidepresive prikazane su u Tabelama 22 i 23(Delgado, 2000). O pomenutim zabludama dobro je raspravljati tokom le~enja.

Pokazalo se da sasvim jednostavne poruke mogu mnogo da pomognu pacijentima upridr`avanju saveta o terapiji, {to bi trebalo da doprinese povoljnijem toku i ishodu depresivnogpreme}aja.

Da bi se pacijentu olak{alo pridr`avanje uputstava o uzimanju lekova dovoljna su i sasvimjednostavna uputstva: dati pismeno uputstvo o na~inu uzimanja lekova; organizovati uzimanjelekova uz svakodnevne aktivnosti; pojednostaviti, {to je vi{e mogu}e, re`im uzimanja lekova (naprimer davanjem, ukoliko je mogu}e, dnevne doze leka u jednoj porciji). Va`no je voditi ra~unai o tome ima li pacijent ve} uvedenu (nekada veoma slo`enu) terapiju za le~enje drugih telesnihporeme}aja (ova situacija pogotovo je ~esta u starijih osoba, gde se nepridr`avanje uzimanju leko-va javlja kod gotovo 3/4 pacijenata (Salzman, 1995)).

Tabela 22. Naj~e{}e zablude o depresiji

Va`no je i bliskim osobama objasniti na koji na~in da pacijentu daju podr{ku. "Ohrabrenja" usmislu komentara "nije ti ni{ta, ne trebaju ti lekovi" mogu biti jednako {tetna kao i preterano "saves-na" podse}anja pacijenta na uzimanje lekova, koja depresivnim osobama mogu da ostave utisak dana taj na~in bliska osoba sa sebe "skida" odgovornost za pacijenta, a da je okolnost da je depresi-van isklju~ivo njegov problem (Osser, 2004).

42

• Lekove treba uzimati svakodnevno.

• Antidepresive treba uzimati najmanje 2 do 4 nedelje da bi se videli prvi zna~ajni efekti.

• Treba nastaviti sa le~enjem i kada se pacijent ose}a bolje.

• Ne treba prekinuti sa le~enjem pre nego {to se konsultuje lekar.

• Va`no je da pacijent ima mogu}nosti da porazgovara o svemu {to mu je nejasno oko le~enja.

• Lekove treba uzimati svakodnevno.

“Depresija je prirodna reakcija“

“Depresivan sam zato {to sam slab i/ili lo{“

“Depresivan sam jer se ne trudim dovoljno“

“Nikada ne}u biti sposoban za normalan `ivot“

“Lekovi mi ne mogu pomo}i“

“Antidepresivi izazivaju zavisnost“

“Antidepresivi uti~u na um“

“Antidepresivi podi`u“

“Kada se oporavim lekovi mi vi{e nisu potrebni“

Tabela 23. Naj~e{}e zablude o antidepresivima

9.4.2. ZZbrinjavanje pacijenata sa ne`eljenimm efektimma antidepresiva

Ne`eljeni efekti antidepresiva mogu se javiti tokom terapije akutne faze, i tokom produ`ne iprofilakti~ke terapije.

U toku terapije akutne faze ne`eljeni efekti, detaljnije opisani ranije, mogu se ubla`iti spon-tano (razvoj tolerancije tokom prvih nedelja le~enja), korigovanjem doze leka, (ali ne na ra~unefikasnosti terapije), a ukoliko i pored pomenutih intervencija perzistiraju i pacijent ih te{ko pod-nosi, indikovano je razmotriti zamenu antidepresiva.

Tokom produ`ne i profilakti~ke terapije naj~e{}i ne`eljeni efekti koji uti~u na ishod ovih fazale~enja su: nesanica, pospanost, porast telesne te`ine, astenija i seksualne disfunkcije.

Ukoliko se ne`eljeni efekti jave u nekoj od kasnijih faza le~enja, diferencijalno dijagnosti~kitreba razmotriti i: postojanje rezidualnih simptoma depresije, ponovnu pojavu depresivnih simp-toma, pojavu komorbidnog poreme}aja (kao {to su zloupotreba psihoaktivnih supstanci, razvojtelesne bolesti) ili sindrom koji se javlja kod prekida antidepresiva (Zajecka, 2000).

Kod naglog smanjenja doze i/ili prekida nekih antidepresiva (ili "presko~enih" doza terapije)mogu se javiti slede}i simptomi: anksioznost, agitacija, nesanica, ose}aj praznine u glavi, vrtoglav-ica, ose}aj propadanja, umor, mu~nina, simptomi sli~ni gripu, mialgije, senzorni poreme}aji idepresivni simptomi. Ovakvi simptomi registrovani su kod terapije SSRI, triciklicima i venlafaksi-nom (Zajecka i sar., 1997). Ukoliko se ovakvi simptomi jave kod pacijenta na produ`noj ili pro-filakti~koj terapiji treba kod lekara da pobude sumnju na izostanak komplijanse.

Va`no je obavestiti pacijenta o tome koliko ~esto se ovakvi efekti javljaju, kao i o tome danaj~e{}e prolaze spontano. Redukcija doze je slede}a mogu}nost. Farmakolo{ke intervencije mogubiti korisne. Zamena antidepresiva je poslednja opcija, pri ~emu je dobro razmotriti rizik odzamene efikasnog antidepresiva ukoliko je pacijent u remisiji. Na osnovu pregleda literatureZajecka (2000) sistematizuje preporuke o intervencijama kod pojave pojedinih ne`eljenih efekatatokom dugotrajne antidepresivne terapije (Tabela 24).

9.4.2.1. Nesanica

Diferencijalna dijagnoza nesanice tokom dugotrajnog le~enja antidepresivima uklju~uje: rezid-ualne depresivne simptome, ponovno javljanje depresije, preokret u maniju/hipomaniju. Ukolikose navedene mogu}nosti isklju~e, pacijentu treba savetovati kako da uskladi ritam spavanja (usta-janje u odre|eno vreme, izbegavanje spavanja tokom dana, izbegavanje uzimanja kofeina u kas-nim popodnevnim satima). Antidepresiv treba uzimati {to ranije u toku dana. Smanjenje dozamo`e dovesti do pobolj{anja.

Antidepresivi se mogu kombinovati sa drugima (trazodon ili mianserin u ve~ernjoj dozi), ilihipnoticima (benzodiazepini, zolpidem).

9.4.2.2. Somnolencija

Ukoliko se tokom antidepresivne terapije javi somnolencija treba isklju~iti postojanje depre-sivnih simptoma, komorbidne telesne bolesti, poreme}aj ritma budnosti i spavanja, efektekonkomitantne terapije (kao {to su psihofarmaci, ali i lekovi koji se primenjuju u somatskoj med-icini), i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci. Antidepresiv valja primenjivati u ve~ernjoj dozi.Korigovanje doze antidepresiva mo`e biti od koristi (naj~e{}e se radi o redukciji doze, ali tokomprimene mirtazapina pospanost se javlja kod primene manjih doza leka).

9.4.2.3. Porast telesne te`ine

Porast telesne te`ine naj~e{}e se povezuje sa porastom apetita i uzimanja hrane u po~etku ter-apije, ali je registrovan i kod pacijenata koji su vodili ra~una o unosu hrane i fizi~koj aktivnosti.

43

Na ovu vrstu ne`eljenih efekata dobro je upozoriti pacijente, uz savet o tome da obratepa`nju na vrstu i koli~inu unetih namirnica (izbegavanje za{e}erenih napitaka, uz uzimanjedovoljnih koli~ina te~nosti i sve`eg vo}a). U poslednje vreme ispituje se primena H2 blokatora,kao {to je famotidin, u regulisanju pove}anog apetita i porasta te`ine povezanih sa uzimanjempsihofarmaka.

Tabela 24. Ne`eljeni efekti antidepresiva u produ`noj i profilakti~koj terapiji

9.4.2.4. Astenija

Pacijent se tokom dugotrajne antidepresivne terapije mo`e `aliti na apatiju, emocionalnutupost, umor. Ove `albe ~e{}e su kod pacijenata koji nisu fizi~ki ili mentalno aktivni. Pojavaovakvih simptoma obja{njava se time da porast serotonina u centralnom nervnom sistemu dovo-di do relativnog smanjenja noradrenergi~ke i dopaminergi~ke transmisije u prefrontalnim regijamamozga. Zato se ovakvi ne`eljeni efekti javljaju ~e{}e kod primene antidepresiva koji selektivnouti~u na serotonergi~ku transmisiju. Ukoliko davanje leka u ve~ernjoj dozi ili oprezno smanjenjedoza antidepresiva ne pomogne, racionalno je poku{ati le~enje primenom psihofarmaka koji bipospe{ili noradrenergi~ku ili dopaminergi~ku transmisiju.

9.4.2.5. Seksualni ne`eljeni efekti

Iako su seksualni ne`eljeni efekti (smetnje libida, erektilne disfunkcije, anorgazmija,poreme}aji ejakulacije) ~esti kod dugotrajne primene antidepresiva, u prvom redu SSRI, kodprocene njihovog prisustva/odsustva, nije dovoljno osloniti se na spontane `albe pacijenata.

44

Ne`eljeni efekti Naj~e{}e izazivaju

Diferencijalna dijagnoza Intervencija

Nesanica SSRI, moklobemid

Rezidualni simptomi Ponovno javljanje depresije Preokret u maniju/hipomaniju

Uskladiti ritam spavanja Antidepresiv uzimati {to ranije u toku dana Smanjenje doza Trazodon ili mianserin u ve~ernjoj dozi Uvo|enje hipnotika

Somnolencija Triciklici, trazodon, mianserin

Rezidualni simptomi Komorbidna telesna bolest Efekti konkomitantne terapije [tetna upotreba psihoaktivnih supstanci

Korigovanje doza (naj~e{}e redukcija, sem kod mirtazapina koji sedaciju izaziva u manjim dozama)

Porast telesne te`ine SSRI, mirtazapin, triciklici

Rezidualni simptomi (pove}ana poteba za ugljenim hidratima) Telesna bolest

Savet: o fizi~koj aktivnosti i izboru vrste namirnica (izbegavanje za{e}erenih napitaka) Ispituje se primena H2 blokatora

Astenija (apatija,umor emocionalna tupost)

SSRI Rezidualni simptomi, telesna bolest, efekti konkomitantne terapije

Oprezno smanjenje doza ili zamena antidepresiva (serotonergi~kih onima koji deliju na dopaminergi~ku i noradrenergi~ku transmisiju)

Seksualni ne`eljeni efekti (smetnje libida, erektilna disfunkcija, anorgazmija, poreme}aji ejakulacije)

SSRI Rezidualni simptomi, telesna bolest, efekti konkomitantne terapije

Uvo|enje buspirona Zamena antidepresiva mirtazapinom ili bupropionom

U~estalost seksualnih ne`eljenih efekata kod terapije SSRI, kao grupe lekova procenjuje se na30-50%, ali je dobro imati u vidu da, kod primene pojedinih predstavnika pomenute klase mo`ebiti i ve}a (do 70% kod fluoksetina, Paterson, 1993).

Jasno je da ovi ne`eljeni efekti mogu biti ~est uzrok prekida antidepresivne terapije, pogoto-vo kada su depresivni simptomi potisnuti. Blage i povremene seksualne disfunkcije mogu se spon-tano povu}i tokom terapije, ali ukoliko perzistiraju neke od farmakolo{kih intervencija koje semogu primeniti su: uvo|enje buspirona, ili kombinovanje terapije ili zamena datog antidepresivadrugim, tokom ~ije primene se re|e javljaju seksualne disfunkcije (bupropion ili mirtazapin).

10. UMESTO ZAKLJU^KA

Iako se, nakon uvo|enja u upotrebu prvih antidepresiva, njihov broj vi{estruko pove}ao, apsihijatrima je na raspolaganju ~itav spektar antidepresivnih psihofarmaka koji se me|usobnozna~ajno razlikuju, procenjuje se da se stope oporavaka nakon primene antidepresivne terapije od70-toh godina dvadesetog veka nisu bitno menjale. Stopa remisija nakon primene prvog antide-presiva procenjuju se na svega 20% do 40%, a stope izostanka povoljnog odgovora na antidepre-sivnu terapiju su visoke. Postoji bitna razlika izme|u efikasnosti antidepresivne terapije u kon-trolisanim istra`ivanjima i efekata terapije koji se posti`u tokom njihove primene u svakodnevnojklini~koj praksi.

Deo razloga za pomenute pojave mogao bi se na}i u ~injenici da se zna~ajan broj depre-sivnih pacijenata le~i neadekvatno ili se ne pridr`ava dosledno preporuka vezanih za terapiju. Ovukonstataciju dobro ilustruje procena Thasea i Rusha (1997), da bi se doslednom primenom algo-ritama, stopa povoljnih odgovora na antidepresivnu terapiju, teoretski, mogla pove}ati na preko90%. To saznanje opravdava pripremu ovakvih, prakti~nih priru~nika koji daju osnovne okvirele~enja depresije i mogu}nosti variranja terapije u zavisnosti od niza faktora koji interferiraju udugom terapijskom procesu. Taj proces mora biti prilago|en specifi~nostima svakog pacijenta, kakobi se postigli i odr`ali puni efekti le~enja depresije.

45

46

LITERATURA

1. Altshuler LL, Hendrick V, Cohen LS. Course of mood and anxiety disorders during pregnancy and thepostpartum period. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl 2):29-33.

2. Altshuler LL. Cohen L, Szuba MP et al. Pharmacological management of psychiatric illness during preg-nancy: dilemmas and guidelines. Am J Psychiatry 1996;153:592-606.

3. American Psychiatric Association: Guidelines for major depression, 2000. www.psych.org./ psych_pract/treatg/pg/ Depression2e.book-16cfm?

4. American Psychiatric Association: The practice of electroconvulsive therapy: recommendations for prac-tice, training and privileging. Task force report on ECT, Washington DC, 1990.

5. Amrein R, Stabl M, Henauer S et al. Efficacy and tolerability of moclobemide in comparison with place-bo, tricyclic antidepressants, and selective serotonin reuptake inhibitors in elderly depressed patients:a clinical overview. Can J Psychiatry 1997;42:1043-1050.

6. Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of SSRIs in depression: a meta-analysis of studies againsttricyclic antidepressants. J Psychopharmacol. 1994;8:238-249.

7. Angst J, Angst F, Stassen FF. Suicide risk in patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry1999;60(suppl 2):57-62.

8. Angst J, Stabl M. Efficacy of moclobemide in different patient groups: a meta-analysis of studies.Psychopharmaciology (Berl) 1992;106(suppl):109S-113S.

9. Angst J. Major depression in 1998: are we providing optimal therapy?. J Clin Psychiatry1999;60(suppl6):5-9.

10. Aronson MD, Hafez H: A case of trazodone-induced ventricular tachycardia. J Clin Psychiatry 1986;47:388-389.

11. Aronson R., Offman HJ, Joffe RT et al. Triiodthyronine augmentation in the treatment of refractorydepression: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996;53:842-848.

12. Aronson TA, Shukla S, Hoff A. Continuation therapy after ECT for delusional depression: a naturalisticstudy of prophylactic treatment and relapse. Convulsive Therapy 1987;3(suppl 4):251-259.

13. Ayuso-Mateos JL and Vázquez-Barquero JL. Depresive disorders in Europe: prevalence figures fromthe ODIN study. Br J Psychiatry 2001;179:308-316.

14. Bakish D. The patient with comorbid depression and anxiety: the unmet need. J Clin Psychiatry1999;60(suppl 6):20-24.

15. Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline v. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of random-ized controlled trials. Br J Psychiatry 2001;178:129-144.

16. Bauer M, Bschor T, Kunz D et al. Double-blind, placebo-controlled trial of the use of lithium to aug-ment antidepressant medication in continuation treatment of unipolar major depression. Am JPsychiatry 2000;157:1429-1435.

17. Bauman P, Nil R, Souche A et al. A double-blind, placebo-controlled study of citalopram with and with-out lithium in the treatment of therapy-resistant depressive patients: a clinical, pharmacokinetic, andpharmacogenetic investigation. J Clin Psychopharmacol 1996;16:307-314.

18. Benedetti F et al. Low-dose clozapine in acute and continuation treatment of severe borderline per-sonality disorder. J Clin Psychiatry 1998;59 (suppl 3):103-107.

19. Bouwer CD, Harvey BH: Phasic craving for carbohydrate observed with citalopram. Int ClinPsychopharmacol 1996;11:273-278.

20. Brown WA, Harrison W. Are patients who are intolerant to one serotonin selective reuptake inhibitorintolerant to another? J Clin Psychiatry 1995;56:30-34.

21. Charney DS, Berman RM, Miller HL. Treatment of depression. In: Textbook of psychopharmacology,Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds), American Psychiatric Press,Washington DC,1998:705-733.

47

22. Charney DS, Nelson JC. Delusional and nondelusional unipolar depression: further evidence for dis-tinct subtypes. Am J Psychiatry 1981;138:1328-1333.

23. Chengappa KNR et al. Clozapine reduces severe self-mutilation and agression in psychotic patients withborderline personality disorder. J Clin Psychiatry 1999;60:477- 484.

24. Clayton PJ, Grove WM, Coryell W et al. Follow up and family study of anxious depression. Am JPsychol 1991;148:1512-1517.

25. Clayton PJ. Comorbidity factor: establishing the primary diagnosis in patients with mixed symptoms ofanxiety and depression. J Clin Psychiatry 1990;51(suppl 11):35-39.

26. Clerc GE, Riumy P, Verdeau-Palles J. A double blind comparison of venlafaxine and fluoxetine inpatients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994;9:139-143.

27. Cohen LS, Rosenbaum JF. Psychotropic drug use during pregnancy: weighing the risks. J Clin Psychiatry1998;59(suppl 2):18-28.

28. Cornelius JR, Salloum IM, Ehler JG et al. Fluoxetine in depressed alcocholics. A double-blind place-bo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1997;54:700-705.

29. Corryell W, Pfohl B, Zimmerman M. The clinical and neuroendocrine features of psychotic depression.J Nerv Ment Dis 1984;172:521-528.

30. Coryell W, Endicott J, Andreasen N et al. Depression and panic attacks: the significance of overlap asreflected in follow up and family study data. Am J Psychiatry 1988;145:293-300;.

31. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison withclomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology (Berl) 1986;1:131-138.

32. Danish University Antidepressant Group. Moclobemide: a reversible MAO-A-inhibitor showing weak-er antidepressant response in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1993;28:105-116.

33. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective reuptake inhibitor showing better tol-erance but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J AffectDisord 1990;18:289-299.

34. Dassa D, Kaladijian A, Axorin JM et al. Clozapine in the treatment of psychotic refractory depression.Br J Psyhiatry 1993;163:822-824.

35. Davidson JRT, MillerRD, Turnbull CD et al. Atypical depression. Arch Gen Psychiatry 1982;39:527-534.

36. Davis R, Wilde MI: Mirtazapine: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the man-agement of major depression. CNS Drugs 1996;5:389-402.

37. Delgado PL, Price LH, Carney DS et al. Efficacy of fluvoxamine in treatment-refractory depression. JAffect Disord 1988;15:55-60.

38. deMontigny C, Grunberg F, Mayer A et al. Lithium induces rapid relief of depression in tricyclic anti-depressant nonresponders. Br J Psychiatry 1981;138:252-256.

39. Dietrich DE, Emerich HM. The use of anticonvulsants to augment antidepressant medication. J ClinPsychiatry 1998;59(suppl 5):51-58.

40. Donoghue J, Hylan T. Antidepressant use in clinical practice: efficacy vs effectiveness. Br J Psychiatry2001; 179(suppl 42):9-17.

41. Doughty MJ, Lyle WM: Medications used to prevent migraine headaches and their potential ocularadverse effects. Optom Vis Sci 1995;72:879-891

42. Dubovsky SL. Understanding and treating depression in anxious patients. J Clin Psychiatry, 1990;51(suppl 10):3-8.

43. Duggan CF, Lee AS, Murray RM. Does personality predict long-term outcome in depression. Br JPsychiatry 1990;157:19-24.

44. Dunner DL, Hendrickson HE, Bea C, et al. Dysthymic disorder: treatment with mirtazapine. DepressAnxiety 1999;10:68-72.

45. Enns MW, Swenson RJ, McIntyre RS et al. Clinical guidelines for the treatment of depressive disordersVII: comorbidity. Can J Psychiatry 2001;46(suppl 1):77-92.

48

46. Muller-Siecheneder F, Muller MJ, Hillert A. et al. Rispreridone versus haloperidol and amitryptiline inthe treatment of patients with combined psychotic and depressive symptoms. J Clin Psychopharmacol1998;18:111-120.

47. Fava M, Rosenbaum JF, Grossbard SJ, et al. Lithium and tricyclic augmentation of fluoxetine treatmentfor resistant major depression: a double blind, controlled study. Am J Psychiatry1994;151:1372-1374.

48. Fava M. Managment of nonresponse and intolerance: Switching strategies. J Clin Psychiatry 2000;61(suppl 2):10-12.

49. Fawcet J, Kravitz HM, Zajecka JM et al. CNS stimulant potentiation of monoamine oxidase inhibitorsin treatment-refractory depression. J Clin Psychopharmacol 1991;11:1127-132.

50. Fawcet J. The detection and consequences of anxiety in clinical depression. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 8): 35-40.

51. Feighner JP, Herbstein J, Damlouji N. Combined MAOI, TCA and direct stimulant therapy of treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 1985;46:206-209.

52. Ferreri M, Lavergne F, Berlin I et al. Benefits from mianserin augmentation of fluoxetine in patientswith major depression non-responders to fluoxetine alone. Acta Psychiatrica Scandinavica2001;103:66-72.

53. Fesler FA. Valproate in combat-related PTSD. J Clin Psychiatry 1991;52:361-364.

54. Frank E, Kupfer DJ, Parel JM et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depres-sion. Arch Gen Psychiatry 1990;47:1093-1099.

55. Frazer A: Antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; 58:9-25.

56. Furukawa T, Streiner DL, Young LT. Antidepressant plus benzodiazepine for major depression (CochraneReview). Cochrane Database SysteRev 2000;CD001026.

57. Garvey MJ, Tollefson GD. Occurrence of myoclonus in patients treated with cyclic antidepressants. ArchGen Psychiatry 1987; 44:269-272.

58. Georgotas A, Cooper T, Kim M et al. The treatment of affective disorders in elderly. Psychopharm Bull1983; 19:226-237

59. Gerber PE, Lynd LD: Selective serotonin-reuptake inhibitor-induced movement disorders. AnnPharmacother 1998; 32:692-698.

60. Gerson S, Belin TR, Kaufman A. Pharmacological and psychological treatment for depressed older ambu-latory patients: a meta-analysis and overview of recent findings. Harv Rev Psychiatry 1999;7:1-28.

61. Glick RL, Ghaemi SN. The emergency treatment of depression complicated by psychosis or agitation.J Clin Psychiatry 2000;61(suppl 14):43-48.

62. Goldberg JF, Harrow M. et al. Risk for bipolar illness in patients initially hospitalized for unipolardepression. Am J Psychiatry 2001; 158:1265-1270.

63. Golden RN, Dawkins K, Nicholas L et al. Trazodone, nefazodone, bupropion and mirtazapine. In:Textbook of psychopharmacology, Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds), American PsychiatricPress,Washington DC,1998:251-286.

64. Goodwin FK, Prange AJ, Post RM et al. Potentiation of antidepressant effects by l-triiodthyronine intricyclic non-responders. Am J Psychiatry 1982;139:34-38.

65. Hamilton JA, Halbreich U: Special aspects of neuropsychiatric illness in women: with a focus ondepression. Ann Rev Med 1993; 44:355-364.

66. Heiligenstein JH, Tollefson GD, Faries DE. Response patterns of depressed outpatients with and with-out melancholia: a double-blind placebo-controled trial of fluoxetine versus placebo. J Affect Disord1994;30:163-173.

67. Hellerstein DJ, Batchelder ST, Littleb SA et al. Venlafaxine in the treatment of dysthymia: an open-label study. J Clin Psychiatry 1999;60:8459.

68. Hertzberg MA, Felfman ME, Beckham JC, et al. Trial of trazodone for PTSD using a multiple baselinegroup design. J Clin Psychopharmacol 1996;16:294-298.

49

69. Heun R, Papasstiropoulos A, Jessen F et al. A family study of Alzheimer disease and early- and late-onset depression in elderly patients. Arch Gen Psychiatry 2001;58:190-196.

70. Hillert A, Maier W, Wetzel H et al. Risperidone in the treatment of disorders with a combined psy-chotic and depressive syndrome: a functional approach. Pharmacopsychiatry 1992;25:213-217.

71. Hirschfeld RM. Efficacy of SSRIs and newer antidepressants in severe depression: comparison withTCAs. J Clin Psychiatry 1999;60(suppl 5):326-335.

72. Hirschfeld RMA. Efficacy of SSRIs and newer antidepressants in severe depression: comparison withTCAs. J Clin Psychiatry 1999;60: 332.

73. Hirschfeld RMA. Efficacy of SSRIs and newer antidepressants in severe depression: Comparison withTCAs. J Clin Psychiatry 1999;60:326-335.

74. Horwath E, Cohen RS, Weissman MM. Epidemiology of depressive and anxiety disorders. In: TsuangMT, Tohen M (eds). Textbook in psychiatric epidemiology. 2nd edition. New York: Wiley-Liss; 2002.p. 389-426.

75. Jacobsen FM. Possible augmentation of antidepressant response by buspiron. J Clin Psychiatry1991;52:217-220.

76. Jankovi} S. Depression. In: Z. Atanaskovi}-Markovi}, V. Bjegovi}, S. Jankovi} et al. Serbian burden ofdisease and Injury in Serbia. Belgrade: Ministry of Health of the Republic of Serbia; 2003. p. 109-113. Also available: http://www.sbds.sr.gov.yu

77. Ja{ovi}-Ga{i} M, Damjanovi} A, Mari} N, Miljevi} ^. Antidepresivi. Priru~nik za klini~ku praksu. SKC-Ni{, 2000.

78. Joffe RT, Levitt A, Sokolov STH et al. Response to open trial of a second SSRI in major depression. JClin Psychiatry 1996;57:114-115.

79. Joffe RT, Singer W, Lewitt AJ et al. A placebo-controlled comparison of lithium and triiodthyronine augmen-tation of tricyclic antidepressant in unipolar refractory depression. Arch Gen Psychiatry 1993;50:387-393.

80. Joffe RT. Triiodthyronine potentiation of antidepressant effect of phenelzine. J Clin Psychiatry1988;49:409-410.

81. Joffe RT. Triiodthyronine potentiation of fluoxetine in depressed patients. Can J Psychiatry 1992;37:48-50.

82. Judd LL, Akiskal HSA, Maser JD et al. Major depressive disorder: a prospective study of resiidual sub-treshold depressive symptoms as predictor of rapid relapse. J Affect Disord 1998;50:97-108.

83. Katona CLE, Abou-Saleh MT, Harrison DA et al. Placebo-controlled trial of lithium augmentation offluoxetine and lofepramine. Br J Psychiatry 1995;166:80-86.

84. Katz MM, Koslow SH, Frazer A. Onset of antidepressant activity: reexamining the structure of depres-sion and multiple actions of drugs. Depress Anxiety 1997;4:257-267.

85. Keller M et al. The treatment of chronic depression, part II: a double-blind, randomized (crossover)trial of sertraline and imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:598-607.

86. Keller MB, Hansk DL. Anxiety symptoms relief in depression treatment outcomes. J Clin Psychiatry1995; 56(suppl 6):22-29.

87. Keller MB, Hirschfeld RM, Hanks D. Double depression: a distinctive subtype of unipolar depression.Affect Disord 1997;45:65-73.

88. Keller MB, Klerman GL, Lavori PW et al. Long-term outcome of episodes of major depression: clini-cal and public health significance. JAMA 1984;252:788-792.

89. Keller MB, Lavori PW, Klerman GL et al. Low levels and lack of predictors of somatotherapy and psy-chotherapy received by depressed patients. JAMA 1982;248:1848-1855.

90. Keller MB, Lavori PW, Lewis CE et al. Predictors of relapse in major depressive disorder. JAMA1983;250:3299-3304.

91. Keller MB, Lavori PW, Meuller TI et al. Time to recovery, chronicity and levels of psychopathology inmajor depression: a 5-year prospective follow-up of 432 subjects. Arch Gen Psychiatry 1992;49:809-816.

50

92. Kennedy SH, Lam RW, Cohen NL et al. Clinical guidelines for the treatment of depressive disordersIV: Medication and other biological treatments. Can J Psychiatry 2001;46(suppl 1):38-59.

93. Kocsis JH et al. Double-blind comparison of sertraline, imipramine, and placebo in the treatment ofdysthymia: psychosocial outcomes. Am J Psychiatry 1997;143:390-395.

94. Kornstein SG. Gender differences in depression: implications for treatment. J Clin Psychiatry1997;58(suppl15):12-18.

95. Kulin NA, Patuszak A, Sage SR et al. Pregnancy outcome following maternal use of the new selectiveserotonin reuptake inhibitors: a prospective controlled multicenter study. JAMA 1998;279:609-610.

96. Lane HY, Chang WH. Risperidone monotherapy for psychotic depression unresponsive to other treat-ments (letter). J Clin Psychiatry 1998;59:624.

97. Leo RJ. Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry1996; 57:449-454.

98. Lépine JP. Epidemiology, Burden, and Disability in Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 2001; 62:4-10.

99. Llewellyn AM, Stowe ZN, Nemeroff CB. Depression during pregnancy and the puerpereium. J ClinPsychiatry 1997;58(suppl 15):26-32.

100. Malone KM, Oquendo MA, Haas GL et al. Protective factors against suicidal acts in major depres-sion: reasons for living. Am J Psychiatry 2000; 157:1084-1088.

101. Maning JS. Difficult-to-treat depressions: a primary care perspective. J Clin Psychiatry 2003;64(suppl1):24-31.

102. Marangell LB. Switching antidepressants for treatment-resistant major depression. J Clin Psychiatry,2001; 62 (suppl 18)12-17.

103. March JS, Frances A, Carpenter D, Khan DA (eds) Treatment of OCD: The expert consensus guidelineseries. J Clin Psychiatry 1997(suppl 4);58:1-70.

104. Marinkovi} D, Toti} S, Babinski T, Paunovi} VR. The extrapyramidal side-effects of selective serotoninre-uptake inhibitors. Human Psychopharmacol Clin Exp 1995;10:158-159.

105. Mason BJ, Kocsis JH, Ritvo EC et al. a double-blind, placebo-controlled trial of desipramine for pri-mary alcohol dependence stratified on the presence or absence of major depression. JAMA1996;27:761-767.

106. McCusker J, Cole M, Keller E et al. Effectiveness of treatments of depression in older ambulatorypatients. Arch Inter Med 1998;158:705-712.

107. McGrath PJ, Stewart JW, Janal MN et al. A placebo-controlled study of fluoxetine versus imipraminein the acute treatment of atypical depression. Am J Psychiatry 2000;157:344-355.

108. Mendels J, Kiev A, Fabre LF. Double-blind comparison of citalopram and placebo in depressed out-patients with melancholia. Depress Anxiety 1999;9:54-60.

109. Michelson D, Amsterdam JD, Quitkin FM, et al. Changes in weight during a 1-year trial of fluoxetine.Am J Psychiatry 1999; 156:1170-1176.

110. Misri S, Sivertz K. Tryciclic drugs in pregnancy and lactation: a preliminary report. Int J Psychiatry Med1991;21:157-171.

111. Mittmann N, Hermann N, Einarson TR et al. The efficacy, safety and tolerability of antidepressants inlate life depression: a meta analysis. J Affect Disord 1997;46:191-217.

112. Montes JM, Ferrando L, Saiz-Ruzi J. Remission in major depression with two antidepressant mecha-nisms: results from a naturalistic study. J Affect Disord 2004;79:229-234.

113. Mulder RT, Joyce PR, Luty SE. The relationship of personality disorders to treatment outcome indepressed outpatients. J Clin Psychiatry 2003;64:259-264.

51

114. Mulder RT. Personality Pathology and Treatment Outcome in Major Depression: A Review. Am JPsychiatry 2002; 159:359-371.

115. Murray CJL, Lopez AD, Mathers CD, Stein C. The Global Burden of Disease 2000 project: aims, meth-ods and data sources. Geneva: World Health Organisation; 2001 (GPE Discussion Paper No 36). Alsoavailable: htpp://www.who.int/evidence.

116. Murray CJL, Lopez AD. Assessing Health Needs: the Global Burden of Disease Study. In: Detels R etal (eds): Oxford Textbook of Public Health, 4th ed, Vol 1. New York: Oxford University Press; 2002.p. 243-252.

117. Murray, CJL, Lopez AD, eds. The Global Burden of disease: a comprehensive assessment of mortalityand disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA,Harvard School of Public Health on behalf of the World Health Organization and the World Bank;1996 (Global Burden of Disease and Injury Series, Vol. I).

118. Nelson JC et al. Treatment of major depression with nortriptyline and paroxetine in patients withischemic heart disease. Am J Psychiatry 1999;156:1024-1028.

119. Nelson JC. Augmentation strategies in depression 2000. J Clin Psychiatry 2000;61(suppl 2):13-19.

120. Nierenberg AA, Douherty D, Rosenbaum JF. Dopaminergic agents and stimulants as antidepressant aug-mentation strategies,. J Clin Psychiatry;1998;59 (suppl 5):60-63.

121. Nierenberg AA, Fava M, Alpert J, et al. Early non-response to fluoxetine predicts poor eight week out-come. Am J Psychiatry 1995;152:1500-1503.

122. Nierenberg AA, DeCecco LM. Definitions of antidepressant treatment response, remission, nonresponse,partial response, and other relevent outcomes: a focus on treatment-resistsant depression. J ClinPsychiatrry 2001;62(suppl 16):5-9.

123. Nobler MS, Roose SP. Differential response to antidepressants in melancholic and severe depression.Psychiatric Annals. 1998;28:84-88.

124. Noyes RJ, Clancy J, Hoenk PR et al. The prognosis of anxiety neurosis. Arch Gen Psychiatry 1980;37:173-178.

125. Nulman I, Rovet J, Stewart DE et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepres-sant drugs. N Engl J Med 1997;336:258-262.

126. Nutt D. Management of patients with depression associated with anxiety symptoms. J Clin Psychiatry1997; 58(suppl 8):11-16.

127. O'Leary D, Costello F. Personality and outcome in depression: an 18-month prospective follow upstudy. J Affect Disord 2001;63:67-78.

128. Osser DN: Algorithm for the Phrmacotherapy of DepressionVersion 4.18, Software by Mental HealthConnections www.mhc.com, 2004.

129. Parker G, Roy K, Hadzi-Pavlovic D et al. psychotic (delusional) depression: a meta-analysis of physi-cal treatments. J Affective Disord 1992;24:17-24.

130. Parsa MA, Ramirez LF, Loula EC et al. Effects of clozapine on psychotic depression and parkinsonism.J Clin Psychopharmacol 1991;11:330-331.

131. Pasternak MA, Zimmerman. Switching versus augmentation: a prospective, naturalistic comparison indepressed, treatment-resistant patients. J Clin Psychiatry 2001; 62:135-142.

132. Patience DA, McGuire RJ, Scott AI et al. The Edinburgh Primary Care Depression Study: personalitydisorder and outcome. Br J Psychiatry 1995;167:324-330.

133. Patuszak A, Schick-Boschetto B, Zuber C et al. Pregnancy outcome following first-trimester exposureto fluoxetine (Prozac). JAMA 1993;269:2246-2248.

52

134. Paunovi} VR. Spektar antidepresiva za savremenu klini~ku praksu. Psihijatrija Danas 2000;32 (suppl.1):5-16.

135. Phillips AK, Gunderson J, Hirschfeld RMA. A review of the depressive personality. Am J Psychiatry1990;147:830-839.

136. Polack MH, Otto MW, Worhington JJ et al. Venlafaxine for panic disorder: results from a double-blind,placebo-controlled study. Psychopharm Bull 1996;32:667-670.

137. Potter WZ, Schmidt ME. Treatment of major depression: selection of initial drug. In: Rush AJ, ed. MoodDisorders: Systematic Medication Management. (Part of series Modern Problems in Pharmacopsychiatry)Basil, Karger: 1997, pp. 1-16.

138. Prudic J, Haskett RF, Mulsant B et al. Resistance to antidepressant medication and short-term clinicalresponse to ECT. Am J Psychiatry 1996;153:985-992.

139. Prudic J, Haskett RF, Mulsant B et al. Resistance to antidepressant medication and short-term clinicalresponse to ECT. Am J Psychiatry 1996;153:985-992.

140. Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW et al. Can the effects of antidepressants be observed in the firsttwo weeks of treatment? Neuropsychopharmacology, 199615:390-394.

141. Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW et al. Chronological milestones to guide drug changes: whenshould clinician change antidepressants? Arch Gen Psychiatry 1996; 53:785-792.

142. Quitkin FM, Rabkin JG, Ross D et al. Duration of antidepressant drug treatment: what is an adequatetrial?. Arch Gen Psychiatry 1984;41:238-245.

143. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath et al. Columbia atypical depression: a subgroup of depressives withbetter response to MAOI than to tricyclic antidepressants or placebo. Br J Psychiatry 1993;163:30-34.

144. Raskind MA. The clinical interface of depression and dementia. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl 10):9-12.

145. Reesal RT, Lam Rwand the CANMAT depression work group. Clinical guidelines for the treatment ofdepressive disorders II: principles of management. Can J Psychiatry 2001;46(suppl 1):21-29.

146. Regier DA, Rae DS, Narrow WE et al. Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with moodand addictive disorders. Br J Psychiatry 1998; (suppl):24-28.

147. Reynolds CF3rd, Frank E, Kupfer DJ et al. Treatment outcome in recurrent major depression: a posthoc comparison of elderly ("young old") and midlife patients. Am J Psychiatry 1996;153:1288-1292.

148. Rogers JH et al. Aspects of depression associated with borderline personality disorder. Am J Psychiatry1995;152:268-270.

149. Roose SP, Glassman AH, Attia et al. Comparative efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors andtricyclics in the treatment of melancholia. Am J Psychiatry 1994;151:1735-1739.

150. Roth M, Gurney C, Garside AR et al.: Studies in the classification of affective disorders. The relation-ship betweeen anxiety and depressive illness I. Br J Psychiatry 1972;121:147-158.

151. Rothschild AJ; Samson JA, Bessette MP et al. Efficacy of the combination of fluoxetine and perphenaziein the treatment of psychotic depression. J Clin Psychiatry 1993;54:338-342

152. Rouillon F, Gorwood P, The use of lithium to augment antidepressant medication. J Clin Psychiatry1998;(suppl 5):32-39.

153. Sackeim HA, Prudic J, Devanand DP et al. The impact of medication resistance and continuation phar-macotherapy on relapse following response to electroconvulsive therapy in major depression. J ClinPsychopharmacol 1990;10:96-104.

154. Sackeim HA, Devanand DP, Nobler MS. Electroconvulsive therapy. In Psychopharmacology: a fourthgeneration of progress, Bloom FE, Kupfer DJ (eds), Raven Press, New York, 1995: 1123-1141.

155. Sackeim HA. The definition and meaning of treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry2001;62(suppl 16):10-17.

53

156. Schatzberg AF. New indications for antidepressants. J Clin Psychiatry 2000;(suppl 11):9-17.

157. Schtazberg AF. New approaches to managing psychotic depression. J Clin Psychiatry2003;64(suppl1):19-23.

158. Smith GN, MacEwan GW, Ancill RJ et al. Diagnostic confusion in treatment-refractory patients. J ClinPsychiatry 1992;53:197-200.

159. Smith WT, Londborg PD, Glaudin V et al. Clonazepam augmentation of fluoxetine in the treatment ofoutpatients with major depression: a double-blind, placebo-controlled multicenter study. PsychopharmBull 1996;32:519.

160. Sogaard J, Lane R, Latimer P et al. A 12-week study comparing moclobemide and sertraline in thetreatment of outpatients with atypical depression. J Psychopharmacol 1999;13:406-414.

161. Soloff PH, Cornelius J, George A et al. Efficacy of phenelzine and haloperidol in borderline personal-ity disorder. Arch Gen Psychiatry 1993;50:377-385.

162. Spiker DG, Perel JM, Ianin I et al. The pharmacological treatment of delusional depression. Am JPsychiatry 1985;142:430-436.

163. Spiker DG, Weiss JC, Delay RS et al. The pharmacological treatment of delusional depression. Am JPsychiatry 1985;142:430-436.

164. Stein G, Bernardt M. Lithium augmentation therapy in tricyclic-resistant depresson: a controlled trialusing lithium in low and normal doses. Br J Psychiatry 1993;162:634-640.

165. Sternbach H: The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148:705-713.

166. Stewart DE. Antidepressant drugs during pregnancy and lactation.Int Clin Psychopharmacol2000;15(suppl 3):S19-S24.

167. Surtees PG, Wainwright NW. Fragile states of mind: neuroticism, vulnerability and the long-term out-come of depression. Br J Psychiatry 1996;169:338-347.

168. Sussman N. Anxyolitic antidepressant augmentation. J Clin Psychiatry 1998;59 (suppl 5):42-48.

169. Sussman N. How to manage anxious patients who are depressed. J Clin Psychiatry 1993;54(suppl 5):8-16.

170. Taddio A, Ito S, Koren G. Excretion of fluoxetine and its metabolite, norfluoxetine, in human breastmilk. J Clin Psychopharmacol 1996;36:42-47.

171. Thase M, Howland RH, Friedman ES. Treating antidepressant nonresponders with augmentation strat-egy: an owerview. J Clin Psychiatry l998; 59 (suppl 5):5-12.

172. Thase ME, Blomgren SL, Birkett MA et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive dis-order who failed initial treatment with sertraline. J Clin Psychiatry 1997;58:16-21.

173. Thase ME, Rush JA. When at first you don't succeed: sequentional strategies for antidepressant non-responders. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl13):23-29.

174. Thase ME, Trivedi MH, Rush AJ. MAOIs in the contemporary treatment of depression.Neuropsychopharmacology 1995;12:185-219.

175. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data on 3744 depressedpatients. J Clin Psychiatry 1998; 59:502-508.

176. The WPA dysthymia working group: Dysthymia and clinical practice. Br J Psychiatry 1995;166:174-183.

177. Thompson JW Jr, Ware MR, Blashfield RK. Psychotropic medication and priapism: a comprehensivereview. J Clin Psychiatry 1990; 51:430-433.

178. Thorpe L, Whitney DK, Kutcher SP et al. Clinical guidelines for the treatment of depressive disordersVI: special populations. Can J Psychiatry 2001;46(suppl 1):63-77.

54

179. Timotijevi} I. Antidepresivi. U: Principi psihofarmakoterapije. Institut za mentalno zdravlje, Beograd1999., 35-78.

180. Timotijevi} I, Ja{ovi}-Ga{i} M. Terapijske smernice za le~enje bipolarnog afektivnog poreme}aja,Psihijatrijska sekcija Srpskog lekarskog dru{tva, 2004.

181. Tollefson GD, Bosomworth JC, Heilingstein JH et al. A double-blind, placebo-controlled clinical trialof fluoxetine in geriatric patients with major depression. The fluoxetine collaborative study group. IntPsychogeriatr 1995;7:89-104.

182. Tsuang MT, Tohen M, Zahner GEP(eds). Textbook in Psychiatric Epidemiology. New York: Wiley; 1995.

183. Wagstaff A.J et al.: Tianeptine. A Rewiew of its Use in Depressive Disorder. CNS Drugs 2001; 15 (3):231-259.

184. Walker PW, Cole JO, Gardner EA, et al. Improvement in fluoxetine-associated sexual dysfunction inpatients switched to bupropion. J Clin Psychiatry 1993; 54:459-465.

185. Weiss M, Gaston L, Propst A et al. The role of alliance in the pharmacological treatment of depres-sion. J Clin Psychiatry 1997;58:196-204.

186. Wilcox JA. Divalproex sodium as a treatment for borderline personality disorder. Ann Clin Psychiatry1995;7 (suppl 1):33-37.

187. Wisner KL, Gelenberg AJ, Leonard H et al. Pharmacological treatment of depression during pregnan-cy. JAMA 1999;282:1264-1269.

188. Wisner KL, Perel JM, Findling RL. Antidepressant treatment during breast-feeding. Am J Psychiatry1996;153:1132-1137.

189. Wisner KL, Perel JM, Peindl KS et al. Prevention of recurrent postpartum depression: a randomizedclinical trial. J Clin Psychiatry 2001;62:82-86.

190. Woodman CL, Noyes R Jr. Panic disorder: treatment with valproate. J Clin Psychiatry 1994;55:134-136.

191. World Health Organization. The World Health Report 2001. Mental health: New Understanding. Newhope. Geneva: World Health Organization; 2001. Also available: htpp://www.who.int/whr

192. World Health Organization. The world health report 2003-shaping the future. Geneva: World HealthOrganization; 2003. Also available: htpp://www.who.int/whr

193. Zajecka JM. Clinical issues in long-term treatment with antidepressants.J Clin Psychiatry 2000;61(suppl2):20-25.

194. Zanarini MC, Frankenburg FR. Olanzapine treatment of female borderline personality disorder patients:a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2001;62:849-854.

195. Zarate CA Jr, Kando JC, Tohen M et al. Does intolerance or lack of response with fluoxetine predictthe same with sertraline? J Clin Psychiatry 1996;57:67-71.

55

56