TERAPIJA HIPERLIPIDEMIJA

I DISLIPIDEMIJA

Radica Stepanović-PetrovićKatedra za farmakologiju

Farmaceutski fakultet, Beograd

Sniženje holesterola (ukupnog i LDL-C) značajno smanjuje

• kardiovaskularni (KV) rizik, • incidencu infarkta miokarda i• KV i ukupni mortalitet!

Meta-analize kohortnih studija i randomiziranih kliničkih ispitivanja su pokazale da sniženje ukupnog holesterol za 10% daje klinički relevantne efekte.

“Procvat statina” nastaje posle 1994. godine, kada je “Skandinavska studija” pokazala efikasnost simvastatina u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti, odnosno posle 1995. godine kad je objavljena “Škotska studija” u kojoj je pravastatin značajno smanjio mortalitet kod bolesnika sa primarnom HLP.

Pojedini preparati statina nalaze se u samom vrhu najviše propisivanih lekova uopšte, donose za godinu dana milijarde dolara profita!

Stiče se utisak da je upotreba statina favorizovana u odnosu na dijetu i druge nefarmakološke mere, možda i zato što je veoma teško promeniti loše životne navike.

Danas se smatra da je pravilan način života ključ za odlaganje ateroskleroze za kasno životno doba. Evropsko udruženje kardiologa preporučuje životni stil po „šifri zdravlja”: 0, 3, 5, 140, 5, 3, 0, gde brojevi predstavljaju:

• 0 - život bez pušenja cigareta,• 3 - 3 km šetanje dnevno,• 5 - 5 obroka dnevno sa puno povrća i voća,• 140 - sistolni pritisak manji od 140 mmHg,• 5 - ukupni holesterol manji od 5,• 3 – LDL-C manji od 3 i• 0 - odsustvo gojaznosti i dijabetesa.

Usvajanje zdravijeg stila života što obično prati dijetetske modifikacije može imati i dodatne zdravstvene koristi mimo smanjenja KV rizika.

Prema etiologiji hiperlipoproteinemije(HLP) su podeljene na:

• primarne (genetski uslovljene)• sekundarne (u okviru druge bolesti kao

prateća pojava ili usled delovanja egzogenih činilaca)

• kombinovane.

Najčešće je oboljenje meñu primarnim HLP je porodična kombinovana HLP(odnosno HLP tip IIb), karakteriše se umerenim povećanjem TG i LDL-C u plazmi i smanjenim nivoom HDL-C. Učestalost 1 na 200 ljudi. Oko 20% pacijenata sa KBS ispod 60 godina ima ovu vrstu HLP. Sa ovom vrstom HLP često se javlja gojaznost, insulinska rezistencija i hiperinsulinizam, kao i hipertenzija, ali i odsustvo ksantoma.

Insulinska rezistencija: Glikemija našte: 5,6-6,9 mmol/lGlikemija nakon oralnog opterećenja

glukozom posle 120 min: 7,8-11,1 mmol/l

Primarna prevencija Kod bolesnika koji nemaju koronarnu

bolest niti bolest perifernih arterija, savetovati nefarmakološke mere: dijetu i fizičku aktivnost.

Pre eventualnog prelaska na farmakološke metode lečenja HLP treba isključiti sekundarne hiperlipidemije zbog:

• hipotireoze, • nefrotskog sindroma, • nekontrolisanog dijabetesa, • opstruktivne bolesti jetre i • primene diuretika, ß-blokatora, oralnih

kontraceptiva i dr.

Kod bolesnika sa teškim oblicima hipertrigliceridemije, cilj lečenja jeste ublažavanje abdominalnih bolova i pankreatitisa, i takoñe usporavanje razvoja ateroskleroze.

Primenu lekova treba rezervisati za osobe sa većim rizikom za koronarnu bolest: nasleñe, dijabetes tipa 2, pušenje, hipertenzija.

Farmakološke mere•terapija zasnovana na ciljnim vrednostima LDL-holesterola•prema preporukama NCEP ATP III i Institute for Clinical Systems Improvement, jun 2007

Rizične karegorije Ciljna vrednost ( mmol/l)

Početni nivo za inicijalnu promenu načina života (mmol/l)

Početni nivo za medikamentoznu terapiju (mmol/l)

Veoma visok rizik - prisutna ASKVB plus nešto od sledećeg:

višestruki faktori rizikadijabetes akutni koronarni sindrommetabolički sindromslabo kontrolisani pojedinačni

faktori

< 1.81

Vrednosti koje su na gornjoj dozvoljenoj granici

Vrednosti koje su na gornjoj dozvoljenoj granici

Visok rizik: KVB ili AS drugih vaskularnih

područja (karotida ili periferna vaskularna bolest) i/ili

dijabetes10-godišnji rizik od razvoja KVB

> 20%

< 2.6

Vrednosti koje su na gornjoj dozvoljenoj granici

Vrednosti koje su na gornjoj dozvoljenoj granici

Umereno visok rizik:2+ faktora rizika i10-godišnji rizik od

razvoja KVB ≤ 20% < 3.4 ≥ 3.4

≥ 3.4 ako je 10-godišnji rizik 10-20%≥ 4.1 ako je 10-godišnji rizik < 10%

Umeren rizik:2+ faktora rizika i 10-godišnji rizik od

razvoja KVB < 10% < 3.4 ≥ 3.4 ≥ 4.1

0-1 faktor rizika < 4.1 ≥ 4.1 ≥ 4.9

•terapija zasnovana na ciljnim vrednostima LDL-holesterola•prema preporukama NCEP ATP III i Institute for Clinical Systems Improvement, jun 2007

Ako je HDL-holesterol ≥ 1.55 mmol/l jedan faktor rizika može da se oduzme, jer visok nivo HDL-holesterola smanjuje KV rizike.

Lekovi u lečenju dislipidemija

1. Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)3. Nikotinska kiselina4. Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola

(ezetimib)5. Smole koje vezuju žučne kiseline

1. Inhibitori HMG-CoA reduktaze (Statini)

1. Inhibitori HMG-CoA reduktaze (Statini)

Potencijalni kardioprotektivni (pleotropni) efekti statina su:

-↓ C-reaktivnog proteina i inflamatornih komponenti plaka

- indukcija apoptoze glatko-mišićnih ćelija u krvnim sudovima (mogu da uspore hiperplaziju i restenozu)

- menjaju sadržaj kolagena u aterosklerotičnom plaku(stabilizacija)

- poboljšavaju endotelnu funkciju

- antioksidativno delovanje odnosno smanjenje osetljivosti LDL čestica prema slobodnim radikalima.

1. Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)Farmakokinetika

Metabolizam pri prvom prolazu kroz jetru je izražen i bioraspoloživost je mala. Dobro! Jetra - primarno mesto njihovog dejstva i mali deo unete doze prelazi u sistemsku cirkulaciju i ne deluje na holesterol u membranama ćelija.

Vezivanje za proteine plazme u visokom procentu – korisna osobina, jer vezani lek ne može štetno delovati na membrane u perifernim tkivima.

Metabolizam – jetra - potencijalne interakcija sa lekovima koji se metabolišu u jetri. Izlučivanje -uglavnom preko žučnih puteva, uz enterohepatičku cirkulaciju. Jedino pravastatin - mokraćom.

Oprez kod pacijenata sa renalnom i hepatičnom insuficijencijom zbog izraženijeg ispoljavanja neželjenih dejstava!

Neželjena dejstva Generalno – statini su relativno bezbedna grupa

lekova. Potencijalna neželjena dejstva su:• mijalgija, miozitis, miopatija, artralgija (kod

pojave miopatije ili sumnje na miopatiju, davanje statina treba prekinuti).

• reverzibilno ↑ transaminaza (retko hepatitis)• umor• glavobolja• dispepsija• rabdomioliza – izuzetno retko.

Pri kombinovanoj terapiji dislipidemija, treba dobro proceniti korist i rizike (neželjena dejstva na mišićima), pa ako se donese odluka za kombinaciju lekova onda doza statina ne treba da bude veća od 25% u odnosu na maksimalnu odobrenu dozu. Drugi lek iz kombinacije, fibrat ili nikotinska kiselina, treba da se daje u punoj preporučenoj dozi.

InterakcijeRizik od nastanka miopatije se ↑ :u renalnoj insuficijencijipri istovremenoj primeni sa:

- makrolidnim antibioticima- konazolima (antimikoticima)- imunosupresivima (ciklosporin)- amjodaronom- sokom od grejpfruta !!- fibratima!!- nikotinskom kiselinom!!- inhibitorima HIV proteaze

Kontraindikacije- preosetljivost na statine, - akutno oboljenje jetre,- trudnoća i dojenje

Doziranje i način primeneTerapija dislipidemija je doživotna!!.

Predstavnici (kod nas registrovani):• Atorvastatin (Sortis, Atacor, Tulip) • Simvastatin (Zocor, Cholipam, Vasilip)• Pravastatin (PravaCor)• Fluvastatin (Lescol)• Rosuvastatin (Crestor)

Klinička efikasnostREVERSAL studija je rañena - 654 pacijenata,

a bila je duplo slepa komparativna.Poredjeni su hipolipemijski efekti, i efekti na

zaustavljanje, pa možda i smanjivanje ateroskleroze u koronarnoj cirkulaciji pravastatina u dozi od 40 mg/dan, i atorvastatina u dozi od 80 mg/dan. Superiornost atorvastatina u pogledu:

• sniženja nivoa LDL-a• smanjenja ateromskog volumena• smanjenja CRP-a

Simvastatin je pokazao dobru kliničkuefikasnost u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti u Skandinavskoj studiji (4S - Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy).

JUPITER studija je pokazala dobre rezultate rosuvastatina 20 mg/dan, ali nešto povećanu incidencu dijabetesa i proteinurije.

Zbog navedenih neželjenih efekata rosuvastatina, atorvastatinu će sigurno za jošjedno duže vreme biti osigurano mesto broj 1 na svetskom tržištu.

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

Lekovi izbora kod izražene hipertrigliceridemije.

Rizik od nastanka pankreatitisa se povećava ako je nivo TG ≥ 5.7 mmol/l, a značajno je povećan pri nivou TG ≥10 mmol/l. Fibrati su lekovi izbora pri koncentraciji TG koja je veća od 10 mmol/l.

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

Neželjena dejstva Uglavnom se dobro podnose. Potencijalna neželjena dejstva su:• dispepsija • miopatija i hepatitis se retko javljaju u

odsustvu drugih hipolipemika i kod očuvane renalne funkcije

• žučni kamenci – relativno retko.

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

Interakcije• fibrati (naročito gemfibrozil) mogu inhibirati

glukuronidaciju statina i ↑ rizik od miotoksičnosti. • mogu potencirati efekte oralnih antikoagulanasa i

hipoglikemika.

Kontraindikacije• trudnoća i laktacija• insuficijencija bubrega i jetre, uključujući i

primarnu bilijarnu cirozu, bolest žučne kese • alkoholizam (gemfibrozil).

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

Predstavnici fibrata (kod nas registrovani):

• Gemfibrozil (Sinelip, Bolizin)• Ciprofibrat (Lipanor)• Fenofibrat (Fenolip)

Klinička efikasnost je pokazana u nevelikom broju studija (fenofibrat).

3. Nikotinska kiselina (niacin)

3. Nikotinska kiselina (niacin)Farmakokinetika - Resorpcija je brza (max conc u

plazmi - posle 30-60 minuta), a eliminacija iz organizma takoñe brza (poluvreme eliminacije oko 1 sat) → to zahteva da se lek uzima više puta dnevno. Tablete sa produženim oslobadjanjem- jednom/dan, uveče.

Neželjena dejstva:Potencijalna neželjena dejstva su:• crvenilo lica• dispepsija• hiperuricemija• hiperglikemija• hiperpigmentacija.

3. Nikotinska kiselina (niacin)

Interakcije:Oprezno pri kombinaciji sa statinima -

mogućnost ispoljavanja hepatotoksičnosti i miozitisa.

Alkohol i topli napici mogu pojačati crvenilo i svrab usled vazodilatacije, pa ih ne treba unositi u isto vreme kad i lek.

4. Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola

4. Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola (ezetimib)

Neželjena dejstvaEzetimib se uglavnom dobro podnosi, a

najčešća neželjena dejstva (glavobolja, bol u abdomenu i dijareja), su blagog stepena.

Predstavnici (kod nas registrovani):- ezetimib (Ezetrol)- simvastatin + ezetimib (Inegy)

4. Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola (ezetimib)

Klinička efikasnostU ENHANCE studiji je prvi put komparativno ispitivan

uticaj kombinacije ezetimib + simvastatin u odnosu na sam simvastatin (720 pacijenata). Posle dve godine terapije, kombinacija je snižavala LDL-holesterol za 58%, a sam simvastatin za 42%. Velika razlika u stepenu sniženja LDL-C se nije odrazila u usporavanju progresije plaka, što je uzdrmalo poziciju ezetimiba i kombinacije ezetimib + simvastatin.

5. Smole koje vezuju žučne kiseline

5. Smole koje vezuju žu čne kiseline

Predstavnici: holestiramin, holestipol.Kod nas nisu registrovani. Potencijana neželjena dejstva: nadutost

stomaka, konstipacija (najčešći razlog za prekid terapije).

5. Smole koje vezuju žu čne kiseline

Klinička efikasnostOvi lekovi se ne resorbuju i nemaju sistemskih dejstava,

već se posle prolaznog zadržavanja u crevima izlučuju stolicom, što ove lekove čini za sada najbezbednijim lekovima protiv HLP. Razvojem statina, holestiramin i holestipol su izgubili primat koji su nekad imali, i predstavljaju uglavnom dopunsku terapiju uz statine i nikotinsku kiselinu. Širu upotrebu ovih lekova sprečava česta pojava neprijatnih gastrointestinalnih neželjenih dejstava, kao i interakcije sa velikim brojem lekova koje vezuju i smanjuju im resorpciju.

Mogućnosti kombinovanja lekova u lečenju dislipidemija

KRITIČKI OSVRT