Guida alla Terapia Anticoagulante Orale per Medici di Medicina ...
Terapia orale pah
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11
CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHE
DOTT. SALVATORE MAZZUCA
S.O.C. DI MEDICINA INTERNAAZ. OSP. PUGLIESE-CIACCIODIRETTORE: Dr. D. GALASSOCATANZARO
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PAHLV Systolic or DiastolicDysfunction↑LAP
ILDPVOD
IPERTENSIONE POLMONAREIN CONNETTIVITI
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44
IPERTENSIONEIPERTENSIONE POLMONARE IN SSc POLMONARE IN SSc
Prevalenza: 7-15%Prevalenza: 7-15% Ipertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi Ipertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi
PolmonarePolmonare
La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening e per la sintomatologia del tutto aspecificae per la sintomatologia del tutto aspecifica
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La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del tessuto connettivo caratterizzata da indurimento tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e ispessimento della cute (scleroderma), e ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-scheletriche e coinvolgimento viscerale, scheletriche e coinvolgimento viscerale, specialmente del tratto gastro-enterico, del specialmente del tratto gastro-enterico, del polmone, cuore e rene.polmone, cuore e rene.
RODNAN 1979RODNAN 1979
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Vasculopatia marker delle complicazioni in SSc Iperplasia intimale
fibrotica Proliferazione dell’intima Fibrosi dell’avventizia Obliterazione del lume
APAH CRISI RENALEArter. digitale
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ANATOMIA APAHANATOMIA APAH
Caratteristicamente sono colpite Caratteristicamente sono colpite tutte le arterie muscolari di ≤ 500 tutte le arterie muscolari di ≤ 500 µm di diametro, vale a dire le arterie µm di diametro, vale a dire le arterie subsegmentarie.subsegmentarie.
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Gaine S. Jama 2000; 284: 3160 - 8
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Processi che portano all’occlusioneProcessi che portano all’occlusione
-Proliferazione Proliferazione delle cellule delle cellule endotelialiendoteliali - Proliferazione ed - Proliferazione ed ipertrofia delle ipertrofia delle cellule muscolari cellule muscolari liscieliscie
- Aumento nella - Aumento nella deposizione della deposizione della matrice matrice extracellulareextracellulare
-Inspessimento Inspessimento delle pareti vasali delle pareti vasali
-Diminuzione del Diminuzione del lume vasalelume vasale
- Trombosi in situ- Trombosi in situ
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COSA CONOSCIAMOCOSA CONOSCIAMO Il profilo autoanticorpale di ogni paz. Il profilo autoanticorpale di ogni paz.
ha un ruolo significativo nel ha un ruolo significativo nel determinare il coinvolgimento degli determinare il coinvolgimento degli organi interni.organi interni.
Il genotipo determina l’espressione Il genotipo determina l’espressione dello specifico autoanticorpo.dello specifico autoanticorpo.
La cellula alveolare epiteliale ed il La cellula alveolare epiteliale ed il compartimento cellulare endoteliale compartimento cellulare endoteliale appaiono essere il sito dell’iniziale appaiono essere il sito dell’iniziale processo di danno. processo di danno.
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COSA NON CONOSCIAMOCOSA NON CONOSCIAMO
La fibrosi polmonare nella SSc è realmente La fibrosi polmonare nella SSc è realmente una malattia autoimmune una malattia autoimmune ??
Come lo stato autoimmune provoca il danno Come lo stato autoimmune provoca il danno polmonare e la fibrosi polmonare e la fibrosi ??
Come l’espressione autoanticorpale Come l’espressione autoanticorpale causa,scatena,modula la malattia polmonare causa,scatena,modula la malattia polmonare ??
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AECAAECA
AECA: Anti-Endothelial Cell Autoantibodies attivano il processo di danno endoteliale e reclutano le molecole implicate nella cascata infiammatoriaL’infiammazione rappresenta il DRIVER del rimodellamento vascolare e dell’eccessiva deposizione di matrice extracellulare
Abraham D: How does endothelial cell injury start? The role of endothelinin systemic sclerosis. Artritis Research 2007
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PATOBIOLOGIAPATOBIOLOGIA La patogenesi e la fisiopatologia di La patogenesi e la fisiopatologia di
APAH sono simili a quelle di IPAH, APAH sono simili a quelle di IPAH, con evidenza di disfunzione con evidenza di disfunzione endoteliale ( con coinvolgimento endoteliale ( con coinvolgimento della produzione ed attività di ossido della produzione ed attività di ossido nitrico,endotelina e prostaciclina), nitrico,endotelina e prostaciclina), presenza di miofibroblasti presenza di miofibroblasti attivati,ipertrofia della parete attivati,ipertrofia della parete arteriosa e fibrosi.arteriosa e fibrosi.
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Endothelin-1Angiotensin II
serotonin
NOPGI2ANP
Adrenomedullin
Vasoconstrictors = vasodilators
NormalEndothelin-1Angiotensin II
serotoninNOPGI2
Vasoconstrictors > vasodilators
Pulmonary hypertension
ANPAdrenomedullin
Minimal resting tone Increased toneVascular remodelling
LO SQUILIBRIO TRA VASOCOSTRITTORI E LO SQUILIBRIO TRA VASOCOSTRITTORI E VASODILATATORI CONTRIBUISCE ALLA PAHVASODILATATORI CONTRIBUISCE ALLA PAH
![Page 20: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/20.jpg)
VASCULOPATIA
FIBROSI
SSc
INFIAMMAZIONE
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Nella ipertensione arteriosa polmonare Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia endotelina e associata a sclerodermia endotelina e
collagene hanno la stessa localizzazionecollagene hanno la stessa localizzazione
Collagene colorato al Rosso Sirio
Immunolocalizzazione dei legandi dell’ET
Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003
![Page 22: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/22.jpg)
L’Endotelina è tra i primi mediatori prodotti nella cascata infiammatoria
ET1
Alterazioni immunologiche
PCR
TNFα, IL1, IL6, IL8; INFγ
ICAM1, VCAM1
Am. J Phisiol Lung Cell Mol Phisiol - 2001 – Vol. 280 pp 659, 665
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EndothelinEndothelin
ETAA receptors -Smooth Muscle Cells
ETB receptors Endothelial Cells (EC) Smooth Muscle Cells (SMC)
TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys
CysCys Ser
Glu
SerSerLeuMetAsp
Lys
NC
ET ConvertingET ConvertingEnzyme (ECE)Enzyme (ECE)
ETET
Big ETBig ET
ECSMC SMCVasodilatationDown-regulated in pathology
VasoconstrictionUp-regulated in pathology
Vasoconstriction
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Distribuzione dei recettori Distribuzione dei recettori ETETAA ed ET ed ETBB nei vasi polmonari nei vasi polmonari
Channick. JACC 2004; Verhaar. Circulation 1998; Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002; Rondelet Circulation 2003; Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995, Giaid. NEJM 1995
Fisiologica
ETAETA
ETBETBETB
Cellula muscolare lisciaCellula endoteliale
Patologica
ETB
ETA
ETA
ETB
ETB
ETB
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ENDOTELINA: “CITOCHINA PLURIPOTENTE” NELLA SSCCUTOLO M. Reumatismo , 59(2): 129-134; 2007
![Page 26: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/26.jpg)
IstopatologiaIstopatologia
Espressione recettori endotelina
Lesioni plessiformiLesioni plessiformi
Giaid et al. – N. Engl. J. Med. 1993
![Page 27: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/28.jpg)
2828
Ipertensione polmonare in SSc Ipertensione polmonare in SSc (APAH)(APAH)
Ipertensione polmonare:Malattia devastante.
Prognosi grave se non trattata.
Prognosi più grave nei pz. con Ipertensione polmonare in corso di sclerosi rispetto ai pz. con Ipertensione polmonare idiopatica.
Il miglioramento della terapia dipende dalla migliore comprensione dei fattori patogenetici che causano la malattia.
![Page 29: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/30.jpg)
3030Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492
Distanza percorsa < 332 m (n = 22)Distanza percorsa < 332 m (n = 22)
Distanza percorsa Distanza percorsa 332 m (n = 21) 332 m (n = 21)
MesiMesi
00
2020
4040
6060
8080
100100
% d
i %
di
sopr
avvi
venz
aso
prav
vive
nza
00 1010 3030 40402020 5050 6060
p < 0.001p < 0.001(logrank test) (logrank test)
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Markers sierologici della sopravvivenzaMarkers sierologici della sopravvivenza
• Plasma brain natriuretic peptide (valore <180 aspettativa di vita alta). Nagaya N. 2000
• Norepinephrine Nootens M. 1995
• Uricemia valore <6,4 aspettativa di vita maggiore
• Troponina Torbicki A. 2003
• Iperespressione 5-HTT gene polymorfism > severità PAH
Nagaya N. 1999
![Page 32: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/32.jpg)
3232SCONTRI DI CAVALIERI - Leonardo da Vinci
SINTOMATOLOGIASINTOMATOLOGIA
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3333
ClassiClassi funzionali WHOfunzionali WHO
NYHA/WHO Classi funzionali per la APAH
Class I
Asintomatici. Attività ordinaria non causa dispnea, fatica, dolore toracico o sincope.
Class II
L’attività fisica ordinaria determina dispnea, fatica, dolore toracico o sincope.
Class III
Limitazione nell’attività fisica. La lieve attività fisica determina dispnea, fatica, dolore toracico o sincope.
•Class IV
Marcata limitazione dell’attività fisica; sintomi presenti anche a riposo.
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3434
PROGRESSIONE DELLA APAHPROGRESSIONE DELLA APAH
Esordio
Primi sintomi
Sintomi dello stadio finale
Morte
Nessun sintomo di APAHNessun sintomo di APAHAnomalie su test da sforzoAnomalie su test da sforzo
Dispnea da sforzo, asma, asteniaDispnea da sforzo, asma, astenia
Palpitazioni, dolore toracico, sincope, tossePalpitazioni, dolore toracico, sincope, tosse
Segni e sintomi dello scompenso del cuore Segni e sintomi dello scompenso del cuore destro, edema, ascitedestro, edema, ascite
Sopravvivenza media di 2,8 anniSopravvivenza media di 2,8 anni
D’Alonzo GE et al Ann Internal Med: 115;343-9, 1991
![Page 35: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/35.jpg)
Casistica Medicina II (142 pz. Con SSc)Casistica Medicina II (142 pz. Con SSc)PH isolata PH + Fibrosi Senza PH
15 9 118Sesso M/F 3/12 5/4 12/108Età 51,2±3,8 52,8±6,2 50,2±9,8Durata di malattia 9,1 4,7 7,4Diffusa / Limitata 3/12 9/0 42/100Pitting ulcers 86% 100% 21%Diminuzione DLCO
70% 100% 34%
Scl 70 20% 100% 30%ACA 80% 0% 70%ACA + SCL 70 1,4% 2,1% 3,6%Mortalità 3 5 2
![Page 36: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/36.jpg)
Tradizionalmente è riportato che è il Tradizionalmente è riportato che è il microcircolo che è primitivamente colpito, microcircolo che è primitivamente colpito, come è ben dimostrato con l’uso della come è ben dimostrato con l’uso della tecnica di Capillaroscopia Periungueale tecnica di Capillaroscopia Periungueale (Maricq HR 1986).(Maricq HR 1986).
![Page 37: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/37.jpg)
EARLY SCLERODERMA PATTERN
100 X
![Page 38: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/38.jpg)
3838
Gennaio 2006 Giugno 2006
Dicembre 2006 Giugno 2007
![Page 39: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/39.jpg)
3939
Novembre 2007
Gennaio 2008
Maggio 2008
![Page 40: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/40.jpg)
Anni 37ACA e Scl70 +
Anni 68Scl70 +
Anni 32Scl70 +
Anni 58Scl70 +
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![Page 42: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/42.jpg)
4242PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005
![Page 43: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/43.jpg)
4343PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005
![Page 44: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/44.jpg)
4444
VENERE E AMORELeonardo da Vinci
TERAPIA
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TERAPIATERAPIA
Fino a pochi anni fa l’unica opzione Fino a pochi anni fa l’unica opzione terapeutica era il trapianto di polmone, lo terapeutica era il trapianto di polmone, lo sviluppo dei prostanoidi in varie sviluppo dei prostanoidi in varie formulazioni ( intravenoso, sottocute, formulazioni ( intravenoso, sottocute, orale ed inalatorio) e degli inibitori orale ed inalatorio) e degli inibitori dell’endotelina ha portato vistosi dell’endotelina ha portato vistosi progressi nella terapia farmacologica di progressi nella terapia farmacologica di tale patologia.tale patologia.
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![Page 47: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/48.jpg)
Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
![Page 49: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/49.jpg)
Kelly M. Chin JACC Vol 51,No. 16, 2008
![Page 50: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/50.jpg)
Kelly M. Chin JACC Vol 51, No.16, 2008
![Page 51: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/51.jpg)
La sopravvivenza dei pazienti PAH-SSc è aumentata con bosentan
Surv
ival
Bosentan-treated group
Historical control group
0.5 1 1.5 2 32.5
0.1
0.3
0.9
0.7
0.5
0.0
0.2
0.8
0.6
0.4
1.0
Time since diagnosis (years)Williams MH, et al. Heart 2005; 92:926-32.
81%
71%
68%
47%
![Page 52: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/52.jpg)
La gestione La gestione del pazientedel paziente
giorni0 30 45
Tracleer 62,5 mg bid 125 mg bid 125 mg bid
Test gravidanza AST/ALT Dopo 2 settimane aumento dose
Emoglobina verificata mensilmente per 4 mesi poi trimestralmente
AST/ALTPrima di inizio e dopo 4 settimane
Test gravidanzaAST/ALTOGNI MESE
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Tracleer: tollerabilità a lungo Tracleer: tollerabilità a lungo terminetermine
Dati dal sistema di sorveglianza post-marketingDati dal sistema di sorveglianza post-marketing4623 pazienti4623 pazienti
2.8%
1.2%1.3%
2.3%AST/ALT
nella norma
>3-5x
>5-8x
>8x3x e dati nonriportati
92.4%7.6%
92,4% dei pazienti senza eventi96,8% ha continuato il trattamento solo il 3,2% dei pazienti ha dovuto sospendere definitivamenteHumbert M ed altri: Eur. Resp. J.2007; 30; 338-44
![Page 54: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/54.jpg)
Studi cliniciStudi clinici con con bosentan bosentan nellanella APAH APAHTrial n Popolazione in studio End-point primario
351 32 iPAH o PAH associata a sclerosi sistemica Δ nella capacità di esercizio
BREATHE-1 213 iPAH o PAH associata a CTD Δ nella capacità di esercizio
BREATHE-2 33 Pazienti con PAH e necessità di epoprostenolo Δ resistenze polmonari tot.
BREATHE-3 19 Pazienti pediatrici Farmacocinetica
BREATHE-4 16 PAH associata a HIV Δ nella capacità di esercizio
BREATHE-5 52 PAH associata a Eisenmenger Δ resistenze polmonari tot
EARLY 185 Pazienti PAH in classe funzionale II Δ nella capacità di esercizio resistenze polmonari tot
Channick et al. 2001; Rubin et al. 2002; Galié et al. 2003; Sitbon et al. 2003; Galiè et al. 2005
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Diagnosi sempre tardivaDiagnosi sempre tardiva
24%
63%
12%1%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0WHO FC I WHO FC II WHO FC III WHO FC IV
n = 674
Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006.
%
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EARLY: Risultati principaliEARLY: Risultati principali– Miglioramento significativo delle Miglioramento significativo delle
Resistenze Vascolari Polmonari Resistenze Vascolari Polmonari (p<0.0001) (p<0.0001)
– Significativo miglioramento del Significativo miglioramento del decorso della malattia con una decorso della malattia con una riduzione del riduzione del rischio di incorrere in un rischio di incorrere in un peggioramento clinico pari al 77%.peggioramento clinico pari al 77%.
![Page 58: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/58.jpg)
Bosentan è l’unico trattamento che ha dimostrato di Bosentan è l’unico trattamento che ha dimostrato di ritardare il peggioramento clinico in tre differenti trials ritardare il peggioramento clinico in tre differenti trials
Patie
nts
with
out t
he e
vent
(%)
Weeks from treatment start
100
80
60
40
20
00 4 8 12 16 20 24
Placebo
BosentanBosentan
Placebo
Placebo
Bosentan100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
00 4 8 12 1620 2824 0 4 8 1216 20 2824 32
Study 351 Relative risk reduction
= 100%
BREATHE-1 Relative risk reduction
= 72%
EARLY Relative risk reduction
= 77%
32
![Page 59: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/59.jpg)
Sommario dei risultati Sommario dei risultati In confronto al placebo, bosentanIn confronto al placebo, bosentan::
– migliora significativamente l’emodinamicamigliora significativamente l’emodinamica– mostra un trend positivo per 6-MWDmostra un trend positivo per 6-MWD– ritarda significativamente il tempo del ritarda significativamente il tempo del
peggioramento clinico peggioramento clinico – riduce significativamente i livelli plasmatici di riduce significativamente i livelli plasmatici di
NT-proBNPNT-proBNP– riduce il numero di pazienti con peggioramento riduce il numero di pazienti con peggioramento
della Classe funzionale WHO della Classe funzionale WHO
BosentanBosentan è stato bene tollerato, con un profilo di sicurezza è stato bene tollerato, con un profilo di sicurezza coerente con quello osservato negli studi precedenticoerente con quello osservato negli studi precedenti
![Page 60: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/60.jpg)
Effetto significativo su PVREffetto significativo su PVR
Treatment effect:* 22.6%(95% CL: 33.5, 10.0)
*(ratio of geometric means 1) * 100
Placebon = 88
Bosentann = 80
% o
f bas
elin
e PV
R a
t mon
th 6
(geo
met
ric m
eans
, 95%
CL)
p < 0.0001(Wilcoxon)
120
110
100
90
80
70
Mean baseline values: Placebo = 805 dyn.sec.cm5; Bosentan = 839 dyn.sec.cm5
Normal baseline PVR = 50–150 dyn.sec.cm5
![Page 61: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/61.jpg)
Trend positvo su 6MWDTrend positvo su 6MWD
Treatment effect at 6 months:* +19.1 m(95% CL: 3.6, 41.8)
*from baseline to month 6
Cha
nge
in 6
MW
D* (
m)
(mea
n, 9
5% C
L)
Placebo (n = 91)Bosentan (n = 86)
6 months3 months
3025201510
50
–5–10–15–20–25
p = 0.076(Wilcoxon)
![Page 62: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/62.jpg)
Lo studio EARLY sottolinea la necessità:– Di una maggiore conoscenza della patologia– Di una maggiore pratica dello screening– Di un intervento precoce con trattamenti che
hanno dato prova di efficacia in studi controllati
Bosentan ha dato prova di essere efficace Bosentan ha dato prova di essere efficace su pazienti earlysu pazienti early
Lo studio EARLY conferma che i pazienti in classe funzionale II peggiorano rapidamente se non trattati
![Page 63: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/63.jpg)
Inibitori della fosfodiesterasiInibitori della fosfodiesterasi
L’asse L’asse NO/cGMP NO/cGMP
rappresenta una via patologica rappresenta una via patologica della circolazione polmonare della circolazione polmonare e le fosfodiesterasi, come e le fosfodiesterasi, come regolatrici della risposta del regolatrici della risposta del secondo messagero a NO secondo messagero a NO endogeno,endogeno,
possono rappresentare una possono rappresentare una potenziale via terapeutica.potenziale via terapeutica.
![Page 64: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/64.jpg)
Sildenafil (REVATIO)Sildenafil (REVATIO)
È un potente e specifico inibitore delle È un potente e specifico inibitore delle fosfodiesterasi tipo 5 con effetto di fosfodiesterasi tipo 5 con effetto di vasodilatazione polmonare ed ha vasodilatazione polmonare ed ha dimostrato (alla dose di 75 mg/die) dimostrato (alla dose di 75 mg/die) migliorare la resistenza allo sforzo e gli migliorare la resistenza allo sforzo e gli indici emodinamici.indici emodinamici.
Ghofrani H.A. J.Am. Coll. Car. 2003; 42: 158-64
![Page 65: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/65.jpg)
Inhaled iloprostInhaled iloprost
Per sfruttare i favorevoli effetti della Per sfruttare i favorevoli effetti della prostaciclina ed evitare molti degli prostaciclina ed evitare molti degli effetti collaterali, è stato sviluppato effetti collaterali, è stato sviluppato il trattamento con iloprost per via il trattamento con iloprost per via inalatoria.inalatoria.
ProDoseAAD
Adaptative Aerosol Delivery
![Page 66: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/66.jpg)
Inhaled iloprostInhaled iloprost
Le dosi inalate di Iloprost ( Ventavis) con Le dosi inalate di Iloprost ( Ventavis) con un device dedicato vengono depositate un device dedicato vengono depositate solo nei polmoni e non assorbite solo nei polmoni e non assorbite selettivamente: Pertanto gli effetti selettivamente: Pertanto gli effetti avversi sistemici sono di conseguenza avversi sistemici sono di conseguenza meno pronunciati.meno pronunciati.
ProDoseAAD
Adaptative Aerosol Delivery
![Page 67: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/67.jpg)
AEROSOLIZED ILOPROST RANDOMIZED STUDY GROUP (AIR)AEROSOLIZED ILOPROST RANDOMIZED STUDY GROUP (AIR)
In 203 pazienti la somministrazione di In 203 pazienti la somministrazione di iloprost per aerosol ha portato l’aumento del iloprost per aerosol ha portato l’aumento del 6-MWT ed un miglioramento della classe 6-MWT ed un miglioramento della classe funzionale WHOfunzionale WHO
Olschewski HN.England J Med,347: 322-9; 2002
![Page 68: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/68.jpg)
K: AHMADI-SIMAB et alClin and Exper Rheumatol;2007:25:760-762
INHALED ILOPROST FOR SEVERE APAH CONTRAINDICATION FOR BOSENTAN IN APAH WHAT NEXT ?
![Page 69: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/69.jpg)
Inhaled iloprostInhaled iloprost
E’ un utile alternativa in situazioni dove il E’ un utile alternativa in situazioni dove il Bosentan è controindicato, specie in caso Bosentan è controindicato, specie in caso di severa epatopatia,ed anche per le di severa epatopatia,ed anche per le numerose complicanze associate con la numerose complicanze associate con la somministrazione di prostanoidi somministrazione di prostanoidi intravenosiintravenosi
AHMADI-SIMAB KClin Exp Rheumatol, 23: 402-3; 2005
![Page 70: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/70.jpg)
CASISTICA II MEDICINA CASISTICA II MEDICINA Dall’aprile 2004, 8 pz. (1M/7F) con età media di Dall’aprile 2004, 8 pz. (1M/7F) con età media di
51,2±13,2 anni, 2 pz. con SSc Diffusa e 6 con 51,2±13,2 anni, 2 pz. con SSc Diffusa e 6 con SSc Limitata ed una durata media di malattia SSc Limitata ed una durata media di malattia di 9,1 anni affetti da Ipertensione polmonare di 9,1 anni affetti da Ipertensione polmonare Isolata (con PAPS > 45 mmHg all’eco-Isolata (con PAPS > 45 mmHg all’eco-cardiogramma) in classe NYHA III sono stati cardiogramma) in classe NYHA III sono stati sottoposti a terapia con Bosentan e Iloprost. sottoposti a terapia con Bosentan e Iloprost.
Negli 8 Pz. abbiamo registrato 28 ulcere Negli 8 Pz. abbiamo registrato 28 ulcere digitali.digitali.
![Page 71: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/71.jpg)
7171
8 pazienti (7 femmine) SSc subset-limitata 6 pazienti-diffusa 2 pazienti
Positività per: -antiSCL-70 4 pazienti-ACA 5 pazienti
Durata della malattia al tempo dell’inizio di Bosentan e Ilo 8,2±5,7 anni (Aprile 2004).
II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZII DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ
PASP all’ecocardiogramma > 45 mmHg
![Page 72: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/72.jpg)
7272
Iloprost a 36 ml/ora x 6 ore ogni 28 giorni
Bosentan 125 mg x 2 die
II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZII DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ
![Page 73: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/73.jpg)
7373
Neoangiogenesi in corso di terapia Neoangiogenesi in corso di terapia con Iloprost e Bosentancon Iloprost e Bosentan
![Page 74: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/74.jpg)
PAP PAP mediamedia
6 mWT6 mWT NYHANYHA SF-36SF-36
Tempo Tempo 00
53±753±7 351±93351±93 IIIIII 35±1135±11
12° 12° mesemese
49±649±6 375±85375±85 II 43±2,443±2,4
24° 24° mesemese
48±348±3 391±98391±98 II 52±3,252±3,2
36° 36° mesemese
46±446±4 398±80398±80 II 55±6,255±6,2
48° 48° mese mese
44±544±5 401±84401±84 II 59±7,259±7,2
PP < 0,32< 0,32 <0,001<0,001 <0,002<0,002 <0,002<0,002
CASISTICA APAH- II DIVISIONE DI MEDICINA CASISTICA APAH- II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA INTERNA
![Page 75: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/75.jpg)
Risultati Risultati
Una pz di anni 63 con SSc Diffusa e positività Una pz di anni 63 con SSc Diffusa e positività
dello SCL-70 è deceduta durante il 12° mese dello SCL-70 è deceduta durante il 12° mese
di trattamento per Coma Diabetico di trattamento per Coma Diabetico
Iperosmolare. La pressione polmonare media è Iperosmolare. La pressione polmonare media è
diminuita da 53±7 a 49±6 dopo 12 mesi (p diminuita da 53±7 a 49±6 dopo 12 mesi (p
NS) e 44±5 al 48° mese (p<0,32).NS) e 44±5 al 48° mese (p<0,32).
![Page 76: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/76.jpg)
Risultati Risultati
La distanza percorsa al six minutes walking La distanza percorsa al six minutes walking
test è stata di 351±93 metri prima della terapia test è stata di 351±93 metri prima della terapia
con un incremento medio di 44,8 metri dopo con un incremento medio di 44,8 metri dopo
12 mesi di trattamento (p<0,011) e 401±84 12 mesi di trattamento (p<0,011) e 401±84
metri (p<0,001) dopo 48 mesi. metri (p<0,001) dopo 48 mesi.
![Page 77: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/77.jpg)
7777
Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e BosentanAnni 32Scl70 +
2004
Anni 58Scl70 + 2004
2008
2008
![Page 78: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/78.jpg)
ConclusioniConclusioni Tutti i pz. nel giro di 8 settimane dopo l’inizio Tutti i pz. nel giro di 8 settimane dopo l’inizio
della terapia combinata hanno mostrato la della terapia combinata hanno mostrato la guarigione di tutte le ulcere. Assenza di guarigione di tutte le ulcere. Assenza di recidiva di ulcere ed in tre pz. miglioramento recidiva di ulcere ed in tre pz. miglioramento dello skin score di Rodnan. Il trattamento dello skin score di Rodnan. Il trattamento previene lo sviluppo di nuove ulcere digitali, previene lo sviluppo di nuove ulcere digitali, migliora la funzionalità della mano ed è stato migliora la funzionalità della mano ed è stato ben tollerato ed efficace.ben tollerato ed efficace.
![Page 79: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/79.jpg)
APAH: prognosi infaustaAPAH: prognosi infausta
La sopravvivenza è di circa 2,8 anni dalla diagnosi
0
20
40
60
80
100
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5Follow up in anni
Sopr
avvi
venz
a in
%
D’Alonzo et al. Ann Internal Med 1991;115:343
N = 194 pazienti
![Page 80: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/80.jpg)
0 6 12 24 30 36 48 mesi
0
20
40
60
80
100
Sopr
avvi
venz
a in
%
88%88%
Sopravvivenza
48% Prevista (NIH2)
2D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991;115:343 1McLaughlin V.V. ed al.: Eur. Resp.J. 2005; 25: 244-9
![Page 81: Terapia orale pah](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081413/5466647bb4af9f5d3f8b53c3/html5/thumbnails/81.jpg)
10-OTTOBRE-1972
LAUREA INMEDICINA ECHIRURGIA
PISA