Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle...
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Cefalea dalla patofisiologia alle
nuove terapie
17.11.2011
Claudio Gobbi
Terapia
dell’emicrania
17.4.2012
Claudio Gobbi
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Agenda
• Definizione, patofisiologia
e prevalenza
• Terapia acuta
• Terapia di profilassi
• “State of the art”
• Nuove terapie
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Emicrania IHS
A. Almeno 5 attacchi, che soddisfano i criteri B_D
B. Durata della cefalea tra 4-72 ore (ragazzi con età< 15 anni 2-48 ore), senza/terapia efficace
C. La cefalea presenta almeno 2 delle seguenti caratteristiche
– localizzazione unilaterale
– dolore pulsatile
– intensità moderata-severa
– peggioramento con lo sforzo fisico
D. Durante la cefalea almeno 1 dei sintomi associati
– nausea e/o vomito
– ipersensibilità per luce e rumori
Cephalagia 2004, suppl 1
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Episodi di nausea?
Episodi di aumentata sensibilità alla luce?
Durante almeno una giornata piu‘ stanco, apatico,
sotto sforzo prestazioni limitate?
2xsi
= 93%
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Aspetti tipici
-aiuto alla diagnosi-
Associazione con il ciclo mestruale
Triggers tipici
Anamnesi famigliare positiva
Disturbi cognitivi durante gli attachi
Vertigine e instabilità durante gli episodi
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Prevalenza nel mondo
*Lifetime prevalence
USA
12%
CANADA*
16% NETHERLANDS
16%
UK
13%
FRANCE
8%
NORWAY
12%
SAUDI ARABIA*
3%
ETHIOPIA
3% MALAYSIA
9%
HONG KONG
5%
JAPAN
8%
DENMARK*
18%
AUSTRALIA*
17%
GERMANY*
28%
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Epidemiologia
• Prevalenza 18% delle donne e 6% degli uomini
• 324 Mio nel mondo, 28 mil. negli USA
• Prima manifestazione nella pubertà
– prima della pubertà ca. 4 %
• Picco con 40 anni (35-45 anni)
• Nei ragazzi durante la scuola, negli adulti durante i week-ends
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• Radtke et al,7341 paz. >18 anni1
– Prevalenza cefalea 1 anno: 60,2%
– Prevalenza emicrania (EM): 18.6%♀, 6,4%♂ • 43% almeno 1 volta dal medico curante
• 90% usa antidolorifici senza ricetta
• Fenomeni prodromali 461 pazienti donne, in 2/3 presenti3
• Stanchezza 46.5%
• Fonofobia 36.5 %
• Sbadigli 35.8%
Epidemiologia
1Radtke Headache 2009, 2Mukamal Neurology 2009, 3Schoonmann Cephalgia 2008
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Frequenza
Lipton et al 1998
33%
43%
13%
11%
1-3 / mese 1-12 / anno
2-6 /
settimana
1 / settimana
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Epidemiologia
-Co-Morbidità-
• Ipertensione, DM, ipercolesterinemia
• Malattia coronarica
• Stroke ESA
• Adiposità
• Depressione
• Disturbi del sonno
• Fibromialgia
• Sindrome del dolore cronico
Diener et al.J Neurol 2008
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Dowson & Cady 2002
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Dolore emicrania
patofisiologia • Teoria “vascolare”
– dolore è espressione della vasodilatazione dei vasi della base cranica,durali e piali
• A.sup temporale dilatata e edematosa 1
• Doppler velocità ridotta MCA 2
• Dilatazione ICA e MCA 3
ma
• dolore presente gia’ nella fase di ipoperfusione corticale, prima della vasodilatazione
– Esperimenti con Sildenafil, dolore anche senza vasodilatazione4
– Angio-MRI nessuna dilatazione durante cefalea5
– VIP e Adrenomedullin inducone vasodilatazione senza cefalea6
teoria neuronale
H.Wolff Arch Int Med1953, Nichols Stroke 1990, Friberg Lancet 1991,
Kruuse Brain 2003, Hansen Cephalgia 2006, Petersen Cephalalgia 2009
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Pathophysiology of migraine
The exact mechanisms proposed
in the pathophysiology of migraine
are theoretical: trigeminovascular
Trigeminal ganglion
Trigeminal
nucleus
caudalis
Dorsal raphe nucleus
Locus coeruleus
Cranial blood vessels
Trigeminal
sensory nerve
fibres innervate
blood vessels on
the brain surface
and the lining of
the brain, ie the
meninges
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Fenomeni accompagnatori
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Aura 15-20%
Teoria vascolare
espressione di una vasocostrizione
ma
• Depolarizzazione neuronale spontanea velocità di 2-3 mm/min
• Assenza di anomalie di diffusione durante l’aura
• Magnetoencefalografia alterazioni compatibili con spreading
depression (CSD) oligemia secondaria (non legata a territorio
vascolare)
• Alterata trasmissione glutamatergica (alterata inibizione circuiti
intracorticali)
disfunzione neuronale, non ischemia
Olesen Ann neurol 1981, Moskowitz J neuroscie 1993,
Hadjikhani Proc Soc Neurosci 1999, Cosentino Headache 2011
Leao J Neurophysiolol 1944, Welch KMA Neurol clin 1990
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Dolore patogenesi
Dolore – Generatore nel tronco cerebrale (Raphe, Caeruleus)
– (trigger in pazienti con predisposizione genetica)
– Stimolazione via N. trigemnino e N.faciale
– Sistema trigemino-vascolare • Substanza P
• Calcitonin gene related peptide CGRP
• Neurokinin A
– Attivazione di recettori meningeali infiammazione
– Attivazione di recettori endoteliali durali Vasodilatation
– „Central sensitisation“ (alteration of central pain modulation)
• Allodinia
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Terapia
– Diagnosi chiara e sicura permette una
terapia efficace
– individuale
–basata sui criteri dell‘evidenza
scientifica
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Terapia „Aim“
– Miglioramento e integrazione nella
routine quotidiana
– Migliorare la qualità di vita
– Nessuna cura miracolosa!
• Meno giorni di cefalea
• Cefalea meno intensa
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Terapia „Aim“
Prima di qualsiasi terapia:
• Sospendere farmaci inutili
• Impiego del diario della cefalea – analisi personalizzata
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Principi generali
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Terapia non farmacologica
• Tecniche di rilassamento
– Muscolare Jacobson
– Biofeedback
– Trainig autogeno
• Ghiaccio (fronte, cervicali), caffe, té
• Evitare fattori scatenanti
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Migraine triggers
Travel
Fatigue
Exercise
Smoking
Hunger
Sleep
Sex
Dietary
Hormonal
Systemic
External
stimuli
Physical
stresses
Emotional
stresses
Chocolate
Cheese
Alcohol
Oral contraceptives
Caffeine
Menstruation
Toothache
Anxiety
Emotion
Depression
Shock
Excitement
Stress
Climate
High altitude
Hot baths
Intense smells
Noise
Glare
Cephalagia 2009
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Terapia non farmacologica
• Terapie complementari
– Agopuntura, Osteopatia, Omeopatia, Massagi,
Shiatsu…
• Evitare impiego prolungato di analgesici
– induzione della cefalea MOH
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Terapia non farmacologica
• Evitare impiego prolungato di analgesici
(MOH)
– Abuso di analgesici causa piu’ frequente di
emicrania cronica
– Emicrania cronica: >15d/mese, 8d criteria di
emicrania >3 mesi
– Abuso >15 pastiglie/mese >3 mesi
• AI
– Abuso >10 pastiglie/mese >3 mesi
• Triptani, caffeina ,codeina,ergotaminici,barbiturici
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Terapia non farmacologica
• MOH
– Frequenza della cefalea ↑ col tempo
– Cefalea al risveglio
– Cefalea mista tensiva-emicranica
– soglia dimuita per stress
– Analgesici non piu’ efficaci
dissuefazione, “headache education”
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Terapia non farmacologica
• Terapie complementari
– Agopuntura, Osteopatia, Omeopatia, Massagi,
Shiatsu…
• Evitare impiego prolungato di analgesici
– induzione della cefalea MOH
• Sport di resistenza
– nuoto, bicicletta, jogging
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Terapia non farmacologica
Sport di resistenza
– Aumenta il tasso di endorfine, riduce il peso,
migliora l’umore, riduce lo stress..
– nuoto, bicicletta, jogging probabilmente la
stessa efficacia
• 3 x 40 minuti jogging alla settimana =
• Efficacia paragonabile a Topamax 100 mg/d
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Terapia non farmacologica
• Terapie complementari
– Agopuntura, Osteopatia, Omeopatia, Massagi,
Shiatsu…
• Evitare impiego prolungato di analgesici
– induzione della cefalea MOH
• Sport di resistenza
– nuoto, bicicletta, jogging
• Terapie comportamentali
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Terapia non farmacologica
Terapia comportamentale
Rilassamento
“distrarre” i centri del dolore
Biofeedback
prendere coscienza dei dolori
Elaborazione del dolore
costruire tecniche compatibili con il dolore
confrontarsi con il dolore desensibilizzazione
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Terapia non farmacologica
„Lifestyle“ • Astenersi dal tabagismo
• Evitare consumo di alcol
• Condotta alimentare: ridurre adiposità
• Attività fisica regolare
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Attacco lieve
Contro i dolori:
• Aspirina 1 g orale/i.v
• Paracetamolo1 1 g orale/rettale
• Naprossene2 500-1000 mg oral/rektal
• Ibuprofene 400-800 mg oral/rettale
• Diclofenac • 50-100mg orale
Contro la nusea:
• Metoclopramide 10-20mg oral 10mg i.v./i.m 20 mg rektal
• Domperidone 10-30mg oral
Sutthisang Headache 2010, Prior Headache 2010
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Emicrania severa
Aumento veloce dei dolori
Intensità >8/10
Sintomatologia accompagnatoria (nausea, vomito)
Rilegato a letto
Aspergic 1000 mg i.v+ Domperidone 20 mg
Triptani
Imigran s.c 6 mg
somministrare il prima possibile
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Modi di somministrazione triptani
Iniezioni:
Subcutaneo
Intravenous
Injection:
Subcutaneous
Intramuscular
Intrathecal
Sublinguale
Inalazione
Nasale
Rettale
Orale
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Emicrania severa
Sumatriptan: 6 mg s.c., Supposte 25mg
Tabl 50-100mg, Nasal Spray 10mg
Zolmitriptan: Tabl 2.5-5mg
Sottolinguali 2.5-5mg
Nasal Spray 2.5-5mg
Naratriptan: Tabl 2.5mg
Rizatriptan: Sottolinguali 5mg, 10mg
Eletriptan: Tabl 20mg, 40mg, 80mg
Almotriptan: Tabl 12.5mg
Frovatriptan: Tabl 2.5mg
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Absolute and placebo subtracted efficacy results at 2 h
Ferrari et al. Lancet 2001
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Recurrence from 2–24h and sustained pain-free rate
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Triptani
• Trattare almeno 3 attacchi, non piu‘ di 5
pastiglie al mese
• Risposta individuale ai singoli triptani se
inefficaci
– cambiare modo di somministrazione
- combinare con antiemetici e analgesici
antiinfiammatori
– allodinia (non responder 30%)
• Non somministrare in caso di patologie
cardiache/vascolari, aura e gravidanza
• Interazione con SSRI, Ergotaminici
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Triptani
• Eletriptan 40 mg, Rizatriptan 10 mg e Zolmitriptan
Nasenspray sono i piu‘ efficaci
• Naratriptan e Frovatriptan hanno l‘emivita piu‘
lunga
• Almotriptan, Naratriptan e Frovatriptan sono i
meglio tollerati
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Terapia acuta combinazioni
• Sumatriptan (85 mg) + Naproxene (500 mg)1
– Combinazione superiore alla singola sostanza
• Almotriptan (AT) vs Ergotamina+Coffeina (EC)2 – AT 21% dopo 2 ore senza dolore
– EC13,7% dopo 2 ore senza dolore
• Combinazione Rizatriptano e Coffeina vs Rizatriptan3 – 50 pazienti
– Combinazione non > efficace del TR da solo
– Piu’ effetti collaterali nella combinazione
1Brandes JAMA 2008 2Lainez Eur J Neurol 2008, 3Freitag Neurology 2009
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Guidelines profilassi emicrania
Frequency Severity Disability Risk of
overuse
Acute
therapy
insufficient
Canada1 ≥3/month -
France2 ≥3-4/month - -
Germany3 ≥3/month >48 hr -
Netherland4
≥2/month -
Brazil5 ≥3/month -
UK6 ≥4/month -
USA7 ≥3/month -
1. Pryse-Phillips WEM et al. Can Med Assoc J. 1997;156;1273-1287. 2. Besson G. Rev Stomatol Chir Maxillofac. 2000;101;119-128. 3. Available at: www.dmkg.de/thera/konse.htm. 4. KoehlerPJ.Ned Tijdschr
Geneeskd. 1999;146:295-300. 5. Sociedade Brasileira de Cefaleia. Arq Neuro-Psiquiatr. 2002;60:159-169. 6. Dowson AJ et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:414-439.
7. Ramadan NM et al. Available at: www.aan.com/professionals/practice/guidelines.cfm
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Beta-Bloccanti
Ca2+antagonisti
Anticonvulsiva
Antidepressiva
Antg Angiotensina II
NSARs
Altri
- Vitamine (B2 Riboflavina)
- Coenzym Q (30 mg/d)
- Sali minerali (Mg 24mmol/d= 600 mg/d)
- Prodotti vegetali
Profilassi di base
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‘Therapeutic gain’ compared to placebo proportion of pat. with 50% reduction in attack frequency (verum – placebo)
1st choice (EBM)
well tolerated substances, mechanism: energy metabolism
new antiepileptics
42 flunarizine
gabapentin 22
topiramate 40
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
20 amitriptyline
40 betablockers
45 valproate
therapeutic
gain
37 riboflavin (Vit B2)
18 Mg (24 mM)
33 coenzyme Q10
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Profilassi
Metoprolol (50-200mg / Propranolol (20-240mg)
Prediligere se :
• Nervosismo
• Paura
• Crisi di panico
• Tremore
• Ipersudorazione
• Ipertonia
Scartare se:
• Ipotonia
• M. Raynaud
• Crampi muscolari
• Impotenza
• Sportivo d‘élit
•Astma
•Diabete
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Profilassi
Flunarizina (5-10 mg)
Prediligere se:
• Anoressia
•malattie parrostiche
(M. Menière)
Scartare se:
• adipositas
• Stanchezza
• Depressione
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Profilassi
Acido Valproico(900-1500mg)
Prediligere se :
• Anoressia
•Depressione
•Epilessia
Scartare se:
• Obesità
• Stanchezza
• Tremore
•Alopecia
•Donna fertile
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Profilassi
Topiramato(100mg)
Prediligere se :
• Obesità
•Tremore
•Epilessia
Scartare se:
• Anoressia
• Calcoli renali
• Donna fertile
• Stanchezza
•Disturbi del linguaggio
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Nuove sostanze
Calcitonin Gene related Peptide Receptor Antagonist
CGRP-RAtg
CGRP-r presente nel nucleo
trigeminale, vasi meningei,
amigdala, periacquedotto
CGRP aumentato nel sangue
V Jugulare nelle EM
CGRP-antg non é
vasocontrittivo
•Olcegepant i.v/
•Telcagepan p.o
•300-600 mg,
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![Page 51: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/51.jpg)
Nuove terapie
![Page 52: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/52.jpg)
Botulino tossina
150 kDa
Xeomin® 2)
400 kDa
Dysport® 3)
900 kDa
BOTOX® 1)
1) Lietzow 2008; 2) Fachinformation -Xeomin, Deutschland; Merz, Zulassungsnummer 57093.00.00, Zulassungsdatum 31.5.2005; 3) FDA Drug Approval Package
– Dysport® (abobotulinumtoxinA) ; Ipsen Biopharm Limited Application No.: 125274 Approval Date: 4/29/2009
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![Page 54: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/55.jpg)
Botox
Frontalis: 20 E
Corrugatoren: 10 E
Temporalis; 20E
Occipitalis: 20E
Splenius: 20 E
Semispimalis: 20E
Trapezius: 40E
X X
X
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Emicrania cronica (EMC)
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PREEMP
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![Page 59: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/59.jpg)
PREEEMPT 1&2 pooled data
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PREEEMPT 1&2 pooled data
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![Page 62: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/62.jpg)
![Page 63: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/63.jpg)
Non esistono terapie chirurgiche
efficaci per l’emicrania
![Page 64: Terapia Cefalea dell’emicrania dalla patofisiologia alle ... · Cefalea dalla patofisiologia alle nuove terapie 17.11.2011 Claudio Gobbi Terapia dell’emicrania 17.4.2012 Claudio](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062509/6109c8b9487a864a4a3a331f/html5/thumbnails/64.jpg)
• Emicrania patologia frequente
–324 Mio nel mondo
• Ricordarsi delle terapie non farmacologiche
–Fattori triggers
• Forme lievi analgesici
• Forme severe triptani
–Possibilità di cambiare i triptani
–Terapie combinate
• Profilassi in base agli effetti collaterali
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• Se medicamenti di 1 scelta
inefficaci
–combinazioni
–nuove vie di sommistrazione
–Pensare all’ abuso farmacolico
•Diario della cefalea