TERAPIA INSULINICA

L. ALVIGGI Ospedale del Ceppo

Pistoia

Morbilità e Mortalità del Diabete

American Diabetes Association, Vital Statistics 1996.

4a causa principale di morte per malattia7a causa principale di morte

Causa principale di

cecità nell’adulto

Amputazioni(15-40 x )

Malattia cardiovascolaree ictus(2-4 x )

Causa principale di nefropatia end-

stage

negli USA

STUDI CLINICI

• Forte effetto protettivo della correzione della iperglicemia cronica nel diabete tipo 1 e tipo 2 sullo sviluppo delle complicanze.

Iperglicemia e complicanze croniche

Studi Clinici• DCCT (1993) N.Engl.J.Med. 1993;

329:977-86

• UKPDS (1998) Lancet 1998; 352:837-53

• EDIC (2000) N.Engl.J.Med. 2000; 342:381-9

UKPDSRiduzione del rischio di

complicanze microvascolari

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853, with permission.

% p

azie

ntic

on u

n ev

ento Gruppo trattamento intensivo

25% riduzione rischio globaleP =.0099

ConvenzionaleIntensiva

0 3 60

10

20

30

9 12 15Tempo dalla randomizzazione (anni)

Quale messaggio viene suggerito dagli studi clinici?

• La consegna terapeutica è, quindi, una persistente aggressività sul controllo glicemico sia nel tipo 1 che nel tipo 2.

Attuali obiettivi riportati dalle linee guida relativi ailivelli di HbA1C, glicemia a digiuno (FPG) e post

prandiale (PPBG)

HbA1c= emoglobina glicata1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S4–S422. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(Suppl 1):40–823. International Diabetes Federation. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.

http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf

* DCCT-allineato; **1–2 ore postprandiali; ***2 ore postprandiali

<7.8 (<140)

<5.6 (<100)

<6.0 (<110)

≤6.0 (<110)

5.0−7.2(90−130)

FPG mmol/L (mg/dL)

<8.0** (<145)

≤7.8*** (<140)

<10.0** (<180)

PPBG mmol/L (mg/dL)

<6.5≤6.5<7.0HbA1c* (%)

IDF3AACE2ADA1SanoControlloglicemico

<6.0

DIABETE MELLITO

Tipo 1 Tipo 2

Assenza di insulina

Ridotta secrezionedi insulina

Insulinoresistenza

+

Perdita prima fase risposta insulinicaPerdita prima fase risposta insulinica

TEMPOTEMPO

Mas

saB

eta

Cel

lule

Mas

saB

eta

Cel

lule

DiabeteDiabete“Pre”-Diabete“Pre”-

DiabetePredisposizione

GeneticaPredisposizione

GeneticaInsulite Danno Beta

CellulareInsulite Danno Beta

Cellulare

Fasi di sviluppo del Diabete Tipo 1 Fasi di sviluppo del Diabete Tipo 1 Positività

anticorpi multipliPositività

anticorpi multipliGeneticamente

a rischioGeneticamente

a rischio

Mod. da J. Skyler

Diabete neo-diagnosticatoDiabete neo-diagnosticato

assenza di secrezioneinsulinica

pancreas

DIABETE MELLITO TIPO 1

Deficit della fase precoce dellasecrezione

insulinica nel diabete Tipo 2

0

200

400

600

800

6.00 10.00 14.00 18.00 22.00 2.00 6.00 ore

secr

ezio

ne in

sulin

ica

(pm

ol/m

in)

colazione pranzo cena

diabetici Tipo 2

normali

(1)Polonsky et al. N Engl J Med 1988

Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2

(7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990

1Ridotta secrezione Precoce di insulina

2Ridotta soppressione

della produzione epatica di glucosio

3

Iperglicemiapost-prandiale

controlli

produzione endogenadi glucosio (µmol/kg/min)

0

4

8

12

-60 0 60 120 180 240 300 360

min

glicemia (mmol/l)

0

5

10

15

20

-60 0 60 120 180 240 300 360

min

Insulinemia (pmol/l)

0

120

240

360

-60 0 60 120 180 240 300 360

min

Ingestione di glucosio

normalediabetico

DMT2 una malattia progressiva La storia naturale del DMT2

Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.

−−2020 −−1010 00 1010 2020 3030AnniAnni con con DiabeteDiabete

FunzioneFunzione ββ--cellularecellulare

GlicemiaGlicemia

Insulin resistanceInsulin resistance

Insulin secretionInsulin secretion

126 mg/126 mg/dLdL GlicemiaGlicemia a a digiunodigiuno

GlicemiaGlicemiapost post prandialeprandiale

Storia e sviluppo della terapia insulinica

• Scoperta da Banting e Best nel 1921

• Nel 1946 Hagerdon e nel 1951 Hallas Moller introdussero l’ insulina NPH e l’ insulina Lenta

• Nel 1955 identificata la sequenza della struttura dell’ insulina

• Nel 1963 sintesi dell’ insulina

Human Insulin

PHE

VAL

ASN

GLN

ARG

CYSSER

HIS LEU VALGLUCYS GLY GLU

TYRALAGLY

LEU

LEU LEUPHE PHE TYR THRPRO

GLY

THRLYS

B chain

GLYILE

VALGLU

GLN

CYSCYS

THRSER ILE

CYSSERLEU TYRGLN LEU GLU ASN TYR ASNCYS

A chain

SS

SS

SS

B30

HIS

VAL

Idealmente, la terapia insulinica dovrebbe mimare la fisiologica secrezione di insulina

Lo schema di terapia insulinica “basal-bolus”

Insu

linem

ia(m

U/L

)

06:00 12:00 24:0018:000

15

30

45

06:00

Colazione Pranzo Cena Secrezione insulinica fisiologicaInsulina basale idealeInsulina prandiale ideale

Tempo

Figura adattata da Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16–21

Modello fisiologico dell’ omeostasiglicemica

• Per limitare l’ incremento post-prandiale della glicemia, è necessario un picco precoce di insulinemia

• Per prevenire l’ ipoglicemia inter-prandiale, specie quella notturna, è necessaria un’ insulinemia bassa ma costante.

Storia e sviluppo della terapia insulinica (2)

• Ricerche successive orientate a trovare nuove molecole insuliniche che avrebbero dovuto assicurare migliore controllo glicemico con minori effetti collaterali:

molecole cioè capaci di mimare la secrezione fisiologica endogena di insulina.

QUALI FORMULAZIONI INSULINICHE ?

• Insulina umana regolare• Analoghi ad azione rapida• Insuline insolubili ad azione ritardo • Analoghi ad azione ritardata

Insulin-Conc.

[μU/ml]

Tempo dopo il pasto (ore)

Bolli G.B., N.Engl.J.Med.1984 ;310: 1706

Insulina umana s.c.

Fisiologia dellasecrezione insulinica

0 2 4 6 8 100

20

40

60

80

Insulina umana regolare somministrata per via sottocutanea

Insulina umana regolare

Azione e durata che non riproduce completamente la secrezione insulinica endogena

iperglicemia postprandiale ed altre oscillazioni glicemiche durante il giorno.

Insulin-Conc.

[μU/ml]

Tempo dopo il pasto (ore)

Bolli G.B., N.Engl.J.Med.1984 ;310: 1706

Insulina umana s.c.

Fisiologia dellasecrezione insulinica

0 2 4 6 8 100

20

40

60

80

Inferiorità dell’insulina umana regolare(RHI) rispetto agli analoghi rapidi

– troppo lenta Flessibilità ↓

– troppo “bassa” Sottodosata

– troppo lunga Ipoglicemie

Analoghi ad azione rapida dell’ insulina

Molecole che differiscono dall’ insulina umana nella sequenza aminoacidica, si legano agli stessi recettori dell’ insulina ed agiscono in modo simile.Sono assorbite più rapidamente dell’ insulina umana regolare.L’ attività biologica è più precoce, ma anche più breve

Analogo ideale ad azione rapida

• Inizio di azione in meno di un’ ora• Durata inferiore alle 4 ore• Potenza ipoglicemizzante uguale o maggiore rispetto

alla insulina umana regolare• Effetti simili in tutti i pazienti

Rapid-acting, long-acting, and premixedinsulin analogs

Rapid-acting analogs:Lispro, Aspart, Glulisine

Long-acting analogs:Glargine, Detemir

Premixed analogs:Humalog 75/25 (75% neutral protamine lispro, 25% lispro) Humalog 50/50 (50% n.p.lispro, 50% lispro) Novomix 70/30 (70% protamine aspart, 30% aspart)

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S S

Catena-A

Catena-B

Asn

21

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S SAsn

21

*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

* * * *

* * * * * Lys-Pro

Insulina Lispro (Humalog)

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

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Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S S

Catena-A

Catena-B

Asn

21

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

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Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S SAsn

21

*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

* * * *

* * * * * Asn

Insulina Aspart (Novorapid)

Lispro e Aspart:profili plasmatici

400350300250200150100

PastoIniezione SC

500

0 30 60Tempo (min)

90 120 180 210150 240

Lispro

Regolare Umana

500450400350300250

150

50

200

100

00 50 100

Tempo (min)150 200 300250

Aspart

Regulare Umana

Plas

ma

Insu

lin (p

mol

/L)

Plas

ma

Insu

lin (p

mol

/L)

PastoIniezione SC

Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

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Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S S

Catena-A

Catena-B

Asn

21

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

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Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S SAsn

21

*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

* * * *

* * * * * Glu

Insulina Glulisina (Apidra)

Lys

ANALOGHI AD AZIONE RAPIDA

INSULINA RAPIDA

Inizio Entro 15 minuti

30-45 minuti

Piccod’azione 30-70

minuti1-3 ore

Duratad’azione

2-5 ore

5-7 ore

FarmacocineticaFarmacocinetica

Charbonnel B., Blanchard P.: Diabète & Metabolisme 1994;20:194-205.

Analogo ad azione rapida

colazionecolazione cenacenapranzopranzo

InsulinaInsulina LisproLispro o o AspartAspart o o GlulisinaGlulisina

AdattatoAdattato dada::1.1. Leahy JL. In: Leahy JL, Leahy JL. In: Leahy JL, CefaluCefalu WT, eds. WT, eds. Insulin Therapy. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel New York, NY: Marcel DekkerDekker, Inc.; 2002., Inc.; 2002.2.2. BolliBolli GB et al. GB et al. DiabetologiaDiabetologia. . 1999;42:11511999;42:1151--1167.1167.

Razionale di impiego degli analoghidell’insulina ad azione rapida

Razionale di impiego degli analoghidell’insulina ad azione rapida

Profilo più vicino a quello dell’insulina fisiologica

Somministrazione flessibile ai pasti

Migliore controllo della glicemia post-prandiale

Diminuzione del rischio di ipoglicemia tardiva

Valori miglori di HbA1c

Insuline insolubili ad azione ritardo

• NPH e la Lenta:Preparazioni insuliniche nelle quali l’ insulina ad azione rapida è precipitata con additivi che formano cristalli insolubili nel tessuto s.c., e quindi l’ assorbimento è ritardato.

• Per la NPH l’additivo è la proteina protamina• Per la Lenta è l’ eccesso di zinco il fattore di cristallizzazione.

Problemi legati all’ uso dell’ insulina Lenta o della NPH

• Rischio di ipoglicemia notturna (picco alla quinta-sesta ora dall’ iniezione s.c.)

• Decremento importante di attività dopo la sesta-ottava ora (iperglicemia a digiuno)

• Notevole variabilità di assorbimento sottocutaneo (glicemie molto variabili da una mattina all’ altra)

Analoghi insulinici basali

• Assorbimento lento e costante• Emivita lunga tale da consentire un’ unica

somministrazione giornaliera• Essere privo di picco

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

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Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

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Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

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Thr

30

Gly

20

Gly

1

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2

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4

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5

Cys

6

Cys

7

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8

Ser

9

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Ser

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Tyr

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Gin

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Leu

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Asn

18

Tyr

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Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S S

Catena-A

Catena-B

Asn

21

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

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Leu

11

Val

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13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH2

S SAsn

21

*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

* * * *

* * * * *

Insulina Glargine(Lantus)

Gly

Arg

30a

Arg

30b

Arg

30a

Punto isoelettrico pH =6.7

Insulina glargine: meccanismo di azione

MeccanismoMeccanismo di di rilasciorilascio prolungatoprolungato1,21,2

Iniezione della soluzione acidica Iniezione della soluzione acidica ((pHpH 4.0)4.0)33

Microprecipitazione dellMicroprecipitazione dell‘‘insulina insulina glargine nel tessuto sottocutaneo glargine nel tessuto sottocutaneo in in aggregati stabilizzatiaggregati stabilizzati ((pHpH 7.4)7.4)33

Lenta dissoluzioneLenta dissoluzione di di esameriesameri di di insulina glargine libera dai insulina glargine libera dai microprecipitatimicroprecipitati 33

AzioneAzione prolungataprolungata33

1. Lantus. Riassunto delle caratteristiche del prodotto2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.

Insulina glargine: profilo cinetico

Tempo in ore Tempo in ore dall’iniezionedall’iniezionesottocutaneasottocutaneaTa

sso

Tass

odidi

utili

zzaz

ione

utili

zzaz

ione

didigl

ucos

iogl

ucos

io(m

g/kg

/min

)(m

g/kg

/min

)

303000112233445566

00 20201010

== fine del fine del periodoperiodo didiosservazioneosservazione

InsulinaInsulina glargineglargine (n=20)(n=20)

InsulinaInsulina NPH (n=20)NPH (n=20)

AdattatoAdattato dada Lantus.Lantus. RiassuntoRiassunto delledelle caratteristichecaratteristiche del del prodottoprodotto..

DETEMIR

• Rimosso in posizione B30 l’aminoacido treonina• Acilazione della lisina in posizione 29 con l’ acido

miristico a 14 atomi di carbonio

• Autoaggregazione nel sito di iniezione con formazione di diesameri e susseguente legame con l’ albumina

DETEMIR (LEVEMIR)(vantaggi terapeutici)

• Profilo di attività relativamente piatto• Bassa variabilità intrapaziente• Rischio più basso di ipoglicemia mattutina (dopo dose

notturna)• Minore aumento ponderale

DETEMIR (LEVEMIR)

• Emivita che aumenta con l’ aumento della dose• Picco ed emivita intermedi tra quelli della insulina

glargine e della NPH.

Varie modalità di terapia insulinica

Conventional Physiologic Insulin Regimen

Examples of physiologic insulin delivery regimen

Diabete tipo 1

Terapia del Diabete tipo 1

Finalità terapeutica: • Garantire la sopravvivenza

•Mantenere un buon controllo metabolico per evitare l’insorgenza di complicanze croniche

Obiettivo della terapia insulinicanel diabete tipo 1

- Mimare la fisiologica secrezione insulinica ai pasti

- Assicurare un livello costante di insulinemiabasale durante le 24 ore

QUALE TERAPIA?

TERAPIA INSULINICA INTENSIVA

Schema insulinico “basal bolus”con glargine: insulina glargine alla sera e Lispro o Aspart ai 3 pasti

nei pazienti diabetici di tipo 1

colazionecolazione cenacenapranzopranzo bedtimebedtime

InsulinaInsulina glargineglargine

InsulinaInsulina LisproLispro o o AspartAspart

AdattatoAdattato dada::1.1. Leahy JL. In: Leahy JL, Leahy JL. In: Leahy JL, CefaluCefalu WT, eds. WT, eds. Insulin Therapy. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel New York, NY: Marcel DekkerDekker, Inc.; 2002., Inc.; 2002.2.2. BolliBolli GB et al. GB et al. DiabetologiaDiabetologia. . 1999;42:11511999;42:1151--1167.1167.

Secrezione fisiologica di insulina

colazionecolazione cenacenapranzopranzo

InsulinaInsulina basalebasale

InsulinaInsulina indottaindotta daldal pastopasto

Examples of nonphysiologic insulin replacement

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N Engl J Med 1993;329:977-986

Cumulative Incidence of a Sustained Change in Retinopathy in Patients with IDDM Receiving Intensive or Conventional Therapy

Distribution of Glycosylated Hemoglobin

DIABETE TIPO 1 A LENTA INSORGENZA (LADA)

• Eta’ d’ esordio in genere > 35 anni • Quadro d’ esordio lento e/o attenuato• Peso normale o ridotto• Insulino-dipendenza non all’ esordio ma a sviluppo graduale• Frequente presenza di autoanticorpi antiGAD